Las incretinas como tratamiento contra la obesidad: de la...

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Las incretinas como tratamiento contra la obesidad: de la ciencia a la práctica clínicaEsta actividad educativa cuenta con la financiación de una beca educativa independiente de Novo Nordisk Global.

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Las incretinas como tratamiento contra la obesidad: de la ciencia a la práctica clínica


Esta actividad formativa va dirigida a un público internacional de profesionales sanitarios de fuera de EE. UU., en particular a diabetólogos y endocrinólogos, médicos de atención primaria y cardiólogos que tratan a pacientes con sobrepeso y obesidad.

El objetivo de esta actividad es mejorar la comprensión del sobrepeso y la obesidad como enfermedades crónicas graves y como vector en el desarrollo de muchas otras enfermedades, además de aportar información sobre los datos clínicos más recientes sobre los nuevos tratamientos para adelgazar.

Tras completar esta actividad, los participantes serán capaces de:

• Reconocer los mecanismos fisiológicos neuroendocrinos que intervienen en la regulación del apetito, el equilibrio de la energía y el control del peso.

• Evaluar las ventajas de una pérdida de peso moderada pero sostenida y por qué es tan difícil mantenerla.

• Determinar la justificación, el modo de acción y los datos clínicos de los nuevos tratamientos para bajar de peso, que podrían prevenir los procesos patológicos relacionados con la obesidad.

• Distinguir los criterios que determinan la selección del tratamiento adecuado para los pacientes con sobrepeso u obesidad.

Instructores y declaraciones de conflicto de intereses

WebMD Global exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una de sus actividades educativas declaren cualquier relación económica relevante que se haya producido en los últimos 12 meses y que pudiera crear un conflicto de intereses.

Dr. Arne Astrup Director de Departamento y profesor de Nutrición, Ejercicio y Deporte en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Copenhague, Copenhague (Dinamarca)

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Arne Astrup ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

• Trabajó como asesor o consultor para: Arena Pharmaceuticals, Inc.; Basic Research; BioCare Copenhagen; Gelesis; Novo Nordisk; Omega Pharma; Orexigen Therapeutics, Inc.; Pathway Genomics Corporation; S-Biotek Holding ApS

• Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Gelesis; Novo Nordisk

• Recibió becas de investigación clínica de: Novo Nordisk

Dra. Cintia Cercato, PhD Profesora en la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo, São Paulo (Brasil)

Declaración de conflicto de intereses: La Dra. Cintia Cercato, PhD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

• Trabajó como asesora o consultora para: Eli Lilly and Company; Eurofarma; Novo Nordisk

• Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Novo Nordisk

• Recibió becas de investigación clínica de: AbbVie Inc.; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk

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Dr. Luc F. Van Gaal, PhD Profesor de Medicina en el Departamento de Endocrinología, Diabetología y Metabolismo del Hospital Universitario de Amberes, Amberes (Bélgica)

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Luc F. Van Gaal, PhD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

• Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi

• Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi

• Recibió becas de investigación clínica de: UE (consorcio Hepadip + Resolve)

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La ciencia detrás de la homeostasis del peso y la pérdida de peso

La epidemia de la obesidad

El sobrepeso y la obesidad continúan en aumento: más de un tercio de la población mundial tiene sobrepeso en la actualidad.[1,2] Habitualmente se recurre a la medición del índice de masa corporal (IMC) para determinar el sobrepeso y la obesidad.[1,2,3] Un IMC superior a 25,0 kg/m2 indica que una persona tiene sobrepeso y un IMC superior a 30,0 kg/m2 indica que la persona tiene obesidad.[1,2,4] Sin embargo, el IMC no distingue entre la grasa corporal y la masa corporal magra y debe complementarse con el perímetro abdominal.[3] Las personas que tienen un exceso de tejido adiposo intrabdominal presentan un riesgo sanitario mucho mayor y el perímetro abdominal o la proporción entre la cintura y la cadera suele ser un mejor indicador de tal riesgo que el IMC.[5] Algunas personas tienen un IMC normal, pero niveles elevados de grasa corporal (“obesidad sarcopénica”) y parte de esta grasa puede estar depositada dentro y alrededor de órganos como los músculos esqueléticos, el corazón, el páncreas y el hígado (“grasa interior”, es decir, obesidad basada en la distribución de la grasa corporal).[5,6,7]

Las grandes cantidades de comida –sobre todo las que incluyen alimentos glucémicos o hipercalóricos (como los carbohidratos procesados)– combinadas con un estilo de vida sedentario, malos hábitos de sueño, estrés y otros factores, generan un consumo calórico excesivo con respecto al gasto energético.[3,8,9] El exceso de calorías se almacena, principalmente, en forma de grasa corporal. La conducta sociocultural (por ejemplo, comer y beber [tanto bebidas alcohólicas como bebidas sin alcohol pero con alto contenido de azúcar]) y los factores del entorno (por ejemplo, el tiempo libre, el dinero, el tipo de empleo, el lugar, la televisión y los videojuegos) generan una situación por la que un nivel elevado de grasa corporal (es decir, la obesidad) se convierte en el “nuevo” estado homeostático “normal”.[10-12]

Mantener el peso corporal depende de un complejo sistema homeostático

El consumo calórico y el gasto energético dependen de un complejo sistema homeostático.[9] Sin lugar a dudas, los factores genéticos desempeñan un papel fundamental y se han vinculado con alteraciones del apetito y el peso corporal.[9,13] El sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP) y el tubo gastrointestinal (GI) (el denominado eje “cerebro-intestinal”), además de los adipocitos (incluido el tejido adiposo pardo [TAP]) y diversas hormonas (por ejemplo, la leptina, la grelina, el péptido 1 similar al glucagón [GLP-1] o la insulina) interactúan para estimular el apetito (actividad orexígena) o para inhibirlo (actividad anorexígena) y también para aumentar o disminuir el gasto energético.[9,14-15,16-18] (Figura 1)

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Cerebro

Médula espinal

Estómago

Intes7no delgado Colon

Páncreas

Hígado

Tejido adiposo blanco

Sistema nervioso autónomo Simpá&co

Sistema nervioso periférico

Circulación general

Circulación portal

Ácidos biliares

Insulina, glucagón, amilina, PP

GLP-‐1, PYY3-‐35,

OXM, CCK, 5HT, FGF, AB

Grelina Lep7na

Lep7na, adiponec7na,

IL-‐6, FNT

Nervio vago

Sistema nervioso entérico

Fig. 1

Figura 1. Mecanismos que regulan el consumo calórico.

Acosta, A. et ál.[15]

Resumen de la figura (descripción breve): Órganos, hormonas y señales que participan en el consumo calórico y el gasto energético

El eje cerebro-intestinal produce la secreción de las hormonas del tubo gastrointestinal, la activación de las fibras aferentes vagales que llegan al rombencéfalo y la distensión gástrica.[9,14] El apetito (hambre) se ve estimulado por la grelina que liberan las células endócrinas del estómago durante el ayuno. Al actuar a través de las fibras aferentes vagales, la grelina estimula las neuronas del núcleo arciforme del hipotálamo y activa la vía del neuropéptido Y (un efecto orexígeno; una vía similar a la del péptido YY [PYY]).[19] El consumo calórico produce distensión gástrica, lo que estimula el nervio vago y las señales anorexígenas que llegan al tronco encefálico y al hipotálamo.[15] La activación del nervio vago también se ve inhibida o estimulada de forma indirecta por las hormonas que se liberan en el tubo GI en presencia de alimentos y elementos constitutivos de la digestión. En personas con un peso normal, la grelina inhibe las fibras aferentes y produce un efecto orexígeno, mientras que la hormona leptina estimula las fibras vagales y produce un efecto anorexígeno.[15] En otras partes del tubo GI, se secretan otras hormonas anorexígenas (por ejemplo, la colecistoquinina [CCK], el GLP-1 o el PYY), que también estimulan el nervio vago.[15]

Después de comer, las personas no deben quedarse con hambre (es decir, deben quedarse satisfechas), a fin de propiciar el tiempo necesario para hacer la digestión antes de la siguiente comida.[14] El estado homeostático de las personas obesas está alterado y el “nuevo estado normal” presenta un exceso de grasa corporal. En las personas con sobrepeso u obesidad, el tiempo entre comidas se reduce (es decir, tienen menor saciedad), las porciones de comida aumentan de tamaño y los circuitos del SNC que nos defienden contra la obesidad se activan.[11] La secreción y la eficacia de las hormonas anorexígenas disminuyen. Por otro lado, en los pacientes que intentan bajar de peso con una dieta hipocalórica, la expresión de las hormonas GI cambia a favor de la estimulación del apetito y del nuevo aumento de peso.[9]

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Los músculos esqueléticos y el tejido adiposo también liberan hormonas, que influyen en la regulación del apetito y el gasto energético.[7, 17] El tejido adiposo secreta aproximadamente 600 adipocinas que, a su vez, modulan el funcionamiento de los adipocitos, así como una variedad de procesos biológicos del cerebro, el hígado, los músculos esqueléticos, los vasos sanguíneos, el corazón y el páncreas.[17] Los adipocitos conforman el principal órgano endocrino del organismo y su patrón de secreción es importante para determinar el riesgo individual de obesidad y de las comorbilidades asociadas.[6-7,17] Por ejemplo, los adipocitos secretan leptina en proporción a la masa adiposa para enviar una señal al SNC relativa al estado de los depósitos de energía a largo plazo. La resistencia a la leptina puede contribuir en el desarrollo de la obesidad.[14] El desarrollo de procesos inflamatorios crónicos en los tejidos adiposos puede modificar la secreción de adipocina a un patrón aterogénico, proinflamatorio y diabetogénico que influya en el desarrollo de enfermedades en órganos específicamente vinculados con el sobrepeso y la obesidad.[5]

A pesar de que el TAP lleve décadas en estudio, su importancia funcional en el equilibrio de la energía se ha confirmado en los últimos años.[16,20] La activación del TAP a través del sistema nervioso simpático y mediante un receptor β-3 atípico produce la conversión de la energía química en calor.[21] El TAP tiene un alto contenido de la proteína desacoplante 1 mitocondrial (UCP1).[16] A nivel fisiológico, el TAP adquiere más relevancia y actividad en condiciones de frío. La actividad del TAP es menor en ciertos pacientes con obesidad grave, pero desempeña un papel importante en la sensibilidad a la insulina, lo que implica que su prevalencia sea inversamente proporcional a la diabetes de tipo 2 (DT2). No obstante, aún no se ha determinado la vía causal de esta asociación.[16,22]

Las señales que emite el sistema nervioso periférico se coordinan en el tronco encefálico y en el hipotálamo para regular el equilibrio energético.[15] En el tronco encefálico, el área póstrema y el núcleo del tracto solitario envían señales periféricas a las neuronas de primer orden del núcleo arciforme (que presenta neuronas tanto orexígenas como anorexígenas).[14-15] Las neuronas de primer orden interactúan con las neuronas de segundo orden para activar ciertas áreas superiores del cerebro, especialmente los circuitos corticolímbicos, y producir resultados de saciedad y motivación (respuestas hedonísticas); para ello, se implica a las regiones cerebrales vinculadas con la recompensa, la cognición y las emociones.[14] Estas propiedades estimulantes pueden ser muy potentes y adictivas y dar lugar a un consumo excesivo de alimentos.[14-15] Las neuronas de segundo orden también pueden mediar efectos anorexígenos mediante la activación del hipotálamo y el tronco encefálico. Al estimular las fibras eferentes vagales gástricas, las neuronas de segundo orden retrasan el vaciado gástrico y aumentan el gasto energético induciendo la hipertermia.[15]

Dianas moleculares clave en la regulación del consumo calórico y el gasto energético

Vista la gran cantidad de neurotransmisores y hormonas implicados en la regulación del consumo calórico y el gasto energético, es posible que muchas de las dianas moleculares puedan ser útiles para el tratamiento de la obesidad. Algunas de las más estudiadas son las siguientes:

Leptina. Existen trastornos genéticos poco frecuentes en la vía de la leptina-melanocortinina que pueden generar obesidad.[13,23] Los pacientes con estos trastornos presentan un gran deseo por comer, así como una deficiencia de la saciedad. Las inyecciones de leptina humana recombinante controlan la enfermedad y aportan enormes beneficios a los pacientes.[23]

No obstante, la función principal de la leptina es alertar sobre cúmulos energéticos inadecuados y no se considera que la deficiencia de leptina sea el problema de los pacientes obesos.[24,25] Si los niveles de leptina alcanzan un determinado límite (por ejemplo, como resultado de hacer dieta), este cambio alerta al cerebro sobre una deficiencia en los depósitos energéticos. Hacer dieta suele implicar una contrarrespuesta homeostática, como un mayor apetito o un menor gasto energético, lo que genera aumento de peso a largo plazo. Cuando presentan niveles de leptina por debajo de un umbral determinado (habida cuenta de que el umbral de la leptina es superior en los pacientes con obesidad), los pacientes tienen sensación de hambre, por lo que el organismo conserva la energía y el paciente engorda.[24] Los agonistas de la leptina podrían ser útiles como tratamiento de mantenimiento del peso en aquellas personas que hayan bajado de peso al revertir algunas de las adaptaciones metabólicas, autonómicas, neuroendocrinas y conductuales que favorecen un nuevo aumento de peso.[24]

Neuropéptido Y (NPY). El NPY es un potente neuropéptido orexígeno. Desempeña un papel importante en el eje hipotálamo-tejido adiposo y es uno de los principales mediadores en la promoción de los depósitos energéticos.[26] En el núcleo arciforme, la síntesis y la secreción del NPY se producen como respuesta a una deficiencia energética y a una mayor demanda metabólica. Las neuronas del NPY participan en la termogénesis de la adiposidad y del TAP mediante la regulación de las señales eferentes simpáticas.[26] Se están desarrollando determinados antagonistas del receptor del NPY para el tratamiento de la obesidad.[26-27]

Grelina. La grelina es un péptido que producen principalmente las células neuroendocrinas del fondo gástrico y, en menor cantidad, el tubo GI.[28] Los efectos de la grelina son contrarios a los de la insulina y la leptina. Al actuar de forma central o mediante el nervio vago, la grelina activa las neuronas del núcleo arciforme hipotalámico y pone en marcha el envío de señales orexígenas (hambre). Los niveles aumentan en ayunas y disminuyen después de comer. La grelina también mejora los efectos gratificantes de los alimentos ricos en

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grasas o azúcares; la promoción de la alimentación por placer (hedonística) podría dar lugar a un consumo excesivo de alimentos.[14,28] Los antagonistas de los receptores de la grelina en el tratamiento de la obesidad aún están en fase de investigación.[28]

Receptores de la serotonina. La serotonina del SNC [5-hidroxitriptamina (5-HT)] presenta varios efectos, como la modulación del estado de ánimo, los ritmos circadianos y el consumo calórico (neurotransmisor anorexígeno).[29-30] La serotonina tiene 14 receptores conocidos y ampliamente expresados que permiten el desarrollo de fármacos selectivos dirigidos a receptores específicos. El receptor 5-HT2c es de particular importancia en el control del consumo calórico.[30] La lorcaserina, un agonista del 5-HT2c altamente selectivo, presenta una baja incidencia de efectos secundarios y disminuye el apetito. Esta se ha aprobado para el tratamiento de los pacientes con obesidad.[30] Un análisis post-hoc de 3 ensayos de fase 3 demostró que una pérdida de peso ≥ 5 % en 12 semanas anticipa una respuesta sólida a la lorcaserina después de 1 año.[31] Encontrará más información sobre la lorcaserina en la sección relativa a los nuevos medicamentos adelgazantes de esta antología clínica.

Cirugía bariátrica. Es probable que la cirugía bariátrica sea el tratamiento más eficaz contra la obesidad. Sin lugar a dudas, es mucho más eficaz que las dietas hipocalóricas para adelgazar a largo plazo. Se cree que los efectos de esta en la reducción del hambre y del deseo de comer no se fundamentan exclusivamente en una reducción del tamaño de la reserva alimentaria y una menor absorción de nutrientes.[11,15,18] La eficacia a largo plazo de la cirugía bariátrica ha centrado la atención en las hormonas GI (por ejemplo, el GLP-1 y el PYY) y en sus efectos sobre la regulación del apetito mediada por el SNC.[18]

Péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Las células L secretan el GLP-1 (junto con el PYY) en el tubo GI después de comer. La unión peptídica al receptor del GLP-1 aumenta la secreción de insulina y suprime la secreción de glucagón de forma dependiente de la glucosa.[32-33] Los ligandos naturales que estimulan y producen la secreción del GLP-1 son las comidas ricas en proteínas y monoglicéridos derivados de la digestión de los triglicéridos.[34] El GLP-1 también estimula los receptores del GLP-1 ubicados en el nervio vago, lo que activa los receptores neuronales del GLP-1 en el núcleo del tracto solitario.[14] El descubrimiento de que el GLP-1 actúa como hormona de saciedad en los seres humanos impulsó una serie de estudios que ha ofrecido datos sobre su fisiología.[35-36] En las personas obesas, los efectos de la saciedad vinculados con el GLP-1 exigen mayores niveles de la hormona en circulación de los que serían necesarios en personas con un peso normal. Los niveles del GLP-1 que inducen la saciedad también superan los necesarios para el efecto de las incretinas (es decir, la estimulación de la insulina).[35-37] La estimulación de los receptores del GLP-1 en las áreas cerebrales disminuye el valor gratificante de los alimentos y mejora la saciedad, en parte, por oposición a los efectos de la grelina. Las acciones del GLP-1 sobre el SNC, en lugar de sus efectos periféricos en el vaciado gástrico, la secreción de insulina y la supresión de glucagón, justifican sus efectos sobre la saciedad.[14,32]

El GLP-1, con una semivida inferior a 5 minutos, se ve degradado por la enzima dipeptidil peptidasa-4. Se piensa que las acciones centrales del GLP-1 se deben a la estimulación de las fibras aferentes vagales.[31-32] Sin embargo, los receptores del GLP-1 están presentes en el cuarto ventrículo, un área a la que la barrera hematoencefálica no impide totalmente el acceso; los análogos estables del GLP-1 también podrían activar estos receptores. Los agonistas de los receptores del GLP-1 de acción prolongada llevan utilizándose en el tratamiento de la DT2 durante más de una década.[32,38-40] La liraglutida, un análogo del GLP-1 de acción prolongada, se ha aprobado recientemente para el tratamiento de la obesidad.[3] Encontrará más información sobre la liraglutida en la sección relativa a los nuevos medicamentos adelgazantes de esta antología clínica.

Resumen

La homeostasis del peso incluye a varias hormonas y neuropéptidos, que interactúan con los órganos periféricos y con el SNC para regular y equilibrar el consumo calórico y el gasto energético. Los centros cerebrales mayores, que están relacionados con la gratificación y el placer, pueden hacer que el equilibrio se incline hacia un consumo calórico excesivo o hacia un deseo incontrolable por consumir alimentos y bebidas dulces e hipercalóricos. En consecuencia, las personas tienden a tener sobrepeso y obesidad y se adaptan a una configuración exagerada de lo que implica la homeostasis del peso normal. En personas con sobrepeso, las dietas hipocalóricas pueden derivar en un adelgazamiento a corto plazo, pero la respuesta homeostática del organismo será aumentar el consumo calórico y disminuir el gasto energético, lo que suele implicar un aumento de peso a largo plazo. Hasta la fecha, el tratamiento farmacológico de la obesidad se ha caracterizado por aprobaciones prometedoras, seguidas de retiradas exiguas derivadas de la aparición de acontecimientos adversos graves. Los nuevos medicamentos, recientemente aprobados o en desarrollo, pueden ayudar a revertir esa lamentable tendencia.[41]

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La obesidad y el sobrepeso como factores de riesgo y los beneficios médicos y complejidades del adelgazamiento

Las personas con sobrepeso u obesidad deben modificar su estilo de vida para poder bajar de peso y no volver a subirlo. Además de reducir el consumo calórico, deben cambiar su alimentación y nivel de actividad física.[3, 42-44] Las personas con un IMC de entre 20 y 24,9 kg/m2 (peso normal) presentan un riesgo reducido de morbimortalidad.[44-46] Los cocientes de riesgo calculados con un peso normal como referencia indican que existe una relación de tipo J, por la que el peso insuficiente (IMC < 18,5 kg/m2) y la obesidad importante o patológica (IMC ≥ 35 kg/m2) comportan un riesgo de mortalidad muy superior.[45,46]

Obesidad y sobrepeso: multiplicador del riesgo para distintos trastornos cardiometabólicos

Ciertos estudios indican que la obesidad no es una enfermedad homogénea y que la distribución regional del tejido adiposo es importante para comprender la relación entre la obesidad y los trastornos metabólicos.[47,48] Una cantidad elevada de adiposidad abdominal está muy vinculada con la resistencia a la insulina, la dislipidemia y la inflamación general, lo que desempeña un papel fundamental en la patogenia de las cardiovasculopatías (CVP).[49]

Los adipocitos y el tejido adiposo son factores clave en la patogenia de la resistencia a la insulina vinculada con la obesidad. El tejido adiposo visceral secreta distintas citocinas proinflamatorias, como el FNT-α y la IL-6, y está vinculado con la reducción de la adiponectina, una citocina con propiedades antinflamatorias. En conjunto, estos patrones de secreción de citocinas fomentan un estado de inflamación crónica.[50] Los datos más recientes indican que, debido a que los adipocitos viscerales tienen una capacidad limitada para almacenar grasa, un almacenamiento reducido de lípidos en el tejido adiposo obeso contribuye a la acumulación lipídica ectópica en tejidos no adiposos como el hígado, los músculos esqueléticos y el páncreas, donde la lipotoxicidad perjudica la actividad de la insulina.[51]

Una de las consecuencias de la obesidad visceral y de la resistencia a la insulina es el síndrome metabólico, una enfermedad caracterizada por una serie especial de factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y diabetes de tipo 2. Los principales componentes diagnósticos son un nivel reducido de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y el aumento de los triglicéridos, la presión arterial y la glucosa plasmática en ayunas vinculado con la obesidad abdominal (cuadro 1).[52]

Cuadro 1. Principales componentes diagnósticos del síndrome metabólico

Medición Límites categóricos

Perímetro abdominal Definiciones/determinaciones específicas por población y país

Triglicéridosa ≥ 150 mg/dl

C-HDLa Hombres < 40 mg/dl; mujeres < 50 mg/dl

Presión arteriala ≥ 130/≥ 85

Glucosa en ayunasa ≥ 100 mg/dl

C-HDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad

aSon indicadores alternativos un tratamiento farmacológico para los triglicéridos, C-HDL reducido, hipertensión arterial o glucosa elevada.

Lam, D. et ál.[52]

Resumen del cuadro Criterios empleados para diagnosticar el síndrome metabólico

De un metanálisis se desprendió que, el síndrome metabólico está vinculado con un aumento del riesgo de cardiovasculopatía (CVP) (riesgo relativo [RR]: 2,35; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 2,02 a 2,73), mortalidad por CVP (RR: 2,40; IC del 95 %: 1,87 a 3,08), mortalidad general (RR: 1,58; IC del 95 %: 1,39 a 1,78), infarto de miocardio (RR: 1,99; IC del 95 %: 1,61 a 2,46) e ictus (RR: 2,27; IC del 95 %: 1,80 a 2,85).[53]

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Se ha demostrado que la obesidad perjudica la reactividad vascular y está vinculada con la ateroesclerosis.[54] La disfunción endotelial se correlaciona con un mayor IMC y puede detectarse a partir de la obesidad moderada (IMC de 30 a 35 kg/m2).[54] En pacientes con DT2 no tratados previamente con insulina, los factores de riesgo cardiovascular empeoran. Una presión arterial sistólica y diastólica elevada y un nivel alto de triglicéridos están directamente relacionados con un mayor IMC en pacientes con DT2; los niveles de C-HDL son inversamente proporcionales al IMC.[55] Por lo tanto, el tratamiento óptimo contra la DT2 debería abordar el peso y el estado físico del paciente, además de incluir medicamentos para disminuir la glucemia, la presión arterial y los lípidos.[56]

Obesidad y sobrepeso: factores de riesgo de cáncer, artrosis, apnea del sueño y deficiencias cognitivas

Cáncer. Ciertos metanálisis indican datos sugestivos de distinto nivel –desde “convincentes” hasta “probables” o “sugestivos”– para la relación entre el IMC y los distintos tipos de cáncer (cuadro 2).[57-59]

Cuadro 2. Datos sugestivos para la relación entre el sobrepeso y la obesidad y el riesgo de cáncer

Convincente Probable Sugestivo

Esófago Hígado Estómago (porción proximal)

Colon y recto Vesícula biliar Tiroides

Páncreas Ovarios

Riñones Próstata (avanzado)

Mama (posmenopáusico) Linfoma de Hodgkin

Endometrio Linfoma no hodgkiniano

Leucemia

Mieloma múltiple

Latino-Martel et ál.[58]

Resumen del cuadro Relación sugestiva del sobrepeso y la obesidad y el riesgo de sufrir distintos tipos de cáncer

Se calcula que la obesidad provoca hasta un 14 % de las muertes por cáncer en hombres y hasta un 20 % de las muertes por cáncer en mujeres (figura 1).[60] Un estudio demostró que aproximadamente el 3,6 % de todos los nuevos casos de cáncer en 2012 derivaron de un IMC excesivo: el 0,5 % (hombres) y el 1,3 % (mujeres) de todos los casos de cáncer diagnosticados se podrían haber evitado adelgazando o controlando el peso.[59]

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Riñones Páncreas Recto Colon ACO

Hombres

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Riñones Ovarios Cuerpo uterino

Mama Páncreas Vesícula biliar

Recto Colon ACO

Mujeres

Fig. 2

Figura 2. Cifra estimada de casos de cáncer (en miles) atribuibles al exceso de masa corporal.

ACO = adenocarcinoma esofágico.

Arnold, M. et ál.[59]

Resumen de la figura (descripción breve): tipos y cantidad de casos de cáncer vinculados con la obesidad en hombres y mujeres

Al adelgazar nos protegemos del cáncer mediante distintos mecanismos, como la interrupción de las vías que vinculan la obesidad con la formación y el crecimiento de los tumores (por ejemplo, al reducir los niveles del factor de crecimiento 1 similar a la insulina, las citocinas proinflamatorias de los tejidos adiposos y la disminución de la resistencia a la insulina).[57,61] En mujeres posmenopáusicas, un adelgazamiento del 10 % se ha vinculado con un importante impacto positivo en los niveles de los biomarcadores asociados con el cáncer de mama.[60] La cirugía bariátrica, además de generar un adelgazamiento sostenido y una importante disminución de la morbimortalidad en pacientes con obesidad grave, también está relacionada con una reducción importante de la incidencia de cáncer, en especial en las mujeres.[57]

Artrosis. La artrosis es una enfermedad crónica que deriva de la interacción de distintos factores (por ejemplo, genéticos, metabólicos, bioquímicos y biomecánicos).[62] La artrosis de rodilla es un problema relacionado específicamente con el sobrepeso y la obesidad. La obesidad es el único factor de riesgo modificable –y el más importante– de la artrosis de rodilla: se ha demostrado que una reducción del 5 % del peso corporal ya es beneficiosa. Se ha demostrado que una disminución del 10 %, combinada con actividad física, mejora los síntomas de la artrosis de rodilla en un 50 % y produce una importante disminución de los niveles de la citocina proinflamatoria IL-6.[62,63]

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Apnea del sueño. La obesidad es el factor de predicción más importante de la apnea obstructiva del sueño, por la que la privación del oxígeno –relacionada con la obstrucción física de las vías respiratorias– lleva al paciente a roncar, bufar y despertarse varias veces durante un ciclo de sueño.[56,64-65] La apnea del sueño es, por sí misma, un factor de riesgo de numerosas enfermedades y afecciones cardiovasculares, como la hipertensión arterial, los síndromes coronarios agudos y los ictus.[66-68] A los pacientes con apnea obstructiva del sueño se les debe recomendar que adelgacen.[69] Se ha demostrado que, en los pacientes con obesidad y DT2, adelgazar y hacer actividad física mejoran significativamente la apnea del sueño; adelgazar es lo que más contribuye al alivio de los síntomas.[69-70]

Deficiencias cognitivas. El sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo de la disminución de la función cognitiva.[71] Los pacientes obesos tienen un riesgo un 35 % superior de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que las personas con un peso normal.[72] La resistencia a la insulina, una deficiencia vinculada con la obesidad y el sobrepeso, contribuye con la progresión de la demencia y otros trastornos neurológicos.[73] Un estudio con mujeres obesas con cirugías bariátricas programadas demostró que la actividad cerebral aumenta antes de la intervención quirúrgica, en especial en la circunvalación del cuerpo calloso posterior. Después de la intervención quirúrgica, el metabolismo cerebral es más lento y estuvo acompañado de una mejora de la función ejecutiva y cambios beneficiosos en los parámetros inflamatorios.[71] La mejora de la deficiencia cognitiva está relacionada con la alimentación y el adelgazamiento. En pacientes ancianos obesos con un leve deterioro cognitivo, adelgazar aproximadamente un 5 % mediante restricción calórica durante 12 meses produce mejoras en la memoria verbal, la fluidez verbal, la función ejecutiva y la cognición en general.[74]

Retos del adelgazamiento: bajar de peso es difícil, pero no volver engordar lo es aún más

Cualquier dieta que reduzca el consumo calórico, en especial si se combina con un mayor gasto energético (es decir, más actividad física), permitirá que el paciente adelgace. No está tan claro si, en una dieta hipocalórica (por ejemplo, 1000 kcal/día), se deben reducir ciertos tipos de calorías, como las grasas o los carbohidratos.[2,75-76] Las dietas bajas en carbohidratos suelen recomendarse a los pacientes con DT2, ya que disminuir las calorías de los carbohidratos como parte de una dieta hipocalórica no solo les permitirá adelgazar, sino que también tendrá un efecto beneficioso en la glucemia.[75] Adelgazar podría implicar un cambio en el metabolismo a favor de la oxidación de los lípidos frente a la de los carbohidratos. Si se vuelve a engordar, este cambio revierte. Una dieta baja en carbohidratos podría, por lo tanto, evitar la inversión metabólica y ayudar a evitar un nuevo aumento de peso.

Hacer dieta es difícil. Los pacientes deben estar motivados con adelgazar y deben recibir apoyo para ello. La motivación debe incluir no solo programas de adelgazamiento estructurados, sino también medicamentos adelgazantes. A corto plazo, el adelgazamiento suele ser satisfactorio, pero, a largo plazo, muchas de las personas que hacen dieta vuelven a engordar.[76-79] Los motivos del nuevo aumento de peso son varios. Adelgazar implica un aumento del hambre y el apetito, además de una menor sensación de saciedad. A su vez, estos cambios metabólicos refuerzan el impulso de buscar alimentos y consumirlos, lo que da lugar a un nuevo aumento de peso.[24-25,80]

Al adelgazar, se estimulan respuestas de adaptación profundas en las que participan los adipocitos, el eje cerebro-intestinal, las hormonas orexígenas y anorexígenas y el tejido adiposo blanco. Los adipocitos, principales componentes celulares del tejido adiposo, se hacen más pequeños al adelgazar. Esta reducción altera sus características metabólicas e inflamatorias por lo que se facilita el almacenamiento de la energía consumida.[80] Por ejemplo, las señales de la insulina vinculadas con la adiposidad se ven reducidas en casos de adelgazamiento/disminución de la grasa, con la mejora resultante en el apetito y una reducción de las señales de saciedad.[77] Se han observado cambios en las respuestas neuronales en las personas que han adelgazado, incluida una mejora de la actividad de las regiones cerebrales asociadas con la percepción del gusto y en aquellas vinculadas con la ansiedad y la gratificación. Ciertos estudios con RMN funcionales (RMNf ) han demostrado que las personas con obesidad reducida no sienten los estados de equilibrio positivo de la energía del mismo modo que las personas delgadas. Estos presentan una activación continua de las regiones cerebrales vinculadas con la búsqueda de alimentos y la gratificación.[77] Se ha propuesto el concepto “termogénesis adaptativa” (respuestas e interacciones metabólicas, conductuales, neuroendocrinas y autonómicas coordinadas) para describir la oposición fisiológica al adelgazamiento sostenido. Esta defensa del almacenamiento de energía, en especial de la grasa, está mediada por las señales de la leptina relacionada con los adipocitos.[78] Durante el adelgazamiento, los niveles de leptina circulantes son inversamente proporcionales a la sensación de hambre. En consecuencia, un nivel reducido de leptina derivado de la disminución de la masa de grasa (como resultado de una dieta) estimula el consumo calórico y contribuye a la subversión del mantenimiento del peso perdido.[78]

El adelgazamiento moderado ofrece importantes beneficios médicos

El ensayo Look AHEAD investigó los efectos de una intervención intensiva en el estilo de vida (alimentación y actividad física) frente al apoyo y la formación habitual sobre la diabetes que reciben los pacientes con DT2. Después de 1 año, los pacientes del grupo de intervención intensiva en el estilo de vida disminuyeron el 8,6 % de su peso corporal frente al 0,7 % del grupo de apoyo y formación. Después de 4 años, el porcentaje de peso corporal reducido fue del 6,15 % en el grupo de intervención intensiva en el estilo de vida frente al 0,88 % del grupo de apoyo y formación.[81] Si bien a los 8 años se observó cierta atenuación del mantenimiento

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del peso bajado, el adelgazamiento medio del grupo de intervención intensiva en el estilo de vida (4,7 % ± 0,2 %) siguió siendo significativamente mayor que el adelgazamiento medio (2,1 ± 0,2 %) del grupo de apoyo y formación (P < 0,001).[82]

¿Cuáles fueron los beneficios de este programa de adelgazamiento? Después de 1 año, la magnitud del adelgazamiento se relacionó con las mejoras del control glucémico, la presión arterial diastólica y sistólica y un aumento del C-HDL. Las mejoras significativas fueron mayores en los pacientes que habían adelgazado más (de un 10 % a un 15 % del peso corporal).[83] A pesar de que el adelgazamiento con respecto al inicio fue moderado, el grupo de intervención intensiva en el estilo de vida, al final del ensayo, había mejorado el control glucémico, lipídico y de la presión arterial más que el grupo de apoyo y formación. Asimismo, los pacientes del grupo de intervención intensiva en el estilo de vida presentaron mejoras en el sueño, la incontinencia urinaria, la depresión, las nefropatías, las retinopatías, la movilidad, la función sexual y, como era de esperar, en la calidad de vida en general. El uso de medicamentos y los costes sanitarios generales fueron menores en el grupo de intervención intensiva en el estilo de vida. Las afecciones cardiovasculares fueron reducidas en ambos grupos (0,07 % en el grupo de intervención intensa en el estilo de vida frente al 3,13 % del grupo de apoyo y formación) y no hubo diferencias significativas entre ambos grupos.[84]

Los resultados del Look AHEAD indican que al adelgazar, incluso de forma moderada, se obtienen importantes beneficios para la salud. No obstante, en muchos casos, adelgazar, incluso de forma moderada, puede ser difícil de conseguir solo con dieta y actividad física. A veces, podría ser necesario combinar la dieta y la actividad física con medicamentos adelgazantes, a fin de ayudar a los pacientes a bajar de peso y evitar o retrasar el desarrollo o empeoramiento de las comorbilidades vinculadas con la obesidad.[44,56,84-85] Los medicamentos adelgazantes se analizarán en la próxima monografía de esta serie de antologías clínicas.

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Nuevos medicamentos adelgazantes: mecanismos de acción y resultados de los ensayos clínicos

Introducción

Incorporar un medicamento adelgazante a una dieta combinada con actividad física puede ayudar enormemente a que el paciente consiga adelgazar de forma sostenida. Los candidatos a recibir medicamentos contra la obesidad deben tener un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2 o ≥ 27 kg/m2 y una o más comorbilidades (por ejemplo, diabetes de tipo 2 [DT2], dislipidemia o hipertensión arterial).[86] Los pacientes que comiencen a usar medicamentos contra la obesidad deben someterse a evaluación tras 12-16 semanas; si, para entonces, no se ha logrado un adelgazamiento de ≥ 5 % del peso corporal, es poco probable que el medicamento sea eficaz a largo plazo.[44, 87-89]

Hasta hace poco, el único medicamento de venta con receta que estaba aprobado para el control crónico del peso era el orlistat, un inhibidor de la lipasa pancreática que genera un adelgazamiento sostenido y moderado de aproximadamente el 3 % del peso corporal.[87,90-92] En los ensayos clínicos, el orlistat generó un adelgazamiento ≥ 5 % del peso corporal en un número de pacientes muy superior al del grupo de placebo.[89,92] Los efectos secundarios gastrointestinales podrían ser frecuentes con el orlistat, en particular en pacientes que consumen alimentos ricos en grasas. Estos efectos secundarios se han vinculado con importantes problemas de tolerabilidad.[3,87,90-92]

El arsenal terapéutico contra la obesidad se ha ampliado recientemente con el lanzamiento de varios medicamentos nuevos; dos de estos –la combinación de naltrexona de liberación prolongada (LP)/bupropión LP[88] y la liraglutida de 3 mg una vez al día[89]– ya están disponibles en Europa y en EE. UU.[91-92]

Lorcaserina. La lorcaserina es un agonista altamente selectivo del receptor 5-HT2c cuya activación está vinculada con una mayor saciedad. Asimismo, la lorcaserina puede ofrecer beneficios con respecto a la regulación de la tolerancia a la glucosa y a la sensibilidad hepática a la insulina.[91,93-95]

En aquellos pacientes no diabéticos con sobrepeso y obesidad que habían modificado su alimentación y actividad física, la lorcaserina (10 mg dos veces al día) se vinculó con un adelgazamiento ≥ 10 % del peso corporal en muchos más pacientes que en el grupo de placebo después de 52 semanas de tratamiento (P < 0,001).[94] De los pacientes que lograron adelgazar ≥ 5 % del peso corporal durante el primer año, los que continuaron usando la lorcaserina durante el segundo año (67,9 %) perdieron más que los pacientes que recibieron placebo durante el segundo año (50,3 %, P < 0,001).[94] La lorcaserina se vinculó con importantes reducciones del perímetro abdominal y del IMC durante el primer año en comparación con el placebo. Los niveles de insulina, hemoglobina glucosilada y glucosa en ayunas, así como la resistencia a la insulina, disminuyeron significativamente durante el primer año en el grupo de lorcaserina en mayor medida que en el grupo de placebo.[94]

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0

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Pérdida de peso ≥ 10 %

Paci

ente

s (%

)

Lorcaserina (N=1538)

Placebo (N=1499)

P<0,001

Fig. 3

Figura 3. Porcentaje de participantes del estudio que adelgazaron ≥ 10 % de su peso corporal después de 1 año: lorcaserina frente a placebo.

Smith, S.R. et ál.[94]

Resumen de la figura (descripción breve): un número significativamente mayor de pacientes adelgazó ≥ 10 % de su peso corporal con la lorcaserina que con el placebo

En aquellos pacientes con sobrepeso u obesidad y DT2 concomitante (hemoglobina glucosilada [HbA1c] a entre 53 y 86 mmol/mol [7 % y 10 %]) tratados con metformina o una sulfonilurea, la lorcaserina (10 mg una o dos veces al día durante 1 año) se vinculó con un adelgazamiento ≥ 5 % del peso corporal en el 37,5 % y el 44,7 % de los pacientes respectivamente, frente al 16,1 % de los pacientes del grupo de placebo.[95] La lorcaserina mejoró la HbA1c (reducción de aproximadamente 11 mmol/mol [1,0 %]) y la glucosa en ayunas, pero no hubo cambios significativos en el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), el C-HDL, los triglicéridos o la presión arterial.[95] La hipoglucemia se produjo con mayor frecuencia en los grupos de tratamiento de la lorcaserina (una o dos veces al día: 10,5 % y 7,4 % respectivamente) frente al 6,3 % del grupo de placebo.[95] El efecto de la lorcaserina sobre la HbA1c fue mayor de lo que se hubiera esperado debido a la moderada reducción del peso corporal, lo que sugiere un mecanismo de mejora de la glucosa distinto del que genera el adelgazamiento por sí solo.[92]

La lorcaserina presenta un índice reducido de acontecimientos adversos (los más frecuentes son infecciones de las vías respiratorias superiores, cefaleas y mareos), pero no debe utilizarse junto con medicamentos que interactúen con el sistema de la serotonina (por ejemplo, los inhibidores de la monoamino oxidasa o los inhibidores de la recaptación de serotonina).[92-93] A pesar de que están disponibles para el tratamiento de pacientes obesos en EE. UU., en Europa se retiró la solicitud de autorización de comercialización de la lorcaserina debido a las inquietudes que expresó el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CMH).[96] El CMH indicó un posible riesgo de cáncer derivado del uso prolongado de la lorcaserina (según los resultados de los análisis de laboratorio), además de una serie

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de inquietudes relativas a la depresión y a las valvulopatías. El CMH determinó que los beneficios claramente no superaban a los riesgos.[92-93,96]

Combinación de fentermina/topiramato de liberación controlada. La fentermina provoca la liberación de la norepinefrina y, en menor medida, de la dopamina en el hipotálamo. El topiramato se utiliza para tratar la epilepsia y la migraña y se ha vinculado con la pérdida de peso.[97] El topiramato presenta varios mecanismos de acción farmacológica; los efectos en el adelgazamiento podrían deberse a un menor consumo calórico, a un menor gasto energético y una menor eficiencia energética.[91-92,97-99] El uso de una formulación de liberación prolongada de los dos principios activos (fentermina de liberación inmediata y topiramato de liberación controlada) permite disminuir las dosis de cada medicamento; esto se utiliza para garantizar un adelgazamiento significativo y, al mismo tiempo, reducir la incidencia de efectos secundarios.[92,99] En un ensayo de fase 3 de 56 semanas, el 66,7 % de los pacientes obesos (IMC ≥ 35 kg/m2), que recibieron la mayor dosis de fentermina/topiramato LC (15/92), bajó ≥ 5 % del peso corporal. Sucedió lo mismo en el 44,9% de los pacientes que recibieron fentermina/topiramato LC (3,75/23 mg) frente al 17,3 % de los pacientes que recibieron el placebo.[98] También hubo importantes mejoras en el perímetro abdominal, la presión arterial sistólica y diastólica, la glucosa en ayunas y los marcadores lipídicos.[98] Estos resultados indican un adelgazamiento importante dependiente de la dosis con el uso de fentermina/topiramato LC.

Los acontecimientos adversos frecuentes relacionados con la fentermina/topiramato LC incluyen estreñimiento, parestesia y sequedad bucal.[91] El topiramato se ha vinculado con labio leporino en fetos y miopía aguda con glaucoma.[92] Se ha demostrado que la fentermina aumenta la frecuencia cardíaca, pero aún no se ha determinado qué efectos produce a largo plazo. La inquietudes relativas a los efectos secundarios cardiovasculares, psiquiátricos y cognitivos de esta combinación implicaron el rechazo de la autorización de comercialización de la fentermina/topiramato LC en Europa.[100]

Combinación de naltrexona LP/bupropión LP. Tanto la naltrexona como el bupropión se han usado en el ámbito clínico durante muchos años.[101] La naltrexona es un antagonista del receptor opioideo indicada para el tratamiento de la dependencia del alcohol y los opioides. Sin embargo, otro de sus efectos es reducir el apetito y el placer que se obtiene al consumir alimentos.[102-103] El bupropión es un inhibidor de la recaptación de la dopamina y de la norepinefrina que se utiliza como antidepresivo y, sobre todo, para dejar de fumar. Los pacientes que utilizan bupropión también presentan una reducción moderada del peso corporal.[91, 101-103] Se desconoce el mecanismo exacto por el que se adelgaza con la combinación de naltrexona y bupropión, pero podría estar relacionado con la estimulación complementaria de las vías centrales de la melanocortina y el antagonismo de los bucles de retroalimentación inhibitoria que mejoran los efectos anorécticos del bupropión y aumentan el gasto energético.[87, 92,101] La combinación de la naltrexona LP y del bupropión LP ha demostrado un mayor adelgazamiento que el observado con cualquiera de ellos en monoterapia.[103]

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-‐12,0

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0,0 0 8 16 24 32 40 48 56

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Placebo + BMOD NB32 + BMOD

-‐5,1 %

-‐11,5 %

Semanas

ITT-‐LOCF modificadas Pacientes que finalizaron el ensayo

56

-‐7,3 %

-‐11,5 %

Fig. 4

Figura 4. Porcentaje de adelgazamiento con respecto al inicio en la población modificada de pacientes con ITT-LOCF y en la población de pacientes que finalizaron el ensayo: naltrexona + bupropión frente a placebo.

ITT = intención de tratar; LOCF: última observación proyectada.

Wadden, T.A. et ál.[101]

Resumen de la figura (descripción breve): Durante el ensayo, adelgazó más el grupo de naltrexona + bupropión y modificación conductual que el grupo de placebo y modificación conductual.

En aquellos pacientes con sobrepeso u obesidad que participaron en un programa intensivo de dieta, actividad física y terapia conductual, el tratamiento con naltrexona LP/bupropión LP durante 56 semanas implicó un adelgazamiento del 9,3 % del peso inicial frente al 5,1 % del grupo de placebo. Un 66,4 % de los pacientes del grupo de tratamiento adelgazaron una cantidad ≥ 5 % del peso inicial.[101] Los pacientes que recibieron naltrexona LP/bupropión LP también experimentaron mejoras significativas en los marcadores de riesgo de las enfermedades cardiometabólicas.[101]

Los pacientes con DT2 que recibieron naltrexona LP/bupropión LP también perdieron más peso que los pacientes que recibieron placebo (-5,0 % frente a -1,8 % del peso corporal total respectivamente). La HbA1c mejoró en aproximadamente 7 mmol/mol (-0,6 %) en el grupo de tratamiento frente a 1 mmol/mol (-0,1 %) en el grupo de placebo.[91,102]

El principal acontecimiento adverso relacionado con la naltrexona LP/bupropión LP son las náuseas y estas pueden afectar enormemente a la tolerabilidad. Para mitigar los acontecimientos adversos, la dosis debe aumentarse de forma semanal durante un período de 4 semanas hasta alcanzar la dosis recomendada de 32 mg de clorhidrato de naltrexona y 360 mg de bupropión.[88] La presión arterial también puede aumentar con esta combinación, por lo que debe controlarse, en especial después de iniciar el

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tratamiento y durante el aumento de la dosis.[88,92] La combinación de naltrexona LP/bupropión LP no se recomienda para aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada (debe evaluarse la velocidad de filtración glomerular estimada (eGFR) antes de iniciar el tratamiento) ni para aquellos con deterioro hepático.[88]

Liraglutida. La liraglutida es un agonista del receptor del GLP-1 (AR del GLP-1) con una homología del 97 % con respecto al GLP-1 original. La estimulación de los receptores centrales del GLP-1 disminuye el consumo calórico y la producción de glucosa hepática, así como la captación de glucosa en los músculos. También puede estimularse el tejido adiposo pardo. A nivel periférico, los receptores del GLP-1 producen la liberación de la insulina y la inhibición de la secreción del glucagón y retardan el vaciado gástrico.[32,38,89] La liraglutida, administrada por vía subcutánea según una pauta de 1,2 o 1,8 mg/día, se ha utilizado durante muchos años para tratar la DT2.[32,92,104] El riesgo de hipoglucemia es bajo, ya que el mecanismo de acción depende de la glucosa. El GLP-1 aumenta la liberación de insulina, disminuye la secreción de glucagón, inhibe el vaciado gástrico y fomenta la saciedad.[32,91,105] La liraglutida en dosis de 3 mg/día se ha aprobado recientemente para el tratamiento de pacientes con obesidad.[89]

Hígado

Intes&no

Páncreas

Producción de glucosa hepá&ca

Secreción de insulina Secreción de glucagón Proliferación de células B

Músculo

Tejido adiposo

Cerebro

GLP-‐1/AR del GLP-‐1

Ape&to Neuroprotección

Vaciado gástrico

Termogénesis Cambio de peso

Sensibilidad a la insulina Captación de glucosa

Fig. 5

Figura 5. El receptor del GLP-1 regula el metabolismo de la energía y de la glucosa, tanto a nivel central como periférico.

GLP-1: péptido 1 similar al glucagón.

Heppner, K.M. et ál.[105]

Resumen de la figura (descripción breve): El GLP-1 y sus análogos desempeñan un papel importante en la homeostasis de la energía y el metabolismo de la glucosa.

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La liraglutida (con una dosis inicial de 0,6 mg/día y aumentos semanales de 0,6 mg hasta alcanzar un máximo de 3 mg/día) se comparó con placebo u orlistat en pacientes con obesidad que seguían una dieta y hacían actividad física.[38,106] Los pacientes que recibieron 3 mg/día de liraglutida adelgazaron 5,8 kg más que los pacientes que recibieron placebo y 3,8 kg más que los pacientes que recibieron orlistat respectivamente.[38]

En aquellos pacientes con sobrepeso y DT2, la liraglutida indujo un adelgazamiento significativo después de 1 año de tratamiento: el 54,3 % de los pacientes que recibieron liraglutida (3,0 mg una vez al día) bajó ≥ 5 % del peso corporal frente al 21,4 % de los pacientes que recibieron placebo.[107] En un estudio de 56 semanas con doble enmascaramiento en el que participaron 3731 pacientes con sobrepeso u obesidad sin DT2, la liraglutida (3,0 mg una vez al día) junto con una modificación del estilo de vida lograron una reducción media de -8,4 ± 7,3 kg de peso corporal frente a la reducción de -2,8 ± 6,5 kg del grupo de placebo (P < 0,001). El 63 % de los pacientes que recibieron liraglutida y el 27 % de los pacientes que recibieron placebo bajaron ≥ 5 % del peso inicial (P < 0,001); el 33 % de los pacientes que recibieron liraglutida bajó ≥ 10 % del peso corporal inicial frente al 11 % de los pacientes que recibieron placebo (P < 0,001). La prevalencia de prediabetes en la semana 56 también fue significativamente menor en el grupo de la liraglutida (30,8 %) que en el de placebo (67,3 %) (P < 0,001)[108].

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%)

Placebo Orlistat Liraglu&da 2,4 mg Liraglu&da 3,0 mg

*P ≤ 0,001 frente a placebo †P < 0,001 frente a orlistat

*

* †

Fig. 6

Figura 6. Proporción de pacientes que lograron bajar > 5 % del peso corporal durante el primer año: liraglutida, orlistat, placebo.

Astrup, A. et ál.[38]

Resumen de la figura (descripción breve): De los pacientes que bajaron ≥ 5 % del peso corporal, la mayoría había recibido liraglutida frente a orlistat o placebo.

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La liraglutida también se vincula con importantes reducciones del perímetro abdominal, de la presión arterial sistólica, de la prediabetes, de la HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas. El C-HDL aumentó significativamente. El pulso también se acelera ligeramente (alrededor de 1 latido/min).[38,106-107]

Mantener el peso perdido a largo plazo es muy difícil. Se dirigió un estudio de 56 semanas en pacientes que habían seguido una dieta hipocalórica y habían bajado ≥ 5 % del peso inicial y se les aleatorizó para recibir liraglutida (3,0 mg/día) o placebo. De los pacientes que recibieron liraglutida, una cifra elevada (81,4 %) mantuvo la pérdida ≥ 5 % del peso corporal en comparación con los pacientes que recibieron placebo (48,9 %).[109] En otro estudio relativo al adelgazamiento y mantenimiento del peso, los pacientes obesos sanos que siguieron una dieta de 8 semanas muy hipocalórica lograron bajar aproximadamente un 12 % del peso inicial. A continuación, se les aleatorizó para recibir el tratamiento con o sin liraglutida (1,2 mg por día). En caso de engordar, se permitían productos hipocalóricos dietéticos para reemplazar hasta dos de las comidas diarias a fin de lograr un mantenimiento del peso equivalente entre ambos grupos. A las 52 semanas, el grupo que recibía liraglutida había recuperado una media de 0,4 kg frente a los 2,3 kg del grupo de control (P < 0,05). Los resultados de estos estudios indican que la liraglutida en dosis bajas podría ser eficaz para prevenir un nuevo aumento de peso que, generalmente, se produce en pacientes en programas para adelgazar.[110] Una posible explicación de esta defensa frente al nuevo aumento de peso asociada con la liraglutida es la inhibición del aumento normal de los receptores de la leptina soluble, mediada por los AR del GLP-1 de acción prolongada, que se produce durante el mantenimiento del peso perdido. Como resultado, los niveles de leptina libre son mayores con la liraglutida, lo que mitiga los efectos del aumento del apetito que producen los bajos niveles fisiológicos de leptina vinculados con el adelgazamiento y su mantenimiento.[18,110]

Los principales acontecimientos adversos vinculados con la liraglutida son de corte gastrointestinal. Se ha demostrado que el aumento paulatino de la dosis minimiza las náuseas y los vómitos, que suelen producirse durante la fase inicial de tratamiento.[106]

Futuros tratamientos contra la obesidad: politerapias

Indudablemente, adelgazar confiere beneficios para la salud.[92] Con la aprobación de ciertos medicamentos contra la obesidad con distintos mecanismos de acción, surge la posibilidad de que, al igual que ocurre con el tratamiento de la DT2, se puedan utilizar politerapias para adelgazar y, sobre todo, para mantener el peso perdido a largo plazo.[92,109-110] Además de las combinaciones de medicamentos contra la obesidad ya aprobados, se debe tener en cuenta una posible combinación de los AR del GLP-1 con los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2). Los inhibidores del SGLT2 fomentan el adelgazamiento al excretar la glucosa en la orina y producir la pérdida de calorías.[111] Los mecanismos de compensación producen un aumento de la liberación del glucagón y un aumento del apetito, lo que reduce tanto la eficacia antihiperglucémica del SGLT2 como su potencial para bajar de peso. Dado que los AR del GLP-1 inhiben la liberación del glucagón y disminuyen el apetito, es posible que, con un mecanismo de acción complementario a los inhibidores del SGLT2, pueda utilizarse en politerapia para mejorar tanto el adelgazamiento como el control glucémico.[92]

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Abreviaturas

5-HT2C = receptor de la 5 hidroxitriptamina 2C

AB = ácidos biliares

ACO = adenocarcinoma esofágico

AR = agonista del receptor

BMOD = modificación de la conducta

CCK = colecistoquinina

C-HDL = colesterol de las lipoproteínas de alta densidad

C-LDL = colesterol de las lipoproteínas de baja densidad

CMH = Comité de Medicamentos de Uso Humano

CVP = cardiovasculopatía

DT2 = diabetes de tipo 2

eGFR = velocidad de filtración glomerular estimada

FGF = factor de crecimiento de fibroblastos

FNT-α = factor de necrosis tumoral α

GI = gastrointestinal

GLP-1 = péptido 1 similar al glucagón

HbA1c = hemoglobina glucosilada

IL-6 = interleucina 6

IMC = índice de masa corporal

ITT = intención de tratar

kcal/día = kilocalorías por día

kg/m2 = kilogramos por metro2

LC = liberación controlada

LOCF = última observación proyectada

LP = liberación prolongada

mg = miligramos

min = minuto

NPY = neuropéptido Y

OXM = oxintomodulina

PP = polipéptido pancreático

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PYY = péptido YY

RMNf = resonancia magnética nuclear funcional

SGLT2 = cotransportador de sodio y glucosa 2

SNC = sistema nervioso central

SNP = sistema nervioso periférico

TAP = tejido adiposo pardo

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