FISIOPATOLOGÍA DM2

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

RIFALLA DE CÉLULA

BETA

DEFICIENCIA DE INCRETINAS

CONTRARREGULACIÓN PARADÓJICA

CARGA GENÉTICA

FACTORAMBIENTAL

AMILOIDE

RESISTENCIA A LA INSULINA Y

FALLA DE CÉLULA BETA

1

Secr

eció

n de

insu

lina

Concentración de insulina basal

Fase temprana de secreción insulínica

Segunda fase de secreción insulínica

SECRECIÓN INSULÍNICA BIFÁSICA NORMALSECRECIÓN INSULÍNICA BIFÁSICA NORMAL

Alimento Alimento Alimento

Bolo: Con las comidas, se libera rápidamente insulina, en respuesta al alimento.

Basal: Las células beta secretan pequeñas cantidades de insulina durante el día.

Insulina Basal

Insulina en bolo

SECRECIÓN INSULÍNICA NORMALSECRECIÓN INSULÍNICA NORMAL

CONCEPTO DE “RESISTENCIA” HORMONAL

Necesidad de MAYORES concentraciones de una hormona para lograr el MISMO efecto

En términos de farmacología

TOLERANCIATAQUIFILAXIA

Diabetes mellitus

Hipertensión arterial

Dislipidemia

Disfunción endotelial

RESISTENCIA A LA

INSULINA

Ovarios poliquísticos

Herencia

Sedentarismo

Obesidad central

Triglicéridos

AGL

Leptina

¿Resistina?

FNT-

ATE

ROESCLE

ROSIS

Resistencia a la InsulinaRiesgo Genético

Falla de célula beta = Defecto SecretorRiesgo Genético

AcCoA

Citrato

INSULINA

IRS1PI3

K

GLUCOSA

GLUT4

Glucosa

HKII G1PG6P Glucógen

o

F6P

Piruvato<

<ATP

FA + CoA

EFECTO DE LOS AGL EN SENSIBILIDAD

A LA INSULINA (CICLO DE RANDLE)

AcCoA

Citrato

INSULINA

IRS1PI3

K

GLUCOSA

GLUT4

Glucosa

HKII G1PG6P Glucógen

o

F6P

Piruvato<

<ATP

FA + CoA

EFECTO DE LOS AGL EN SENSIBILIDAD

A LA INSULINA (CICLO DE RANDLE)

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES MELLITUS

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES MELLITUS

% función

de la célula

Hiperglucemia

postprandial

IGTDM 2 I

Fase II de

la DM 2

Diabetes tipo 2

25

100

75

0

50

-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14Años del Diagnóstico

Lebovitz H, Diabetes Review 1999.

AGOTAMIENTO DE LA CÉLULA BETA

POR QUÉ SE AGOTA LA CÉLULA BETA?

Equilibrio

APOPTOSIS

REGENERACIÓN

Endotelio Ductal(Páncreas Exócrino)

POR QUÉ SE AGOTA LA CÉLULA BETA?

GLUCOTOXICIDAD

• Aumentos fisiológicos CRÓNICOS en las concentraciones de glucosa abaten la síntesis de insulina hasta en 75%

• In Vitro células beta expuestas a glucosas altas, alteran la transcripción del gen de la insulina

LIPOTOXICIDAD

• Exposición AGUDA a elevaciones fisiológicas de AGL mejoran síntesis de Insulina

• Exposición CRÓNICA↑ Síntesis de Ceramidas ↑ Citocinas Inflamatorias

↑ APOPTOSIS

800

6am

PATRONES DE SECRECIÓN INSULÍNICA EN PACIENTES DIABÉTICOS Y EN INDIVIDUOS

SANOS

PATRONES DE SECRECIÓN INSULÍNICA EN PACIENTES DIABÉTICOS Y EN INDIVIDUOS

SANOSS

ecr

eci

ón

In

sulín

ica

(pm

ol/m

in)

10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am

700

600

500

400

300

200

100

Individuos Sanos

Pacientes con DM

Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777

Normal IGT Diabetes de tipo 2

Glucosapos-

prandial

Tolerancia anormala la glucosa

Resistenciaa la insulina

Resistencia aumen-tada a la insulina

Glucosaen ayuno

Hiperglucemia

Secreciónde insulina

Hiperinsulinemia,luego falla decélulas

10–15 años

Adaptado del International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

Historia natural de la diabetes de tipo2: una enfermedad progresiva

DEFICIENCIA DE INCRETINAS Y

CONTRAREGULACIÓN PARADÓJICA

2

EFECTO INCRETINA

1902 – 1906 Primera hipótesis comprobada en perros (Moore)1920’s – Se introduce el término “Incretina” (Zunz & Labarre)

1964 – “Efecto Incretina” descrito en Lancet

Células L(ILEON+ colon)

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

Células K(yeyuno)

ProGIP

GIP [1-42]

INCRETINAS: HORMONAS GASTROINTESTINALES QUE INCREMENTAN LA SECRECIÓN DE INSULINA

HIGADO

ESTOMAGO

COLON

PÁNCREAS

CÉLULASL

CÉLULASL

CÉLULASL

GLP-1 GLP-1 GLP-1

INSULINA

1

GLUCAGON

2

Retrasovaciamiento

gástrico

Saciedad

3

4

LA CÉLULA β: SECRECIÓN DE INSULINA

NÚCLEO

Zn

Pre-proinsulina

Sulfo-oxidación

Proinsulina

Insulina Peptido C

CROMOSOMA 11

AMPc

RECEPTORGLP-1

ATP

DPP-460 – 90 seg

GLP-1

Proteína G

adenilato-ciclasa

Ca2+

GLUCOSA

GLUT 2

Glucosa-6-fosfato

Piruvato

Glucoquinasa

MITOCONDRIA

Ciclo deKrebs

K+

↑ ATP / ↓ ADP

Depolar

izació

n

Morimoto S. Mecanismos moleculares que intervienen en la regulación de la síntesis de insulina por glucosa. Rev Hosp. Gral Dr M Gea Gonzalez 2000; 3(3):118-120.

40-50 U / día

90%músculo

10%Hígado y

grasa

PRIMEROS DATOS…….

PNAS | May 15, 1987 | vol. 84 | no. 10 | 3434-3438Copyright © 1987 by the National Academy of Sciences

Glucagon-Like Peptide I Stimulates Insulin Gene Expression and Increases Cyclic AMP Levels in a Rat Islet Cell Line

Daniel J. Drucker, Jacques Philippe, Svetlana Mojsov, William L. Chick, and Joel F. Habener

* * * **

**

20

15

10

5

00 60 120 180 240

Tiempo (min)

AlimentoG

LP

-1 (

pm

ol/

L)

Tolerancia Normal a la GlucosaTolerancia Alterada a la GlucosaDiabetes Tipo 2

LAS CONCENTRACIONES POSPRANDIALES DE GLP-1 SE VEN

REDUCIDOS EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2

Media ± EE; N = 102; *p<0,05 entre los grupos de DMT2 y TNG.Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Copyright 2001. The Endocrine Society ©..

DEPÓSITOS DE AMILOIDE

3

• Ehrlich 1961 depósitos hialinos de amiloide en islotes en DM2

• 1987 se descubrió que dicho amiolide estaba formado por amilina ó PPAI

AMILOIDE

Pérdida de masa celular

• ALZHEIMER• PARKINSON• ELA• ENCEFALOPATÍA POR PRIONES• HUNTINGTON

PROTEÍNAS AMIOLIDOGÉNICAS

FIBRILLAS EXTRACELULARES

OLIGÓMEROS TÓXICOS

Endoc Rev 2008; 29(3): 303-316

AMILINA Proteína de 37 aa cosecretada con InsulinaAcción parácrina Inhibe secreción de insulina

Su citotoxicidad depende de su tendencia a formar oligómeros

Inducción de factores proapaptóticos

HIPERINSULINEMIA RELACIONADA A

RESISTENCIA A LA INSULINA

SOBRECARGA DETRABAJO DEL RE

DM 2

• Enfermedad compleja en mecanismos fisiopatológicos• Enfermedad multifactorial• Enfermedad poligénica

• Demanda conocimiento de la función normal de la célula beta

• El mejor conocimiento de los procesos que llevan al desarrollo de DM2,

nos hará tomar mejores decisiones terapéuticas