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La reaparición de la tosferina: estrategias para optimizar la protección en el siglo XXI www.medscape.org/townhall/pertussis-01

Dr. Federico Martinón-Torres, PhD: Buenas tardes y bienvenidos a este simposio educativo de Medscape. Durante la próxima hora, abordaremos un tema tan interesante como importante: “La reaparición de la tosferina: estrategias para optimizar la protección en el siglo XXI”.

Mi nombre es Federico Martinón-Torres. Soy pediatra e investigador clínico y hoy moderaré esta reunión.

La reaparición de la tosferina: estrategias para optimizar la protección en el siglo XXI

Moderador del simposio

Dr. Federico Martinón-Torres, PhD (moderador)

2

Jefe Pediatría Clínica, Infectológica y Traslacional, área de Pediatría del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela Coordinador Grupo de investigación en Genética, Vacunas, Infecciones y Pediatría (GENVIP), Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela Santiago de Compostela (España)

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Los principales objetivos de aprendizaje del simposio son reconocer los datos clave sobre la tosferina y resumir las tendencias recientes en la epidemiología de dicha enfermedad. También evaluaremos la eficacia de las vacunas disponibles y analizaremos cómo optimizar las estrategias actuales para tratar y prevenir la infección por tosferina.

Nos hemos reunido para hablar de un tema que puede parecer anticuado, como es el de la tosferina, pero la verdad es que la epidemiología de esta enfermedad está cambiando. Todos conocemos la importancia de esta enfermedad, ya que es potencialmente mortal para los bebés.[1] Los casos más graves suelen producirse durante los primeros meses de vida y la tasa de mortalidad más elevada se alcanza precisamente en las primeras semanas de vida. Gracias a las vacunas disponibles, hemos podido reducir drásticamente la incidencia de los casos más graves. Además, el uso de las vacunas disponibles, tanto acelulares como de células enteras, se ha generalizado y es razonablemente adecuado.

Como verán en este mapa, casi el 70 % de los países cuentan con una cobertura frente a la tosferina del 90 % aproximadamente.[2] Esta enfermedad no debería representar un problema tan grave como el de antaño, pero la realidad es que estamos observando un cambio en las tendencias de su epidemiología.

Objetivos de aprendizaje del simposio

Reconocer los datos clave sobre la tosferina, incluido el impacto de la enfermedad a niveles nacional e individual.

Resumir las tendencias recientes en cuanto a la epidemiología de la tosferina, la función de la reducción del estado inmunitario y la importancia de los adolescentes y adultos en la transmisión de la enfermedad.

Evaluar la eficacia de las vacunas disponibles y la importancia de las dosis de refuerzo en adolescentes y adultos.

Aplicar las recomendaciones actuales sobre vacunación de niños, adolescentes y adultos, incluidas las estrategias de vacunación materna y del nido.

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Casos mortales de tosferina en lactantes

Los casos más graves de tosferina se producen durante los primeros meses de vida.

La mayoría de las muertes por tosferina se producen durante la primera semana de vida.

Estudio estadounidense con >45 000 casos de tosferina en lactantes (1991-2008)[a]

– El 64 % de las 258 muertes se produjeron antes de la 6.ª semana de vida.

– Todas las muertes se produjeron antes de la 34.ª semana de vida. – Recibir ≥1 dosis de la vacuna antitosferínica ≥6 semanas de vida

protegió a los lactantes de muerte, hospitalización y neumonía. 4 a. Tiwari, T.S. et ál. Pediatrics. 2015;135:990-999.

Cálculo de la OMS y UNICEF de cobertura vacunal frente a la tosferina en todo el mundo

5

<50 % (7 países o 4 %) 50 %-79 % (28 países o 14 %) 80 %-89 % (30 países o 16 %) ≥90 % (129 países o 66 %) No disponible No corresponde

Fuente: Revisión de 2013 de los cálculos de cobertura de la OMS y UNICEF (julio de 2014). 194 Estados miembros de la OMS. Elaboración del mapa: Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos (IVB) de la OMS.

Aquí ven dos ejemplos distintos de dos entornos diferentes y con un uso secuencial desigual de las vacunas disponibles.[3] Como ven, a pesar de que la situación es distinta a la de la era anterior a las vacunas, existe un aumento de la cantidad de casos de tosferina en distintos lugares, como indica este ejemplo de Reino Unido y Estados Unidos, aunque también se da en muchos otros países.

No se trata tan solo de un problema de corte epidemiológico. De hecho, si hacemos una búsqueda avanzada en Google, veremos que las búsquedas que incluyen el término “tosferina” han aumentado drásticamente durante los últimos 3-4 años, como observarán aquí.[4] Claramente, es un antes y un después. La tosferina es también un tema de interés para el público en general.

Si hacemos una búsqueda más científica, a través de PubMed, veremos que la cantidad de publicaciones que contienen el término “tosferina” también ha aumentado rápidamente en los últimos años.[5]

De hecho, se trata de un tema de interés creciente no solo para parte del público en general, sino también para los profesionales sanitarios y de las ciencias.

Aumento de la incidencia de Bordetella pertussis con el tiempo: EE. UU. (1922-2012) y Reino Unido (1940-2013)

6 Althouse, B.M., Scarpino, S.V. BMC Med. 2015;13:146.

Prevacunal DTP

Caso

s

Reino Unido

EE. UU.

EE. U

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nido

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DTaP

Análisis de Google Trends con el término de búsqueda ”tosferina”

7 Búsqueda en Google Trends de Federico Martinón-Torres en mayo de 2016.

500�

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2014�2012�2010�2008�2006�2004�2002�2000�1998�1996�1994�1992�1990�1988�

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Búsqueda�en�PubMed�de�Federico�Mar nón-Torres�en�mayo�de�2016�

Publicaciones que incluyen el término ”tosferina” en PubMed (1988-2014)

8

Sin ir más lejos, este es el número de ensayos clínicos relacionados con las vacunas antitosferínicas que están actualmente en curso o registrados en ClinicalTrials.gov: casi 157 estudios multicéntricos en todo el mundo.

Además, 36 de ellos están relacionados con la aplicación de la vacuna antitosferínica durante el embarazo.[6]

¿Cuál de estos factores consideran que tiene más influencia en la reaparición de la tosferina? 1) La cobertura vacunal. 2) La ineficacia de las vacunas. 3) La optimización de las estrategias de vacunación. 4) Los cambios en los microorganismos. 5) La tosferina no está reapareciendo. La verdad es que no voy a responder a esta pregunta, ya que para eso he reunido a este grupo de expertos, que nos indicará cuál es la importancia relativa de estos y otros factores en la situación epidemiológica y clínica actual de la infección por tosferina.

Ensayos registrados en curso con vacunas antitosferínicas

9 Búsqueda en ClinicalTrials.gov de Federico Martinón-Torres en mayo de 2016.

137 ensayos (mayo de 2016)

10

3

8

37 33

2

2 23

8

3

3

5

Ensayos registrados en curso con vacunas antitosferínicas maternas

10

36 ensayos (mayo de 2016)

Búsqueda en ClinicalTrials.gov de Federico Martinón-Torres en mayo de 2016.

2

6

1

3

8

5

1

2

3

5

¿Cuál de los siguientes factores es el que más contribuye a la reaparición de la tosferina?

1. Cobertura vacunal.

2. Ineficacia de las vacunas.

3. Optimización de las estrategias de vacunación.

4. Cambios en los microorganismos.

5. La tosferina no está reapareciendo.

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Factores que contribuyen a la reaparición de la tosferina

11

Para ello, desde Australia nos acompaña Terry Nolan, de la Universidad de Melbourne. Desde Alemania, llega Carl Heinz Wirsing von König. También contamos con la presencia de Gayatri Amirthalingam, de Reino Unido. Con su ayuda, intentaremos evaluar la situación de la tosferina y la importancia relativa de los factores que acabo de mencionar, a fin de determinar cuáles son los factores que más influyen en la reaparición de la tosferina en el mundo.

Vamos a proceder del siguiente modo: analizaremos el panorama de la tosferina con la ayuda de Terry. Carl Heinz nos hablará de las herramientas disponibles de inmunización frente a la tosferina. Por otro lado, Gayatri nos indicará las estrategias para la protección de los niños más vulnerables. Por último, debatiremos entre nosotros y con ustedes, a fin de ofrecerles algunas recomendaciones prácticas y de transformar esta teoría en recomendaciones clínicas prácticas concretas.

Comencemos con la primera charla. Es para mí un placer invitar a Terry Nolan a ofrecernos la perspectiva general de la tosferina en el mundo: quiénes, dónde y cuándo. Terry es decano de la Facultad de Salud Poblacional y Mundial de la Universidad de Melbourne y forma parte del Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (SAGE) de la OMS. Terry, te escuchamos.

Grupo de expertos

12

Dr. Terry Nolan, MBBS, PhD, FRACP Decano y profesor honorario Redmond Barry Facultad de Salud Poblacional y Mundial de la Universidad de Melbourne Victoria (Australia) Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (SAGE) de la OMS

12

Dr. Carl Heinz Wirsing von König, PhD Profesor de Microbiología Clínica Universidad de Düsseldorf (Alemania) y director de departamento en HELIOS Klinikum Krefeld (Alemania) Dra. Gayatri Amirthalingam Departamento de Inmunización, Hepatitis y Seguridad Sanguínea Centro de Vigilancia y Control de Enfermedades Infecciosas Public Health England Londres (Reino Unido)

Orden del día

Combatir la tosferina en el siglo XXI

Una perspectiva general de la tosferina en el mundo: quiénes, dónde y cuándo - Breve debate de los expertos

Vacunación antitosferínica: optimización de las herramientas disponibles - Breve debate de los expertos

Estrategias para proteger a los niños más vulnerables

Debate de los expertos: de las estrategias a la práctica clínica

Preguntas y respuestas de los participantes

Comentarios finales

13

Una actividad educativa en directo de

Una perspectiva general de la tosferina en el mundo: quiénes, dónde y cuándo

Dr. Terry Nolan, MBBS, PhD, FRACP Decano de la Facultad de Salud Poblacional y Mundial de la Universidad de Melbourne Victoria (Australia) Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (SAGE) de la OMS

Dr. Terry Nolan: Gracias, Federico. Bienvenidos y gracias por la oportunidad de daros esta charla. Me gustaría poder verlos a todos, pero es imposible por el brillo de las luces. Lo que pretendía era que levantaran la mano quienes hubieran observado casos típicos de tosferina y hubieran diagnosticado o tratado a niños con tosferina típica.

Cuando yo estudiaba, en los años 70, ya se hablaba del diagnóstico de tosferina como del diagnóstico de las abuelas, ya que los padres se encontraban con que sus hijos tenían tos y una infección respiratoria prolongada. Dichos padres no tenían ni idea de qué tenían sus hijos y era la abuela quien, tras una eternidad, terminaba por dar en el clavo y hablaba de la tosferina y, al mencionarla, los padres se preguntaban si sus hijos podrían tenerla. Esto ocurría porque las abuelas de esa época habían sido testigos de la enfermedad durante las décadas de 1950 y 1960. No obstante, la forma más grave de la enfermedad es mucho menos frecuente.

La enfermedad suele durar entre 6 y 12 semanas y presenta tres fases: una fase catarral, una fase paroxística y, por último, una fase de convalecencia.[7, 8] La fase inicial de la enfermedad se caracteriza por la rinorrea, el lagrimeo y la tos leve (lo que sugiere algo más sencillo, como un resfriado común); el niño no suele tener fiebre. La gravedad de dicha tos aumenta durante las siguientes semanas y no se suele sospechar de esta enfermedad hasta que la tos comienza a ser verdaderamente paroxística.

Son los lactantes –y es que la tosferina puede desarrollarse a cualquier edad y los lactantes son especialmente susceptibles durante los primeros meses de vida– quienes presentan las tasas de mortalidad y gravedad más altas. Aparte del tratamiento sintomático, no hay un tratamiento realmente eficaz, lo que es incluso peor para los lactantes más pequeños.

Pasemos ahora a la epidemiología. Aunque nos vamos a centrar en lo que ha sucedido en los últimos años, iré un poco más atrás en la historia para repasar algunos de los datos históricos de los países europeos, ya que casi todos ustedes son europeos. Observemos, en primer lugar, algunos de los datos más recientes publicados en Italia y sigamos hasta finales del siglo XIX: en azul, vemos la mortalidad real por cada cien mil y, en verde, tenemos la letalidad por cada cien.[9] Verán que ha habido una reducción muy drástica durante este período y que ahora el panorama es distinto. Este es, evidentemente, un grado de morbilidad y mortalidad masivo, que era el habitual en la época.

Fases de la tosferina

La tosferina puede desarrollarse a cualquier edad. La mortalidad es mayor y la enfermedad es más grave

durante las primeras semanas de vida.

15

Fase catarral • Rinorrea • Tos leve • Fiebre

generalmente baja

Etapa paroxística • Tos paroxística • Estridor inspiratorio • Vómitos • Apnea • Cianosis

Etapa de convalecencia • Tos paroxística

menos frecuente

1-2 semanas 1-6 semanas De semanas a meses

Sitio web de los CDC. OMS. Weekly Epidem Rec. 2015;90:433-460.

Epidemiología de la tosferina: tendencias de la enfermedad en Italia en el siglo XX

16

Mortalidad por tosferina y letalidad de los casos, Italia (1888-2012 y 1925-2012 respectivamente)

Gonfiantini, M.V. et ál. Euro Surveill. 2014;19:20921.

Mortalidad por cada 100 000 Letalidad de los casos por cada 100 000

Tasa

s de

leta

lidad

de

los c

asos

por

cada

100

000

Tasa

s de

mor

talid

ad p

or ca

da 1

00 0

00

En cuanto al período posterior a 1925, que fue el año del lanzamiento de las vacunas antitosferínicas en Italia –que presenta una cobertura muy amplia–, vemos en esta diapositiva varias cosas, pero sobre todo la incidencia periódica de la enfermedad: es evidente la incidencia de la enfermedad en ciclos de 3-5 años. Incluso con el lanzamiento de las vacunas, se sigue observando dicha incidencia periódica, lo que indica que la enfermedad continúa en circulación, a pesar de la amplia cobertura vacunal. En esta escala, no vemos qué sucede en este extremo. Durante el resto de la presentación, me centraré en lo que ha sucedido en los últimos años.

Veamos también datos de otros lugares. Estos datos proceden de Suecia y están presentados en una escala logarítmica, al menos en el numerador.[10] Estas son las tasas de casos por cada cien mil. En azul, vemos la incidencia en niños y lactantes menores de un año y, después, la incidencia en la población general. Si recuerdan, en la escala logarítmica que les mostré antes, las tasas de incidencia más elevadas tenían lugar, sobre todo, en los niños más pequeños.

Estos datos proceden de California (EE. UU.) y nos indican varias cosas.[11] En primer lugar, si nos vamos a los años 40, vemos cargas de morbimortalidad muy elevadas. La tasa por cada cien mil está en azul. Las barras verdes son numeradores. Vemos una reducción sustancial de dichas tasas con el paso del tiempo y con el lanzamiento de la vacuna de células enteras, que tuvo lugar a finales de los años 40 o principios de los 50. Con el lanzamiento y la aprobación de la vacuna acelular a principios de los años 90, la carga de morbimortalidad siguió siendo relativamente baja. Se descubrió la RCP, pero su disponibilidad estaba relativamente centralizada. La vacuna con una dosis baja de antígenos se aprobó y presentó a principios de la década del año 2000. En EE. UU. también ha habido un brote masivo de casos. Volveremos a ello en un minuto.

Epidemiología de la tosferina: tendencias de la enfermedad en Italia en el siglo XX (cont.)

17

Incidencia de la tosferina y cobertura vacunal antitosferínica a los 24 meses, Italia (1925-2013)

Gonfiantini, M.V. et ál. Euro Surveill. 2014;19:20921.

Tasas de incidencia por cada 100 000 Cobertura vacunal, %

Tasa

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inci

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00 0

00

Cobe

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l, %

Vigilancia de la tosferina en lactantes en Suecia (1998-2012)

18

Incidencia de la tosferina de acuerdo con los informes de confirmación de la tosferina mediante análisis de laboratorio (1986-2012)

Carlsson, R.M. et ál. Euro Surveill. 2015;20:21032.

Gravedad de la enfermedad en comparación con el Programa Nacional de Vacunación

Incidencia en niños menores de un año a fecha del informe Incidencia en la población general

Año

Caso

s por

cad

a 10

0 00

0

Casos de tosferina por año de aparición en California (EE. UU.) entre 1947 y 2011*

19 Departamento de Salud Pública de California (2011).

0

20

40

60

80

100

120

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10 000

1947 1950 1953 1956 1959 1962 1965 1968 1971 1974 1977 1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007 2010

Caso

s por

cad

a 10

0 00

0

Núm

ero

de ca

sos

Año

Casos Tasa por cada 100 000

*A 10 de agosto de 2011

9158 casos Valor máximo anterior, en 1947 Número de casos: 9394

Valor máximo anterior, en 1958 Incidencia: 26,0/100 000

23,4/100 000

Uso generalizado de la DTP

Aprobación de la DTaP

Disponibilidad de la RCP

Aprobación de la Tdap

Aquí ven la incidencia de muertes en Australia.[12] Somos un país pequeño, con unos 23 millones de habitantes, y las muertes han continuado con el tiempo a pesar de contar con niveles de vacunación relativamente altos. Muy recientemente, ha habido brotes de muertes, como cabría esperar, principalmente en lactantes, es decir, en menores de un año y sobre todo en sus primeros 6 meses de vida. También observarán que algunas de las muertes pertenecen a personas mayores de 70 años. Hoy no tendremos tiempo para abarcar todo el espectro etario y la epidemiología, pero la incidencia de casos significativos de la enfermedad en ancianos es cada vez mayor.

Las vacunas antitosferínicas acelulares se desarrollaron para paliar la preocupación existente por la seguridad de las vacunas de células enteras y –como recordarán algunos– una inquietud creciente en la década de 1970 relativa a la encefalopatía derivada de las vacunas antitosferínicas. Cuando se pudieron dirigir estudios epidemiológicos de buena calidad, en especial aquí en Reino Unido, se demostró que esa inquietud era, en realidad, falsa, pero había surtido un efecto sin precedentes en la confianza del público objeto de vacunación e implicó reducciones importantes en la cobertura y la adopción en todo el mundo, pero especialmente en Reino Unido. Además, en ese momento, había datos sugestivos de poca persistencia de la eficacia de la vacuna de células enteras. De hecho, hay datos sugestivos de poca persistencia de la inmunidad en las personas infectadas de forma natural. Se trata de una enfermedad que no concede inmunidad de por vida y, por supuesto, las vacunas, ya sean de células enteras o acelulares, tampoco pueden concederla.[8, 13-15]

Durante los años 90, también hubo datos sugestivos de que la tosferina era una enfermedad significativa para adolescentes y adultos. Esto derivó, en principio, de análisis de diagnóstico serológicos y, más adelante, de la RCP, que también indicó un cambio adecuado en la distribución etaria de los casos de tosferina que, como les indicaré en un minuto, se debió paradójicamente a un mejor control de los niños. Se descubrió que aproximadamente 1 de cada 4 adultos con tos prolongada presentaba signos serológicos de una infección reciente por tosferina. En casa, los adultos y niños en contacto con los lactantes eran la fuente de infección más frecuente y dichos lactantes presentaban un riesgo muy elevado de mortalidad y morbilidad grave. En ese momento, la vacuna de células enteras no se utilizaba en niños mayores ni en adolescentes o adultos debido a que se consideraba demasiado reactógena.[7, 8]

Muertes por tosferina por edad: Australia (1967-2014)

20 Fuente: Centro Australiano de Estadística y Sistema Nacional de Vigilancia de Enfermedades de Notificación Obligatoria

0

1

2

3

4

5

6

1967

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2001

2003

2005

2007

2009

2011

2013

Núm

ero

de m

uert

es

Año de la muerte

<1 año 1-4 años 5-<70 años ≥70 años

Vacunas aP[a-d]

Las vacunas aP se desarrollaron principalmente por la reactogenia de las vacunas wP en los lactantes.

La reactogenia de las vacunas wP no era grave, pero su impacto en la confianza de la población y el riesgo de acciones legales eran considerables. – El ”mito” de la encefalopatía inducida por la vacuna

antitosferínica[b]

Datos sugestivos de persistencia deficiente de la eficacia vacunal con las vacunas wP. – Disminución de la inmunidad en los adultos con infección

natural y vacunados con vacunas wP.

21

a. Campbell, H. et ál. Emerg Infect Dis. 2012;18:38-47; b. Cherry, J.D. JAMA. 1990;263:1679-1680; c. CDC. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 2015; d. OMS. Weekly Epidem Rec. 2015;90:433-460.

Vacunas aP (cont.)[a-d]

En la década de 1990, aparecieron datos sugestivos de que la tosferina era una enfermedad significativa para adolescentes y adultos:

– Disponibilidad de los análisis de diagnóstico serológicos y de la RCP. – Cambio de la distribución de los casos de tosferina por edad debido a un

mejor control de los niños. – Aproximadamente 1 de cada 4 adultos con tos prolongada presentaba signos

serológicos de una infección reciente por tosferina.

Los adultos y niños son la fuente de infección más frecuente para los lactantes, que presentan el mayor riesgo de mortalidad y morbilidad.

Las vacunas wP no se habían usado en niños mayores, adolescentes ni adultos por las inquietudes de reactogenia.

22

a. Campbell, H. et ál. Emerg Infect Dis. 2012;18:38-47; b. Cherry, J.D. JAMA. 1990;263:1679-1680; c. CDC. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 2015; d. OMS. Weekly Epidem Rec. 2015;90:433-460.

La situación anterior al lanzamiento de la vacuna o inmediatamente posterior a esta, así como en épocas de baja cobertura vacunal, implicó una incidencia relativamente alta de tosferina al final del primer año de vida y en la primera infancia. Esto, a su vez, implicó la aparición de un refuerzo natural frecuente en adultos y adolescentes, por lo que la mayoría de los casos de la enfermedad se diagnosticaron en la primera infancia. No obstante, una mayor cobertura de vacunas de células enteras y una menor incidencia de tosferina a finales del primer año de vida y en la primera infancia –gracias a los programas de vacunación– se tradujeron en un menor refuerzo natural y en una pérdida de inmunidad en adolescentes y adultos. En consecuencia, la mayoría de los casos actuales de tosferina se producen en la primera infancia y al final de la adolescencia y la edad adulta.

La inquietud de los últimos años con respecto a si de verdad hay un brote mundial de tosferina y si este está relacionado con los programas de vacunación y con la evolución de la vacuna acelular ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a pedirle al SAGE que evalúe la situación mundial de la tosferina. Hay varias personas en la sala que han participado en esa evaluación y han aportado datos al respecto.[16] Se abordó a un total de 21 países y se recopilaron datos concretos de diversos entornos y países distintos en los que había, o no, un brote de tosferina. Además, se estudiaron distintos programas basados en las vacunas de células enteras y acelulares, tanto en países industrializados como en países en desarrollo en distintas regiones.

Se utilizó un instrumento estandarizado para recopilar los datos epidemiológicos, incluso en cuanto al modo de compilar dichos datos. Se adoptó una definición muy pragmática de “reaparición”: una carga de morbimortalidad mayor a la esperada en comparación con ciclos anteriores en el mismo entorno.

Voy a mostrarles datos de ciertos países para que vean a qué me refiero y, a continuación, les indicaré las conclusiones a las que llegó el SAGE con respecto a si existe una reaparición mundial.[16]

Impacto de la vacunación en la primera infancia

Baja cobertura vacunal en

niños

Alta incidencia de tosferina a

finales del primer año de vida/primera

infancia

Refuerzo natural

frecuente

Inmunidad reforzada en adolescentes

y adultos

Mayoría de casos en la

primera infancia

Alta cobertura vacunal en niños

Baja incidencia de tosferina a

finales del primer año de vida/primera

infancia

Menor refuerzo natural

Pérdida de la inmunidad

en adolescentes

y adultos

Mayoría de casos en el

primer año de vida, la

adolescencia y la edad adulta

23

Evaluación del SAGE de la OMS: métodos

Se abordó a 21 países y se recopilaron datos concretos. – Alta cobertura vacunal con antecedentes de un

correcto control de la enfermedad. – Posibilidad de ofrecer datos de primera calidad

(tendencias de cobertura y de la enfermedad). – Representante de:

» Países con y sin reaparición aparente de la tosferina. » Programas basados en vacunas wP o aP. » Países industrializados y países en desarrollo. » Distintas regiones del mundo.

24 Fuente: Presentación del SAGE de la OMS de abril de 2014.

Evaluación del SAGE de la OMS: métodos (cont.)

Cuestionario estandarizado desarrollado por el GT – Recopiló la incidencia de tosferina, la cobertura vacunal, el

calendario de vacunación, los métodos de vigilancia, las definiciones de casos y los tipos de vacuna utilizados.

– También se utilizaron publicaciones relevantes para completar el cuestionario.

Definición de ”reaparición”. – Mayor carga de morbimortalidad a la esperada en

comparación con ciclos anteriores en el mismo entorno. – Variabilidad periódica determinada de la tosferina naturalmente

recurrente. 25 Fuente: Presentación del SAGE de la OMS de abril de 2014.

En primer lugar, en Reino Unido, en 2012, hubo un aumento de los casos notificados en todos los grupos de edad. Estas son las tasas de incidencia por cada cien mil. En los lactantes menores de 3 meses, que aparecen en rojo, es en quienes dicho aumento fue más evidente. No obstante, el aumento se produjo en todos los grupos de edad. Verán que la vacuna acelular se ha utilizado como dosis de refuerzo en Reino Unido desde 2001 y para la inmunización principal desde 2004. Esto sucede aproximadamente 8 años después del lanzamiento de la vacuna acelular como método de inmunización principal.[13, 16]

Por otro lado, vistos los excelentes datos de eficacia de la vacuna en Reino Unido, aún no hay indicios de reducción de la eficacia de la vacuna en un país que ha utilizado, sobre todo, la vacuna antitosferínica pentavalente.[16]

De igual modo, en Portugal, en 2012, hubo un brote bastante significativo, que se observó, sobre todo, en los niños más pequeños. Los demás grupos de edad, que verán abajo, son casi insignificantes en la escala. Por otro lado, hubo un aumento en la mortalidad infantil en 2012 similar al de otros países en años anteriores.[16]

Ya les he mostrado los datos relativos a California (EE. UU.), pero aquí los vemos en mayor profundidad: a pesar de una cobertura vacunal elevada y continua, ha habido un aumento en la incidencia de tosferina. En 2004 y 2005, hubo pequeños focos, pero en 2012, hubo un brote que restó importancia a los aumentos previos en los casos notificados. De forma similar, hubo un aumento en todos los grupos de edad, aunque este fue mayor en los menores de un año. En general, la mortalidad en el grupo de menores de un año no aumentó de forma significativa.[16]

Datos de países: Inglaterra y Gales (aP)

26 Fuente: Presentación del SAGE de la OMS de abril de 2014. Campbell, H. et ál. Emerg Infect Dis. 2012;18:38-47.

En 2012, se produjo un aumento en todos los grupos de edad (valor máximo esperado en el próximo ciclo de 4 años), mayor que en los años anteriores con valores máximos.

Aumento en lactantes <3 meses observado en casos notificados, hospitalizaciones y muertes de lactantes.

Sin disminución de la EV con la vacuna aP5 hasta la vacuna de refuerzo preescolar.

Reaparición 8 años después del lanzamiento de la vacuna aP

Inci

denc

ia p

or c

ada

100

000

habi

tant

es

<3 meses

1-9 años

≥25 años

3-5 meses

10-14 años

6-11 meses

15-24 años

Vacuna acelular utilizada para dosis de refuerzo (2001) Vacuna acelular utilizada

de forma exclusiva (2004)

Datos de países: Portugal (aP)

En 2012, se produjo un enorme repunte en los lactantes, aunque los cambios posiblemente fueron mayores debido a una mayor disponibilidad de la RCP.

Aumento de la mortalidad infantil en 2012, si bien fue similar a la de otros países entre 2000 y 2011.


<1 1-9 10-19 ≥20 DTP3 DTP4 DTP5

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89

91

93

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99

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La vacuna acelular reemplaza a la vacuna de células enteras

Datos de países: EE. UU. (aP)


A pesar de una cobertura elevada y continua, se observó un aumento de la incidencia en 2004, 2005 y 2012, sobre todo en lactantes <6 meses y en adolescentes.

Aumento en todos los grupos de edad en 2011-2012.

Sin aumento de la mortalidad en <1 año. Reaparición 8 años después del

lanzamiento de la vacuna aP

Inci

denc

ia p

or c

ada

100

000

<1 1-6

7-10

11-19 20+

Años

Vacuna acelular utilizada para dosis de refuerzo (1992)

Vacuna acelular utilizada de forma exclusiva (1997)

Incidencia de tosferina notificada por grupo de edad (1990-2012)

Año

En Australia, entre 1995 y 2015, observamos un patrón muy similar, con aumentos periódicos en la incidencia notificada; especialmente entre 2009 y 2013 aproximadamente, se produjo un aumento sustancial en la primera mitad de la lactancia.[18] En la segunda mitad de la lactancia, también hubo un aumento muy prominente, aunque no al mismo nivel. Este repunte fue igual de interesante en los niños de entre 1 y 4 años y de entre 5 y 14 años. En los adolescentes de entre 15 y 19 y en los adultos de más de 20, el aumento fue mucho menos exagerado. En Australia, conocimos la vacuna acelular en el año 2000. En 2003, interrumpimos la dosis de refuerzo de los 18 meses. Nuestro calendario de vacunación preveía dosis a los 2, 4 y 6 meses, así como una dosis de refuerzo a los 18 meses. La dosis de refuerzo dejó de administrarse a partir de un estudio fundamental del instituto nacional de salud de Italia, que demostró que la eficacia de la vacuna se mantenía hasta los 5 o 6 años, y a partir de una inquietud de inflamación interarticular derivada de la administración recurrente de la vacuna acelular.[17] Pensamos que estábamos haciendo lo correcto, por lo que la eliminamos del calendario de vacunación y la pasamos a la adolescencia, tras la aprobación de la vacuna con dosis bajas de antígenos, que se lanzó en 2004.

En Australia, al igual que en el resto del mundo, se presentó la RCP. Sin embargo, en Australia en particular, estuvo disponible de forma muy amplia en la atención primaria y no hay dudas de que esto contribuyó, en cierto modo, al brote de casos notificados. En Australia, se han hecho cálculos de la eficacia de la vacuna acelular. Los cálculos de la eficacia de la vacuna (EV) se dirigieron en menores de 12 meses y arrojaron resultados bastante elevados, similares a los de los estudios de fase 3, pero descendieron rápidamente al 59 % aproximadamente a los 3 o 4 años.[18]

Reaparición 9 años después del lanzamiento de la vacuna aP

Datos de países: Australia (aP) (1995-2015)

19

Fuente: Presentación del SAGE de la OMS de abril de 2014. 29

0

100

200

300

400

500

600

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

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100

000

habi

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Año

<0,5 años 0,5-<1 años 1-4 años 5-14 años 15-19 años ≥20 años

aP utilizada exclusivamente desde 2000

Interrumpido el refuerzo de DTaP a los 18 m en 2003

Dosis de DTaP en adolescentes en 2004

RCP en atención primaria en 2007

Disminución de la eficacia de la vacuna aP: Australia (2005-2009)

30 Quinn, H.E. et ál. Pediatrics. 2014;133:e513-e519.

Edad EV después de 3 dosis en lactantes

6-11 meses 83,5 %

1-2 años 79,2 %

2-3 años 70,7 %

3-4 años 59,2 %

Eficacia de 1 y 2 dosis de la DTaP antes de los 6 meses de vida y una tercera dosis a los 6 meses de vida.

Estudio comparativo de casos y testigos: los casos de tosferina se compararon con testigos del registro de vacunación poblacional.

En Chile, el único país que, de acuerdo con el informe de la OMS, utiliza la vacuna de células enteras, también hubo un aumento similar en la carga de morbimortalidad en los lactantes menores de 6 meses.[16]

Sin embargo, en Noruega, Suecia, Finlandia y Dinamarca, no se había producido ningún brote cuando tuvo lugar la evaluación del SAGE.

Esto llevó a la OMS a concluir que la vacunación antitosferínica aporta una protección eficaz frente a la enfermedad y que la reaparición se observó en 5 de los 19 países estudiados, pero que se trata de una cuestión difícil de evaluar.

Datos de países: Chile (wP)

La reaparición de la tosferina, observada en 2011 y 2012, se vio precedida por una disminución de la cobertura vacunal en niños <4 años (del 91,3 % en 2005 al 77,0 % en 2011).

No hay indicios de que la reaparición esté vinculada con el uso de la vacuna wP con baja eficacia.


13

Country Data: Chile (wP using)

Data quality greatly improved in 2012

Specificity of laboratory methods may have changed as direct immunofluorescence method now widely used and can give rise to false positives

The resurgence of pertussis observed in 2011 and 2012 was preceded by a drop in vaccine coverage in under 4 yr olds (from 91.3% in 2005 to 77.0% in 2011) which may be linked with this drop in coverage.

No evidence that resurgence is linked to use of wP vaccine with low efficacy.

Exclusive use of whole cell vaccines (Sanofi Pasteur, SII,GSK, Biosano, Novartis)

5-9 años 10-19 años 20-59 años >60 años

Países que utilizan la aP en los que no ha habido reaparición

Noruega: cambió a la aP en 1998, con vacunas a los 3, 5 y 10 meses.

Suecia: sin vacunación antes de 1996. Se inició con la aP a los 3, 5 y 12 meses.

Finlandia: cambio a la aP en 2005, con vacunas a los 3, 5 y 12 meses.

Dinamarca: cambió a la aP en 1997, con vacunas a los 3, 5 y 12 meses.


Conclusiones de la OMS sobre los datos por país

La vacunación antitosferínica ofrece una protección eficaz frente a la enfermedad. – Disminuciones sustanciales a largo plazo de la incidencia y la

mortalidad infantil, tanto con las vacunas wP como con las aP, en comparación con el período anterior a las vacunas.

– Sin embargo, hay indicios de disminución prematura de la inmunidad con las vacunas aP.

Reaparición observada en 5 de 19 países. – Australia, Portugal, EE. UU., Reino Unido (aP) – Chile (wP)

– Posiblemente debido a la disminución de la cobertura vacunal y a los cambios en la vigilancia.


La diferencia entre países se debe a numerosos factores, pero, en este momento, no hay datos sugestivos de reaparición mundial de la tosferina.[16]

Otro factor importante –que se acaba de detectar– es la aparición de una bacteria Bordetella pertussis que no expresa la pertactina.[19] Esto se ha observado en varios lugares del mundo, en particular en EE. UU. y en Australia. Entre 2008 y 2012, en azul, la proporción de colonias aisladas con deficiencia de pertactina fue muy importante. En los últimos 6-12 meses, se han publicado ciertos estudios procedentes de EE. UU. que indican que, a pesar de esto, no hay indicios de disminución de la eficacia de la vacuna relacionada con las cepas con deficiencia de pertactina.

En resumen, los datos que les he mostrado les convencerán –o eso espero– de que aún existe una incidencia baja de casos graves y muertes por esta enfermedad en la lactancia, así como una elevada incidencia de casos leves en todos los niños, adolescentes y adultos. Las vacunas acelulares propician una protección de duración limitada, por lo que será necesario administrar dosis de refuerzo frecuentemente o desarrollar mejores vacunas. No existe dicha reaparición mundial de la tosferina, a pesar de que la enfermedad sí haya reaparecido en varios países 10 años después del lanzamiento de las vacunas acelulares; esto se debe a una inmunidad decreciente. También podría ser que cada vez se notificaran más casos por la disponibilidad de la RCP y, en cierto modo, esta se amplificaría con los kits de análisis de la RCP de baja especificidad en determinados entornos. Gracias.

Conclusiones de la OMS sobre los datos por país (cont.)

La evaluación de las tendencias de la tosferina es compleja.

Variación entre países por múltiples factores. – Vacuna (tipo, composición/elaboración, calendarios, cobertura,

refuerzos). – Población (distribución etaria, heterogeneidad, patrones de contagio). – Sistemas de vigilancia y métodos de diagnóstico.

Sin datos sugestivos de reaparición mundial de la tosferina. – La mayor parte del aumento de la incidencia se vinculó con patrones

cíclicos naturales. – Mayor conciencia y más análisis de diagnóstico sensibles.


Aparición de cepas negativas para PRN

35

Colonias aisladas de Bordetella pertussis por año y condición frente a la PRN Niños <16 años en hospitales pediátricos de 3 estados australianos (2008-2012)

Adaptado de Clarke, M. et ál. J Infect. 2016;72:171-178.

Conclusiones

La tosferina en la edad moderna se caracteriza por:

La incidencia continuamente baja de casos graves y muertes en la lactancia y la elevada incidencia de casos leves en niños mayores, adolescentes y adultos.

Las vacunas aP actuales ofrecen una protección de duración limitada, por lo que es necesario aplicar dosis de refuerzo más frecuentes o desarrollar mejores vacunas.

La reaparición mundial de la tosferina no es real, pero se ha observado un rebrote en varios países hasta 10 años después del lanzamiento de la aP. Esto se debe a una inmunidad decreciente y al aumento del diagnóstico por RCP.

El diagnóstico por RCP ha llevado a detectar casos de tosferina previamente no diagnosticados, en especial en adultos. Hay datos sugestivos de que una RCP menos específica y de peor calidad podría sobrevaluar la tosferina.

36

Dr. Martinón: Muchas gracias, Terry. No sé si el grupo tiene alguna pregunta para Terry. De lo contrario, me gustaría hacerte una pregunta muy sencilla. De acuerdo con lo que acabas de compartir con nosotros, ¿hay algún motivo en este momento por el que se deban modificar las vacunas? ¿Algún motivo por el que se deban modificar las vacunas antitosferínicas de células enteras en los países que las utilizan y se deba comenzar a utilizar las vacunas acelulares o viceversa?

Dr. Nolan: El SAGE se ocupó específicamente de esta cuestión. En este momento, las recomendaciones de la OMS indican que no hay motivo alguno por el que los países que utilizan vacunas acelulares deban contemplar la idea de cambiarlas por vacunas de células enteras, así como tampoco hay motivo alguno por el que los países que utilizan vacunas de células –en particular los países en desarrollo que utilizan la combinación pentavalente– deban cambiarlas por vacunas acelulares. Ciertos países consideran que, dado que los países desarrollados utilizan la vacuna acelular, ellos deberían invertir más dinero en adquirirla, pero los datos actuales sugieren que no sería una buena estrategia, especialmente habida cuenta de la situación y antes de comprender mejor qué es lo que está pasando.

Dr. Martinón: Muchas gracias. ¿Quieres hacer algún comentario adicional? Bien. Pasemos al próximo orador. Es para mí un honor presentar a Carl Heinz Wirsing von König, que nos hablará de las herramientas disponibles y de cómo optimizarlas para inmunizar a los pacientes frente a la tosferina.



Debate de los expertos


Vacunación antitosferínica: optimización de las herramientas disponibles

Dr. Carl-Heinz Wirsing von König, PhD Profesor de Microbiología Clínica Universidad de Düsseldorf (Alemania) y director de departamento en HELIOS Klinikum Krefeld (Alemania)

Dr. Carl Heinz Wirsing von König: Como complemento a la primera diapositiva, intentaré responder al menos a esta pregunta. Es un tipo de epidemiología, una epidemiología teórica. Hoy voy a hablarles de las herramientas disponibles.

La tasa de reproducción es de enorme importancia en las enfermedades infecciosas. Es decir, ¿a cuántas personas contagian quienes tienen tosferina? Las cifras bailan entre 5, 12 y 17. Podemos calcular el umbral de inmunidad, es decir, el número de personas que deberían ser inmunes para que ningún integrante de la población contrajera tosferina. Así frenaríamos el contagio de la enfermedad y se acabarían los simposios de la ESPID sobre la tosferina.[20]

Todos hemos oído que las vacunas actuales no son 100 % eficaces. Si suponemos que la eficacia de la vacuna es del 85 %, necesitaríamos una cobertura vacunal del 108 %, una cifra poco realista. Eso significa que no alcanzaríamos el umbral de inmunidad necesario para frenar la circulación de la bacteria. Como microbiólogo, todo esto me tranquiliza: la bacteria seguirá existiendo durante mucho tiempo, al menos mientras yo viva.

¿Qué herramientas tenemos para atacar a la tosferina? Tenemos las vacunas de células enteras. ¿Funcionan? Sí. En Reino Unido, se dirigió un ensayo aleatorizado por el que se evaluaron distintas vacunas. Este indicó una eficacia de entre el 61 % y el 89 %. Esta cifra se repitió cuando se evaluaron las vacunas acelulares. No obstante, muchas vacunas de células enteras arrojaron una mejor eficacia, en ocasiones superior al 90 %. Nos sorprendió que una vacuna aprobada en EE. UU. tuviera una eficacia del 48 %. Los datos de farmacovigilancia de los Países Bajos arrojaron una eficiencia aproximada del 16 % para sus vacunas.[22-24]

¿Por qué se producen los brotes de tosferina?

39 Fine, P. et ál. Clin Infect Dis. 2011;52:911-916

R0 = Número de reproducción básico

¿Se deben los brotes a la ineficacia de la vacuna?

¿O se deben a la falta de vacunación?

¿Cómo debería ser la EV para que los objetivos de cobertura fueran realistas?

R0 : número de personas infectadas por una persona

Si conocemos el R0, podemos calcular el umbral de inmunidad.

Umbral de inmunidad grupal = 1 − 1/R0

Ensayos aleatorizados del MRC en Reino Unido, publicados en 1951[a]

– Eficacia de la vacuna wP: 61-89 %

Sin embargo, ensayos más recientes indican una eficacia menor. – La vacuna wP aprobada para EE. UU. tuvo una eficacia del 42 % en un ensayo

con la vacuna aP.[b,c]

– La vacuna wP de los Países Bajos tuvo una eficacia del 16 % en un informe de los datos de vigilancia.[d]

Vacunas wP: eficacia

40

Las vacunas wP pueden ser más difíciles de elaborar y controlar de lo que se cree.

a. Jefferson, T. J R Soc Med. 2007;100:343-345; b. Gustafsson, L. et ál. N Engl J Med. 1996;334:349-355; c. Greco, D. et ál. N Engl J Med. 1996:343:341-348; d. De Melker, H.E. et ál. Emerg Infect Dis. 2000;6:348-357.

Tendemos a pensar que las vacunas de células enteras son fáciles de elaborar, pero hemos aprendido que realmente pueden ser más difíciles de elaborar de lo que creemos.

Entonces, ¿qué hacemos? ¿Cómo las elaboramos? Transferimos la Bordetella a un matraz, la cultivamos, la matamos, la adsorbemos en alumbre y la añadimos a otros antígenos. Eso es todo. Tenemos una vacuna. Parece sencillo, pero, en realidad, es bastante complejo.[25]

¿Qué tipo de sistema de control se debe utilizar? Debemos controlar la eficacia de la vacuna. ¿Qué tipo de sistema de control utilizamos? Utilizamos un sistema muy antiguo, el ensayo de Kendrick. Se trata de un ensayo de protección intracerebral en ratones y nadie sabe exactamente qué evalúa. Como han visto antes, no predice muy bien si la vacuna será muy eficaz o no.

¿Podemos utilizarla en adolescentes y adultos? Como ya han oído, la OMS indicó que no se debería usar en adolescentes, en niños mayores ni en adultos; en estas poblaciones, solo se deben usar las vacunas acelulares. De lo contrario, tendremos efectos secundarios bastante sorprendentes. Yo me vacuné a los 40 y tuve efectos secundarios bastante sorprendentes.

¿Cuánto dura la protección si utilizamos vacunas de células enteras? Es bastante arriesgado expresar estas cifras. Aquí ven una comparación de vacunas complejas y muy distintas, así como de enfoques experimentales muy diferentes, por lo que las cifras van desde los 4 hasta 14 años. Como ya dijo Terry, la duración de la protección que ofrecen las vacunas de células enteras también es limitada.[26]

Vacunas wP: elaboración y control

Sistema de control – Ensayo de Kendrick (ensayo de protección intracerebral en ratones). – Se utiliza desde 1942. – ¿Qué mide? Nadie lo sabe con exactitud.

41 Organización Mundial de la Salud.

Elaboración – Se cultivan cepas de B. pertussis en un medio

líquido. – Se matan con calor y se inactivan las toxinas. – Se adsorben en sales de alumbre y se

combinan con otros antígenos.

Vacunas wP en adolescentes y adultos

¿Son eficaces las vacunas wP en adolescentes y adultos?

No hay datos disponibles.

Recomendaciones actualizadas de la OMS (2015). – Las vacunas wP no están recomendadas para niños

mayores, adolescentes ni adultos.

– Solo las vacunas aP se recomiendan para personas ≥7 años.

42 OMS. Weekly Epidem Rec. 2015;90:433-460.

Vacunas wP: duración de la protección

43 Wendelboe, A.M. et ál. Pediatr Infect Dis J. 2005;26:293-299.

Autor Lambert Jenkinson CDC Ramsay et ál. Nielson et ál. He et ál. Van Buynder et ál.

Torvaldsen et ál.

Año 1965 1988 1993 1993 1994 1996 1999 2003

Fuente de datos

Brote Pacientes clínicos Brote Vigilancia Vigilancia Vigilancia Vigilancia Vigilancia

País EE. UU. Reino Unido EE. UU. Reino Unido Dinamarca Finlandia/

Suiza Reino Unido Australia

Cálculo de la protección 12 años 4 años 4-5 años 8 años 10 años 5-10 años 5-14 años 6-9 años

Hablemos ahora sobre las vacunas acelulares. Nos preocupaba la seguridad de las vacunas de células enteras. En consecuencia, se desarrollaron las vacunas acelulares y se dirigieron estudios. Descubrimos que las vacunas acelulares presentaban una eficacia de entre el 83 % y el 90 %. Sin embargo, como ya han visto, ha habido brotes recientes. ¿Qué produjo estos brotes recientes? Probablemente ya habrán oído que los motivos fueron multifactoriales.[7, 8]

¿Podemos usar las vacunas acelulares en adultos? Sí. Joel Ward y su grupo dirigieron, junto a Jim Cherry, un ensayo aleatorizado en EE. UU. Evaluaron a 3000 adolescentes y adultos de entre 15 y 65 años. La mitad de ellos tenía tosferina y la otra mitad tenía hepatitis A. Se calculó que la eficacia de la vacuna era del 92 %. Como ven, el intervalo de confianza es muy amplio y esto se debe al número relativamente bajo de sujetos.[27]

¿Cuál es el proceso de elaboración de las vacunas antitosferínicas acelulares? Una vez más, comenzamos por cultivar la bacteria en un medio líquido. A continuación, intentamos separar los antígenos, un proceso que puede ser bastante delicado. Luego, adsorbemos los antígenos, que, una vez más, pueden ser bastante complejos de tratar con sales de alumbre y de combinar con otros antígenos. El ensayo de Kendrick no funciona con las vacunas acelulares, por lo que tuvimos que diseñar otro sistema, que es el ELISA. Este mide las respuestas inmunitarias humorales específicas. Contamos con un sistema de control más específico para las vacunas antitosferínicas acelulares.[25]

Vacunas aP: eficacia

¿Cuál es la eficacia de las vacunas aP?

Estudios en la década de 1990: eficacia del 83-90 %.

Ha habido brotes recientes con una gran cantidad de casos notificados.

Probablemente, esto se deba a varios motivos.

44 CDC. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 2015. OMS. Weekly Epidem Rec. 2015;90:433-460.

Vacunas aP: eficacia en adultos

Ensayo APERT (2005)

2781 sujetos sanos de entre 15 y 65 años. 1391 recibieron la aP; 1390 recibieron la vacuna de control.

La aP fue segura e inmunogénica.

EV calculada: 92 % (IC: 32 %-99 %)

45 Ward, J.I. et ál. N Engl J Med. 2005;353:1555-1563.

Vacunas aP: elaboración y control

Elaboración – Se cultivan cepas de B. pertussis en un medio

líquido. – Se purifican y destoxifican los antígenos por

separado. – Se adsorben en sales de alumbre y se

combinan con otros antígenos.

46 Organización Mundial de la Salud.

Sistema de control – ELISA – Se utiliza desde la década de 1980. – ¿Qué mide? Las respuestas inmunitarias humorales

específicas.

¿Cuánto dura esta protección? Si miran aquí, verán que en Senegal se detectó que la vacuna antitosferínica de células enteras ofrecía una protección un poco más prolongada que la vacuna acelular. Las demás cifras, calculadas brevemente después de los ensayos con la vacuna acelular, fueron muy similares: 6 años de protección casi inalterada.[26, 28]

Además del debate acerca de si se ha producido una reaparición o no, hay un par de cuestiones que debemos abordar. Hay escasez de vacunas, especialmente en Europa.[29] El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC) ha creado un grupo específico para determinar qué se debe hacer ante dicha escasez. Ha habido problemas con el suministro de vacunas en algunos países europeos, aunque no en todos ellos.

El ECDC ha indicado que es de extrema importancia mantener la vacunación principal en los lactantes y niños pequeños y que este debe ser el objetivo principal ante esta escasez. Se espera que la escasez cese a lo largo del año o a principios del año próximo. Como ya he dicho, no afecta a todos los países de Europa, sino que afecta más a unos que a otros. En Alemania, de donde soy yo, no hay escasez en absoluto.

Vacunas aP: duración de la protección

47 Gustafsson, L. et ál. Pediatrics. 2006;118:978-984. Wendelboe, A.M. et ál. Pediatr Infect Dis J. 2005;26:293-299.

Duración de la protección después de la vacunación primaria de lactantes con vacunas aP

Publicación Simondon et ál. Tindberg et ál. Salmaso et ál. Lugauer et ál. Gustaffson et ál.

Año 1997 1999 2001 2002 2006

Antígenos en la vacuna

TT, HAF TT, HAF TT, HAF, PRN TT, HAF TT, HAF, PRN o TT, HAF, PRN, FIM

N 4181 207 8432 10 271 Vigilancia

Tipo de estudio EAC de casos y testigos Seguimiento del EAC EAC Estudio de cohortes Vigilancia activa

Seguimiento Hasta 4,25 años 10 años 3 años 6 años 9-10 años

País Senegal Suecia Italia Alemania Suecia

Protección inalterada wP > aP 5,5 años 6 años 6 años 6 años

Vacunas aP: escasez actual

Afecta, en la actualidad, a algunos de los Estados miembros de la UE/EEE.

Ya ha tenido consecuencias directas en la dirección de programas de vacunación nacionales.

48 Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades.

Errata: This risk assessment was amended on 14 October and 6 November 2015 to add information from the Czech Republic (Tables 2 and 3) and amend a statement on the priming schedules in Italy and Sweden. The amended sentence now reads:'This priming schedule was introduced first in Italy in 1981 and in Sweden in 1986.' Suggested citation: European Centre for Disease Prevention and Control. Shortage of acellular pertussis-containing vaccines and impact on immunisation programmes in the EU/EEA – 8 October 2015. Stockholm: ECDC; 2015.

© European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, 2015

Main conclusions and options for response Early in 2015, a shortage of acellular pertussis-containing combination vaccines for use in EU/EEA immunisation programmes was brought to the attention of ECDC.

The shortage, currently affecting some of the EU/EEA Member States (Member States), already had direct consequences for the delivery of national vaccination programmes, with some countries having to revise their childhood vaccination policy.

Discontinuing or delaying primary vaccination schemes would have dramatic consequences, in particular for the prevention of pertussis and invasive disease due to Haemophilus influenzae type b in infants and young children.

As much as possible, the infant and young children immunisation schedule should be preserved in order to ensure the early and adequate protection of newborns. Preference should be given to the use of combined vaccines with the highest number of antigens.

In the childhood vaccination schedule, the following priorities should be considered to minimise the disease burden:

• Priority should be given to preserving the infant primary immunisation schedule (first year of life) over thefirst toddler booster dose (second year of life).

• If applicable, the first toddler booster dose should be prioritised over the school-entry booster dose.

Several options for the adaptation of the immunisation schedule due to vaccine shortage should be considered. These include:

• Possible adjustments to the primary immunisation series (0–2 years)• Options for vaccine substitution in the immunisation schedule• Building stockpiles to ensure immunisation programmes are maintained during future shortages.

An assessment of the temporary changes in vaccination schedules in the EU/EEA Member States is needed in order to better understand the epidemiological situation in the near future.

RAPID RISK ASSESSMENT

Shortage of acellular pertussis-containing vaccines and impact on immunisation

programmes in the EU/EEA 8 October 2015

14 October 2015

– Algunos países están modificando su política sobre vacunación infantil.

RÁPIDA EVALUACIÓN DE RIESGOS

Escasez de vacunas antitosferínicas acelulares e impacto en los programas de vacunación

de la UE y del EEE 8 de octubre de 2015

Vacunas aP: escasez actual (cont.)

Interrumpir o retrasar los calendarios de vacunación primaria podría tener consecuencias drásticas. – En especial para la prevención de la tosferina y la enfermedad

invasiva por Haemophilus influenzae de tipo b en lactantes y niños pequeños.

Siempre que sea posible, el calendario de vacunación de lactantes y niños pequeños debe mantenerse, a fin de garantizar una protección rápida y adecuada para los recién nacidos.

Debe darse preferencia al uso de vacunas combinadas con la mayor cantidad de antígenos.

49 Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades.

Como saben, la bacteria Bordetella está mutando. Está circulando y está mutando. Terry ya ha comentado algo sobre las cepas negativas en pertactina. En esta diapositiva, verán algo más sobre el promotor del gen de la toxina. La toxina tosferínica es, probablemente, el factor de virulencia más importante y se produce con la ayuda de un promotor del gen de esta toxina. Aquí ven la velocidad con la que va mutando.[30] No verán barras verdes hasta 1995 y, a partir de entonces, vemos el aumento de barras verdes. En la actualidad, el PXP3 es el tipo prevalente de promotor del gen de la toxina. Lo único que sabemos es que el microbio está mutando, que descarta lo que no necesita y que, obviamente, no necesita la pertactina durante un determinado período de tiempo. El microbio intenta cambiar la producción de la toxina para que no podamos eliminarla durante mucho tiempo.

La distribución de la nueva cepa es muy rápida y la población mundial del microbio está evolucionando con gran rapidez. Esto se debe, probable pero no necesariamente, al uso de la vacuna.

¿Qué implicaciones tiene para la vacuna el hecho de que la cepa varíe tanto? ¿En qué afecta a la transmisión de colonias aisladas, a la enfermedad y a la eficacia de la vacuna? Tenemos pocos datos al respecto para las vacunas de células enteras, pero podemos analizar los datos procedentes de Francia y Senegal. Las colonias aisladas fueron distintas en los dos países, la eficacia permaneció inalterable y la duración de la inmunidad siguió siendo la misma. Hablamos de cambios en los microbios frente a cambios en las vacunas de células enteras.[31, 32]

Vacunas antitosferínicas: el papel de las cepas circulantes

El genoma de B.

pertussis cambia permanentemente.

Algunas colonias aisladas pierden factores de virulencia, tales como la PRN.

Otro promotor de la TT (ptxP3) que produce un aumento de la producción de la TT prevalece en muchos países.

50 Bart, M.J. et ál. mBio. 2014;5:e01074.

Otro ptxP ptxP4 ptxP3 ptxP2 ptxP1

ptxP3

Vacunas antitosferínicas: el papel de las cepas circulantes (cont.)

Bart, M.J. et ál (2014):

”Demostramos que la transmisión mundial de nuevas cepas es muy rápida y que la población mundial de B. pertussis está evolucionando en respuesta a la introducción de las vacunas, lo que posiblemente les posibilite su resistencia”.

51 Bart, M.J. et ál. mBio. 2014;5:e01074.

Variación de las cepas de B. pertussis

¿Qué implica la variación para las vacunas wP? – Transmisión de colonias aisladas. – Enfermedad. – Eficacia de las vacunas.

Francia y Senegal (1993-2000) – Cambio en las colonias aisladas. – Eficacia inalterada. – Duración de la inmunidad inalterada.

52 Guiso, N. Clin Infect Dis. 2009;49:1565-1569. Njamkepo, E. et ál. Microbes Infect. 2008;10:1582-1586.

Pero ¿qué significa todo esto? Responderemos a las preguntas que planteamos para las vacunas acelulares. En lo que atañe a las colonias aisladas negativas para pertactina de las que habló Terry, no hay cambios en la virulencia ni en la transmisión. No tosemos menos con las colonias aisladas negativas para pertactina. Podría haber una ventaja selectiva para el paciente primoinmunizado con la vacuna acelular en cuanto a las cepas negativas para pertactina, ya que la pertactina es una de las bases de las vacunas acelulares, pero aún no sabemos exactamente cuánto influye en la eficacia de la vacuna. No parece tener un efecto muy intenso.[33, 34]

Hay un tipo distinto de respuesta inmunitaria. Antes de los ensayos con las aP, la primoinmunidad podía alcanzarse mediante infección natural o mediante vacunas de células enteras, ambas con un tipo de respuesta inmunitaria similar. Ahora, la mayoría de los niños alcanzan la primoinmunidad a partir de las vacunas acelulares, al menos en muchos países de Europa, y las respuestas inmunitarias frente a las vacunas de células enteras y acelulares son distintas.[35, 36]

Ese quizá sea uno de los motivos por los que observamos una disminución de la inmunidad después de la vacunación acelular. Aquí ven ciertos estudios al respecto, parte de ellos procedentes de EE. UU. Terry también les habló de otro estudio dirigido Australia. Como ven, tras la vacunación acelular, la duración de la protección no es demasiado prolongada. Por ejemplo, en este estudio, comenzó siendo del 90 % y, después de 5 años, era del 73 %. Aquí comenzó con un 73 % y, después de 3-4 años, era del 35 %. En Alemania, dirigimos un estudio de poca envergadura en el que la protección comenzó en el 90 % y, después de 6 años, era del 50 %. Debemos enfrentarnos al problema de la reducción de la inmunidad.[37-40]

Variación de las cepas de B. pertussis (cont.)

¿Qué implica la variación para las vacunas aP? – Transmisión de colonias aisladas. – Enfermedad. – Eficacia de las vacunas.

Colonias aisladas negativas para PRN. – Sin cambios en la virulencia ni en la transmisión en

comparación con las colonias aisladas positivas para PRN.[a]

– Ventaja selectiva en pacientes vacunados con la aP.[b]

53 a. Bodilis, H. Guiso, N. Emerg Infect Dis. 2013;19:471-474. b. Martin, S.W. et ál. Clin Infect Dis. 2015;60:223-227.

Vacunas antitosferínicas: otro tipo de primoinmunización

Antes de los ensayos con las aP, los niños se primoinmunizaban a partir de una infección natural o de la vacuna wP.

Ahora se primoinmuniza y refuerza a muchos niños con vacunas aP.

Las respuestas inmunitarias a las vacunas wP y aP son diferentes.

54 Fedele, G. et ál. Pathog Dis. 2015;73. Warfel, J.M., Merkel, T.J. Expert Rev Vaccines. 2014;13:1241-1252.

Vacunas antitosferínicas: disminución de la inmunidad

55

Disminución de la inmunidad tras varias administraciones de la aP Estudio Hallazgo

California, EE. UU. (Klein, 2012)[a]

Después de la quinta dosis de DTaP, la probabilidad de desarrollar tosferina aumentó en un 42 % de forma anualizada.

California, EE. UU. (Misegades, 2012)[b]

EV calculada después de 1-3 años: 89,5 %; después de 4 años: 84,1 %; después de 5 años: 82 %; >5 años: 73,3 %.

Washington, EE. UU. (Acosta, 2015)[c]

Para todos los adolescentes vacunados con la aP, la EV después de 1 año: 73 %; 2-4 años: 34 %.

Alemania (Riffelmann, 2014)[d] EV calculada después de 1-4 años: ~90 %; 6-8 años: 53 %.

a. Klein, N.P. et ál. N Engl J Med. 2012;367:1012-1019; b. Misegades, L.K. et ál. JAMA. 2012;308:2126-2132; c. Acosta, A.M. et ál. Pediatrics. 2015;135:981-989; d. Riffelmann, M. et ál. JAMA. 2012;308:2126-2132.

Visto todo esto, debemos preguntarnos si las vacunas de células enteras son mejores que las vacunas acelulares. Lo primero que debemos tener en cuenta es que estos dos tipos de vacunas se fabrican de forma distinta. Algunas de las vacunas de células enteras buenas pueden ser más eficaces que las acelulares.[36, 41]

Ahora contamos con un modelo que antes no teníamos: los mandriles. El modelo de mandriles indica que es posible que algunas de las vacunas de células enteras puedan ofrecer una mejor protección que las vacunas acelulares frente a la colonización. No sabemos mucho acerca de la colonización, pero, por supuesto, nos gustaría evitarla. Este es un debate constante.

¿Qué dice la OMS? Que podemos usar vacunas de células enteras o vacunas acelulares. Podrían notificarse efectos secundarios más localizados después del uso de las vacunas de células enteras, pero ambas vacunas son perfectamente seguras.[8]

A modo de conclusión, diré que la tosferina seguirá siendo endémica, incluso en países con una amplia cobertura vacunal, por los motivos que les he expuesto. Eso significa que la tosferina continuará circulando y adaptándose a la población humana. Ambos tipos de vacunas son eficaces y seguros en lactantes y en bebés más grandes. También podemos usar las vacunas antitosferínicas combinadas acelulares en lactantes mayores, adolescentes y adultos. Por los motivos que he expresado, la eficacia de la vacuna y la duración de la protección deben evaluarse en cohortes primoinmunizadas con vacunas de células enteras y acelulares. Por ello, también es necesario recolectar cepas de Bordetella para saber cómo evolucionan. En la actualidad, no contamos con más herramientas, aunque es posible que las consigamos en las próximas décadas. Debemos intentar utilizar lo mejor posible las dos herramientas con las que contamos en la actualidad. Muchas gracias.

¿Son mejores las vacunas wP que las vacunas aP?

Las vacunas wP se fabrican de distinto modo.

Las vacunas aP se fabrican de distinto modo.

Algunas vacunas wP pueden ser más eficaces que las vacunas aP.

Distintos estudios en animales (mandriles) sugieren que las (¿algunas?) vacunas wP pueden ofrecer una mejor protección que las (¿algunas?) vacunas aP frente a la colonización.

56 Edwards, K.M., Decker, M.D. En Plotkin, S. et ál. Eds. Vaccines. 2013. Warfel, J.M., Merkel, T.J. Expert Rev Vaccines. 2014;13:1241-1252.

¿Son mejores las vacunas wP que las vacunas aP? (cont.)

”La protección puede alcanzarse después de una serie primaria de inmunización con una vacuna wP o aP. Aunque la reactogenia local y general se vincula, con mayor frecuencia, con las vacunas wP, ambas vacunas presentan una excelente tolerabilidad”.

57 OMS. Weekly Epidem Rec. 2015;90:433-460.

Vacunas antitosferínicas: documento de posición de la OMS (agosto de 2015)

Conclusiones

La tosferina sigue siendo endémica, incluso en países con una amplia cobertura vacunal.

B. pertussis continúa circulando y adaptándose. Las vacunas aP y wP combinadas son eficaces y seguras en

lactantes y en bebés. Las vacunas aP combinadas son seguras y eficaces en los

niños más grandes, los adolescentes y los adultos. La EV y la duración de la protección están sujetas al

seguimiento de cohortes primoinmunizadas con wP y aP. Debemos utilizar lo mejor posible las herramientas

disponibles en la actualidad.

58

Dr. Martinón: Muchas gracias, Carl. No sé si el grupo tiene alguna pregunta. Has mencionado la escasez de la vacuna. Creo que es real que existe una escasez de vacunas con componentes tosferínicos acelulares, pero también creo que no ocurre lo mismo en todos los países, incluso entre los europeos.

Dr. König: No. Como he indicado, los países más ricos tienen menos problemas que los países más pobres y los países del norte tienen menos problemas que los países del sur.

Dr. Martinón: Más o menos es lo mismo.

Dr. König: Más o menos es lo mismo, sí. En algunos países del sur o del sudeste de Europa, la escasez ha sido realmente intensa e incluso ha sido difícil mantener una primoinmunización con la vacuna acelular debido a esta escasez. Definitivamente, la cuestión no es que los fabricantes de la vacuna no quieran vender el producto, sino que realmente existe una escasez de producción. No podemos mejorar la producción en uno o dos meses. Eso lleva tiempo y se espera que, durante el año, la escasez disminuya.

Dr. Martinón: Muchas gracias, Carl. Pasemos a la última presentación antes de abordar el análisis general. Tengo el placer de invitar a Gayatri Amirthalingam a darnos una última charla, que analizará las estrategias de protección de los niños más vulnerables. Gayatri trabaja en el departamento de Inmunización, Hepatitis y Seguridad Sanguínea de Public Health England, aquí en Londres. Va a compartir con nosotros datos muy recientes e interesantes sobre el programa de vacunación materna que utiliza Reino Unido. Gayatri, te escuchamos.

Dra. Gayatri Amirthalingam: Voy a centrar mi presentación en las mejores estrategias de protección de la población más vulnerable frente a la tosferina. Para ello, debemos estar al tanto de la epidemiología de la enfermedad, que Terry ya ha descrito, y comprender quiénes presentan el mayor riesgo de desarrollar tosferina en nuestra población.



Debate de los expertos


Estrategias para proteger a los niños más vulnerables

Dra. Gayatri Amirthalingam Departamento de Inmunización, Hepatitis y Seguridad Sanguínea Centro de Vigilancia y Control de Enfermedades Infecciosas Public Health England Londres (Reino Unido)

Creo que esto queda suficientemente claro gracias a los datos procedentes del brote de 2012 de Inglaterra, que aparecen en esta diapositiva. En ella, verán la incidencia específica de tosferina por edad según los informes confirmados de laboratorio de ese año. Como podrán observar, las mayores cargas de morbimortalidad se corresponden con los bebés más pequeños, los menores de 3 meses.[42]

Observemos ahora más detalladamente la distribución de los casos, especialmente en los menores de 1 año, como se muestra aquí. Si observamos la primera manifestación de los síntomas en lactantes durante la primera parte del brote, veremos que la carga de morbimortalidad excesiva se produce en los lactantes menores antes de que se les pueda administrar las vacunas habituales, que en Reino Unido se ponen a los 2 meses de vida.[42, 43] Esto demuestra que, para optimizar las estrategias de protección de los lactantes, hay que inmunizarlos desde que nacen. Como parte de la evaluación de la OMS que han mencionado Frits y Terry, se estudiaron varias estrategias de control y protección de los lactantes. En algunos países, se han aplicado dos estrategias importantes, de las que quiero hablarles hoy.

La primera es la estrategia del nido. Se trata de administrar la vacuna a las personas más cercanas al recién nacido, incluida la madre, generalmente en el período posterior al parto. Esto deriva de numerosos datos sugestivos de que los adultos del hogar constituyen una importante fuente de infección para los recién nacidos. Dicha estrategia se ha recomendado en varios países, como Australia, Francia y Alemania. Es importante destacar que la vacunación posterior al parto no evitará que la madre transmita la enfermedad al bebé si estaba infectada antes del parto. Además, esta estrategia podría hacer que los bebés fueran más susceptibles durante las primeras semanas de vida. Por otro lado, los adultos vacunados desarrollan una respuesta de anticuerpos suficiente.[44, 45]

La incidencia de la tosferina es mayor en los lactantes

Incidencia anualizada (por edad) de tosferina confirmada mediante análisis de laboratorio (Inglaterra, 2012)

61 Public Health England

Inci

denc

ia p

or ca

da 1

00 0

00

habi

tant

es

<3 meses 3-5 meses 6-11 meses 1-4 años 5-9 años 10-14 años +15 años

Edad de aparición de los casos de tosferina confirmada en lactantes mediante análisis de laboratorio

Public Health England

No vacunados Vacunados Vacunados, pero demasiado pronto como para recibir protección

Casos confirmados en lactantes menores de 1 año, por semana de edad en la aparición, Inglaterra (2011-Agosto de 2012). Se supone que la protección se alcanza a las 2 semanas de la vacunación.

62

Semanas en la aparición

Tota

l de

caso

s

Dosis 1

Dosis 2

Dosis 3

La estrategia del nido

Vacunación de los integrantes del hogar del recién nacido (incluidas las mujeres tras el parto). – Los adultos del hogar representan una importante fuente de

infección. – Recomendada en Australia, Francia, Alemania y EE. UU.

PERO No evita la transmisión de la madre al bebé si la madre

se infecta antes del parto. Hace que los lactantes sean susceptibles durante las

primeras semanas de vida si la vacuna se administra únicamente durante el período posterior al parto.

63 Healy, C.M. et ál. Pediatr Infect Dis. 2015;34:22-26; Muñoz, F. et ál. Clin Infect Dis. 2011;53:893-896.

Sin embargo, algunos de los países que han implementado la estrategia del nido han intentado demostrar el impacto y los hechos indicativos del programa, así como algunos de los datos que están en proceso de publicación. Los verán en esta diapositiva.[44, 46-49]

En Australia, se abordó esta cuestión a partir de tres estudios que se terminaron por publicar. El primero, que se dirigió en Nueva Gales del Sur, calculó que, cuando se vacuna a los dos padres, el riesgo de tosferina para el bebé se reduce en aproximadamente un 50 %. En el oeste de Australia, durante la epidemia de 2011 y 2012, no encontraron diferencia alguna en cuanto a la incidencia de la enfermedad en los lactantes nacidos de padres vacunados y en los nacidos de padres no vacunados. Más recientemente, un estudio dirigido en Victoria, que podría publicarse en breve, evaluó la aplicación de la estrategia del nido entre 2009 y 2012. Se calculó que la eficacia ajustada de la vacuna, si los padres se vacunan a tiempo tras el parto, es de alrededor del 76 %, pero el efecto desaparece si solo se vacuna la madre.

Creo que esto verdaderamente refleja algunas de las complejidades de la estrategia del nido, que exige la administración de varias dosis y debe aplicarse de forma oportuna, lo que puede consumir muchos recursos, especialmente en determinados entornos. Se requiere una elevada cobertura en muy poco tiempo.

La segunda estrategia recomendada en algunos países es la vacunación materna, es decir, administrar la vacuna a las mujeres durante el embarazo. Se considera que esta es la única posibilidad de proteger al bebé durante el parto y, de forma pasiva, durante los primeros meses de vida. La ventaja adicional de esta estrategia es que se está recomendando en muchos países, incluidos países de toda Europa, como Reino Unido, España y Bélgica.[7, 8] Durante el resto de la presentación, quiero centrarme en datos procedentes de Reino Unido, a partir de mi experiencia con el programa de vacunación materna.

En Reino Unido, contamos con este programa desde octubre de 2012. La recomendación inicial era administrar la vacuna a las embarazadas en cada uno de sus embarazos, idealmente entre las semanas 28 y 32. Esta se propuso como respuesta a un brote y no como una recomendación habitual. También debo destacar –y volveré a ello más tarde– que la vacuna que usamos en el programa ha cambiado durante los últimos años. Cambiamos una vacuna pentavalente por una vacuna trivalente en julio de 2014.

El impacto de la estrategia del nido

Pocos datos sugestivos del impacto en la enfermedad para los lactantes. – Australia

– Reducción del riesgo del 51 % (IC del 95 %: 10 %-73 %) en Nueva Gales del Sur con los padres vacunados.[a]

– Epidemia de tosferina en el oeste de Australia (2011-2012): no hay diferencias en la incidencia entre los lactantes cuyos padres estaban vacunados y aquellos cuyos padres no estaban vacunados (1,9 frente a 2,2 por cada 1000 lactantes; CR ajustado: 0,91; IC del 95 %: 0,55-1,53).[b]

– Estudio comparativo de casos y testigos en Victoria (2009-2012): solo es eficaz si ambos padres se vacunan a tiempo después del parto (EV ajustada: 76 %; IC del 95 %: 5 %-94 %).[c]

– EE. UU. – No se ha demostrado un efecto positivo con la vacunación posterior al parto.[d]

Complejidades de la aplicación – Consecución de una amplia cobertura de forma oportuna. – Múltiples dosis administradas y gran consumo de recursos.

64

a. Quinn, H.E. et ál. Pediatrics. 2014;134:e713-720; b. Carcione, D. et ál. Vaccine. 2015;33:5654-5651; c. Rowe, S.L. Communic Dis Intell. 2015;39:E521; d. Healy, C.M., et ál. Pediatr Infect Dis. 2015;34:22-26.

Única posibilidad de proteger a los lactantes desde el parto. – Refuerza la inmunidad de las embarazadas. – Optimiza la transferencia de anticuerpos maternos a través de la placenta. – Protege de forma pasiva del lactante hasta la primera dosis de la vacuna, que se

administra a los 2 meses.

Asimismo, es poco probable que estas mujeres sean una fuente de infección para sus bebés.

Recomendada en Reino Unido, España, Bélgica, EE. UU., Israel, Argentina y Nueva Zelanda.

Vacunación antitosferínica en el embarazo

65

Recomendación en Reino Unido desde el 1 de octubre de 2012: • Administrar una sola dosis de DTaP/VIP, idealmente entre las semanas

28 y 32 del embarazo y hasta la semana 38. • Administrarla en todos los embarazos. • Evaluar la respuesta del brote.

CDC. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 2015; OMS. Wkly Epidemiol Rec. 2015;90:433-460; NHS.

¿Cuál ha sido el avance en materia de aplicación del programa en Inglaterra? Estos datos indican la cobertura vacunal del programa para Inglaterra desde principios de enero de 2013 y hasta finales del año pasado y se basan en dos fuentes de datos principales. Debo destacar que, en Reino Unido, el programa lo llevan, sobre todo, los médicos de cabecera en el entorno de la atención primaria, que es el entorno en el que se abordan las demás vacunas infantiles. Por lo tanto, utilizar datos derivados de médicos de cabecera es el método más completo y fiable para calcular la cobertura. Verán en rojo la recopilación de datos habituales, también conocida como ImmForm, que es una extracción automática mensual de todos los consultorios de médicos de cabecera del país. En azul, verán los datos de investigaciones en la práctica clínica, que son un conjunto de datos de vigilancia procedentes de la atención primaria. El gráfico representa aproximadamente al 8 % de la población de Reino Unido. La principal ventaja de esta fuente de datos es que podemos identificar en qué punto del embarazo se administra la vacuna a las mujeres.

Si, en primer lugar, observamos la recopilación de datos habituales, veremos que la cobertura básicamente ha sido de aproximadamente el 60 % durante este período, con ciertas oscilaciones. Al comparar estos con los datos del CPRD, observamos que la cobertura es aproximadamente un 10-15 % superior durante este período, lo que indica un patrón muy similar en materia de oscilación durante el año. Observarán que la cobertura parece aumentar durante los meses de invierno y descender durante los meses de verano. Creemos que esto podría reflejar el impacto positivo del programa de vacunación antigripal de la temporada en ese grupo de pacientes.[50]

A partir de los datos del CPRD, hemos podido evaluar la eficacia del programa y estos son los datos con los que se evaluó el primer año del programa en Inglaterra y que se publicaron hace un par de años. Se utilizaron dos enfoques clave para calcular la eficacia de la vacunación materna.[50, 51] Lo que ambos estudios demostraron fue que, para los lactantes cuyas madres se habían vacunado al menos una semana antes del parto, la eficacia fue muy elevada, del 90 % y superior. Más recientemente, hemos actualizado este análisis mediante un método de cribado para indicar y confirmar que el primer año del programa comportó un alto nivel de protección.

Cobertura vacunal en Inglaterra: de enero de 2013 a diciembre de 2015

La cobertura disminuyó en los meses de verano.

La cobertura aumentó durante los meses de invierno: efecto positivo de la vacuna antigripal.

66

*DTaP5/VIP enero de 2013 a septiembre de 2014; DTaP3/VIP implementadas en septiembre de 2014

Public Health England. Datos sin publicar (2016).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

CPRD ImmForm

Cobertura media para 2013-2015 (%)*

†ImmForm (www.immform.dh.gov.uk) es un sitio web que utilizan el Departamento de Salud del Reino Unido, Public Health England, el NHS y NHS England para recopilar datos sobre la aceptación de las vacunas en los programas de vacunación.

†

Eficacia del programa antitosferínico evaluada mediante dos métodos

67 a. Amirthalingam, G. et ál. Lancet. 2014;384:1521-1528. b. Dabrera, G. et ál. Clin Infect Dis. 2015;60:333-337.

Análisis en <2 meses Casos vacunados/total

Cobertura comparada/

testigos

EV ajustada (IC del 95 %)

Método de cribado[a] 11/71 (15 %) 61 % 90 % (82 %-95 %)

Estudio de casos y testigos[b] 10/58 (17 %) 39/55 (71 %) 93 %

(81 %-97 %)

Ahora, además de analizar la eficacia general a partir de los datos relativos al momento de la vacunación, podemos ver cuáles son los efectos de la vacunación en el período prenatal. Todo ello se resume en esta diapositiva. En la primera fila, vemos la eficacia calculada para los lactantes cuyas madres se vacunaron, al menos, 4 semanas antes del parto. Como ven, esta es del 91 %. Incluso para los lactantes cuyas madres se vacunaron al menos 1 semana, o entre 1 y 3 semanas antes del parto, la eficacia sigue siendo del 90 %. En los lactantes cuyas madres se vacunaron en el parto o poco antes, es decir 1 semana antes y hasta 2 semanas después, vemos que la eficacia disminuye bastante, hasta el 43 %. Los efectos residuales que observamos en esta etapa realmente derivan de la exposición reducida de la madre, el llamado efecto del nido.

Además de analizar el momento, también hemos podido abordar la eficacia aproximada de las distintas vacunas que hemos empleado. Durante el primer año del programa, usamos la vacuna pentavalente, cuya eficacia aproximada es del 93 %. Esta es comparable al 88 % de la vacuna trivalente, que es un poco más baja, pero que, claramente, no difiere en gran medida. Ambas vacunas presentan niveles realmente elevados de protección para los lactantes.

Hemos podido indicar los elevados niveles de protección que ofrece el programa materno, pero ¿cuál ha sido realmente el impacto en lo que atañe a la enfermedad?

Abordemos ahora los casos de tosferina confirmados mediante análisis de laboratorio. Esta es la carga de morbimortalidad en lactantes menores de 1 año. Verán claramente el repunte que experimentamos en 2012 en los lactantes menores de 3 meses. A partir del lanzamiento del programa, vemos una drástica disminución de la carga de morbimortalidad en este grupo de edad, en especial en 2013. Es interesante destacar que la carga de morbimortalidad casi volvió a los niveles previos al brote.

Ahora bien, si comparamos estos con los de los grupos de mayor edad, es decir, con los de más de 1 año, volveremos a observar el aumento de 2012. Vimos un aumento en todos los grupos de mayor edad, pero, a diferencia de lo observado en el grupo de los lactantes, fuimos testigos en 2013 de que, a pesar de la disminución, no habíamos vuelto a los datos anteriores al inicio real del brote. Lo que esto sugiere es que la tosferina continúa en circulación a niveles pronunciados en nuestra población y, habida cuenta de dicha circulación pronunciada, que hayamos podido mantener a raya la enfermedad en los lactantes ofrece pruebas sólidas de que el programa está teniendo un impacto directo en el grupo de edad diana.

EV de la vacuna antitosferínica materna en función del momento de la vacunación y del tipo de vacuna

68

EV calculada en función de la cobertura comparada para cada persona sin utilizar la cobertura comparada media.

Public Health England. Datos sin publicar (2016).

Momento de vacunación - Vacunación al menos 4 semanas antes del parto: EV >90 %

- Vacunación 1-3 semanas antes del parto: EV >90 %

- Vacunación <1 semana antes del parto o ≤2 semanas después: EV >40 %

Tipo de vacuna - DTaP5/VIP o DTaP3/VIP

- Ambas han demostrado altos niveles de eficacia.

Incidencia de tosferina confirmada mediante análisis de laboratorio en lactantes y no lactantes (Inglaterra, 1998-2015*)

69 Public Health England. *Datos de 2015 recopilados pero sin publicar.

En niños de entre 5 y 9 años, la carga de morbimortalidad en 2015 fue superior a la del año del brote. Único grupo de edad en el que se observa. Única cohorte completamente primoinmunizada y reforzada con la vacuna aP.

Inci

denc

ia/1

00 0

00 (E

dad

≥6 m

eses

)

Inci

denc

ia/1

00 0

00 (E

dad

<6 m

eses

) 6-11 meses

10-14 años

<3 meses

1-4 años

+15 años

3-5 meses

5-9 años

Total

Otro punto de interés es que, en los niños de entre 5 y 9 años, como se recoge en esta figura, la carga de morbimortalidad, en 2015, fue mucho más elevada que la observada en el brote de 2012. Este es el único grupo de edad en el que observamos ese patrón. Este es un grupo particularmente interesante para nosotros, ya que son las primeras cohortes de niños procedentes del programa, por lo que se han sometido a una primoinmunización completa y han recibido la dosis de refuerzo de la vacuna acelular. Por lo tanto, han recibido 3 dosis –a los 2, 3 y 4 meses– y un refuerzo preescolar a los 3 años y medio. Se trata de algo que debemos seguir vigilando en el futuro.

Hemos podido demostrar o al menos aportar hechos indicativos sólidos del impacto de la enfermedad, pero ¿qué podemos decir de las muertes?

Si observamos las muertes relacionadas con la tosferina –estos son datos de Inglaterra de 2001–, veremos que, trágicamente, hay muertes todos los años. En 2012, tuvimos 14 muertes por tosferina en lactantes de menos de 3 meses pero, como verán, desde el inicio del programa, hemos seguido siendo testigos de muertes por tosferina. En total, se han producido 16 muertes relacionadas con la tosferina desde el inicio del programa. Todas estas menos dos se han producido en lactantes nacidos de madres no vacunadas. Las dos excepciones son lactantes cuyas madres se vacunaron 6 y 4 días antes del parto, por lo que este claramente no es el momento óptimo para conceder la protección pasiva al lactante.[52]

A partir de los datos sobre eficacia vacunal y sobre mortalidad en lactantes menores, podemos calcular cuántas muertes hemos podido evitar gracias al programa de vacunación materna. Pueden ver dicho cálculo aquí. Básicamente, lo que esto demuestra es que, si no hubiéramos presentado un programa de vacunación materna en Inglaterra, hubiéramos sido testigos del doble de muertes en lactantes de las que realmente hemos observamos hasta el momento. Creo que esto aporta datos sugestivos muy sólidos del impacto del programa, no solo en cuanto a la prevención de casos y de la propia enfermedad, sino también en cuanto a la prevención de muertes de lactantes.

Muertes por tosferina en lactantes en Inglaterra (2001-2016*)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

<3 meses 3-5 meses 6-11 meses

Fuentes: casos confirmados mediante análisis de laboratorio, muertes certificadas, estadísticas de episodios hospitalarios, información de registros de MC

16 muertes desde la implementación del programa de vacunación en 2012.

14 de las muertes fueron en lactantes de madres no vacunadas.

2 de las muertes fueron en lactantes cuyas madres recibieron la vacuna a 1 semana del parto.

Public Health England (mayo de 2014). *Datos de 2013-2016 recopilados pero sin publicar. 71

Cálculo de las muertes de lactantes que se evitaron gracias al programa de vacunación materna en Inglaterra

71

Fuentes: casos confirmados mediante análisis de laboratorio, muertes certificadas, estadísticas de episodios hospitalarios, información de registros de MC, HP Zone Public Health England. Datos sin publicar (2016).

Para calcular la cantidad de muertes prevenidas, se utilizaron los datos de la EV y la letalidad de los casos en lactantes.

Si el programa de vacunación materna no se hubiera implementado, la cantidad de muertes por tosferina hubiera sido el doble de la observada hasta el momento.

Datos claros sugestivos del impacto de la vacunación materna en la prevención de la enfermedad y las muertes de lactantes por tosferina.

A pesar de esto, creo que aún hay preguntas sin responder en torno al programa de vacunación materna. Es importante la pregunta acerca de la reducción, es decir, de la posibilidad de que los anticuerpos derivados de la madre interfieran con la respuesta inmunitaria del lactante. Hay varios estudios publicados, tanto de Reino Unido como de Norteamérica, que han demostrado que las respuestas de los anticuerpos en los lactantes cuyas madres se habían vacunado frente a la tosferina se ven afectadas y disminuyen las respuestas antitosferínicas. La relevancia clínica de dichas respuestas no está clara debido a la falta de correlatos para la protección frente a la tosferina.

Una de las cuestiones clave es utilizar datos de vigilancia de forma continua para intentar descubrir el impacto en la carga de morbimortalidad. Una forma de hacerlo es observar la protección adicional que concede la vacunación materna a los lactantes que ya se han adentrado en el programa de vacunación. Vean aquí el resumen.[53] Todo esto indica que, para los lactantes que ya han recibido su primera dosis de la vacuna –en Reino Unido esto ocurrire a los dos meses aproximadamente–, la protección adicional que concede la vacunación materna es de alrededor del 82 %, que sigue siendo muy elevada. Cuando reciban la segunda dosis de la vacuna –que está programada a los 3 meses en el programa para Reino Unido–, la protección habrá disminuido al 69 %. Cuando hayan recibido las 3 dosis y, por lo tanto, hayan completado el calendario de vacunación primario –a los 4 meses de vida–, la protección habrá disminuido incluso más, hasta alcanzar un 29 %. Si pensáramos que la reducción iba a ser clínicamente importante, esperaríamos que el nivel de eficacia vacunal hubiera disminuido significativamente por debajo de cero. A pesar de que las cifras son muy bajas y los intervalos de confianza muy altos, tenemos la tranquilidad de que, hasta el momento, no se han observado valores negativos en los cálculos de la eficacia vacunal. No obstante, es una cuestión que debe seguir controlándose en el futuro.

Para terminar, me gustaría hacer referencia a una de las cuestiones clave que nos planteamos en Reino Unido en torno al momento de la vacunación. Dicha cuestión se debatió en Reino Unido a principios de año en respuesta a la publicación de ciertos estudios –incluido uno de los que he presentado aquí– que demostraron que los lactantes cuyas madres se habían vacunado al inicio del segundo trimestre del embarazo tuvieron buenos niveles de transferencia de anticuerpos a través de la placenta. Esto sugiere que se podría ampliar el plazo de administración de las vacunas a las embarazadas.[54]

EV de la dosis materna ≥7 días antes del parto en lactantes que han comenzado con la primoinmunización primaria

EV calculada en función de la cobertura comparada para cada persona sin utilizar la cobertura comparada media.

72

Public Health England. Datos sin publicar (2016). a. Chiappini, E. et ál. BMC Infect Dis. 2013;13:151.

Primera dosis en lactantes (2 meses de vida en Reino Unido): EV >80 %

Segunda dosis en lactantes (3 meses de vida en Reino Unido): EV <70 %

Tercera dosis en lactantes (4 meses de vida en Reino Unido): EV <30 %

La EV indica protección adicional procedente de la vacunación materna.

Hasta el momento, no hay indicios de reducción de la respuesta inmunitaria del lactante por los anticuerpos derivados de la madre.[a]

73

Semana de gestación en el momento de la

vacunación materna

Núm. (%) CGM anti-TT (IC del 95 %) CGM anti-HAF (IC del 95 %)

Seropositividad en lactantes*

Núm. (%)

39-41 21 (6) 9,0 (5,0-16,2) 31,0 (16,9-56,6) 4 (19) 37-38 74 (22) 25,1 (17,9-35,3) 92,7 (69,0-124,7) 37 (50)

34-36 72 (22) 32,7 (24,1-44,3) 173,0 (126,5-236,6) 40 (56)

30-33 16 (5) 74,9 (38,3-146,4) 417,3 (232,7-748,4) 12 (75)

26-29 30 (9) 70,3 (49,0-100,8) 376,8 (257,0-552,7) 23 (77)

22-25 54 (16) 68,3 (52,8-88,3) 291,8 (222,8-382,2) 45 (83)

17-21 42 (13) 53,1 (37,2-75,7) 267,3 (205,4-347,9) 32 (76)

13-16 26 (8) 44,2 (32,2-60,7) 297,9 (206,7-429,4) 20 (77)

La vacunación con Tdap a principios del tercer trimestre aumentó los anticuerpos neonatales

*Seropositividad del lactante definida como anti-TT >30 UE/ml en el momento del parto. Eberhardt, C.S. et ál. Clin Infect Dis. 2016;62:829-836.

La vacunación materna a principios del embarazo maximiza la transferencia de anticuerpos y la seropositividad esperada del lactante frente a la tosferina

En Reino Unido, la modificación de las pautas entró en vigor el 1 de abril de 2016. Ahora se recomienda que las mujeres se vacunen a partir de la semana 16 del embarazo, si bien en la práctica es probable que lo hagan después de someterse a los estudios de detección de anomalías fetales (que en Reino Unido se dirigen entre la semana 18 y la 20).[55] Se espera que esta modificación ayude a que un mayor número de mujeres reciban la vacuna durante el embarazo y se pueda mejorar la cobertura.

Para terminar, me gustaría decir que la experiencia en Reino Unido es garante de la significativa carga de morbimortalidad que padecen los lactantes menores antes de que puedan recibir la vacunación de rutina. A pesar de que la estrategia del nido se ha utilizado en muchos países, ha demostrado ser difícil de implementar y puede consumir una gran cantidad de recursos. La experiencia del programa para las embarazadas en Inglaterra definitivamente ha sido muy positiva. El programa se ha aceptado con bastante facilidad y hemos podido mantener una cobertura relativamente buena. Hemos demostrado un impacto en el grupo de edad diana a pesar de que la tosferina siga en circulación y a niveles elevados. También hemos podido alcanzar niveles elevados de protección gracias al programa. Aunque la evaluación de la reducción siga siendo un tema importante, creo que nos tranquiliza que, hasta el momento, no se haya demostrado un aumento de los casos en lactantes y bebés vacunados. Espero que los cambios recientes en cuanto al momento de la vacunación ayuden a mejorar la cobertura del programa y a proteger más a los lactantes en el futuro.

Cambio en las pautas de Reino Unido sobre la vacunación antitosferínica en embarazadas a partir del 1 de abril de 2016

74

A partir del 1 de abril de 2016, las pautas de PHE relativas al momento de la vacunación antitosferínica en embarazadas se actualizaron para reflejar la opinión del JCVI con respecto a que la vacuna pueda administrarse a partir de la semana 16 del embarazo.

En la práctica, el momento más adecuado para administrar la vacuna antitosferínica es después del análisis de anomalías fetales (también conocido como el análisis de las 20 semanas), que se suele dirigir entre las semanas 18 y 20 de gestación. Por lo tanto, la vacuna puede administrarse en cualquier momento a partir de dicho análisis.

Esta modificación representa una mayor oportunidad para administrar a las embarazadas la vacuna antitosferínica durante el embarazo.

Public Health England (marzo de 2016).

Conclusiones

La carga de morbimortalidad infantil es muy importante antes de la vacunación.

La estrategia del nido es difícil de implementar y consume una gran cantidad de recursos.

La experiencia del programa de vacunación materna en Inglaterra ha sido muy positiva. – El programa de vacunación fue bien recibido y ofreció una amplia cobertura vacunal. – Impacto del programa: los casos de lactantes <3 meses se mantuvieron en niveles

bajos; la actividad en los grupos de edad mayores sigue siendo alta.

– La EV calculada fue alta y ofrece datos sugestivos de protección contra la enfermedad.

– La evaluación del programa con respecto a la reducción de la inmunidad está en curso, pero tampoco hay más casos de lactantes vacunados.

Las recomendaciones de Reino Unido sobre el momento de la vacunación se actualizaron para dar más oportunidades a las embarazadas de recibir la vacuna durante el embarazo.

75

Por último, me gustaría dar las gracias a numerosos compañeros de Public Health England, que me han ayudado con los datos que he presentado hoy. Gracias.

Dr. Martinon: Muchas gracias, Gayatri. Gracias también al resto de oradores por ajustarse al tiempo asignado, ya que así tenemos tiempo para un debate que, en mi opinión, es lo más interesante de estos simposios educativos. Los oradores están deseando responder a sus preguntas y puedo asegurarles que prefieren responder a las suyas que a las mías.

Integrante del público: Como ya saben, estoy muy a favor de la vacunación materna. ¿Queremos lograr el mayor número de anticuerpos posible o queremos que los anticuerpos sean suficientes como para llegar a la primera o a la segunda dosis de la vacunación antitosferínica? ¿Debemos hacer todo este esfuerzo para lograr el mayor número de anticuerpos posible y que este dure más tiempo?

Dra. Amirthalingam: Creo que esa es una cuestión de enorme importancia. En mi opinión, ese es el motivo por el que le dedicamos tanto tiempo a revisar los datos de vigilancia: queremos saber el impacto en la enfermedad. Como sabes, evidentemente es un intercambio. La justificación principal del cambio de recomendación en Reino Unido no es intentar alcanzar niveles de anticuerpos más elevados, sino ofrecer más oportunidades durante el período prenatal para mejorar la cobertura. Aunque estamos relativamente conformes

Agradecimientos

Helen Campbell, Nick Andrews, Sonia Ribeiro, Edna Kara, Katherine Donegan, Norman Fry, Elizabeth Miller, Mary Ramsay, David Litt, Joanne White

Agradecimiento especial a Kim Taylor, Adolphe Bukasa, Rashmi Malkani, Julie Brough, Yojna Handoo-Das y a los consultorios de MC y equipos de PHE que aportaron información sobre casos confirmados a través del programa mejorado de vigilancia de la tosferina de PHE.

76



Debate de los expertos y preguntas y respuestas de los participantes: de las estrategias a la práctica clínica

Primera pregunta

Con la vacunación materna, ¿pretendemos alcanzar la mayor respuesta de anticuerpos posible?

– Con el cambio de las pautas de Reino Unido, se pretende dar más oportunidades durante el período prenatal para mejorar la cobertura.

– Aunque hemos logrado una cobertura del 60 %, aún se producen muertes en lactantes, que podrían evitarse por completo.

78

Eberhardt, C.S. et ál. Clin Infect Dis. 2016;62:829-836. Public Health England (marzo de 2016).

con una cobertura del 60 %, aún tenemos a un 40 % de la población sin vacunar y seguimos atestiguando muertes en los lactantes, que probablemente podrían evitarse en su totalidad.[54, 55]

Dr. Martinón: Por allí tenemos otra pregunta.

Integrante del público: Quería comentar lo siguiente porque creo que es una buena idea saber cómo y por qué funciona. Una pequeña cantidad de anticuerpos frente a la TT evitará numerosas muertes, ya que estas se deben a la leucocitosis. No obstante, los pacientes seguirán refiriendo apnea y tos, ya que estas funcionan a través de otros mecanismos. Por otro lado, los bebés con apnea no mueren. La administración de la vacuna durante el embarazo evitará muertes, pero no evitará algunas de las complicaciones relativas. Realmente, no sabemos qué podemos hacer para protegernos frente a la tos.

Dr. Martinón: Muchas gracias.

Dr. König: Jim, ¿puedo preguntarte algo? ¿Estarías a favor de administrar únicamente la vacuna contra la TT durante el embarazo?

Dr. Sherry: No. La vacuna antitosferínica está compuesta por dos subunidades: la subunidad A y la B. El oligómero B aporta protección frente a la enfermedad grave y funciona en Dinamarca. Eso lo sabemos desde hace 19 años. Creo que un anticuerpo de protección y un anticuerpo frente a las fimbrias ofrece una gran protección para los niños. En distintos estudios sobre estas vacunas, tanto nuestros como de Suecia, observamos que con un anticuerpo frente a la pertactina o las FIM se alcanza una protección del 70 %. Sin lugar a dudas, estos son los más importantes de cara a la protección de la enfermedad. No obstante, son los anticuerpos frente a la TT los que evitan las muertes.[56]

Dr. Martinón: Gracias. Por lo tanto, la pregunta real es qué mata al bebé exactamente, ya que no sabemos qué es lo que lo mata. Hay distintos mecanismos.

Integrante del público: Mi pregunta es si consideran que necesitamos una nueva vacuna. Gracias al modelo de mandriles sabemos que se puede reducir la infección por tosferina, y puede que la enfermedad, con las vacunas, pero no la colonización, que es importante para evitar la transmisión. ¿Consideran que necesitamos una nueva vacuna a pesar de ello? Si es así, ¿qué tipo de vacuna creen que necesitamos?

Dr. König: A mí me gustaría que se desarrollara una nueva vacuna, pero esto quizá ocurra dentro de 20 años. Mientras tanto, debemos usar las herramientas disponibles y esperar a contar con una mejor vacuna.[57]

Segunda pregunta

Comentario: Vacunar a las mujeres durante el embarazo evita la muerte por tosferina, pero no evita otras complicaciones, como la tos o la apnea.

Pregunta del grupo: ¿Administrarías solo la vacuna contra la TT durante el embarazo? – No. Las FIM y la PRN son los antígenos más importantes de

cara a la protección frente a la enfermedad. La TT nos protege de la muerte.

79 Cherry, J.D. Clin Infect Dis. 2015;60:338-340.

Tercera pregunta

¿Creen que necesitamos una nueva vacuna antitosferínica? Si es así, ¿de qué tipo? – Me gustaría disponer de una nueva vacuna, pero no será

posible hasta dentro de varias décadas.

– Mientras tanto, debemos utilizar las vacunas disponibles como mejor podamos.

80 Meade, B.D., Plotkin, S.A., Locht, C. J Infect Dis. 2013;209:S24-S27.

Dr. Martinón: ¿Hay alguna otra pregunta? Sí, adelante.

Integrante del público: ¿Qué pueden decir sobre la estrategia del nido? Si una mujer pare varias veces, ¿se recomienda repetir la estrategia del nido en cada embarazo?

Dra. Amirthalingam: No conozco cuál es la recomendación de Australia, pero supongo que sí.

Dr. Nolan: Por supuesto. En Australia, la recomendación principal, desde hace un año y medio, es la vacunación materna. Hemos avanzado rápidamente a partir de una cantidad limitada de datos hasta poder administrar la vacuna materna en EE. UU., Reino Unido, Nueva Zelanda, Australia y algunos otros países europeos. Hasta el momento, no se han dirigido algunos de los estudios básicos sobre seguridad e inmunogenia, así que se están llevando a cabo en este momento. No obstante, se han publicado datos de farmacovigilancia que ofrecen una gran tranquilidad en cuanto a la eficacia y a la seguridad.[58, 59]

En lo que atañe a la estrategia del nido, no ha habido una recomendación clara para los embarazos recurrentes en dichos países, incluidos EE. UU. y Australia, donde ya se había utilizado.

Dr. Martinón: Gracias. Adelante.

Dr. König: Tengo otra pregunta para ti. La administración de la vacuna materna puede variar entre países y creo que es un poco más sencillo implementarla en Reino Unido que en España, por ejemplo. ¿Anticipas algún tipo de dificultad? Por ejemplo, en Alemania no sería sencillo administrar la vacuna materna.

Dr. Martinón: En España, así como en muchos otros países, ha habido una buena aceptación de la vacunación materna frente a la tosferina, pero no se administran dosis de refuerzo de la vacuna antigripal, por ejemplo, ni se aporta información adicional sobre la vacunación materna, al menos hasta el momento. Gayatri, no sé si querrás añadir algo al respecto.

Dra. Amirthalingam: Estoy de acuerdo. En Reino Unido, existe una discrepancia entre la cobertura que logramos para el programa antigripal, que es de alrededor del 40 %, y la que logramos para la tosferina. Esto probablemente refleja las diferencias del contexto en el que se implementaron dichos programas. El programa de vacunación frente a la tosferina se diseñó con el trasfondo de una epidemia y con mucha publicidad sobre las muertes de los lactantes. Los medios dieron una importancia enorme al brote y fuimos testigos de una preocupación generalizada con respecto a la creciente cifra de muertes de lactantes. Todo ello implicó que la aceptación del programa fuera muy alta entre el público y los profesionales sanitarios. La gente percibió con claridad la gravedad

Cuarta pregunta

En Australia, ¿se recomienda la estrategia del nido para todos los bebés que tenga una misma mujer? – En Australia, la recomendación principal de protección de

los lactantes es la vacunación materna.

– En los países que han probado la estrategia del nido, como Australia y Estados Unidos, no se recomendaba aplicarla en cada embarazo.

81

Australian Immunisation Handbook, Pertussis, 2015. www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6041a4.htm

Quinta pregunta

¿Anticipan dificultades algunos países para la implementación la vacunación materna? – En España y en muchos otros países, la aceptación de la

vacunación materna ha sido bastante significativa, pero no ha implicado un aumento de la vacunación antigripal en las embarazadas.

– También está el caso de Reino Unido, donde la cobertura de la vacuna antitosferínica es superior a la de la vacuna antigripal.

– Es probable que los mensajes destinados a proteger al bebé generen una mayor aceptación de la vacuna que los mensajes destinados a proteger a la madre.

82 Wiley, K.E. et ál. Qual Health Res. 2015; 25:360-370.

de la enfermedad. El mensaje que se transmitió en este programa fue que la vacuna se administraba para proteger al bebé. Por el contrario, el mensaje del programa antigripal, especialmente en Reino Unido, se centró en gran medida en proteger a la madre y no al bebé. Numerosas investigaciones actitudinales indican que si el mensaje se centra proteger al bebé, es probable que se obtenga una mayor aceptación que si este se centra en proteger a la madre. Creo que se trata de eso y también de la percepción de la gravedad de la gripe. Esta es insuficiente incluso entre profesionales. Creo que todos esos factores han contribuido a que exista una gran diferencia en la cobertura.[60]

Dr. Martinón: Muchas gracias. Creo que es momento de ir concluyendo, pero antes de irnos quisiera compartir con ustedes algunos mensajes importantes.

Al inicio, mencioné algunos de los factores que podrían haber dado pie a la reaparición real de la tosferina. Creo que después de esta sesión, vemos que todas las realidades se explican a partir de la contribución relativa de dichos factores. Estos pasan por el aumento de la conciencia y la mejora de la detección de la enfermedad, así como por la ineficacia de la vacuna y la reducción de la inmunidad –derivada de una infección natural y inducida por la vacuna– e incluyen la cobertura alcanzada con las vacunas e incluso con los cambios en el microorganismo. Las distintas combinaciones de estos factores dan lugar a las realidades a las que nos enfrentamos en los distintos países.



Comentarios finales

Dr. Federico Martinón-Torres, PhD Pediatría Clínica, Infectológica y Traslacional Hospital Clínico Universitario de Santiago Santiago de Compostela (España)

Reaparición de la tosferina: una combinación de factores

84 Martinón-Torres, F. ESPID (2016).

Reducción de la inmunidad

Ineficacia de la vacuna

Aumento de la

conciencia y la detección

Población no vacunada

Cambios genéticos en el

organismo

Los comentarios finales del grupo de expertos indican que la reaparición de la tosferina es real, aunque no a nivel mundial como ya hemos visto. Hasta el momento, no se observa en todos los países. La RCP y los métodos moleculares han descubierto y, a veces, sobrevaluado la incidencia real de la tosferina. Es cierto que las cepas de Bordetella pertussis están mutando y que, en un futuro cercano, esto podría explicar la diferencia de la resistencia. No obstante, en este momento, ese no es ni el único motivo ni el motivo principal para explicar la realidad actual. Las vacunas disponibles funcionan, pero tienen limitaciones. Principalmente, ofrecen una protección de duración limitada y no son capaces de evitar el contagio. La optimización de los recursos disponibles también es una cuestión de importancia, como bien explicó Gayatri. Contamos con la estrategia del nido, que es una alternativa difícil de implementar y que consume muchos recursos. Según datos procedentes de Reino Unido, la vacunación materna parece ser viable y muy eficaz.

Una vez más, me gustaría dar las gracias a Medscape por contar con nosotros para este simposio educativo y a todos ustedes por su atención y participación. Muchas gracias.

Conclusión

85

La reaparición de la tosferina es real, pero no en todo el mundo.

La RCP ha descubierto/sobrevaluado la tosferina.

Las cepas circulantes de B. pertussis están mutando.

Las vacunas actuales funcionan, pero tienen sus limitaciones, principalmente: - La duración limitada de la protección.

- La falta de prevención del contagio.

Se deben optimizar los recursos disponibles. - La estrategia del nido es difícil de implementar y consume una gran

cantidad de recursos.

- La vacunación materna parece ser viable y muy eficaz.

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60. Wiley KE, Cooper SC, Wood N, Leask J. Understanding pregnant women’s attitudes and behavior toward influenza and pertussis vaccination. Qual Health Res. 2015;25:360-370.

Abreviaturas

aP = Vacuna antitosferínica acelularCGM = Concentración geométrica mediaCPRD = Datos de investigaciones en la práctica clínicaCR = Cociente de riesgosDTaP = Vacuna frente a difteria, tétanos y tosferina acelularDTP = Vacuna frente a difteria, tétanos y tosferinaEAC = Ensayo aleatorizado controladoEEE = Espacio Económico EuropeoELISA = Enzimoinmunoanálisis de adsorciónEV = Eficacia vacunalFIM = FimbriasGT = Grupo de trabajoHAF = Hemaglutinina filamentosaIC = Intervalo de confianzaJCVI = Comité Conjunto sobre Vacunación e Inmunización MC = Médico de cabecera MRC = Consejo de Investigación MédicaNHS = Servicio Británico de SaludPHE = Public Health EnglandPRN = Pertactina RCP = Reacción en cadena de la polimerasa SAGE = Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre InmunizaciónTdap = Difteria, tétanos y tosferinaTT = Toxina tosferínicaUE = Unión EuropeaVIP = Vacuna inactivada frente a poliomielitiswP = Vacuna antitosferínica de células enteras

Cláusula de exención de responsabilidad

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La reaparición de la tosferina: estrategias para...

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