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Conceptos prácticos sobre nuevas combinaciones farmacológicas contra el cáncer de mama avanzado HR+www.medscape.org/case/breast-cancer-spanish

Caso clínico 1: antecedentes de la pacienteA Tammy le detectaron un carcinoma ductal invasivo (CDI) en estadio IB de 1,5 cm en la mama izquierda. No tenía otras enfermedades. Dos años antes del diagnóstico, la madre de Tammy murió, a los 81 años, de cáncer de mama de aparición tardía. De acuerdo con la prueba inmunohistoquímica, el cáncer de Tammy resultó positivo para receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR) y negativo para HER2. Dado que aún era joven (49 años), optó por una mastectomía bilateral con disección de ganglios linfáticos centinelas y reconstrucción mamaria. No se detectaron metástasis en los ganglios linfáticos, por lo que la paciente tenía una baja probabilidad de recidiva según el análisis multigénico1.

Tras la intervención, Tammy se trató con letrozol durante 5 años. Actualmente, tiene 58 años y han pasado cuatro años desde que concluyó el tratamiento posquirúrgico con un inhibidor de aromatasa (IA). No hace mucho, se cayó mientras paseaba al perro y se fracturó el peroné. La radiografía del tobillo reveló metástasis ósea en el lugar de la fractura y la gammagrafía ósea de control reveló otros focos de metástasis ósea en el peroné. Los resultados de la biopsia indican la recidiva del tumor, que sigue siendo positivo para ER y PR y negativo para HER2. La paciente presenta un buen estado funcional (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 0) y el hemograma completo y el análisis bioquímico de la sangre no mostraron anormalidades, salvo por un valor alto de la fosfatasa alcalina (2,0 veces el límite superior de la normalidad [LSN]). No hay otros focos evidentes de metástasis y, por lo demás, es una mujer activa, relativamente sana y sin enfermedades concomitantes.

Pregunta 1: ¿Cuál de los siguientes tratamientos sería el más adecuado para Tammy visto su estado actual?

Posibles respuestas:

a. Anastrozol.

b. Letrozol + palbociclib.

c. Fulvestrant.

d. Exemestano + everolimus.

Respuesta correcta: Letrozol + palbociclib.

Si bien ninguna de estas opciones carece de fundamento, el tratamiento recomendado para Tammy es un inhibidor no esteroide de la aromatasa (INEA) más un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina (CDK)2,3. Los tres inhibidores de CDK que se comercializan actualmente, en combinación con un INEA, logran un mayor control del cáncer de mama metastásico (CMM) o avanzado positivo para HR y negativo para HER2 que el INEA en monoterapia4-7. La quimioterapia citotóxica no está indicada para esta paciente, pues suele estar reservada para quienes son resistentes a la hormonoterapia o que presentan signos y síntomas de crisis visceral. Se le podría administrar fulvestrant como tratamiento individual, pero no hay motivos para no indicar una farmacoterapia doble con un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK 4/6). Contamos con datos que respaldan esta selección de tres inhibidores de CDK 4/6 y un INEA, al igual que con datos que apoyan el uso de ribociclib y fulvestrant en primera línea. La farmacoterapia con exemestano y everolimus se reservan para líneas de tratamiento ulteriores, tras la progresión de la enfermedad con un INEA2,3,8.

Tratamiento de primera línea contra el cáncer de mama avanzado HR+ y HER2- para pacientes posmenopáusicas

En el cáncer de mama positivo para ER, el estrógeno estimula la progresión a través del ciclo celular4. El estrógeno aumenta la transcripción de ciclina D1 mediante la activación del ERα. A su vez, la ciclina D1 activa CDK 4/6, lo que da lugar a la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb) y a la liberación del punto de control de Rb para el ciclo celular subsiguiente9. La inhibición de CDK 4/6 detiene la célula en la fase G1, de modo que disminuye la viabilidad celular en células con un punto de control mediado por una proteína de Rb intacta. Los primeros inhibidores de CDK tenían baja especificidad y alta toxicidad. Actualmente, se utilizan los inhibidores de CDK de segunda generación que son más selectivos —palbociclib, ribociclib y abemaciclib— de CDK 4/6 en pacientes con CMM positivo para HR.

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Palbociclib

De los tres inhibidores de CDK, palbociclib es el que muestra la menor diferencia de especificidad entre CDK 4 y CDK 6 (9-11 nM frente a 15 nM, respectivamente), pero, como ocurre con ribociclib, tiene una actividad inhibidora insignificante frente a otras CDK10. Está indicado para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR y negativo para HER2 en combinación con los siguientes11:

• Un IA, como hormonoterapia inicial para mujeres posmenopáusicas u hombres.

• Fulvestrant, para pacientes con progresión de la enfermedad tras la hormonoterapia.

La pauta posológica estándar es de 125 mg por vía oral con las comidas, una vez al día y durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días de reposo farmacológico, para completar un ciclo de 28 días.

En el ensayo PALOMA-2, se incluyó a 666 mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR y negativo para HER2, a quienes se asignó al azar para recibir palbociclib más letrozol o un placebo más letrozol7. Para ser elegibles, las pacientes no debían haber recibido un tratamiento sistémico previo, pero sí uno hormonal, si el intervalo de remisión era >12 meses. La mediana de sobrevida sin progresión (SSP) fue de 24,8 meses con palbociclib y de 14,5 meses con placebo (cociente de riesgos instantáneos (HR, hazard ratio): 0,58; IC de 95 %: 0,46-0,72; P <0,001) (figura 1). La tasa de respuesta global (TRG) fue de 42 % en el grupo tratado con palbociclib y de 35 % en el grupo que recibió placebo. Todos los subgrupos mejoraron en algún aspecto tras la inclusión de ribociclib con letrozol. El cociente de riesgos instantáneos para las mujeres que presentaban solo metástasis ósea favoreció a palbociclib (0,36; IC de 95 %: 0,22-0,59). Los datos de sobrevida global (SG) siguen siendo preliminares.

Figura 1. Datos de la SSP de mujeres con cáncer de mama avanzado y metastásico positivo para HR y negativo para HER2 que se trataron con palbociclib o recibieron placebo7.

Resultados de SSP en el ensayo PALOMA-2.

Ribociclib

Ribociclib es unas 3,5 veces más selectivo para CDK 4 (11 nM) que para CDK 6 (39 nM), pero genera una inhibición insignificante al unirse a otras CDK12. Está indicado para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR y negativo para HER2 en combinación con los siguientes13:

• Un IA, para el tratamiento de mujeres pre, peri o posmenopáusicas como hormonoterapia inicial.

• Fulvestrant, para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas como hormonoterapia inicial o posterior a la progresión de la enfermedad durante la hormonoterapia.

La pauta posológica estándar es de 600 mg por vía oral con o sin las comidas, una vez al día y durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días de reposo farmacológico, para completar un ciclo de 28 días.

En el estudio MONALEESA-2, se incluyó a 668 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR y negativo para HER2 que no hubieran recibido un tratamiento sistémico previo contra el cáncer avanzado. Se asignó a las pacientes para recibir ribociclib más letrozol o placebo más letrozol6. Los datos preliminares del estudio se actualizaron hace poco, con una mediana de duración del seguimiento de 26,4 meses. La mediana de SSP fue de 25,3 meses en el grupo tratado con ribociclib y de 16,0 meses en el grupo que recibió placebo (CRI: 0,57; IC de 95%: 0,46-0,70; P <0,0001) (figura 2). La TRG fue de 42,5 % frente a 28,7 % para todas las pacientes tratadas con ribociclib y placebo, respectivamente. Todos los subgrupos mejoraron en algún aspecto tras la inclusión de ribociclib con letrozol. El cociente de riesgos instantáneos (HR) para las mujeres que presentaban solo metástasis ósea favoreció a ribociclib (0,64; IC de 95%: 0,39-1,05). Los datos de la SG siguen siendo preliminares.

Figura 2. Segundo conjunto de datos preliminares sobre SSP de mujeres con cáncer de mama avanzado y metastásico positivo para HR y negativo para HER2 que se trataron con ribociclib frente a placebo6.

Resultados en SSP en el ensayo MONALEESA-2.

En el ensayo MONALEESA-3, se incluyó a 484 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR y negativo para HER2 que no se hubieran tratado contra el cáncer avanzado o que hubieran recibido hasta una línea de hormonoterapia previa por cáncer avanzado14. Las pacientes se asignaron al azar para recibir ribociclib más fulvestrant o placebo más fulvestrant. La mediana de la SSP fue de 20,5 meses en el grupo tratado con ribociclib más fulvestrant y de 12,8 meses en el grupo que recibió placebo más fulvestrant (CRI: 0,59; IC de 95%: 0,48-0,73; P <0,001). La TRG fue de 32,4 % frente a 21,5 %, respectivamente. Todos los subgrupos mejoraron en algún aspecto tras la inclusión de ribociclib con fulvestrant, incluso las pacientes con metástasis óseas, hepáticas o pulmonares y hormonoterapia previa.

Abemaciclib

Abemaciclib es más potente frente a CDK 4 (Ki = 0,6 nM), pero también tiene propiedades inhibidoras de CDK 2, CDK 5, CDK 6 y CDK 9 en concentraciones fisiológicamente relevantes (504 nM; 355 nM; 8,2 nM y 57 nM, respectivamente )15,16. Está indicado17:

• En combinación con un IA como hormonoterapia inicial para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR y negativo para HER2.

• En combinación con fulvestrant para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR y negativo para HER2 cuya enfermedad haya empeorado tras la hormonoterapia.

• En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR y negativo para HER2 cuya enfermedad haya empeorado tras hormonoterapia y que hayan recibido quimioterapia por metástasis.

La pauta posológica estándar con un IA o con fulvestrant es de 150 mg por vía oral, con o sin las comidas y dos veces al día, sin períodos de reposo farmacológico. En monoterapia, la pauta posológica estándar es de 200 mg dos veces al día.

La autorización de la combinación de un IA más abemaciclib como tratamiento de primera línea contra el CMM fue el resultado del ensayo MONARCH-3, en el que se aleatorizó a 493 mujeres con cáncer de mama avanzado HR+ y HER2- para que recibieran abemaciclib más un INEA, o bien, placebo más un INEA5. Se excluyó a quienes habían recibido tratamiento sistémico previo, pero se incluyó a las que habían recibido tratamiento hormonal, si el intervalo de remisión era >12 meses.

En los datos finales sobre la SSP, la mediana de SSP fue de 28,2 meses en el grupo tratado con abemaciclib y de 14,8 meses en el grupo que recibió placebo (CRI: 0,54; IC de 95%: 0,42-0,70; P <0,0001) (figura 3)5.

Figura 3. Datos finales de SSP de mujeres con cáncer de mama avanzado y metastásico positivo para HR y negativo para HER2 tratadas con abemaciclib o que recibieron placebo5.

Resultados finales en SSP en el ensayo MONARCH-3.

La TRG fue de 61 % frente a 45,5 % en pacientes que recibieron abemaciclib frente a placebo, respectivamente (P = 0,003). Se observó remisión completa en 2,7 % y 0,6 %, remisión parcial en 47,0 % y 36,4 % y cáncer estable en 39,0 % y 49,7 %, respectivamente. El tumor continuó encogiéndose durante al menos 24 ciclos con abemaciclib, pero solo durante 10-12 ciclos con placebo. La mediana de la duración de la respuesta fue de 27,4 meses frente a 17,5 meses, respectivamente5.

Todos los subgrupos mejoraron en algún aspecto tras la inclusión de abemaciclib con un IA. El cociente de riesgos instantáneos para las mujeres que presentaban solo metástasis ósea favoreció a abemaciclib (0,57; IC de 95%: 0,31-1,04). La elección del INEA no influyó en el resultado (CRI: 0,52 y 0,55 para anastrozol y letrozol, respectivamente). Los datos de la SG siguen siendo preliminares.

Caso clínico 1 (cont.): seguimiento de los eventos adversos relacionados con palbociclib más letrozol

Tammy comienza tratamiento combinado consistente en palbociclib y letrozol de acuerdo con la siguiente pauta posológica: 2,5 mg de letrozol una vez al día, administrado de forma continua, y 125 mg de palbociclib una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días de reposo farmacológico, para completar un ciclo de 28 días. Usted le explica los beneficios del tratamiento con palbociclib más letrozol, así como los posibles efectos adversos (EA) y cómo controlarlos.

Pregunta 2: ¿Cuál de los siguientes es el EA más frecuente en pacientes tratadas con palbociclib más un IA?


a. Prolongación del intervalo QT.

b. Hepatotoxicidad.

c. Neutrocitopenia.

d. Tromboembolia venosa.

Respuesta correcta: Neutrocitopenia.

El EA más frecuente relacionado con el tratamiento con palbociclib es la neutrocitopenia, que aparece en 80 % de los pacientes. El EA alcanza un grado ≥3 en 66 % de los pacientes. La frecuencia de neutrocitopenia con ribociclib es de 75 % y 60 % y con abemaciclib es de 41 % y 22 % para la neutrocitopenia de todos los grados y de grado ≥3, respectivamente. Las pacientes que reciben palbociclib deben controlarse mediante hemogramas completos al inicio de cada ciclo, el día 14 de los primeros dos ciclos y, a continuación, según esté clínicamente indicado.

Seguimiento de la neutrocitopenia relacionada con el tratamiento en pacientes tratadas con inhibidores de CDK

Las citopenias son frecuentes con el uso de inhibidores de CDK. La mielosupresión que induce palbociclib se produce mediante la interrupción del ciclo celular, sin apoptosis en la médula ósea, mientras que los fármacos quimioterápicos citotóxicos desencadenan apoptosis18. Como resultado, después de la suspensión del inhibidor de CDK 4/6, las células hematopoyéticas vuelven a multiplicarse. Por lo tanto, palbociclib y ribociclib se administran de manera intermitente para que haya un descanso y se logre la recuperación hemática, mientras que abemaciclib se administra de manera continua, pues la neutrocitopenia es mucho menos frecuente con el uso de este fármaco. A diferencia de lo que ocurre con la quimioterapia citotóxica, la neutrocitopenia asociada con los inhibidores de CDK 4/6 es menos grave y rápidamente reversible; por lo general, se resuelve en 7 días19. La neutrocitopenia suele reducirse en los ciclos posteriores, lo que indica que no produce toxicidad acumulativa19. En general, casi todas las anomalías hemáticas observadas con los inhibidores de CDK 4/6 se controlan correctamente con los tratamientos complementarios habituales11,13,17.

Por lo general, la neutrocitopenia se asocia con un mayor riesgo de infección. Sin embargo, la frecuencia de infección de grado ≥3 es baja en personas tratadas con inhibidores de CDK 4/6 si estos se combinan con un INEA o con fulvestrant o si se utilizan como monoterapia (abemaciclib solo)11,13,17:

• Abemaciclib: 4 %, 5 %, 7 %.

• Ribociclib: 1 %, 2 %.

• Palbociclib: 7 %, 4 %.

Los médicos deben pedir a las pacientes que notifiquen rápidamente cualquier episodio de fiebre, vigilarlas para ver si presentan signos y síntomas de infección y tratarlas cuando haya indicaciones médicas.

Caso clínico 1 (cont.): tratamiento de primera línea con palbociclib más letrozol

Tammy comienza tratamiento combinado a base de palbociclib y letrozol de acuerdo con la siguiente pauta posológica: 2,5 mg de letrozol una vez al día, administrado de forma continua, y 125 mg de palbociclib una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días de reposo farmacológico, para completar un ciclo de 28 días. Usted le explica los beneficios del tratamiento, así como los posibles EA y cómo controlarlos.

Antes de comenzar el ciclo 2 (día 1), la cifra de leucocitos de Tammy era de 1500/μl, la cifra absoluta de neutrófilos (CAN) era de 600/μl, la cifra de plaquetas era de 130.000/μl y el valor de la hemoglobina era de 11,0 g/dl.

Pregunta 3: ¿Cómo se debería abordar la neutrocitopenia que presenta Tammy?


a. Continuar con el tratamiento y reducir la pauta posológica de palbociclib a 100 mg al día.

b. Suspender el tratamiento y reanudar el ciclo 2 con 125 mg de palbociclib cuando la CAN vuelva a ser ≥1000/μl.

c. Suspender el tratamiento y reanudar el ciclo 2 con 100 mg de palbociclib cuando la CAN vuelva a ser ≥1000/μl.

d. Suspender el tratamiento con palbociclib y continuar con letrozol

Respuesta correcta: Suspender el tratamiento y reanudar el ciclo 2 con 125 mg de palbociclib cuando la CAN vuelva a ser ≥1000/μl.

La neutrocitopenia de grado 3 es frecuente con el uso de palbociclib. Aun así, Tammy no tiene fiebre. Si hubiera tenido neutrocitopenia de grado 1/2, no habría sido necesario ajustar o modificar la pauta posológica. Sin embargo, según el prospecto, si se produce neutrocitopenia en el día 1 del ciclo, debe suspenderse palbociclib hasta que se alcance un grado ≤2 y debe realizarse un hemograma por semana. Una vez que se recupere, Tammy podrá seguir utilizando la misma pauta posológica de palbociclib. Si hubiera tenido fiebre o una infección con neutrocitopenia de grado 3 o bien neutrocitopenia de grado 4, se habría suspendido palbociclib hasta alcanzar un grado ≤2 y, a continuación, se podría reanudar el tratamiento con la siguiente dosis más baja (es decir, 100 mg). Si hubiera tenido neutrocitopenia de grado 1/2, no habría sido necesario ajustar o modificar la pauta posológica.

Abordaje de los efectos adversos relacionados con el uso de inhibidores de CDK

Neutrocitopenia

La neutrocitopenia es muy frecuente cuando se usan los inhibidores de CDK y la neutrocitopenia de grado ≥3 es mucho más frecuente con ribociclib y palbociclib que con abemaciclib (tabla 1). La neutrocitopenia de grado ≥3 se produce en 22 %, 49 % y 66 % de las pacientes que utilizan abemaciclib, ribociclib y palbociclib como tratamiento de primera línea, respectivamente11,13,17. Los inhibidores de CDK, utilizados en líneas de tratamiento subsiguientes conllevan más riesgo de neutrocitopenia grave.

Tabla 1. Comparación de algunos efectos adversos relacionados con los inhibidores de CDK como tratamiento de primera línea contra el CMM positivo para HR y negativo para HER2

Palbociclib/letrozol Ribociclib/letrozol Abemaciclib/INEA

Evento adverso Cualquier grado (%)

Grado 3/4 (%) Cualquier grado (%)

Grado 3/4 (%) Cualquier grado (%)

Grado 3/4 (%)

Trastornos hemáticos

Neutrocitopenia 80 66 75 60 41 22

Anemia 24 5 18 1 28 6

Trombocitopenia 16 1 29 1 10 2

Infección 60 7 50 4 39 5

Trastornos digestivos

Náuseas 35 <1 52 2 39 <1

Vómitos 16 1 29 4 28 1

Dolor abdominal NI NI 11 1 35 2

Diarrea 26 1 35 1 81 9

Anorexia 15 1 19 2 27 1

Tos 25 0 23 0 13 0

Estomatitis 30 1 12 <1 15 <1

Edema periférico NI NI 12 0 12 0

Erupción cutánea 18 1 17 1 11 1

Alopecia 33 - 33 0 16 0

Astenia 37 2 37 2 46 3

Aumento de la AST

52 3 44 7 37 4

Aumento de la ALT 43 2 46 10 48 6

Aumento de la creatinina

NI NI 20 1 98 2

ALT: alanina-transaminasa; AST: aspartato-transaminasa; NI: no informado.

El abordaje de la neutrocitopenia es relativamente sencillo11,13,17. En caso de neutrocitopenia de grado 1/2, no es necesario ajustar ni modificar la pauta posológica. En caso de neutrocitopenia de grado ≥3, se suspende el inhibidor de la CDK hasta que la CAN vuelve a ser ≥1000/μl (grado 2). Las pacientes con neutrocitopenia de grado 3 sin fiebre o infección pueden reanudar el tratamiento con la misma dosis del inhibidor de la CDK. Las personas con neutrocitopenia febril pueden reanudar el tratamiento, después de la recuperación, con la misma pauta posológica de abemaciclib o con la siguiente dosis más baja de ribociclib o palbociclib. Todos los pacientes con neutrocitopenia de grado 4 pueden reanudar el tratamiento después de la recuperación con la siguiente dosis más baja. Para cada uno de los inhibidores de CDK es posible un máximo de dos reducciones de dosis.

Tabla 2. Modificaciones de la dosis y abordaje

Abemaciclib17 Ribociclib13 Palbociclib11

Dosis inicial recomendada

Primera reducción de la dosis

Segunda reducción de la dosis

150 mg dos veces al día de forma continua



600 mg una vez al día durante 21 de 28 días






Neutrocitopenia Grado 3

Grado 3 + fiebre

Grado 3 recidivante o grado 4

Su spender hasta alcanzar un grado ≤2; reanudar con la misma dosis


Su spender hasta alcanzar un grado ≤2; reanudar con la siguiente dosis más baja







Efectos adversos de tipo no hemático

EPI/neumonitisGrado 2 persistente/ recidivante: suspender hasta alcanzar un grado ≤1; reanudar con la siguiente dosis más baja Grado 3/4: suspender definitivamenteDiarreaGrado 2 (sin resolución en 24 h): suspender hasta alcanzar un grado ≤1; reanudar con la misma dosisGrado 2 persistente, grado 3/4: suspender hasta alcanzar un grado ≤1; reanudar con la siguiente dosis más bajaHepatotoxicidadGrado 2/3 sin aumento de la bilirrubina: suspender hasta alcanzar un grado ≤1; reanudar con la siguiente dosis más bajaGrado ≥2 con aumento de la bilirrubina: suspender definiti-vamenteOtros efectos adversosGrado ≥2 persistente o grado 3/4: suspender hasta alcanzar un grado ≤1; reanudar con la siguiente dosis más baja

EPI/neumonitisGrado 2 persistente/recidivante: suspender hasta alcanzar un grado ≤1; reanudar con la siguiente dosis más baja Grado 3/4: suspender definitivamenteHepatobiliar sin aumento de la bilirrubinaGrado 2: suspender hasta alcanzar un valor menor o igual al inicial; reanudar con la misma dosisGrado 3: suspender hasta alcanzar un valor menor o igual al inicial; reanudar con la siguiente dosis más bajaGrado 4: suspender definitivamenteHepatobiliar con aumento de la bilirrubinaSuspender definitivamenteQTcF >480 ms: suspender hasta alcanzar un valor <481 ms; reanudar con la siguiente dosis más bajaCambio >60 ms con síntomas de arritmia: suspender definitivamenteOtros efectos adversosGrado 3: suspender hasta alcanzar un grado ≤1; reanudar con la misma dosisGrado 4: suspender definitivamente

EPI/neumonitisGrado 2 persistente/recidivante: suspender hasta alcanzar un grado ≤1; reanudar con la siguiente dosis más baja Grado 3/4: suspender definitivamenteNo hemáticos de grado ≥3Suspender hasta alcanzar un grado ≤1 (o un grado ≤2 si no implica un riesgo de toxicidad); reanudar con la siguiente dosis más baja

Inhibidores potentes de CYP3A

Evitar los inhibidores de CYP3A; reducir la dosis de palbociclib a 100 mg dos vec-es al día si no se puede evitar

Evitar los inhibidores de CYP3A; reducir la dosis de palbociclib a 400 mg una vez al día si no se puede evitar

Evitar los inhibidores del CYP3A; reducir la dosis de palbociclib a 75 mg una vez al día si no se puede evitar

Insuficiencia hepática Reducir a una vez al día a los pacientes con insuficiencia hepática grave

Reducir a 400 mg una vez al día a pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave

Reducir a 75 mg una vez al día a pacientes con insuficiencia hepática grave

Insuficiencia renal Ninguna Reducir a 200 mg una vez al día a pacientes con insuficiencia renal grave

Ninguna

EPI: enfermedad pulmonar intersticial; QTcF: intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia.

Otros efectos adversos frecuentes

En muy pocas ocasiones se observan efectos adversos de grado ≥3 distintos de la neutrocitopenia con los inhibidores de CDK 4/611,13,17. Algunos de los efectos adversos frecuentes de grados 1 o 2 son las citopenias, los trastornos digestivos, los trastornos de la piel, las anomalías de la función hepática y la astenia.

La excepción es la diarrea de grado ≥3 con abemaciclib en comparación con ribociclib o palbociclib, que se produce en aproximadamente 9 % de las pacientes17. Ante el primer signo de diarrea, las pacientes tratadas con abemaciclib deben iniciar tratamiento con antidiarreicos y aumentar el consumo de líquidos por vía oral. No es necesario modificar la dosis en caso de diarrea de grado 1. En caso de diarrea de grado 2 con una duración superior a 24 horas, debe posponerse abemaciclib hasta alcanzar un grado ≤1 y, a continuación, continuar con la misma dosis. En caso de diarrea persistente o recidivante de grado 2 o de diarrea de grado ≥3, se ha de posponer abemaciclib hasta alcanzar un grado ≤1 y, a continuación, reanudar el tratamiento con la siguiente dosis más baja.

Efectos adversos graves trascendentes

Los EA graves son poco frecuentes con los inhibidores de CDK 4/6. Sin embargo, los pacientes deben conocerlos. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió recientemente una advertencia sobre el riesgo de aparición de EPI y neumonitis en pacientes tratados con inhibidores de CDK 4/620. En todos los ensayos clínicos, se ha observado EPI/neumonitis de grado 3/4 y mortal en 1,0 %, 0,1 % y 0 % de pacientes tratados con palbociclib; en 1,1 %, 0,3 % y 0,1 % de los tratados con ribociclib; y en 3,3 %, 0,6 % y 0,4 % de los tratados con abemaciclib12,14,16. Vistos los datos de los ensayos clínicos en curso y de la farmacovigilancia, la FDA recomienda que los profesionales sanitarios hagan seguimiento a los pacientes de forma periódica para detectar síntomas pulmonares compatibles con EPI, neumonitis o ambas. Algunos de los signos y síntomas son hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en los estudios radiológicos de los pacientes en los que se han descartado causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo. Se recomienda interrumpir el tratamiento de pacientes con síntomas respiratorios nuevos o que empeoren hasta que los síntomas mejoren. Los pacientes con EPI grave, neumonitis o ambas deben suspender el tratamiento de forma definitiva.

Se ha observado que ribociclib prolonga el intervalo QT de algunos pacientes de forma dependiente de la dosis13. En los ensayos MONALEESA-2, MONALEESA-3 y MONALEESA-7, 14 de 1054 pacientes (1 %) presentaron un valor de QTcF posterior al inicio >500 ms y 59 de 1054 pacientes (6 %) mostraron un aumento de >60 ms con respecto al inicio en los intervalos QTcF. La mayoría de estos cambios electrocardiográficos (ECG) se produjo durante las cuatro primeras semanas de tratamiento y fueron reversibles con la interrupción de la dosis. No se notificaron casos de taquicardia ventricular helicoidal (torsades de pointes).

Los ECG deben evaluarse antes del inicio del día 14 del primer ciclo de tratamiento, el inicio del segundo ciclo y cuando haya indicaciones clínicas. El tratamiento con ribociclib solo se ha de iniciar en pacientes con valores de QTcF <450 ms. Debe realizarse un ionograma (que incluya potasio, calcio, fósforo y magnesio) antes iniciar el tratamiento, al inicio de los primeros 6 ciclos y si hay indicaciones clínicas. No se debe utilizar ribociclib en pacientes que ya tengan una prolongación del intervalo QT o que corran un alto riesgo de tenerla, incluidos los pacientes con síndrome de prolongación del intervalo QT, cardiopatías graves o descontroladas (infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable y bradiarritmias) y anomalías electrolíticas. No hay que utilizar ribociclib junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QT, inhibidores potentes de CYP3A o ambos.

Se observó hepatotoxicidad principalmente con abemaciclib y ribociclib. Se observaron aumentos de grado ≥3 de la ALT y la AST en 3-6 % y en 2-3 % de los pacientes que usaron abemaciclib (frente a 2-3 % y 1-2 % de los que usaron el placebo, respectivamente)17. La mediana del tiempo transcurrido hasta el aumento fue de 57-61 días para la ALT y de 71-185 días para la AST y la resolución se logró en aproximadamente 14 días en ambos casos. En todos los estudios con ribociclib, se notificaron aumentos de grado 3/4 de la ALT (10 % frente a 2 %) y de la AST (7 % frente a 2 %) en los grupos que recibieron ribociclib y placebo, respectivamente.

Caso clínico 1: conclusiones

Se suspende el tratamiento y se cita a Tammy a la siguiente semana para repetir el hemograma completo, que muestra los siguientes resultados: leucocitos: 2200/μl, CAN: 880/μl, plaquetas: 145.000/μl, y hemoglobina: 11,2 g/dl. La siguiente semana, la CAN aumenta a 1100/μl y se reanuda el tratamiento con 125 mg de palbociclib al día. Tammy se ha estado tratando con palbociclib más letrozol durante 36 meses. Sigue teniendo tumores, pero estos tienen menos de la mitad del tamaño original. No ha tenido más episodios de neutrocitopenia ni otros efectos adversos importantes.

Caso clínico 2: antecedentes de la paciente

Anita es una mujer premenopáusica y sana de 46 años que presenta un tumor de 3 cm en la mama izquierda. La tomografía computarizada (TC) y las gammagrafías óseas de control revelan un tumor hepático bilobulado de 2 cm, pero ninguna metástasis ósea. La biopsia y la estadificación identifican el tumor como un carcinoma ductal invasivo positivo para ER y negativo para PR y HER2. Los resultados del hemograma completo y los análisis bioquímicos de la sangre son normales. Su estado funcional según el ECOG es de 0 y no presenta síntomas ni enfermedades concomitantes.

Pregunta 1: ¿Cuál de los siguientes tratamientos sería el más adecuado contra el CMM que presenta Anita?


a. Quimioterapia.

b. Tamoxifeno.

c. Goserelina y un IA.

d. Ovariectomía, un IA y un inhibidor de la CDK.

Respuesta correcta: Ovariectomía, un IA y un inhibidor de CDK.

Caso clínico 2 (cont.): tratamiento de segunda línea contra el CMM positivo para HR y negativo para HER2

Anita se somete a una ovariectomía y, a continuación, comienza el tratamiento con doxorrubicina/ciclofosfamida y tamoxifeno, que se espera continuar por 5 años. Presenta neutrocitopenia leve, pero no interrumpe el tratamiento. La fracción de expulsión del ventrículo izquierdo es de 45 %. Menos de dos años después de comenzar con tamoxifeno, refiere dolor en la cadera derecha. La tomografía computarizada y la gammagrafía ósea revelan que el tumor primario medía 2 cm y que había 2 metástasis hepáticas (de 3 cm y 0,5 cm), además de una metástasis ósea. Los resultados del hemograma completo siguen siendo normales, pero las pruebas funcionales hepáticas muestran un resultado levemente elevado (ALT: 2,5 veces el LSN, AST: 1,5 veces el LSN y bilirrubina normal).

Pregunta 2: ¿Cuál de los siguientes tratamientos sería el más adecuado para Anita en este momento?


a. Abemaciclib como monoterapia.

b. Capecitabina como monoterapia.

c. Fulvestrant/palbociclib + denosumab.

d. Capecitabina + ácido zolendrónico.

Respuesta correcta: Fulvestrant/palbociclib + denosumab.

De acuerdo con las guías de los EE UU y la UE, el protocolo asistencial actual contra el CMM positivo para HR y negativo para HER2 consiste en ovariectomía o supresión ovárica para inducir la menopausia y el tratamiento de los tumores con un IA y un inhibidor de CDK2,3. El MONALEESA-7 es el único ensayo de fase III con un inhibidor de CDK 4/6 que se ha centrado en mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas con un CMM positivo para HR y negativo para HER221. En general, la incorporación de ribociclib aumentó la mediana de SSP de 13,0 meses a 23,8 meses. Dado que los datos sobre eficacia son muy similares para los inhibidores de CDK, es probable que abemaciclib o palbociclib sean equivalentes a ribociclib para esta población de pacientes4. La quimioterapia o la hormonoterapia, solas o junto con supresión ovárica, no son las mejores opciones.

Tratamiento con inhibidores de CDK 4/6 para poblaciones jóvenes y mayores con CMM positivo para HR y negativo para HER2

Mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas

El MONALEESA-7 es el único ensayo que se ha centrado exclusivamente en mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas con CMM positivo para HR y negativo para HER221. De acuerdo con los criterios de inclusión, no se permitía ninguna hormonoterapia previa pero sí hasta una línea de quimioterapia contra el cáncer avanzado. Se asignó al azar a las pacientes para recibir tamoxifeno/goserelina o INEA/goserelina más ribociclib o bien placebo. La incorporación de ribociclib aumentó la mediana de SSP de 13,0 meses a 23,8 meses (CRI: 0,55; IC de 95%: 0,44-0,69; P <0,001).

Las mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas representaban 21 % de la población del ensayo PALOMA-3. Un análisis de subgrupos demostró que no hubo diferencias significativas entre los grupos de pacientes premenopáusicas, perimenopáusicas y posmenopáusicas22. Las tasas de SSP fueron de 9,5 meses y 9,9 meses entre las mujeres pre/perimenopáusicas y posmenopáusicas que usaron palbociclib y fulvestrant, frente a 5,6 meses y 3,9 meses entre las mujeres que recibieron fulvestrant y placebo, respectivamente.

Pacientes mayores

La FDA de los EE UU realizó un análisis conjunto de la tolerabilidad y la eficacia de los inhibidores de CDK 4/6 en mujeres mayores de 75 años23. Dicho análisis reveló una eficacia similar para los inhibidores de CDK en combinación con un IA y para el IA en monoterapia como tratamiento de primera línea del CMM positivo para HR y negativo para HER2 en mujeres mayores, frente a las pacientes más jóvenes. En las mujeres mayores tratadas con un inhibidor de CDK y un IA, la mediana de SSP fue de 31,1 meses frente a 13,7 meses de las tratadas con un IA en monoterapia. Las pacientes mayores también presentaron tasas más altas de efectos adversos (EA de grado 3/4 en 89 % frente a 73 %), modificaciones de la dosis y disminución de la calidad de vida con respecto al inicio en comparación con las pacientes más jóvenes.

Eficacia de los inhibidores de la CDK en función de la ubicación del tumor

Los tres inhibidores de la CDK parecen tener igual eficacia para tratar las metástasis viscerales y no viscerales de un CMM positivo para HR y negativo para HER2 (tabla 3)4,24. En un análisis de datos combinados, los inhibidores de CDK casi duplicaron la SSP de las pacientes que tenían solo metástasis ósea (CRI: 0,65; IC de 95%: 0,49-0,86; P = 0,003)24. Para las pacientes con crisis visceral, el tratamiento habitual es la quimioterapia citotóxica. Para las que no presentan crisis viscerales, añadir un inhibidor de CDK a un IA es superior al tratamiento con IA en monoterapia.

Tabla 3. Análisis por subgrupos de la eficacia en pacientes con metástasis óseas y viscerales a partir de estudios fundamentales

Estudio Inhibidor de la CDK/IAMetástasis visceral

(CRI, IC de 95%)Solo metástasis ósea

(CRI, IC de 95%)

PALOMA-27 Palbociclib/letrozol 0,63; 0,44-0,90 0,36; 0,22-0,59

PALOMA-322 Palbociclib/fulvestrant 0,47; 0,34-0,63 NI

MONALEESA-26 Ribociclib/letrozol 0,56; 0,42-0,74 0,64; 0,39-1,05

MONALEESA-314 Ribociclib/fulvestrant 0,65; 0,48-0,86 0,38; 0,23-0,61

MONALEESA-721 Ribociclib/hormonoterapia 0,50; 0,38-0,68 0,70; 0,41-1,19

MONARCH-35 Abemaciclib/INEA 0,57; 0,41-0,79 0,57; 0,31-1,04

Inhibidores de CDK más fulvestrant como tratamiento de segunda línea contra el CMM positivo para HR y negativo para HER2

En el ensayo PALOMA-3, se incluyó a 521 mujeres de cualquier condición relativa a la menopausia, con CMM positivo para HR y negativo para HER2 cuya enfermedad hubiera progresado durante la hormonoterapia previa o reaparecido en los 12 meses posteriores a la interrupción de la hormonoterapia posquirúrgica22. Dichas mujeres se asignaron al azar, en una relación 2:1, para usar palbociclib más fulvestrant o placebo más fulvestrant. Alrededor de la mitad de las pacientes había recibido ≥2 líneas de hormonoterapia contra metástasis y aproximadamente un tercio había recibido quimioterapia contra metástasis. La mediana de SSP fue de 9,5 meses en el grupo tratado con palbociclib más fulvestrant y de 4,6 meses en el grupo que recibió placebo más fulvestrant (CRI: 0,46; IC de 95%: 0,36-0,59; P <0,0001). La TRG fue de 19 % frente a 9 % respectivamente y la tasa de remisión completa fue de 0 % en el grupo tratado con palbociclib y de 2 % en el grupo que recibió placebo. Todos los subgrupos mejoraron tras la incorporación de palbociclib al tratamiento con fulvestrant. Los datos de la SG no fueron estadísticamente distintos entre los grupos, pero se observó una tendencia a favor de palbociclib.

En el ensayo MONALEESA-3, se incluyó a 484 mujeres posmenopáusicas con CMM positivo para HR y negativo para HER2 que no se hubieran tratado de cáncer avanzado o que hubieran recibido hasta una línea de hormonoterapia previa contra el cáncer avanzado14. Las pacientes se asignaron al azar, en una proporción de 1:1, para recibir ribociclib más fulvestrant o placebo más fulvestrant. La mediana de SSP fue de 20,5 meses con ribociclib frente a 12,8 meses con placebo (CRI: 0,59; IC de 95%: 0,48-0,73; P <0,001). La TRG fue de 40,9 % frente a 28,7 % con ribociclib y placebo, respectivamente, en pacientes con un tumor mensurable al inicio. La tasa de remisión completa fue de 1,6 % frente a 0 %, respectivamente. Todos los subgrupos, salvo el de mujeres de etnia asiática, mejoraron tras la incorporación de ribociclib al tratamiento con fulvestrant.

En el ensayo MONARCH-2, se incluyó a 669 mujeres con CMM positivo para HR y negativo para HER2 cuya enfermedad hubiera progresado durante la hormonoterapia prequirúrgica o posquirúrgica, ≤12 meses desde el final de la hormonoterapia posquirúrgica, o mientras recibían hormonoterapia en primera línea contra alguna metástasis25. Las mujeres se asignaron al azar, en una proporción 2:1, para recibir abemaciclib más fulvestrant o placebo más fulvestrant. La mediana de SSP fue de 16,4 frente a 9,3 meses para abemaciclib y placebo, respectivamente. La TRG para las mujeres con un tumor mensurable fue de 48,1 % frente a 21,3 % a favor de abemaciclib. Se observaron remisiones completas en 3,1 % y 0,4 % en los grupos que recibieron abemaciclib y placebo, respectivamente. Como ocurrió con palbociclib y ribociclib, todos los subgrupos mejoraron tras la incorporación de abemaciclib al tratamiento con fulvestrant.

En el ensayo de fase II MONARCH-1 también se evaluó abemaciclib en monoterapia en pacientes con CMM positivo para HR y negativo para HER2 y progresión de la enfermedad después de la hormonoterapia y la quimioterapia contra alguna metástasis26. Se trató de un ensayo sin enmascaramiento y de un solo grupo en el que se incluyó a 132 mujeres. Dichas pacientes presentaban una mediana de tres (intervalo: 1-8) líneas de tratamiento previas contra alguna metástasis y la mitad tenía ≥3 focos metastásicos. La TRG fue de 19,7 %, la mediana de SSP fue de 6,0 meses y la mediana de SG fue de 17,7 meses.

Caso clínico 2 (cont.): abordaje de EA durante el tratamiento

Anita recibe fulvestrant (500 mg; los días 1, 15, 29 y una vez al mes después de eso), palbociclib (por vía oral, en dosis de 125 mg al día durante 21 días consecutivos seguidos de 7 días de reposo farmacológico) y denosumab. Se le asesora sobre higiene bucal y salud ósea. Desarrolla neutrocitopenia de grado 3 y estomatitis y astenia leves, pero ningún otro efecto adverso relevante. El tratamiento se pospone 1 semana, hasta que la CAN vuelve a ser >1000/μl. La paciente logra una remisión parcial durante 18 meses, pero los marcadores tumorales comienzan a aumentar a los 18 meses. La resonancia magnética revela que los tumores se habían agrandado casi 25 %. Las pruebas funcionales hepáticas indican un aumento de la ALT (2,0 veces el LSN), pero los valores de la AST y la bilirrubina son normales.

Pregunta 3: ¿Cuál sería el tratamiento más adecuado para Anita en este momento?


a. Exemestano + everolimus.

b. Capecitabina en monoterapia.

c. Gemcitabina + paclitaxel.

d. Abemaciclib en monoterapia.

Respuesta correcta: Exemestano + everolimus.

La resistencia al tratamiento es casi inevitable. El tratamiento más adecuado para Anita después de la aparición de resistencia es exemestano más everolimus. La quimioterapia citotóxica no está justificada, pues la paciente no presenta crisis visceral2,3. Tampoco se recomienda cambiar a otro inhibidor de CDK2,3.

Aparición de resistencia a los inhibidores de CDK durante el tratamiento

La progresión de la enfermedad durante el tratamiento con inhibidores de CDK es inevitable y no está del todo claro cuáles son los principales factores desencadenantes de la resistencia. Los tumores de aproximadamente 10 % de las pacientes son intrínsecamente resistentes a los inhibidores de CDK27. Los pacientes con pérdida funcional del gen Rb o hiperexpresión de ciclina E1 al inicio serán menos propensos a beneficiarse del tratamiento con inhibidores de CDK.

Utilizando muestras pareadas de ADN tumoral circulante (ADNtc) de pacientes del ensayo PALOMA-3, se observaron mutaciones adquiridas de RB1 en 4,7 % de los tumores de las pacientes28. En el ensayo PALOMA-3, se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama positivo para HR y negativo para HER2 para tratarse con palbociclib más fulvestrant o placebo más fulvestrant. La baja prevalencia de las mutaciones de RB1 indica que estas no son uno de los principales mecanismos de resistencia a la combinación de fulvestrant y palbociclib. También se observaron mutaciones de ESR1 (ERα) y de PIK3CA (subunidad catalítica PI3K), pero en ambos grupos del ensayo. Se observaron mutaciones de ESR1 en 25 % de las pacientes antes del tratamiento y en 31 % después del tratamiento, sin una diferencia evidente en la adquisición de la mutación entre los grupos de tratamiento. De las pacientes con una mutación de ESR1 detectada al inicio del estudio, 6,7 % no presentó ninguna mutación de ESR1 en el momento de la progresión de la enfermedad, mientras que 12,8 % de las pacientes sin una mutación de ESR1 al inicio presentó una mutación nueva en el momento de la progresión. De forma similar, 19 % de las pacientes presentó mutaciones de la PIK3CA antes del tratamiento y 27 % después del tratamiento, sin una diferencia evidente en la adquisición de la mutación entre los grupos de tratamiento.

La ciclina E1 es un mecanismo de resistencia importante, de acuerdo principalmente con estudios preclínicos27. Los datos complementarios del ensayo PALOMA-3 demostraron que la eficacia de palbociclib fue menor entre los pacientes con tumores con una expresión elevada de ARNm de CCNE1 frente a una baja (mediana de la SSP de 7,6 meses frente a 14,1 meses) en el grupo tratado con fulvestrant más palbociclib29. En el grupo que recibió placebo, la mediana de la SSP fue de 4,0 meses frente a 4,8 meses, respectivamente.

Las mutaciones de Rb, E2F o del complejo CDK2-ciclina E pueden eludir la regulación del ciclo celular por CDK 4/6. Si esto sucede, cambiar a un nuevo inhibidor de CDK 4/6 podría no dar lugar a ninguna otra respuesta. Sin embargo, la resistencia al tratamiento mediada principalmente por la reducción de la eficacia de la hormonoterapia podría generar una sensibilidad continua al inhibidor de CDK. La premisa de que continuar con un inhibidor de CDK 4/6 después de la progresión podría ser una estrategia eficaz se está evaluando en varios ensayos en curso (MAINTAIN [NCT02632045], PACE [NCT03147287], TRINITI-1 [NCT02732119] y NCT01857193).

Tratamiento posterior a la segunda línea contra el cáncer de mama positivo para HR

En mujeres cuya enfermedad empeora después de dos líneas de hormonoterapia, deben tenerse en cuenta la respuesta previa al tratamiento, la masa tumoral y las preferencias individuales a la hora de decidir continuar o no con la hormonoterapia o pasar a la quimioterapia. Las guías recomiendan hasta tres líneas de hormonoterapia antes de contemplar la quimioterapia citotóxica2,3. La quimioterapia es preferible únicamente en caso de crisis visceral, en la que se busca una respuesta rápida.

En el ensayo BOLERO-2 se examinó la combinación de everolimus (inhibidor de mTOR) y exemestano (IA) para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo para HR que tenían recidiva o progresión durante o después del tratamiento con IA no esteroides. Después de una mediana de 18 meses de seguimiento, la mediana de SSP fue de 11,0 meses con everolimus más exemestano y de 4,1 meses con placebo más exemestano (revisión central; CRI: 0,38; IC de 95%: 0,31-0,48; P <0,0001) en la población general y en todos los subgrupos definidos de forma prospectiva, incluidas las pacientes con metástasis viscerales o con recidiva en los 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento posquirúrgico e independientemente de la edad30. Sorprendió que la mediana de SG no fue significativamente distinta entre los grupos (31,0 meses frente a 26,6 meses con everolimus más exemestano y con placebo más exemestano, respectivamente; P = 0,14). Se cree que la elevada tasa de tratamiento posterior al ensayo podría haber enmascarado las posibles diferencias31.

Por lo que respecta a las pacientes con mutaciones de PI3K, se ha demostrado que alpelisib más fulvestrant resulta eficaz para las mujeres después de un IA previo (mediana de SSP de 11,0 meses con alpelisib más fulvestrant y de 5,7 meses con placebo más fulvestrant; CRI: 0,65; IC de 95%: 0,50-0,85; P <0,001)32. Sin embargo, solo algunas de estas pacientes habían usado previamente un inhibidor de CDK 4/6 en primera línea. Las pacientes sin mutaciones de PI3K también parecieron mejorar tras la incorporación de alpelisib a fulvestrant (TRG: 26,6 % frente a 12,8 % con placebo más fulvestrant). La hiperglucemia de grado 3/4 fue frecuente con alpelisib (36,6 % frente a 16,2 % con placebo más fulvestrant). Una cuarta parte de las pacientes abandonaron definitivamente alpelisib (frente a 4 % de las pacientes del grupo que recibió placebo).

Personalización de la elección de los inhibidores de CDK contra el CMM positivo para HR y negativo para HER2

Se considera que palbociclib, ribociclib y abemaciclib tienen una eficacia equivalente, a pesar de que los datos procedentes de ensayos comparativos son escasos4,33. Los tres fármacos resultan adecuados en combinación con un IA como tratamiento de primera línea contra el CMM positivo para HR3,4,33. Para las siguientes líneas de tratamiento, palbociclib, ribociclib y abemaciclib también se consideran equivalentes en cuanto a eficacia. Una diferencia importante es que abemaciclib parece tener una mayor capacidad que los otros para atravesar la barrera hematoencefálica34.

La elección del inhibidor de CDK 4/6 se basa, en gran medida, en cuestiones relacionadas con los efectos adversos y las enfermedades concomitantes. Palbociclib y ribociclib se relacionan con un riesgo sustancial de efectos adversos hemáticos, mientras que abemaciclib se asocia con una elevada toxicidad digestiva. Las pacientes con problemas iniciales, como síndrome de colon irritable, podrían lograr mejores resultados con palbociclib o ribociclib que con abemaciclib. Las que ya reciben medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT podrían mejorar con palbociclib o abemaciclib. Las pacientes con insuficiencia hepática podrían lograr mejores resultados con palbociclib que con ribociclib o abemaciclib. Las disminuciones de la dosis, que son frecuentes con los tres fármacos, parecen no repercutir en la eficacia22.

La disponibilidad de los fármacos puede variar en función del lugar. Algunas pólizas de seguro médico podrían no incluir los tres fármacos en su cuadro básico de medicamentos. El coste podría influir en el acceso al tratamiento. Por último, no hay que pasar por alto la experiencia del médico.

Caso clínico 2: conclusiones

Anita continúa con exemestano más everolimus durante 14 meses. La ALT es 5,0 veces más elevada que el LSN, la AST es 4,5 veces mayor que el LSN y la bilirrubina es 2,0 veces más alta que el LSN. Comenzará a utilizar capecitabina en monoterapia y consulta con su médico si hay algún ensayo clínico apropiado en el que pueda participar más adelante.

Este documento fue editado por razones de estilo y claridad.

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AbreviaturasADNtc: ADN tumoral circulante

ALT: alanina-transaminasa

AST: aspartato-transaminasa

CAN: cifra absoluta de neutrófilos

CDI: carcinoma ductal infiltrante

CDK 4/6: cinasas 4 y 6 dependientes de ciclinas

CDK: cinasa dependiente de ciclina

CMM: cáncer de mama metastásico

EA: evento adverso; efecto adverso

ECG: electrocardiograma

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

EPI: enfermedad pulmonar intersticial

ER: receptor de estrógeno

Erα: receptor de estrógeno alfa

FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.

HgC: hemograma completo

HR: receptor hormonal; hazard ratio (cociente de riesgos instantáneos)

IA: inhibidor de la aromatasa

IC: intervalo de confianza

INEA: inhibidor no esteroide de la aromatasa

LC: leucocitos

LSN: límite superior de la normalidad

NI: no informado

PR: receptor de progesterona

QTcF: intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia

Rb: retinoblastoma

RM: remisión completa

SG: sobrevida global

SSP: sobrevida sin progresión

TC: tomografía computarizada

TRG: tasa de respuesta global

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