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< Edorta Elizagarate

< Pedro Sánchez

< Jesús Ezcurra

< Miguel Gutiérrez

< Juan Larumbe

< Natalia Mendiola

< Olatz Napal

< Natalia Ojeda

< Javier Peña

< Ana Blanca Yoller

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IKUSAGER ediciones

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IKUSAGER ediciones

COLECCIÓN Dirigida por Miguel Gutiérrez, Jesús Ezcurra y Ana María González-Pinto

Título original: La esquizofrenia refractariaEditor: Ernesto SantolayaAsistente de edición: Ainhoa Beltrán de NanclaresEditores científicos: Edorta Elizagarate, Pedro Sánchez y Jesús EzcurraDiseño editorial: One-Off, Vitoria-Gasteiz (Álava)Maqueta: Silvia MoralesPrimera edición: Mayo de 2011

© De sus autores© De la presente edición: IKUSAGER EDICIONES S.A., 2011 Reyes Católicos, 2. 01002 Vitoria-Gasteiz (España) [email protected]

ISBN: 978-84-89213-21-0DL:PRINTED IN SPAIN Derechos Reservados

íNDICE DE AUTORES

Edorta ElizagaratePsiquiatra. Unidad Psicosis Refractaria, Hospital Psiquiátrico de Álava, Red de Salud Mental de Álava, Osakidetza. Profesor Asociado Departamento Neurociencias, Universidad del País Vasco. Red de Investigación en Salud Mental CIBERSAM.

Pedro SánchezPsiquiatra. Unidad Psicosis Refractaria, Hospital Psiquiátrico de Álava, Red de Salud Mental de Álava, Osakidetza. Profesor Asociado Departamento Neurociencias Universidad del País Vasco.

Jesús EzcurraPsiquiatra. Unidad Corta Estancia, Hospital Psiquiátrico de Álava, Red de Salud Mental de Álava, Osakidetza.

íNDICE DE COLABORADORES

Miguel GutiérrezPsiquiatra. Hospital Santiago Apóstol. Osakidetza. Catedrático de Psiquiatría. Departamento Neurociencias. Universidad del País Vasco.

Juan LarumbePsiquiatra. Unidad Rehabilitación, Hospital Psiquiátrico de Álava, Red de Salud Mental de Álava, Osakidetza.

Natalia MendiolaPsiquiatra. Centro de Salud Mental San Martín, Osakidetza.

Olatz NapalPsiquiatra. Hospital Santiago Apóstol. Osakitdetza.

Natalia OjedaPsicóloga. Universidad de Deusto. Red de Investigación en Salud Mental CIBERSAM.

Javier PeñaPsicólogo. Universidad de Deusto.

Ana Blanca Yoller

Psiquiatra. Unidad Rehabilitación, Hospital Psiquiátrico de Álava, Red de Salud Mental de Álava, Osakidetza.

íNDICE

11 > Prólogo. Miguel Gutiérrez. 13 > Introducción. Pedro Sánchez, Edorta Elizagarate, Jesús Ezcurra, Miguel Gutiérrez.

13 > Introducción: esquizofrenia refractaria a tratamiento.15 > Criterios de investigación para la esquizofrenia refractaria a tratamiento.18 > Problemas conceptuales con las definiciones de esquizofrenia refractaria a tratamiento.23 > La situación actual: definición de la esquizofrenia refractaria a tratamiento. Criterios para su uso clínico.25 > Prevalencia de la esquizofrenia refractaria a tratamiento.27 > Curso de la esquizofrenia refractaria.28 > Variables clínicas y demográficas asociadas con la refractariedad al tratamiento.29 > Neuroimagen en la esquizofrenia refractaria.

37 > Estrategias de tratamiento farmacológicas-biológicas. Edorta Elizagarate, Olatz Napal, Juan Larumbe, Ana Blanca Yoller.

39 > Estudios de tratamiento con antipsicóticos clásicos.61 > Estudios de tratamiento con antipsicóticos atípicos.84 > Estudios de tratamiento con megadosis de antipsicóticos.92 > Efectos sencudarios de los antipsicóticos.124 > Estrategias de combinación de antipsicóticos.138 > Estrategias de potenciación de antipsicóticos.166 > Eficacia de la clozapina.205 > TEC en la esquizofrenia refractaria.226 > Psicocirugía en esquizofrenia.240 > Estimulación magnética transcraneal y esquizofrenia refractaria.

259 > Estrategias de tratamiento psicológicas e intervenciones psicosociales. Pedro Sánchez, Edorta Elizagarate, Natalia Ojeda, Natalia Mendiola, Javier Peña.

260 > Rehabilitación vocacional.280 > Intervenciones familiares.299 > Terapia de conducta.304 > Tratamiento cognitivo de la esquizofrenia refractaria.327 > Psicoeducación.343 > Tratamiento asertivo comunitario.361 > Terapias de grupo.

368 > Rehabilitación neuropsicológica.384 > Psicoterapias psicoanalíticas y psicodinámicas.396 > Terapias por el arte (arteterapia).

413 > Resumen de recomendaciones generales para las estrategias terapéuticas en la esquizofrenia refractaria o esquizofrenia resistente a tratamiento.

PRÓLOGO

La esquizofrenia resistente es una obra fruto de un buen trabajo. Aporta mucha información y resulta de gran interés, desde el punto de vista práctico, a la hora de enmarcar las diferentes estrategias de tratamiento de la esquizofrenia. No son frecuentes libros con esta orientación y menos aún en el campo específico de la refractariedad de determinas enfermedades mentales. Tiene por tanto un valor general y un interés específico en este campo concreto. Es una obra que recoge estrategias para el abordaje de la esquizofrenia resistente, lo que la hace eminentemente práctica y de utilidad para los clínicos. Se han abordado todas y cada una de las alternativas terapéuticas de esta entidad clínica tan compleja, realizando un análisis de sus distintas opciones, farmacológicas y psicosociales, considerando tanto las variables favorables como los posibles riesgos en la aplicación de las mismas. Además, el documento permite su aplicabilidad para la evaluación y gestión de servicios de salud y para la planificación de recursos sanitarios orientados a la eficiencia. Señala adecuadamente las fortalezas y debilidades de la práctica actual en

el tratamiento de la esquizofrenia refractaria, por lo que orienta claramente hacia las prioridades y necesidades de la investigación en este campo. La revisión bibliográfica realizada es exhaustiva y recoge perfectamente el estado actual de los conocimientos sobre este tema. Particular interés tienen las referencias a autores españoles que han publicado sobre este complicado problema. Tras revisar determinados aspectos conceptuales, clínicos y evolutivos en torno a la esquizofrenia refractaria, los autores muestran en profundidad el papel y manejo de los antipsicóticos en el tratamiento de esta situación clínica a través de una buena revisión bibliográfica. Al mismo tiempo evalúan las posibilidades que surgen de la terapia electroconvulsiva y otros tratamientos biológicos como la psicocirugía y la estimulación magnética transcraneal. No menos interés tiene la actualización que realizan acerca del papel de otras intervenciones psicológicas como la

PRÓLOGO12

rehabillitación vocacional, las intervenciones familiares, la terapia de conducta, los tratamientos cognitivos, la psicoeducación, el tratamiento asertivo comunitario, las diferentes terapias de grupo, la rehabilitación neuropsicológica y finalmente las psicoterapias de corte psicoanalítico o psicodinámicas y la terapia por el arte.Finalizan con unas claras y precisas recomendaciones que facilitarán la

labor del clínico a la hora de diseñar su estrategia terapéutica en cada caso de pacientes con esquizofrenia resistente.Por todo ello, por su rigor, actualidad y utilidad práctica, tenemos el gusto

de incluirlo en nuestra colección General Psy.

Miguel Gutiérrez

INtROduccIóN

Autores: Pedro Sánchez, Edorta Elizagarate, Jesús Ezcurra.

colaborador: Miguel Gutiérrez.

INTRODUCCIÓN: ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA A TRATAMIENTO

La importancia de la esquizofrenia refractaria a tratamiento ha ido cre-ciendo en las últimas tres décadas a medida que se han propuesto nuevos criterios identificatorios de este subgrupo de esquizofrénicos y ha avanzado la investigación sobre este problema. Delimitar a este tipo de pacientes y profundizar en las posibles características específicas que los distinguen del resto de los esquizofrénicos son hechos importantes, ya que nos per-mitirían identificar un grupo específico con una etiología probablemente única, con una base genética igualmente específica o sentar las bases de una interacción gen-ambiente única para este grupo (Meltzer y Kostakoglu, 2001).

CRITERIOS DE INVESTIGACIÓN PARA LA ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA A TRA-

TAMIENTO

Los criterios de investigación de esquizofrenia refractaria fueron introdu-cidos debido a la ambigüedad conceptual con la que este término venía siendo utilizado. Tradicionalmente, esquizofrenia refractaria era sinóni-mo de esquizofrenia crónica o pacientes con múltiples rehospitalizaciones (Conley y Buchanan, 1997).Con la intención de refinar este concepto, para que de él pudieran deri-

varse estudios científicos orientados a determinar la eficacia de los trata-mientos antipsicóticos en estos pacientes, se propusieron diversos criterios que viene resumidos en la tabla 1 (tomada de Barnes y col., 2003).Curiosamente un antipsicótico (la clozapina) ha tenido un papel clave

en la gestación del actual concepto de esquizofrenia refractaria. La grave-dad de uno de los efectos secundarios de este fármaco (la agranulocitosis) hizo necesario que se delimitara un conjunto de criterios de respuesta a los antipsicóticos clásicos que justificaran en 1986 el riesgo que suponía ensayar y, finalmente, aprobar la comercialización de la clozapina como

INTRODUCCIÓN16

antipsicótico para el tratamiento de la esquizofrenia en los EE.UU. Las autoridades americanas, a partir de este estudio, consideraron que la per-sistencia de síntomas psicóticos positivos a pesar de tres ensayos con neu-rolépticos típicos a dosis adecuadas (altas) y duración suficiente (mínimo de seis semanas) justificaba el riesgo de agranulocitosis que sucedía en un 1% de los pacientes.

TABLA 1

Criterios de investigación de esquizofrenia refractaria (Barnes y col., 2003).

definición Propósito críticaDisminución de un 20% en la puntuación total del BPRS (varios autores).

Examinar la acción de una medicación.

Pacientes con altas puntuaciones iniciales persistirán sintomáticos.

Umbral de puntuación de respuesta (p. e.: <35% del BPRS) (Kane y col., 1988).

Una aproximación a la definición de remisión, no solamente síntomas leves en un “tratamiento de último recurso”.

Se centra sólo en síntomas de escalas de puntación y no en valor la actividad antipsicótica de manera específica.

Síntomas fundamentales (Kane y col., 1988).

Examinar si un tratamiento tiene un efecto en los principales síntomas positivos de la esquizofrenia.

Conduce a centrarse exclusivamente en síntomas positivos.

Umbral de respuesta y niveles plasmáticos (Schulz y col., 1989).

Separar respondedores de no respondedores sobre la certeza de una concentración de medicación adecuada.

Es un criterio transversal, pero tiene en cuenta la biodisponibilidad de la medicación.

Espectro de respuesta (Brenner y col., 1990).

Abordar el amplio rango de respuestas pobres y posibles tratamientos específicos.

Es más difícil de aplicar en un ambiente de investigación, pero abre la vía a la categoría de no respondedores.

PEDRO SÁNCHEZ, EDORTA ELIZAGARATE, JESúS EZCURRA, MIGUEL GUTIéRREZ 17

Falta de estabilización a pesar de los tratamientos y psicoeducación familiar (Schooler y col., 1997).

Identificar pacientes para el estudio de efectos a largo plazo de estrategias farmacológicas y terapia familiar. Utilizado como criterio de inclusión para tratamiento de potenciación con litio.

De difícil traslación al campo clínico.

Para realizar el estudio doble ciego que la FDA americana exigía para la aprobación de la clozapina, se diseñó el estudio germinal de Kane y col., 1988. Estos criterios tienen una importancia crucial, pues, a pesar de sus inconvenientes, se convirtieron en el patrón oro a partir del cual se compa-raron diversos antipsicóticos en los pacientes con esquizofrenia refractaria. Por su importancia histórica vienen detallados en la tabla 2.

TABLA 2

Criterios de Kane de esquizofrenia refractaria (Kane y col., 1988).

criterios longitudinales:Historia clínica de tratamientos en los últimos 5 años:

• Sin un buen nivel de funcionamiento. • 3 ensayos de tratamientos con APS de al menos dos familias distintas

durante al menos seis semanas con dosis equivalentes a 1.000 mg/día de clorpromazina sin mejoría significativa.

criterios transversales:• BPRS > 45 y CGI > 4.• Puntuación > 4 en al menos dos de los siguientes ítems del BPRS:

desorganización conceptual, pensamientos inusuales, conducta alucinatoria y suspicacia.

• Fracaso en la reducción de un 20% del BPRS además de un BPRS > 35 o un CGI > 3 tras tratamiento con haloperidol 60 mg/día.

INTRODUCCIÓN18

PROBLEMAS CONCEPTUALES CON LAS DEFINICIONES DE ESQUIZOFRENIA RE-

FRACTARIA A TRATAMIENTO

Desde un punto de vista meramente clínico, los psiquiatras entienden la refractariedad al tratamiento en la esquizofrenia como la presencia de una discapacidad que engloba aspectos funcionales y psicosociales, y que per-siste a pesar de haberse realizado varios ensayos de tratamiento adecuados en términos de dosis, duración y cumplimiento (Barnes y col., 2003).En este sentido, todos los elementos de la esquizofrenia pueden contribuir

a un pobre funcionamiento en la comunidad, incluyendo la persistencia de síntomas positivos y negativos, síntomas afectivos, efectos secundarios de la medicación, deterioro cognoscitivo y conductas disruptivas.Por ello surge una contradicción entre los criterios de investigación em-

pleados para el estudio de la esquizofrenia refractaria a tratamiento y la realidad clínica de la misma. A continuación se ofrecen una serie de pro-blemas que ponen en contradicción el concepto de esquizofrenia refracta-ria y las dificultades para su empleo en la clínica diaria.

La irregular asociación entre síntomas psicóticos y discapacidad funcio-nal

La definición de la refractariedad al tratamiento como la mera persisten-cia de síntomas productivos de la esquizofrenia no explica todo el deterioro funcional que sufren los pacientes pues, como es sabido, hay personas con llamativos síntomas positivos cuya afectación funcional en la vida diaria es más bien reducida frente a otros pacientes con una marcada incapacidad funcional y unos síntomas positivos reducidos.En este sentido, las escalas psicopatológicas diseñadas para la evaluación

de los síntomas psicóticos persistentes son insuficientes a la hora de deter-minar el impacto de la sintomatología sobre el funcionamiento global del paciente. Es por ello que sobre la base exclusiva de las escalas psicopatoló-


gicas se puede dar el caso de que un paciente con delirios y alucinaciones auditivas para los que mantiene un grado de insight parcial y cierta capaci-dad funcional podría ser inadecuadamente equiparado con otro paciente con una apatía y abulia severas que generan un importante aislamiento social y un deterioro funcional severo, pero con una reducida severidad de los síntomas positivos.

El predominio de la persistencia de síntomas positivos en los criterios de refractariedad

En los criterios de Kane (tabla 2) la resistencia al tratamiento viene defi-nida por la persistencia de una serie de síntomas psicóticos concretos que pertenecen al grupo de síntomas positivos. Se sobreentiende, en esta con-cepción de la esquizofrenia refractaria, que la discapacidad funcional de estos pacientes viene derivada de la no desaparición de los citados síntomas positivos.Sin embargo, durante los últimos años se ha establecido el reconocimien-

to de una perspectiva multidimensional en la clínica de la esquizofrenia refractaria, así como de la extremada complejidad de las interrelaciones entre sintomatología positiva, negativa, déficits funcionales y alteraciones comportamentales (Brenner y col., 1990; Meltzer y col., 1990; Meltzer, 1992).En el apartado sobre la relación entre deterioro cognoscitivo y discapa-

cidad funcional se abordará con más detalle este aspecto, pero es claro y reconocido el hecho de que en muchas ocasiones la mejoría de la función cognoscitiva y la del resto de la psicopatología discurren de manera inde-pendiente entre ellas (Goldberg y col., 1987, 1993) y que ambos tipos de síntomas ejercen influencias significativas, aunque distintas, en el resultado final del tratamiento (Green y col., 2000; Liddle, 2000).

INTRODUCCIÓN20

Los problemas de la clasificación dicotómica entre respondedores y no respondedores

Otro de los problemas que generan la aplicación de los criterios diagnósti-cos de refractariedad es la visión dicotómica del conjunto de los esquizofré-nicos en dos grupos: respondedores y no respondedores. En la experiencia clínica se demuestra que el grupo de no respondedores dista mucho de ser un grupo homogéneo, ya que hay una gran diversidad en el grado de res-puesta al tratamiento antipsicótico. No solamente en la experiencia clínica, en estudios experimentales (Wolkowitz y col., 1988) se demuestra igual-mente la existencia dentro de los esquizofrénicos refractarios de un grupo que muestra una respuesta modesta al tratamiento experimental, otro con un mínimo cambio en los síntomas y un tercero que acabará deteriorán-dose con el tratamiento.En este sentido, algunos autores (Brenner y col., 1990) han propuesto

que la resistencia al tratamiento no es un marcador para grupos discretos agrupados por la calidad de su respuesta, sino más bien que es mejor en-tendido como un continuum. Esta manera de concebir la refractariedad explica mejor la observación clínica de que los pacientes no encajan bien en uno de los dos grupos rígidamente definidos como respondedores o no respondedores. Más bien, en palabras de Barnes y col. (2003) casi todos los pacientes pueden ser entendidos como respondedores subóptimos, quie-nes seguirán presentando sintomatología y cierta discapacidad funcional a pesar del tratamiento antipsicótico.Curiosamente, estos respondedores parciales (que comprenden el grueso

de pacientes esquizofrénicos) se han convertido en el centro de interés de la investigación terapéutica. El hecho de que ciertos tratamientos (como la clozapina o los abordajes cognitivo-conductuales) hayan demostrado la eficacia en pacientes esquizofrénicos graves ha hecho que la caracterización y el manejo de los pacientes respondedores parciales estén en constante re-visión e interés de la investigación actual. Desgraciadamente no existe una


clasificación de la resistencia al tratamiento clínicamente comprensible y aceptada en el mundo médico.

La estrechez de los criterios de esquizofrenia refractaria

Los criterios de refractariedad de Kane, que nacieron como consecuencia de delimitar un subgrupo bien definido de pacientes para los que los ries-gos del tratamiento con clozapina fueran compensados por los beneficios del tratamiento con la misma, se han vuelto inaplicables en la actualidad.La exigencia de un período de tratamiento de 4 a 6 meses con neurolép-

ticos clásicos no está hoy clínicamente justificado por las evidencias de que un tratamiento prolongado con estos fármacos no conduce a un aumento significativo de mejoría clínica. La exigencia de tres ensayos con neurolépticos clásicos tampoco está hoy

justificada, pues se acepta que con un solo ensayo el tiempo necesario (4 a 12 semanas) a dosis adecuadas es más que suficiente para demostrar o refutar la eficacia de este tipo de antipsicóticos.Por otro lado, la investigación que relaciona ocupación de receptores D2

y respuesta clínica ha demostrado que las megadosis de neurolépticos no garantizan una mejor respuesta clínica. El equilibrio entre respuesta clíni-ca favorable, riesgo de efectos secundarios de tipo extrapiramidal y otros efectos secundarios apunta a dosis menores de las exigidas para los criterios de refractariedad (equivalentes a 1.000 mg/día de clorpromazina o 40 mg/día de haloperidol).Debido a esta estrechez de criterios, al igual que por el resto de problemas

planteados en los apartados anteriores, un grupo de estudio internacional (Brenner y Merlo, 1995) propuso unos nuevos criterios de refractariedad al tratamiento basados en un modelo multidimensional y desarrollaron una escala de valoración que entendía la respuesta a tratamiento en un conti-nuum en lugar de un modelo dicotómico (respuesta/no respuesta), como tradicionalmente se ha venido abordando este problema. Los criterios de

INTRODUCCIÓN22

este grupo vienen resumidos en la tabla 3.

TABLA 3

Criterios de refractariedad (Brenner y Merlo, 1995).

1. Persistencia de síntomas moderados positivos, negativos o de desorganización.

2. Deterioro cognoscitivo en múltiples esferas que interfiere con el trabajo y la función social.

3. Trastornos recurrentes del humor y suicidabilidad.4. Función social pobre y mal ajuste laboral.5. Calidad de vida (subjetiva) pobre.6. Conducta bizarra.7. Un ensayo adecuado de un neuroléptico típico que resulte

tolerable para el paciente a dosis de 2 a 20 mg/día de haloperidol o equivalente durante un período de tiempo de 6 a 12 semanas.

Variables confundidoras que pueden conducir a una aparente resisten-cia al tratamiento

Hay una serie de situaciones clínicas que pueden conducir a una aparente falta de respuesta al tratamiento y que conviene tener en cuenta antes de dar por supuesto una falta de respuesta a los tratamientos antipsicóticos.Fernández García y col. (2004) los resumen como factores de incumpli-

miento terapéutico, que no solamente es un hecho de pacientes ambula-torios, sino un fenómeno muy frecuente en unidades de hospitalización.Igualmente la presencia de patología comórbida, como los trastornos

afectivos o la presencia de efectos secundarios de la medicación neurolép-tica, que pueden simular síntomas psicóticos, ya sea de tipo defectual o


productivo (como por ejemplo la acatisia).También ciertos hábitos, como el tabaquismo, sustancias cafeínicas o el

uso concomitante de otros fármacos, puede conducir a interacciones fár-maco-cinéticas con distintos isoenzimas del citocromo P450, produciendo una reducción de los niveles plasmáticos del fármaco antipsicótico.Otros de los factores ligados al tratamiento y que pueden condicionar

una aparente resistencia al mismo son la administración de una dosis in-suficiente o una duración insuficiente del ensayo terapéutico. Nunca hay que descartar el uso de tóxicos como factor que complica la evolución y la respuesta de la esquizofrenia a los medicamentos.

LA SITUACIÓN ACTUAL: DEFINICIÓN DE LA ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA A

TRATAMIENTO. CRITERIOS PARA SU USO CLíNICO.

Durante los últimos cinco años se ha dado un fenómeno llamativo y, de alguna manera, contradictorio en sí. Por un lado ha cesado el interés por la esquizofrenia refractaria a tratamiento: no se realizan ensayos clínicos, no hay artículos de nueva investigación al respecto y, en consecuencia, ha desaparecido el interés por la consecución de unos criterios clínicos que permitan reconocer y definir a este importante subgrupo de pacientes.Pero, por otro lado, un grupo de psiquiatras norteamericanos (proba-

blemente los más influyentes en el campo de la esquizofrenia) publicaron los denominados “criterios de remisión de la esquizofrenia”, basados en el consenso del propio grupo (Andreasen y col., 2005). De acuerdo con este grupo, para considerar que una persona ha alcanzado una fase de remisión en esquizofrenia debe mantener una intensidad entre “ausente” y “leve” en ocho ítems seleccionados de la escala PANSS durante un período no me-nor de seis meses consecutivos. El grupo da la opción de emplear la escala BPRS en lugar de la PANSS. El objetivo de este grupo era ofrecer unos criterios objetivos de remisión para ser empleados en los ensayos clínicos y, en segundo lugar, para la clínica. Poco a poco parece que estos “criterios

INTRODUCCIÓN24

de remisión clínica” van utilizándose cada vez más especialmente en los EE.UU. Paralelamente, aunque con menor éxito en su difusión, Lieberman y col.

(2005) propusieron unos criterios de remisión similares denominados “cri-terios de recuperación de la UCLA”.Lo que ninguno de los grupos ha hecho ha sido denominar al grupo

de pacientes que no alcanzan el umbral de remisión en ambos criterios. ¿Debemos considerar refractario a tratamiento a toda aquella persona con esquizofrenia que no alcanza el umbral para ser considerado en período de remisión? No hay respuesta para ello.A falta de un consenso, el grupo redactor de la presente guía propone que

sea considerada como esquizofrenia refractaria a tratamiento toda persona que no alcance el umbral mínimo para ser considerado en remisión de acuerdo con los criterios de remisión de Andreasen y col. (2005). Son tres las razones para esta consideración: el éxito del modelo de Andreasen y col., la inclusión de un conjunto reducido de ítems a valorar (ya sea en la escala PANSS o la BPRS) y, en tercer lugar, la presencia de un criterio temporal de remisión de los síntomas: seis meses. El uso de estos criterios objetivos dará rigor y uniformizará las decisiones

que deben ser tomadas cuando nos encontramos ante un proceso esquizo-frénico que consideramos no respondedor al tratamiento. Las decisiones terapéuticas como la sustitución de fármacos, el empleo de la combinación de fármacos, el uso de altas dosis, el empleo de fármacos con efectos secun-darios más peligrosos, la prolongación de estancias hospitalarias, etc., son todas medidas que implican riesgo para el paciente y un alto coste econó-mico que deben ser sopesadas antes de ser ejecutadas.Teniendo en cuenta que en algunos centros de tratamiento para la es-

quizofrenia, los clínicos pueden considerar que ambas escalas (PANSS y BPRS) son demasiado extensas para su uso rutinario en los centros asis-tenciales o que precisan de cierto entrenamiento para su empleo, nosotros recomendamos en esos casos el empleo de una escala mucho más sencilla y


de uso intuitivo e inmediato: la CGI o ICG. Su equivalencia con la PANSS y la BPRS ha sido contrastada por el grupo de Leucht y Kane (Leucht y col., 2005a, 2005b, 2006). Un ejemplo orientativo de la equivalencia entre estas tres escalas puede ser comprobado en la tabla 4.

TABLA 4

Equivalencia entre las escalas CGI, BPRS y PANSS (Leucht y col., 2006).

cGI BPRS PANSS totalLevemente enfermo 30 58Moderadamente enfermo 44 75Marcadamente enfermo 55 95Gravemente enfermo 70 116

Extremedamente enfermo 85 147

PREVALENCIA DE LA ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA A TRATAMIENTO

Como es esperable, los datos de prevalencia varían en función del diseño del estudio, la procedencia de la muestra y los criterios de esquizofrenia refractaria utilizados. En muestras de pacientes hospitalizados, cuando se usan los restrictivos criterios de Kane, las cifras de pacientes refractarios llegan hasta el 60% (Essock y col., 1996). En este estudio la sobrerepresen-tación de pacientes refractarios se explica por tratarse de pacientes cróni-cos, institucionalizados en un hospital público norteamericano y de clase social baja.Utilizando los mismos criterios diagnósticos, cuando la muestra procede

de la comunidad en el mismo país, las cifras de prevalencia se reducen a la mitad, el 30% (Juarez-Reyes y col., 1995). Sin embargo, cuando se utilizan criterios menos estrictos que los de Kane, estas cifras se disparan aún en

INTRODUCCIÓN26

presencia de pacientes no institucionalizados, como en el mismo estudio anterior, donde la prevalencia alcanza el 42,9%.En un importante estudio de revisión de resultados a largo plazo de la

esquizofrenia liderado por Hegarty y col. (1994) se realizó un meta-análisis de los estudios de resultado de 368 cohortes publicados entre 1895 y 1991. La proporción media de pacientes a lo largo de todo el siglo para los que se consideró que presentaron un buen resultado llegó al 40,2%. Se conside-raba un buen resultado si, tras el tratamiento, los pacientes no presentaban más que síntomas psicóticos leves y, especialmente, si conseguían unos buenos niveles de funcionamiento. Para esto último era necesario la au-sencia de un déficit significativo, recuperación del funcionamiento social y capacidad de trabajar o vivir autónomamente.En la época preneuroléptica, el porcentaje medio de buen resultado era

del 34,9%. Tras la introducción de los neurolépticos, el porcentaje ascen-dió hasta el 48,5% y cayó de nuevo hasta el 36,4% en la última década del siglo XX.Dicho de otra manera, la mayor parte de los pacientes esquizofrénicos no

consiguen alcanzar una buena respuesta con el tratamiento neuroléptico ya sea por la persistencia de síntomas psicóticos productivos, ya sea por un pobre funcionamiento social o por ambas razones.Es difícil explicar este declive en la eficacia del tratamiento neuroléptico

tras 1986. Meltzer y Kostakoglu (2001) sostienen que se puede explicar por los cambios en los criterios y modas diagnósticas con menos pacientes con trastorno bipolar o trastorno esquizotípico mal diagnosticados de es-quizofrenia, o por cambios en los sistemas sanitarios.Helgarson en el año 2000 estudió una muestra de 107 pacientes con

esquizofrenia que solicitaron asistencia psiquiátrica en Islandia. Solamente un 31% disfrutaron de una buena respuesta sintomática y función social a pesar de beneficiarse de un buen sistema sanitario público y apoyo social.En resumen: un resultado pobre es la norma más que la excepción en la

esquizofrenia, especialmente cuando se tienen criterios sintomáticos más


amplios que la mera fluctuación de los síntomas positivos.

CURSO DE LA ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA

Carecemos de estudios longitudinales suficientes que nos permitan ex-traer conclusiones de cómo evoluciona la esquizofrenia a lo largo de los años desde el primer episodio psicótico. No podemos afirmar, en conse-cuencia, si la refractariedad al tratamiento está presente desde el debut de la enfermedad o, por el contrario, se va desarrollando con el tiempo. Parece que el grueso de los pacientes con un primer episodio psicótico

responde inicialmente bien al tratamiento antipsicótico. No obstante, se ha aportado datos de que entre un 5 y un 20% de los pacientes con un primer episodio psicótico ya presenta síntomas positivos persistentes a pe-sar del tratamiento (Meltzer y Kostakoglu, 2001). Estos estudios señalan, además, que los pacientes que presentan síntomas psicóticos persistentes iniciales continuarán con dichos síntomas a lo largo de la enfermedad ade-más de síntomas negativos, cognoscitivos y una pobre función social y ajuste laboral.Se ha intentado encontrar diferencias entre aquellos pacientes que pre-

sentan resistencia al tratamiento desde el inicio y aquellos en los que la refractariedad es sobrevenida en el curso de su enfermedad. Meltzer y col. (1998) no encontraron diferencias entre ambos grupos en lo relaciona-do con sexo, antecedentes familiares de esquizofrenia e índices de ajuste premórbido. Tampoco aparecieron diferencias en relación con la edad de inicio, duración de síntomas prodrómicos, edad en la que se inició el tra-tamiento antipsicótico, tiempo de psicosis no tratada o la duración de la primera hospitalización. Sin embargo, el grupo de pacientes con inicio precoz de la refractariedad presentó un número mayor de ingresos y un peor cumplimiento del tratamiento, así como un mayor número de inten-tos de suicidio y una menor duración del tratamiento inicial.

INTRODUCCIÓN28

VARIABLES CLíNICAS Y DEMOGRÁFICAS ASOCIADAS CON LA REFRACTARIEDAD

AL TRATAMIENTO

El sexo es un robusto predictor de respuesta a tratamiento. El hallazgo de una mejor respuesta de las mujeres a los antipsicóticos clásicos ha sido fre-cuentemente replicado (Leung y Chue, 2000). Estos autores han apelado al papel de los estrógenos como reguladores del tono dopaminérgico para explicar este hecho.Otros, por el contrario, apuntan a que esta diferencia podría ser atribuida

al diseño de los ensayos clínicos para los neurolépticos clásicos: en la mayor parte de ellos tiende a haber pacientes con una enfermedad más severa, en la que los hombres están sobre representados en relación con las mujeres. Esto no está tan claro en el caso de los antipsicóticos atípicos. En relación con la esquizofrenia refractaria los distintos estudios apuntan

a una mayor presencia de hombres que de mujeres con refractariedad al tratamiento, aunque la diferencia no es marcadamente diferente (Meltzer y Kostakoglu, 2001). Los pacientes refractarios presentan una edad de inicio menor que los

respondedores (aproximadamente cinco años antes de media) (Meltzer y col., 1997). Los hombres presentan una edad de inicio más precoz que las mujeres (aproximadamente dos años antes de media) (Seeman, 1982). Meltzer y col. (1997) sugieren que esta diferencia podría estar mediando a la hora de explicar una aparente mayor presencia de hombres que de mu-jeres entre los pacientes refractarios.No hay mayor incidencia de antecedentes familiares en los pacientes re-

fractarios (Meltzer y col., 1997). Sin embargo, hay evidencias de que los gemelos monozigóticos concordantes para la esquizofrenia, también lo son para la refractariedad al tratamiento (Torrey y col., 1994).Los antecedentes obstétricos son más frecuentes en los pacientes refracta-

rios (Robinson y col., 1999).Los hallazgos sobre diferencias entre ambos grupos en relación con ajuste


premórbido son contradictorios. En algunos casos se ha hallado que un peor ajuste, especialmente en la esfera psicosexual de la adolescencia tardía (aunque no en la niñez), predice una peor respuesta al tratamiento antip-sicótico (Findling y col., 1996). Sin embargo, en un estudio ya antiguo, cuando se utilizó la Escala de Ajuste Asocial Premórbido (Gittleman-Klein y Klein, 1969) la asociabilidad premórbida durante los años pre-adultos no era peor en los pacientes refractarios.Estudios más modernos han señalado que la relación entre un ajuste pre-

mórbido malo y un peor resultado funcional tras la enfermedad es más pronunciado en la esquizofrenia refractaria (Cannon y col., 1999; Robin-son y col., 1999).En lo relacionado con el actualmente en boga concepto de período de

psicosis no tratada, se ha encontrado que una mayor duración del mismo conlleva una peor respuesta futura al tratamiento (Johnstone y col., 1990; Wyatt, 1991; Loebel y col., 1992).Por último, se ha encontrado una mayor presencia de los llamados signos

neurológicos menores entre los pacientes con pobre respuesta al tratamiento (Kolakowska y col., 1985).

NEUROIMAGEN EN LA ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA

Neuroimagen estructural

Los hallazgos sobre posibles lesiones estructurales específicas de la esqui-zofrenia refractaria son contradictorios. Por un lado, estudios realizados mediante RNM y TAC, encontraron un mayor aumento del volumen ven-tricular (Weinberger y col., 1980; Schulz y col., 1983; Pandurangi y col., 1989; Kaplan y col., 1990; Lieberman y col., 1993; Davis y col., 1998), así como mayor prominencia de las cisuras frontales y, en menor medida, temporales (Kolakowska y col., 1985; Kaiya y col., 1989; Friedman y col., 1991) y también lesiones cerebrales focales (Lieberman y col., 1993).

INTRODUCCIÓN30

Sin embargo, otros estudios no han encontrado relación alguna entre anormalidades de la estructura cerebral y respuesta al tratamiento (Nas-rallah y col., 1983; Schulz y col., 1989; Lieberman y col., 1996; Honey y col., 1999). En este sentido tres meta-análisis que cubren numerosos estudios no han conseguido demostrar mayor presencia de anormalidades cerebrales (Friedman y col., 1992) o mayor ratio ventrículos/cerebro en pacientes refractarios frente a los no refractarios (Van Horn y col., 1992; Elkis y col., 1995). En este sentido, y de acuerdo con la bibliografía exis-tente, se puede afirmar que un aumento del tamaño ventricular podría explicar la refractariedad en pacientes con un primer episodio, pero no la sobrevenida en pacientes crónicos.

Neuroimagen funcional

Los estudios con Tomografía por Emisión de Positrones (PET) y con SPECT han demostrado que la ocupación de los receptores D2 en el es-triado no difiere significativamente entre esquizofrénicos refractarios y no refractarios cuando reciben tratamiento con antipsicóticos clásicos (Melt-zer y Kostakoglu, 2001). Este hecho explicaría el fenómeno de que el uso de altas dosis de an-

tipsicóticos clásicos no mejora la respuesta terapéutica tanto en pacientes respondedores como en refractarios (Barnes y col., 2003).Por esta razón Meltzer y Kostakoglu (2001) proponen que detrás de la

resistencia al tratamiento podrían encontrarse los siguientes factores: 1. Un fallo en la capacidad de trasladar la ocupación del receptor a una

inhibición de la adenilciclasa.2. Un fallo en la cascada de sucesos neuroquímicos intracelulares que si-

guen a la inhibición de la adenilciclasa.3. La posibilidad de que no existiera una excesiva actividad dopaminérgica

detrás de la presencia de síntomas psicóticos positivos o en la conducta desorganizada.


Algunos estudios de PET han demostrado que los pacientes con esqui-zofrenia estándar presentan unos niveles de recambio (turn-over) dopami-nérgico en el estriado mayor al de los pacientes esquizofrénicos refractarios (Meltzer y Kostakoglu, 2001). En este sentido, se ha hipotetizado que pe-ríodos repetidos de recaídas psicóticas o la presencia de episodios psicóticos de manera prolongada podrían conducir a un proceso de sensibilización neuroquímica con una desregulación dopaminérgica asociada (Lieberman y col., 1998).Se ha propuesto una heterogeneidad etiológica en la génesis de la refracta-

riedad en la esquizofrenia. Habría dos tipos de patología que actuarían en diferentes estadios de la enfermedad (Lieberman y col., 1998; Lieberman, 1999). Por un lado, factores de tipo genético estarían presentes en aque-llos pacientes que presentan una refractariedad desde el inicio de la enfer-medad. Por otro, cambios neurodegenerativos que aparecerían durante el curso de la enfermedad explicarían la aparición tardía de la refractariedad.

INTRODUCCIÓN32

BIBLIOGRAFíA DE “INTRODUCCIÓN”

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EStRAtEGIAS dE tRAtAMIENtO FARMAcOLóGIcAS-BIOLóGIcA

Autor: Edorta Elizagarate.colaboradores: Juan Larumbe, Ana Blanca Yoller, Olatz Napal.

ESTUDIOS DE TRATAMIENTO CON ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS

INTRODUCCIÓN

En lo referente al tratamiento farmacológico de las enfermedades men-tales y en particular de la esquizofrenia, la perspectiva histórica no se abre hasta la segunda mitad del siglo XX. Si bien es cierto que la enfermedad ya estaba previamente descrita y sobradamente observada, las intervenciones hasta entonces realizadas sobre su curso eran extraordinariamente limita-das.Primeramente fruto de la serendipia y de la observación y posteriormente

del estudio en modelos animales en la década de los 50, se produce el lla-mado nacimiento de la era psicofarmacológica (López Muñoz, 1998). En realidad la medicina utilizaba desde hacía tiempo drogas para modificar los comportamientos patológicos. Pero los efectos espectaculares del nuevo medicamento en este ámbito, es decir, el de las manifestaciones psicóti-cas consideradas como el núcleo de la patología mental, explican que se tuviera rápidamente la convicción de haber entrado en una nueva era de la terapéutica psiquiátrica, que como ya hemos señalado antes se calificó entonces de “psicofarmacológica”, añadiendo a veces el calificativo de “mo-derna” para reconocer la existencia anterior de tratamientos medicamento-sos. Podemos definir entonces que la aparición del primer antipsicótico de primera generación (APG) constituye el punto de partida de la psicofar-macología moderna (Pichot, 1994).En cualquier caso la aparición de los neurolépticos –antipsicóticos de pri-

mera generación– y en concreto el descubrimiento de la clorpromazina y la reserpina, supuso la llegada de las primeras herramientas farmacológicas eficaces para los pacientes esquizofrénicos y abrió las puertas a la síntesis de nuevos compuestos que han ido llegando a nuestros arsenales terapéuticos de una manera continuada hasta nuestros días, además de contribuir a un verdadero cambio en los conceptos nosológicos tradicionales.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICAS-BIOLÓGICA40

A título histórico diremos que las fenotiacinas inicialmente fueron em-pleadas con fines antihistamínicos y potenciadores de la anestesia. Poste-riormente fueron ampliando sus indicaciones a la vez que eran depuradas como familia farmacológica. El fármaco RP-4560, después llamado clor-promazina, reveló su importante aportación al tratamiento de los pacientes psicóticos. Corría el año 1952. Posteriormente, y al socaire de este descu-brimiento, fueron viendo la luz diferentes familias de fármacos que en su línea de actuación común convergían en el principio del bloqueo recepto-rial dopaminérgico.Los fármacos antipsicóticos de primera generación (APG) agrupan a un

conjunto de especialidades farmacéuticas que tienen como común deno-minador el de su actuación frente a los síntomas psicóticos. Los APG que contempla este capítulo son: clorpromazina, flupentixol, flufenazina, ha-loperidol, levomepromazina, periciazina, perfenazina, pimozida, sulpiride, trifluoperazina, zuclopentixol. Se admite su eficacia para reducir la mayor parte de los síntomas positivos

de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios) y en menor medida –por no decir que son altamente ineficaces– los síntomas negativos (apatía, abulia, alogia). Se pueden utilizar en forma oral, intramuscular de acción rápida o en depot de acción prolongada, siendo esta última preparación de especial utilidad en la fase de mantenimiento.Tradicionalmente se clasifican en tres grupos según su potencia antipsicó-

tica, si bien esta clasificación tiene más un aspecto didáctico y organizado, ya que en principio todos se basan en el mismo principio de acción como base de su actividad antipsicótica. Así se agrupan en: a) alta potencia (ha-loperidol); b) potencia intermedia (pimozida); c) baja potencia (levome-promazina). Los APG de alta potencia tienen una afinidad mayor por los receptores dopaminérgicos.Fue el desarrollo de estas substancias el que propició la hipótesis neuro-

biológica de la esquizofrenia, y concretamente la hipótesis dopaminérgica (Zinder, 1974). Paralelamente se descubrieron distintas familias de recep-

EDORTA ELIZAGARATE, JUAN LARUMBE, ANA BLANCA YOLLER, OLATZ NAPAL 41

tores, distintas distribuciones de los mismos e interacciones entre ellos. El correlato entre los receptores y su distribución y los efectos adversos calificaban ya a la esquizofrenia como una enfermedad compleja tanto en su manifestación como en su tratamiento.

Eficacia de los antipsicóticos de primera generación en esquizofrenia

Los primeros estudios establecieron ya que las medicaciones antipsicó-ticas son efectivas en el tratamiento de los episodios agudos en la esqui-zofrenia (Davis y Garver, 1978), si bien mostraron mayor eficacia en la disminución de la intensidad de los síntomas positivos respecto a los sín-tomas negativos tales como la alogia o el aplanamiento afectivo. Sin em-bargo, no han sido demostradas diferencias entre los APG en términos de eficacia antipsicótica o efectos sobre los síntomas individuales, síndromes o subgrupos de esquizofrenia. Consecuentemente, la elección de una sus-tancia para un individuo fue mucho más dependiente de diferencias en el perfil de efectos secundarios (Hollister, 1974; Davis y Garver, 1978). Las limitaciones de esta primera generación de drogas antipsicóticas incluían la propia heterogeneidad de respuesta en los episodios agudos, con una proporción de individuos que mostraban una ausencia de respuesta (Kane, 1987) y además un rango de efectos indeseables agudos y a largo plazo.El haloperidol, que fue sintetizado en 1959, llegó en los ochenta a ser el

antipsicótico de más extensa utilización en EE.UU. (Davis y col., 1993; Gilbert y col., 1995; Hirsch y Barbes, 1995; Healey, 2002). Un meta-análisis (Davis y col., 1993) de 35 estudios doble ciego comparó los resul-tados de los APG frente a placebo en un total de 3.500 sujetos. Las recaídas fueron señaladas en un 55% de aquellos que habían sido randomizados con placebo, siendo en cambio de 21% para aquellos que recibían drogas activas. En este meta-análisis realizado antes de la introducción de los APS de 2ª generación se sugería que el número de pacientes que permanecía sin recaída tras discontinuación de tratamiento declinaba exponencialmente


cada mes alrededor de un 10%.En otro meta-análisis (Gibert y col., 1995) publicado a mediados de los

noventa se revisaron 66 estudios con APG publicados entre 1958 y 1993 que implicaban a 4.000 pacientes. El porcentaje de sujetos con recaída tras interrupción de tratamiento era de un 53% sobre un período de segui-miento tras dicha interrupción entre 6 y 9 meses. Para aquellos que man-tenían tratamiento (en un seguimiento de 8 meses) el porcentaje disminuía a un 16%. Por un período de varios años el tratamiento continuado con antipsicóticos de primera generación –también llamados convencionales, típicos o neurolépticos– parece reducir el riesgo de recaída en una cantidad aproximada de dos tercios (Kissling, 1991).Tanto si se refiere a una fase aguda como a una fase de mantenimiento,

los efectos de la interrupción del tratamiento son similares para ambas situaciones. Los individuos que estaban estabilizados en la fase de manteni-miento muestran altas tasas de recaída cuando su tratamiento antipsicótico se interrumpe (Kane, 1990) o se cambia a placebo (Hogarty y col., 1976). Una reciente revisión Cochrane (Alkhateeb y col., 2007), en los que se incluía 10 ensayos con interrupción de clorpromazina en pacientes esta-bles (N=1.042 sujetos) mostró cómo aquellos que interrumpían tenían un riesgo relativo de recaída a corto plazo –hasta 8 semanas– de 6,76 (95% CI 3,37-13,54) y a medio plazo –de 9 semanas a 6 meses– de 4,04 (95% CI 2,81-5,8). El riesgo relativo de recaída tras 6 meses fue de 1,70 (95% CI 1,44-2,01).

Autores Estudio característicastamaño muestra

(N)Resultados

Davis, 1993 35

estudios

Meta-análisis con estudios frente a placebo en pacien-tes en tto. en mantenimien-to con APG.

3500

55 recaen en grupo placebo vs 21 en grupo con APG mantenido


Gubert, 1995 66

estudios

Meta-análisis estudios re-trospectivos comparando pacientes en mantenimiento con APG vs pacientes con interrupción tto.

4000

53 recaen tras interrupción tto vs 16 en grupo con APG mantenido

Alkhateeb 2007 (revisión Cochrane)

10 estudios

Meta-análisis estudios re-trospectivos comparando pacientes en mantenimiento con APG vs pacientes con interrupción tto.

1042

RR 6,76 corto plazo (CI 3,37-13,54)RR 4,04 medio plazo (CI 2,81-5,8)RR 1,70 largo plazo (CI 1,44-2,01)

No nos vamos a extender más sobre los estudios de mantenimiento y prevención de recaída, cuya eficacia está lejos de toda duda para el grupo de antipsicóticos que aquí estamos desarrollando, los antipsicóticos de pri-mera generación (APG). Sin embargo, tanto para estos APG como para los posteriores antipsicóticos de segunda generación (ASG), la evidencia de que uno de ellos o su grupo tiene mayor eficacia o mejor tolerancia que otro antipsicótico u otro grupo de antipsicóticos es aún muy incierta (NICE, 2009). Uno de los principales objetivos del desarrollo de drogas antipsicóticas en las recientes décadas ha sido la de producir compuestos con eficacia antipsicótica equivalente pero sin producir indeseables efectos secundarios extrapiramidales (EEP). Las dosis de haloperidol que llegaron a ser utilizadas en la práctica clínica rutinaria en los años 80 y primeros de los 90 fue superior a la requerida para su efecto antipsicótico y ello propi-ció que los EEP fueran comunes. Los ensayos que se realizaron en los 90 comparando un ASG con haloperidol fueron testados con una dosis relati-vamente alta para este último y subrayaron la propensión del haloperidol a causar dichos efectos secundarios respecto a los ASG. La amplia introduc-ción de ASG en la práctica clínica a mediados de los años 90 hizo suponer un genuino avance terapéutico. Sin embargo, estudios más recientes de carácter pragmático –naturalístico– han sugerido que dicho avance estaba


sobredimensionado. Así, cuando se comparaban, no frente a haloperidol, sino frente a otro APG a dosis menor, las pretendidas ventajas de aquellos quedaban reducidas (Geddes y col., 2000; Jones y col., 2006; Lieberman y col., 2005; NICE, 2002). Cuando comparamos ambos grupos de antipsi-cóticos muchas preguntas permanecen aún sin respuesta tanto en relación a tolerancia, eficacia a largo plazo y seguridad a largo plazo, como respecto a la discinesia tardía, cuya mayor seguridad para los ASG quedaría enmas-carada con las anormalidades metabólicas que estos producen y no así los APG. Es en la guía NICE (2009) donde se da el análisis más exhaustivo hasta la fecha de comparación de ambas familias de antipsicóticos. A conti-nuación expondremos el conjunto de estudios comparativos APG vs ASG y el análisis estadístico extraído.

Estudios comparativos APG vs ASG en tratamiento en fase aguda.

Olanzapina vs APG Risperidona vs APG Amisulpride vs APG

K (N total) 13 (3320) 17 (2642) 6 (1053)

Estudio

Beasley, 1996, 1997HGCJ, 1999HGCU, 1998Malyarov, 1999Reams, 1998Tollefson, 1997

Blin, 1996Ceskova, 1993Cetini, 1999Chouinard, 1993Claus, 1991Liu, 2000Kongsakon, 2006 Rosenheck, 2003HGBL, 1997Loza, 1999Jakovljevic, 1999Naukkarinen, 1999

Carrière, 2000Delcker, 1990Moller, 1997Puech, 1998Ziegler, 1989Hillert, 1994Malyarov, 1999Janicak, 1999Marder, 1994Mesotten, 1991Min, 1993Muller-Siecheneder, 1998Peuskens, 1995Zhang, 2001Hoyberg, 1993Huttunen, 1995


duracióntratamiento

Corto plazo: 6 sem.Medio plazo: 14-26 sem.Largo plazo: 52 sem.

Corto plazo: 4-8 sem.Medio plazo: 12-26 sem.

Corto plazo: 4-6 sem.Medio plazo: 16 sem.

dosis

OLZ: 5-20 mgHal: 5-20 mgCHL: 200-800Flupentixol: 5-20 mg

RIS: 8-8,5 rango med.(1-20 rango dosis)Hal: 9,2-20

AMI: 400-2400HAL: 10-40Flupentixol: 22,6

Estudios comparativos APG vs ASG en tratamiento en fase aguda (con-tinuación).

Aripiprazol vs APG Quetiapina vs APG Sertindole vs APG

K (N total) 2 (1708) 5 (1019) 1 (617)

Estudio

Kane, 2002Kasper, 2003

Arvanitis, 1997Fleischchacker, 1996Purdon, 2000Atmaca, 2002

Hale, 2000

duración tratamiento

Corto plazo: 4 semLargo plazo: 52 sem.

Corto plazo: 6 sem.Medio plazo: 26 sem.

Corto plazo: 8 sem.

dosisARI: 15 o 30HAL: 10

QUE: 50-800HAL: 1-16CHL: 384

SER: 8,16 o 20, 24HAL: 10

Olanzapina vs APG.

Variables k total N Método estadístico Efecto

Estado global 3 2078 RR (95%CI) 0.75 (0.70, 0.81)

PANSS total(fin-inicio) 1 54 Diferencia medias -7.02 (-9.04,-5.00)

Abandonos 12 3572 RR (95%CI) 0.81 (0.67, 0.99)


Efectos metabólicosCorto plazo 1 84 RR 3.79 (0.67, 21.31)

Efectos metabólicosLargo plazo 1 157 RR 2.96 (1.27, 6.95)

Función hepática 1 28 RR 4.38 (0.23, 83.62)

Efectos neurológicos 1 789 Diferencia Medias -0.84 (-1.23,-0.45)

Risperidona vs APG.


No mejoría CGI 5 897 RR 0.89 (0.76, 1.04)

PANSS total (fin-inicio) 6 1888 Diferencia medias -2.10 (-4.33, 0.13)

Abandonos 15 2446 RR 0.82 (0.72, 0.94)

Ganancia de peso 2 1469 RR 1.36 (1.08, 1.70)

Efectos neurológicos(parkinsonismo) 3 468 Diferencia medias -0.78(-1.18,-0.39)

Efectos neurológicos (discinesia) 3 1754 Diferencia medias -0.20 (-0.35, -0.06)

Uso medicaciónanticolinérgica 8 2141 RR 0.64 (0.56, 0.74)

Amisulpride vs APG.


No mejoría CGI 4 777 RR 0.77 (0.66, 0.89)

BPRS total (fin-inicio) 4 638 Diferencia medias -3.42 (-6.25, -0.60)

Abandonos 5 821 RR 0.63 (0.49, 0.81)

Ganancia peso 2 326 RR 1.49 (1.00, 2.22)

Prolactina (f ) 1 23 Diferencia medias 75.30(19.12, 131.48)


Aripiprazol vs APG.


No mejoría CGI 1 308 RR 1.21 (0.82, 1.77)

No remisión RSGW criterios 1 1283 RR 0.87 (0.82, 1.77)

Abandonos 2 1489 RR 0.83 (0.76, 0.90)

Ganancia de peso (>7%) 1 306 RR 0.56 (0.25, 1.27)

Incremento QTc 1 306 RR 0.07 (0.00, 1.40)

Efectos neurológicos corto plazo 1 306 RR 0.52 (0.35, 0.77)

Efectos neurológicoslargo plazo 1 1283 RR 0.47 (0.41, 0.53)

Quetiapina vs APG.


No mejoría CGI 2 649 RR 0.96 (0.83, 1.12)

Abandonos 6 1098 RR 0.82 (0.70, 0.96)

Ganancia peso (>7%) 1 209 RR 3.31 (0.80, 13.69)

Incremento prolactina 1 35 Diferencia medias -15.67(-21.00,10.34)

Efectos neurológicos 1 35 Diferencia medias -4.55 (-6.58, -2.52)

Sertindole vs APG.


Abandonos 8 mg 1 245 RR 1.13 (0.84, 1.52)

Abandonos 16 mg 1 252 RR 0.96 (0.71, 1.32)

Abandonos 20 mg 1 253 RR 0.94 (0.68, 1.28)


Abandonos 24 mg 1 242 RR 0.98 (0.71, 1.35)

Efectos neurológicoshipocinesia 24 mg 1 242 RR 2.14 (0.55, 8.35)

Las conclusiones que se pueden extraer de todos estos ensayos en fases agudas de esquizofrenia es que hay leve evidencia de significativas diferen-cias en la eficacia entre los diversos antipsicóticos orales examinados. Los efectos secundarios metabólicos y neurológicos fueron consistentes con lo expuesto para cada sustancia en su ficha técnica.

Estudios comparativos ASG vs APG en prevención de recaídas o fases de remisión en esquizofrenia.

Amisulpride vshaloperidol

Olanzapina vs.haloperidol

Risperidona vs.haloperidol

K (total N) 1 (60) 4 (1082) 2 (428)

Estudio Speller, 1997 Tran, 1998Study-S029

Csernansky, 2000Marder, 2003

definición de recaída

Incremento de 3 o más puntos en BPRS síntomas positivos que no ha respondido a un incremento de dosis.

Tran, 1998: hospitalización por psicopatología. Study-S029: hospitalización psiquiátrica o incremento del 25% en la PANSS total o CGI 6 o 7 o intento suicidio.

Csernansky, 2000:1. Hospitalización.2. Incremento del

20% en PANSS.3. Autolesión.4. CGI>6.

Marder, 2003: incremento <3 en BPRS para suspicacia o desorganización pensamiento.

duración del tratamiento 52 semanas 22-84 semanas 52 semanas

dosis AMI: 100-800HAL: 3-20

Tran, 1998:OLZ: 12-14 med.

RIS: 5 med.2-16 rangoHal: <5-12 med. 2-20 rango


Resultados en prevención recaída en estudios comparativos ASG vs APG (haloperidol).

Amisulpride vs haloperidol.


Tasas de recaída 1 60 RR 0.59 (0.23, 1.56)

Recaída o abandono por otra causa 1 60 RR 0.67 (0.36, 1.23)

Abandono por efectos 2os 1 60 RR 0.64 (0.17, 2.45)

Olanzapina vs haloperidol.


Tasas de recaída 4 1082 RR 0.80(0.60, 1.06)



Risperidona vs haloperidol.






En conclusión de todos estos ensayos elínicos, la evidencia sugiere que todos los antipsicóticos reducen el riesgo de recaída o el general fracaso terapéutico. Aunque algunos antipsicóticos de segunda generación (ASG) muestran un modesto beneficio respecto al haloperidol, la evidencia es aún insuficiente para elegir entre los diversos antipsicóticos en términos de prevención de recaída.

Estudios de eficacia de antipsicóticos de primera generación (APG) en esquizofrenia refractaria

En este apartado existen dos supuestos que van a ser desarrollados en sus capítulos respectivos. Por un lado se sitúan los estudios realizados compa-rando clozapina con los APG. Como hemos señalado, queda su análisis para el capítulo reservado a la clozapina. Y por otro lado están los aspectos relacionados con el uso de altas dosis de antipsicóticos que en esta guía también tiene su capítulo dedicado.Así pues, en este apartado nos limitaremos a presentar los estudios que es-

pecíficamente han comparado antipsicóticos de primera generación (APG) con antipsicóticos de segunda genración (ASG) en personas con esquizo-frenia y cuya enfermedad no ha respondido adecuadamente al tratamiento.

Estudios comparativos ASG vs APG en personas con esquizofrenia re-fractaria.

Aripiprazolvs APG

Olanzapinavs APG

Quetiapinavs APG

Risperidonavs APG

K (total N) 1 (300) 4 (701) 2 (313) 4 (187)

Estudio

Kane, 2007 Altamira, 1999Breier, 2000Buchanan, 2005Conley, 1998

Emsley, 1999Conley, 2005

Heck, 2000Conley, 2005


criterios inclusión

Resistencia a tratamiento

Respondedores parciales o no respondedores

Síntomas persistentes

Serios efectos 2os o no respuesta a tto.

duración

6 sem. Corto plazo:6 sem.Medio plazo:14-16 sem.

Medio plazo:12 sem.

Corto plazo:5-8 sem.Medio plazo:12 sem.

dosis

ARI: 15-30PER: 8-64

OLZ: 11,1-12,4 med.Rango 5-30HAL: 10-12,3 med.Rango 5-30

QUE: 600 mgHAL: 20 mgFLUFEN: 12,5

RIS: 7 mg; 16mg (máx) (Heck, 2000)HAL: 19 mg med; 24 mg (máx) (Heck, 2000)

Resultados de los estudios de comparación entre APG y ASG en la esqui-zofrenia refractaria.

Aripiprazol vs APG.


Mortalidad 1 300 RR No estimable

PANSS total 1 294 Dif. medias 0.70 (-4.17, 5.57)

No respuesta 1 300 RR 0.98 (0.86, 1.12)

Abandonos sin especif. 1 300 RR 1.35 (0.90, 2.01)

Abandonos por ineficacia 1 300 RR 1.19 (0.48, 2.92)

Abandonos por efecto 2º 1 300 RR 1.90 (0.95, 3.77)

Prolactina 1 272 RR 0.08 (0.03, 0.17)

Efectos 2os neurológicos 1 297 RR 0.64 (0.41, 0.98)


Olanzapina vs APG.


PANSS total 1 516 Diferencia medias -6.0(-9.96, -2.04)

BPRS total 1 516 Diferencia medias -3.80 (-6.16, -1.44)

No respuesta 2 610 RR 0.84 (0.74, 0.94)

Cognición 1 51 Diferencia medias -0.39 (-0.62, -0.16)


MetabólicosPeso 3 179 Diferencia medias 5.09 (3.65, 6.54)

Metabólicos Colesterol 1 51 Diferencia medias 24.50 (10.23, 38.77)

Efectos 2os neurológicosparkinsonismo

1 360 RR 0.33 (0.23, 0.46)

Quetiapina vs APG.


Abandonos inespecíficos 3 510 RR 0.87 (0.67, 1.14)



Efectos 2os neurológicosUso anticolin.

1 288 RR 0.18 (0.05, 0.60)


Risperidona vs APG.


PANSS total 2 98 Diferencia medias -6.37 (-10.76, -1.99)

No respuesta 1 67 RR 0.84 (0.66, 1.06)

Cognición global 1 51 Diferencia medias -0.46 (-0.71, -0.21)

Abandono por ineficacia 3 171 RR 0.41 (0.19, 0.85)

Peso 1 75 Diferencia medias 2.10 (1.22, 2.98)

Efectos 2os neurológicosUso anticolin.

1 77 RR 1.02 (0.49, 2.11)

Estudios comparativos entre APG vs ASG en personas con síntomas ne-gativos persistentes.

Amisulpridevs APG

Olanzapinavs APG

Quetiapinavs APG

Risperidonavs APG

K (N total) 2 (122) 1 (35) 1 (197) 1 (153)

Estudio Speller, 1997 (1)Boyer, 1990 (2)

Lindenmayer, 2007 Murasaki, 1999 Ruhrmann,

2007

criterios inclusión

Síntomasnegativos (a)

Síntomasnegativos (b)

Síntomasnegativos (c)

Síntomasnegativos (d)

duración 52 sem. (1)6 sem. (2) 12 sem. 8 sem. 25 sem.

dosis AMI: 100-800 mgHAL: 3-20 mg

OLZ: 15-20 mgHAL: 15-20 mg

QUE: 226 mg (media);

600 mg máx.HAL: 6,7 mg,18 mg (máx.)

RIS: 2-6 mgFLUP: 4-12

mg


(a) Crónicos, largo tiempo de hospitalización con moderados y severos síntomas negativos.(b) Criterios de la Escala para Síndrome Deficitario (SDS) con síntomas

negativos estables y permanentes en el tiempo.(c) Síntomas negativos predominantes.(d) > 3 en Escala PANSS negativa.

Amisulpride vs APG.


BPRS total final 1 57 Dif. medias -5.10 (-6.48, -3.72)

Abandono precoz 1 62 RR 0.82 (0.40, 1.69)

Abandono medio plazo 1 60 RR 0.21 (0.03, 1.72)

Abandono largo plazo 1 60 RR 0.76 (0.27, 2.14)

Efectos 2os neurológicosUso anticolin. 1 60 RR 0.43 (0.25, 0.73)

Quetiapina vs APG.


Abandono precoz inespecífico 1 197 RR 0.77 (0.54, 1.09)

Abandono precoz por ineficacia 1 197 RR 0.43 (0.22, 0.82)

Risperidona vs APG.


Recaída 1 1444 RR 0.77 (0.36, 1.64)

PANSS negativa 1 144 Dif. medias 0.09 (-2.12, 2.30)


PANSS depresiva 1 144 Dif. Medias 0.05(-1.86, 1.96)

Abandono precoz inespecífico 1 153 RR 0.96 (0.68, 1.36)

Abandono precoz por ineficacia 1 153 RR 1.97 (0.71, 5.51)

Abandono precoz por efecto adverso 1 153 RR 0.55 (0.19, 1.56)

Los estudios comparativos en esquizofrenia refractaria cuando se compa-ran ASG con APG no alcanzan el grado de evidencia que sería preciso para elevar una recomendación. Aparece muestra de evidencia débil con alguno de los antipsicóticos de segunda generación, como es el caso de olanzapina para la esquizofrenia refractaria y amisulpride para el tratamiento de los síntomas negativos persistentes. Sin embargo, se hará precisa una futura evidencia que permita establecer equivalencia con el tratamiento estándar en la esquizofrenia refractaria. Por ahora no se pueden establecer diferen-cias entre los diversos antipsicóticos para estos apartados relacionados con la esquizofrenia refractaria y la persistencia de síntomas negativos.

Estudios comparativos de eficiencia APG vs ASG, cAtIE y cutLASS

Para asegurar la alta calidad de la investigación y que se reduce el riesgo de sesgos, los estudios en los que se asegura un diseño randomizado con análisis por intención de tratamiento y evaluadores independientes ciegos están considerados en las últimas guías y particularmente dos: estos fueron el CATIE (Lieberman y col., 2005), proveniente del NIMH, y el Cost Uti-lity of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenic Study (CUtLASS 1) (Jones y col., 2006), fundado por el NHS Research.En la fase inicial del CATIE (fase 1), que fue conducida en 57 clínicas en

EE.UU., 1.493 participantes con esquizofrenia crónica fueron randomi-zados a uno de cuatro ASG o a un APG (perfenazina). Los participantes


con discinesia tardía podían ser reclutados pero no podían recibir perfena-zina. Los parámetros de estudio y evaluados se referían al seguimiento más básico en la medida en que determinaba la interrupción de tratamiento por cualquier razón, la tolerabilidad y efectos secundarios metabólicos y neurológicos.En la fase inicial del CUtLASS, 227 participantes con esquizofrenia fue-

ron randomizados a APG o a ASG (la elección fue realizada por el psi-quiatra responsable del paciente). El estudio fue conducido en 14 NHS en Inglaterra y fue especialmente diseñado para testar la eficiencia en la práctica rutinaria en NHS.Ambos ensayos implicaban a 1.720 pacientes y ambos no pudieron esta-

blecer diferencias clínicamente significativas en la eficiencia entre las di-ferentes drogas orales antipsicóticas (no-clozapina) examinadas. Aunque ambos ensayos tienen limitaciones. Así, por ejemplo en el CATIE la selec-ción para entrar en la rama perfenazina establecía una ventaja añadida a la molécula, ya que existe una hipótesis bien contrastada de que los pacientes con discinesia tardía son en principio más candidatos a la refractariedad a los antipsicóticos. Exonerarlos a ellos de recibir la molécula perfenazina in-troduce limitaciones en la interpretación de resultados. En cualquier caso, parece claro que medicaciones más efectivas son necesarias. En el CATIE se observó que la mayoría de los pacientes en todos los

grupos abandonaron el tratamiento asignado por falta de eficacia, efectos adversos intolerables u otros motivos. La olanzapina se asoció a tasas de abandono más bajas y en general a un nivel de eficacia ligeramente supe-rior a los demás compuestos. La eficacia de la perfenazina fue aparente-mente similar a las de quetiapina, risperidona y ziprasidona. La olanzapina se asoció a un mayor aumento de peso y a un mayor aumento de las deter-minaciones metabólicas de la glucosa y los lípidos.Los antipsicóticos de segunda generación han estado tradicionalmente

catalogados como poseedores de una mayor eficacia, con menores efectos adversos y parecen ser preferidos por los pacientes. Sin embargo, la eviden-


cia parece provenir de estudios realizados a corto plazo. Por esta razón el grupo CUtLASS diseñó un ensayo controlado y aleatorizado con el obje-tivo de comprobar la hipótesis de que los ASG proveen a los pacientes de una mejor calidad de vida al cabo de un año de tratamiento comparando con los que permanecen recibiendo tratamiento con APG. Pero la hipóte-sis principal de mejoras en la calidad de vida tras un año de tratamiento fue rechazada. Los participantes no mostraron preferencias por ninguno de los tratamientos y los costes fueron similares. En ambos estudios la hipótesis principal fue rechazada y los ASG no fue-

ron más efectivos para pacientes resistentes a tratamiento, con la excepción de la olanzapina en el estudio CATIE respecto a los APG. Dejamos para otro apartado el análisis de la clozapina.En lo que respecta a los efectos adversos del tratamiento, los perfiles di-

versos de efectos secundarios visto en los ensayos de eficacia ya reseñados en los apartados anteriores están también suscritos en el CATIE y en el CUtLASS.

CONCLUSIONES

No han sido demostradas diferencias entre los diversos antipsicóticos de primera generación (APG) en términos de eficacia. Consecuentemente, la elección de uno de los antipsicóticos de primera generación (APG) entre otros para un individuo es más dependiente del perfil de efectos secunda-riosLos APG presentan heterogeneidad de respuesta y un rango de efectos

indeseables agudos y a largo plazo.Los APG han mostrado eficacia en la prevención de recaídas.En relación a los antipsicóticos de segunda generación (ASG) la evidencia

de que uno de ellos o su grupo tiene mayor eficacia que otro antipsicótico u otro grupo de antipsicóticos –los APG–, es aún incierta.Cuando comparamos APG con ASG en el caso de la esquizofrenia refrac-


taria el grado de evidencia es tan débil que no alcanza para elevar una reco-mendación. Solamente existe una evidencia débil para olanzapina cuando se compara con APG y de amisulpride frente a APG cuando se trata de síntomas negativos persistentes.

RECOMENDACIONES

La elección del tratamiento antipsicótico más apropiado para un paciente con esquizofrenia debe atender más a aspectos individuales del propio pa-ciente que al grupo de antipsicóticos.A pesar de los datos de los estudios de efectividad, los APG no constitu-

yen fármacos de primera línea en el tratamiento de la esquizofrenia en fases precoces, ni en el tratamiento de mantenimiento por la menor tolerancia y por la posibilidad demostrada de provocar discinesia tardía con su pres-cripción continuada.Sea cual sea el tratamiento antipsicótico elegido, se debe monitorizar de

forma regular y sistemática la eficacia, los efectos secundarios, la adheren-cia y la salud física.


BIBLIOGRAFíA DE “ESTUDIOS DE TRATAMIENTO CON ANTIPSICÓTICOS CLÁSI-

COS”

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ESTUDIOS DE TRATAMIENTO CON ANTIPSICÓTICOS ATíPICOS

Como ya se ha señalado en el punto anterior, el término antipsicóticos atípicos es controvertido por artificioso. Hasta la aparición de la clozapina, la catalogación de un fármaco como típico o atípico dependía básicamente de si dicho fármaco daba lugar a una clínica extrapiramidal (típico) o no (atípico).Posteriormente, atendiendo a su mecanismo de acción, se descubrió que

los antipsicóticos atípicos añadían al bloqueo del sistema dopaminérgico, fundamentalmente sobre el receptor D2, otro sobre el sistema serotoni-nérgico (Meltzer, 1989; Kapur y Remington, 1996). Además esta segunda generación de antipsicóticos –los atípicos– actuaba más específicamente sobre el sistema mesolímbico que sobre el estriatal, lo cual les dotaba de otra diferencia farmacológica.Ahora bien, existen muchas diferencias entre unos antipsicóticos atípicos

y otros, diferencias marcadas por el comportamiento de cada uno de ellos en relación a los receptores dopaminérgicos D2 y D3, a los serotoninér-gicos 5HT-1 y 5HT-2, a la relación D2/5HT, y a la constante de diso-ciación k-of. De modo que, aunque farmacológicamente hablando todos ellos constituyen una única familia, son muchos los aspectos que los hacen diferentes.En este punto analizaremos solamente aquellos estudios sobre fármacos en

los que la evidencia de su eficacia sea clara (meta-análisis o guías de consen-so), ya que, aunque existen bastantes trabajos al respecto, en la gran mayoría de los estudios desgranados se constata la existencia de importantes sesgos en lo que concierne a los criterios de refractariedad, la inclusión de pacien-tes, el tiempo de duración de los estudios (fundamentalmente) y por fin la existencia de otros factores no controlados y decisivos, factores que parecen determinar la evolución de la esquizofrenia resistente, como son: el abuso concomitante de tóxicos, la falta de apoyos psicosociales, la conciencia de enfermedad o el nivel de adherencia a la medicación, entre otros:


Amisulpride

Esta benzamida análoga al sulpiride presenta in-vitro un antagonismo selectivo D2, D3 y D4 con poca o nula afinidad por los receptores D1. En pacientes con esquizofrenia se han realizado estudios de imagen PET que muestran su diferente porcentaje de ocupación en los receptores D2 del estriado (Martinot y col., 1996). Se ha argumentado basándose en estudios preclínicos que dosis bajas de amisulpride –y posiblemente de sulpiride– bloquearían preferentemente receptores presinápticos –autoreceptores– y de ello se deduciría un refuerzo o impulso de la función dopaminérgica, lo cual redundaría en la eficacia clínica en los síntomas negativos en la esquizofrenia. Así mismo, dosis elevadas de este compuesto tendrían un efecto antagonista sobre los receptores D2 posinápticos, particularmente en regiones cortico-límbicas con baja inducción de catalepsia que predice pocos efectos extrapiramidales. En la práctica clínica se han realizado es-tudios que muestran que la eficacia de 1.000 mg de amisulpride es similar a 25 mg de flupentixol, pero con menos efectos extrapiramidales (SEP), aunque con incrementos más pronunciados de prolactina (Wetzel y col., 1998). En un estudio no incluido en la revisión NICE que posteriormente transcribiremos (Colonna y col., 2000) se comparó 200-800 mg de ami-sulpride con 5-20 mg de haloperidol. Amisulpride se asoció con mayores descensos en síntomas negativos, función global y calidad de vida, pero no en síntomas positivos, con menores SEP pero con una comparable inci-dencia de efectos secundarios endocrinos.En lo que respecta a la revisión NICE volvemos a transcribir los datos de

estudios:


Amisulpride y APG.K (N total) duración Corto plazo: 4-6 sem.

Medio plazo: 16 sem.Estudios Carrière, 2000

Delcker, 1990Moller, 1997Puech, 1998Ziegler, 1989Hillert, 1994

dosis AMI: 400-2400HAL: 10-40Flupentixol: 22,6

Amisulpride vs APG.


No mejoría CGI 4 777 RR 0.77 (0.66, 0.89)

BPRS total (fin-inicio) 4 638 Diferencia medias -3.42 (-6.25, -0.60)

Abandonos 5 821 RR 0.63 (0.49, 0.81)

Ganancia peso 2 326 RR 1.49 (1.00, 2.22)

Prolactina (f ) 1 23 Diferencia medias 75.30(19.12, 131.48)

Resultados en prevención recaída en estudios comparativos ASG vs APG (haloperidol).


Variables k total N

Método estadístico Efecto





Sin embargo, donde alcanza su interés y máxima eficacia demostrada ami-sulpride es en los estudios con pacientes con síntoma negativos de esquizo-frenia persistentes. Dos estudios avalan estos datos (Speller, 1997; Boyer, 1990). Ambos realizados con pacientes crónicos, con largo tiempo de hos-pitalización y con moderados y severos síntomas negativos. La duración de los estudios es de 52 y 6 semanas respectivamente. Las dosis eran de 200-800 mg para amisulpride y 3-20 mg para el comparativo haloperidol.



BPRS total final 1 57 Dif. medias -5.10 (-6.48, -3.72)

Abandono precoz 1 62 RR 0.82 (0.40, 1.69)

Abandono medio plazo 1 60 RR 0.21 (0.03, 1.72)

Abandono largo plazo 1 60 RR 0.76 (0.27, 2.14)

Efectos 2os neurológicosUso anticolin. 1 60 RR 0.43 (0.25, 0.73)

Si bien persisten dudas sobre si su eficacia es un reflejo directo de su ac-tuación sobre los síntomas primarios/deficitarios o un efecto secundario a la reducción de los SEP o a la mejoría de los síntomas depresivos

Risperidona

La risperidona presenta un perfil in vitro con una alta afinidad para 5HT (5HT2A>5-HT7>>5-HT1A/2C/3/6) y una alta afinidad para D2 (D2>D3=D4), α y receptores H1. En definitiva, la risperidona se caracte-riza por un potente bloqueo D2 incluso a dosis bajas y que aumenta con dosis crecientes, siendo sin embargo rápidamente saturados los receptores 5HT2 referidos. Lo que diferencia a este producto de otros antipsicóticos


de segunda generación es que tarda más en disociarse de su receptor, con las consecuencias que genera a la hora de presentar SEP. Si bien hay nu-merosos estudios que demuestran la eficacia de la risperidona en diversas fases de la psicosis, su indicación en otros aspectos de estas manifestaciones clínicas parece más comprometida por su carácter modesto o por la falta de consistencia de los hallazgos (Mattes, 1997; Lemmens, 1999; Remington y Kapur, 2000). En el campo específico de la esquizofrenia resistente a tratamiento los

hallazgos preliminares sugirieron que la risperidona podría ser beneficiosa para esa indicación de tratamiento (Marder y Meilbach, 1994; Cavalla-ro, 1995; Bondolfi, 1996). Sin embargo, estudios controlados posteriores no mostraron una evidencia sólida de que hubiera una equivalencia entre la clozapina y la risperidona (Bondolfi, 1998; Wahlbeck, 2000; Azorin, 2001; Gilbody, 2002). En una muestra con 67 sujetos con esquizofrenia refractaria se comparó

risperidona (6 mg/día) con haloperidol (15 mg/día) con dosis fijas durante 4 semanas seguidas de otras 4 semanas con dosis variable. Aunque la ris-peridona mostró cierta eficacia superior en las primeras cuatro semanas en la escala BPRS, tal hallazgo no se mantuvo en las siguientes 4 semanas. En esas semanas se debió incrementar la dosis a 7,5 mg y 19,4 mg respectiva-mente (Wirshing, 1999).En un estudio controlado se examinó la eficacia clínica de la risperido-

na durante 8 semanas en 86 pacientes con esquizofrenia crónica. Fueron asignados de forma randomizada a tratamiento con clozapina y con rispe-ridona con dosis flexible, si bien 2/3 de los pacientes se mantuvieron en dosis de 300 mg/día y 6 mg/día respectivamente. A pesar de que las cifras de respuesta –medidas en descensos por encima del 20% en PANSS– eran altas para ambos (67% risperidona y 65% clozapina) el reclutamiento de pacientes pudo influir en dichos resultados. Así, muchos de ellos eran in-tolerantes más que faltos de respuesta a los antipsicóticos convencionales, lo cual podría hacer perfectamente factible que mostraran una buena res-


puesta hacia un antipsicótico atípico (Bondolfi, 1998).Continuando con el análisis de problemas metodológicos suscitados en

los ensayos comparativos de risperidona en esquizofrenia refractaria, al-gunos autores han señalado el pequeño tamaño de las muestras y la baja dosis de clozapina cuando era el comparador elegido y además los criterios de selección no eran tan estrictos como los empleados por Kane (Azorin, 2001). Este autor reclutó una muestra que intentaba ser más representativa de pacientes en tratamiento con clozapina y acorde con los estándares de la práctica clínica. A lo largo de un período de 12 semanas se evidenció que la magnitud de respuesta era significativamente mayor con clozapina. Los altos porcentajes –86% para clozapina y 70% para risperidona– eran debidos a los criterios no restrictivos para la catalogación previa de resis-tencia al tratamiento. Si bien las dosis eran flexibles, la dosis de clozapina se mantuvo estable alrededor de una media de 600 mg/día, mientras que la de risperidona presentó una variabilidad importante.En la revisión NICE se eligieron 5 estudios para realizar un meta-análisis,

incluyendo alguno de los estudios ya referidos (Bondolfi, 1998) y otros nuevos estudios (Anand, 1998; Breier, 1999; Chowdhury, 1999; Volavka, 2002). En todos ellos el comparador era clozapina. Descartamos reseñar aquí los estudios comparativos con APG, que ya han sido analizados en el precedente capítulo. Estos estudios sumaron un total de 529 pacientes, to-dos ellos hospitalizados en el momento de la evaluación, con una duración de tratamiento tanto a corto plazo (6-8 semanas) como a medio plazo (12-16 semanas) y con dosis de clozapina entre 300 y 600 mg y risperidona 6-8 mg.


Cognición global 1 50 Diferencia medias 0.27 (0.03, 0.51)

Memoria declarativa verbal 1 50 Diferencia medias 0.72 (0.35, 1.09)


Cambio peso 1 77 Diferencia medias 1.90 (0.17, 3.63)

Acatisia 1 60 Riesgo relativo 0.04 (0.00, 0.71)

Sialorrea 1 60 RR 37.00 (2.33, 587.26)

Taquicardia 1 60 RR 47.00 (2.99, 740.03)

Insomnio 1 60 RR 0.05 (0.00, 0.78)

Se transcriben solamente las variables que muestran algún valor signifi-cativo y que como tales sólo muestran discretas diferencias en cognición a favor de la clozapina, y en cuanto a efectos secundarios, quedan patentes las diferencias en los síntomas descritos. No se encontraron diferencias en cuanto a respuesta global.La revisión de Gilbody (2002), incluida en la base de datos Cochrane,

pone de manifiesto las dificultades metodológicas ya expuestas: realiza una comparación entre risperidona y clozapina, entre risperidona y olanzapina, y entre risperidona y aripiprazol; y sus conclusiones ponen de manifiesto que la diferencia entre la clozapina y la risperidona, usadas en el tratamien-to de la esquizofrenia resistente, es pequeña; como lo es la diferencia entre olanzapina y aripiprazol.

Olanzapina

La olanzapina, una thienobenzodiazepina con un perfil farmacológico similar pero no idéntico a la clozapina, se ha mostrado in vitro como un antagonista 5-HT (5-HT2a/c=5HT6>5HT3)=M1-4=H1<D2>D1=α. Su actividad in vitro es pues mayor para 5HT2 vs D2 y ello ha sido probado en estudios de neuroimagen. Su tasa ocupación D2 es mayor que clozapina pero menor que risperidona.En lo que se refiere al uso de olanzapina en esquizofrenia refractaria, los

primeros estudios clínicos sugirieron un posible papel de las altas dosis de olanzapina en el manejo de los pacientes con esquizofrenia refractaria, pero


posteriores estudios controlados no han confirmado esta hipótesis (Conley, 1998; Tollefson, 2001). En el primero de los estudios Conley utiliza un estudio con diseño similar al utilizado por Kane en 1988 para la clozapina, aunque con la salvedad de que se aligeraron los criterios de inclusión pa-sando de 3 a 2 antecedentes de fracaso terapéutico en precedentes ensayos clínicos. Olanzapina 25 mg/día se comparaba a una combinación de clor-promazina 1200 mg/día y benztropina 4 mg/día durante 6 semanas. No se encontraron diferencias. El criterio de respuesta para una mejoría clínica fue solamente de un 7% para el grupo de olanzapina y ninguna respuesta para clorpromazina. El análisis mostró que ninguna sustancia era superior a la otra. Lo curioso es que en este estudio aquellos que habían fracasado con olanzapina fueron más tarde incluidos en un ensayo con clozapina (dosis media 693 mg/día). Un 41% de ellos mostraron respuesta a cloza-pina, probando con ello que un fracaso con olanzapina no predice fracaso a clozapina (Conley, 1998).Datos más positivos para olanzapina se encuentran en el segundo de los

estudios (Tollefson, 2001) y en el que se comparó en forma de dosis flexi-ble olanzapina (15-25 mg/día) y clozapina (200-600 mg/día) durante 18 meses. El estudio abarcaba 180 pacientes con los mismos criterios para su inclusión que los antes apuntados en el precedente estudio. El estudio fue diseñado para buscar “no-inferioridad” de un tratamiento respecto al otro. Los porcentajes de respondedores fueron similares para ambos grupos (olanzapina 38% vs clozapina 34,5%). Los propios autores revisan la dis-crepancia de su estudio respecto al citado anteriormente. Hipotetizan que los grupos mostraban mayor grado de afectación clínica y mayor resisten-cia en el segundo de los estudios y discuten también aspectos relacionados con las dosis empleadas. En ese sentido consideran un factor influyente el aumento lento de posología en el régimen con clozapina, siendo por el contrario de rápida instauración el realizado con olanzapina. Las dosis siempre fueron en el caso de olanzapina incrementadas hasta los valores más altos y en cambio clozapina la dosis media diaria era de 303,6 mg.


En otro estudio posterior se reporta una eficacia similar en esquizofrenia resistente a tratamiento con un diseño de estudio doble ciego comparativo de olanzapina, clozapina, risperidona y haloperidol (Volavka, 2002).En la guía NICE se realiza un meta-análisis sobre los estudios controlados

y randomizados comparando olanzapina frente a antipsicóticos de primera generación.

Olanzapina vs APG

K (total N) 4 (701)

Estudio Altamira, 1999; Breier, 2000; Buchanan, 2005; Conley, 1998.

Criterios inclusión Respondedores parciales o no respondedores.

Duración Corto plazo: 6 sem.Medio plazo: 14-16 sem.

Dosis

OLZ: 11,1-12,4 med.Rango 5-30HAL: 10-12,3 medRango 5-30

Los datos de comparación son estos:


PANSS total 1 516 Diferencia medias -6.0(-9.96, -2.04)

BPRS total 1 516 Diferencia medias -3.80 (-6.16, -1.44)

No respuesta 2 610 RR 0.84 (0.74, 0.94)

Cognición 1 51 Diferencia medias -0.39 (-0.62, -0.16)


MetabólicosPeso 3 179 Diferencia medias 5.09 (3.65, 6.54)


Metabólicos Colesterol 1 51 Diferencia medias 24.50 (10.23, 38.77)

Efectos 2os neurológicosparkinsonismo

1 360 RR 0.33 (0.23, 0.46)

De los mismos se deduce una débil superioridad de olanzapina en las pruebas con diferencia de medias tanto para la sintomatología general como en la cognición. Los efectos metabólicos para olanzapina quedan también bien mostrados.Por último se da cuenta de una pormenorizada revisión de la olanzapina

frente a placebo y frente a otros antipsicóticos atípicos, en la que se in-cluyen 55 estudios y más de 10.000 pacientes (Duggan, 2005). De entre todos esos estudios destacan 4 para el tema específico de la esquizofrenia resistente a tratamiento. Incluye parte de los ya señalados en la guía NICE (Beuzen, 1998; Altamira, 1999; Bitter, 2004; Conley, 1998) y señala otro estudio (Kelly, 2003). A lo largo de esta revisión Cochrane olanzapina muestra una débil significación para los síntomas negativos con una di-ferencia de 0,9 puntos y cuya traducción clínica permanece incierta para el autor. Los síntomas positivos son no concluyentes (n=84, diferencia de medias -1,30 CI -2,90 a 0,30). No muestra diferencias en cuanto a aban-donos de tratamiento por falta de eficacia o efectos adversos. Su conclusión es que los datos disponibles sobre la olanzapina en el tratamiento de la esquizofrenia resistente no son suficientes.

Aripiprazol

En una revisión amplia de 15 estudios (El-Sayeh, 2007), en los que se incluyen a 7.110 pacientes, se concluye que el aripiprazol no es claramente diferente de los antipsicóticos típicos, u otros atípicos, en lo que se refiere a


los resultados globales o a las calificaciones del estado mental.Hay un único estudio de comparación entre aripiprazol vs haloperidol en

esquizofrenia refractaria (Kane, 1997). Los datos no muestran diferencias significativas en la medida en que los intervalos de confianza de la dife-rencia de medias atraviesan el punto cero. Por otro lado, las cifras relativas a riesgo relativo también son no concluyentes al incluir el valor 1 en sus intervalos de confianza. Sí que se confirma que el perfil endocrino es sus-tancialmente diferente.

Aripiprazol vs APG.


Mortalidad 1 300 RR No estimable

PANSS total 1 294 Dif medias 0.70 (-4.17, 5.57)

No respuesta 1 300 RR 0.98 (0.86, 1.12)




Prolactina 1 272 RR 0.08 (0.03, 0.17)

Efectos 2os neurológicos 1 297 RR 0.64 (0.41, 0.98)

Quetiapina

La dibenzothiazepine quetiapina demuestra in vitro un antagonismo H1>5-HT(5HT2A>5HT7)=α1/2>D2(D2=D3>D4)>D1=M. Como la


clozapina, tiene una débil ocupación D2 y un antagonismo 5HT2 consi-derablemente alto, aunque sin llegar a la saturación a dosis medias. Como es sabido, tiene una ocupación transitoria D2 y, como la clozapina, se pue-de considerar un looser binding o ligando débil en esos receptores.Los ensayos clínicos con quetiapina han sido limitados (Arvanitis y Mi-

ller, 1997; Peuskens y Link, 1997; Emsley, 2000). En principio, en to-dos estos estudios –algunos de ellos pivotales para quetiapina– mostraron superioridad frente a placebo en el tratamiento de síntomas positivos y negativos. Los datos confirman su influencia en los síntomas depresivos (Arvanitis y Miller 1997) y cognitivos (Sax, 1998). En lo que respecta a los potenciales beneficios de quetiapina en esquizo-

frenia refractaria, los datos son inciertos y en principio muchos de ellos son estudios de casos (Reznik, 2000; Brooks, 2001). En uno de los pocos estudios referidos con muestras de pacientes con resistencia a tratamiento se asignó a tratamiento con quetiapina 600 mg/día durante 8 semanas o bien haloperidol 20 mg/día a pacientes sin respuesta tras 4 semanas de tratamiento con flufenazina 20 mg/día. A partir de eficacia medida con descensos de un 20% en la PANSS total, se comprobó en el grupo con quetiapina la cifra de buena respuesta de un 52%, siendo de 38% en el grupo de haloperidol (Emsley, 2000). Se ha realizado un segundo sub-análisis a partir de esa muestra de Emsley, y usando el criterio de ICG los datos son respectivamente para el grupo de quetiapina 51% y para halo-peridol 25% (Buckley, 2001). Los autores concluyen que pese a mostrar una modesta mejoría en los datos de la PANSS, los mejores datos en ICG quedan limitados por el hecho de ser una escala subjetiva.Por último se realizó un estudio comparativo en esquizofrenia refracta-

ria comparando respuesta a risperidona, quetiapina y flufenazina (Conley, 2005). En este estudio doble ciego de 12 semanas de duración sobre un discreto número de pacientes –38– se compararon respuestas a dosis me-dias de quetiapina (400 mg), risperidona (4 mg) y flufenazina (12,5 mg). No se encontraron diferencias clínicas globales, mostrando tendencia no


significativa al abandono de tratamiento en el grupo de flufenazina. La tasa de respuesta en las 3 ramas de tratamiento fue reducida y poco demostra-tiva por el poco volumen de pacientes.

Sertindole

Este antipsicótico presenta una alta afinidad in vitro como antagonista 5HT(5HT2A>5HT7)>α1>D2. En pacientes con esquizofrenia 20-24 mg de sertindol han mostrado en estudios iniciales con SPECT una alta ocu-pación en receptores estriatales D2 y receptores corticales 5HT2 (Pilows-ky, 1997; Travis, 1998). Ya posteriormente otros estudios cuantitativos de SPECT han indicado que 8-24 mg de sertindol ocuparían 47-74% de los receptores D2 de los ganglios basales y que a pesar de la ocupación en el estriado alcance un 52-67% la más alta ocupación se situaría en el córtex temporal con un intervalo de porcentaje de ocupación entre 76% y 91% (Bigliani, 2000). El sertindol ha sido un fármaco introducido en Europa a finales de la

década de los noventa y posteriormente retirado a raíz de estudios que mostraron una prolongación del intervalo QTc (Duna y Finton, 1996; Zimbroff, 1997; Daniel, 1998). Posteriormente se mostró que este efecto no era exclusivo del sertindol, sino compartido con antipsicóticos de pri-mera y segunda generación. No parece que este efecto redunde en la apari-ción de taquiarritmias ventriculares en ausencia de enfermedad cardíaca o de otros factores de riesgo adicionales (Kitayama, 1999).

Ziprasidona

In vitro esta molécula muestra un antagonismo como sigue: alto para 5-HT (5HT2A=5HT1/7)>D2 (DE=D3>D4)>α>H1. Inhibe así mismo la recaptación de noradrenalina y 5HT. Su patrón de ocupación 5-HT2 es similar a clozapina, olanzapina y risperidona, con saturación incluso a


dosis bajas (40 mg ocupan >95% receptores). El patrón de ocupación D2 es similar a olanzapina y risperidona, con porcentajes de ocupación del 65% en dosis mayores (Bench, 1996). Su corta elevación de prolactina sugiere una ocupación transitoria de dichos receptores, a diferencia de los antipsicóticos de primera generación. A pesar de las reticencias iniciales por su posible implicación en la prolongación del intervalo QTc, es hoy un fármaco aprobado en Europa y EE.UU. como fármaco de primera elección en esquizofrenia.

CONSIDERACIONES GENERALES

En términos generales, puede asumirse que, con la literatura científica en la mano, disponible hasta el momento, no puede demostrarse la existencia de un fármaco, típico o atípico, que sea de referencia a la hora de tratar la esquizofrenia resistente, salvo la clozapina (que se analiza en un pun-to aparte); aunque sí es cierto que podemos referirnos a ciertos aspectos concretos y/o indirectos de la enfermedad, donde la idoneidad de unos fármacos sobre otros estaría justificada.Así, todos aquellos fármacos provistos de un menor número de efectos

adversos sobre el paciente, sencillos de cumplimentar y de fácil acceso, facilitarían la adherencia del mismo a aquellos.Además, la administración de fármacos con perfiles receptoriales más se-

lectivos sobre ciertas áreas cerebrales sería, en teoría, más beneficiosa en dominios difícilmente explorables y mensurables de la esquizofrenia, como son los síntomas negativos y la neurocognición.En los últimos años se han publicado varias revisiones y meta-análisis al

respecto (Keefe y col., 1999; Geddes y col., 2000) que, sin excepción, con-cluyen que los nuevos antipsicóticos atípicos mejoran en mayor medida la función cognitiva de los pacientes esquizofrénicos cuando se comparan con los antipsicóticos típicos, aunque cinco aspectos limitan esta afirma-ción:


1. Algunos de los estudios revisados tienen limitaciones metodológicas im-portantes y/o están subvencionados por las empresas farmaceúticas.

2. Estos estudios se han realizado principalmente con clozapina, olanzapi-na y risperidona, por lo que se debe ser cauto a la hora de atribuir estos resultados a todas las nuevas moléculas antipsicóticas.

3. Las dosis de antipsicóticos típicos utilizadas en la mayoría de los estudios son comparativamente elevadas.

4. En casi todos los estudios las medidas evaluadoras utilizadas para medir los déficits cognitivos han sido escogidas sin tener en cuenta su validez interna.

5. Por el momento no se ha aclarado si el efecto beneficioso de los nuevos antipsicóticos atípicos se debe a una acción directa sobre la función cog-nitiva o a la disminución de efectos secundarios.

Una revisión rigurosa de la neuro-cognición en la esquizofrenia conduce a pensar que la investigación farmacológica debe concentrar sus esfuerzos en el desarrollo del denominado antipsicótico ideal. Es decir, aquella molé-cula capaz de acortar el inicio de acción; aquella que demuestre una mayor eficacia en el tratamiento de la globalidad de la clínica esquizofrénica (sín-tomas afectivos, negativos, cognitivos y psicóticos); aquella que disminuya la tasa de recaídas en mayor proporción; y aquella que, en fin, carezca de efectos secundarios indeseables.Ahora bien, aunque es evidente que por el momento nos encontramos le-

jos de disponer del antipsicótico ideal, no se deben menospreciar los avan-ces obtenidos en los últimos años en el conocimiento de las bases fisiopa-tológicas de la esquizofrenia, ya que son imprescindibles para progresar en el diseño de nuevos abordajes terapéuticos.En resumen, de las armas terapéuticas disponibles en la actualidad se pue-

de decir que no son alternativas del todo eficaces en el tratamiento del de-terioro cognitivo en la esquizofrenia, ya que ninguno de los antipsicóticos,


tanto los típicos como los atípicos, consigue restituir de forma completa la función cognitiva en los pacientes esquizofrénicos, ni producir mejorías de tal magnitud que supongan un beneficio funcional significativo.

CONCLUSIONES

1. Bajo la denominación de antipsicóticos atípicos se agrupa una gran va-riedad de moléculas que, si bien persiguen unos objetivos terapéuticos comunes (el tratamiento global de los síntomas esquizofrénicos), distan bastante unas de otras en lo que a su modo de acción se refiere.

2. La síntesis de nuevas moléculas ha dado lugar a perfiles antipsicóticos diferenciados, los cuales determinan el uso que se hace de ellas a la hora de tratar los diferentes dominios sintomáticos de la esquizofrenia.

3. Estos nuevos fármacos parecen estar desprovistos, al menos a corto y medio plazo, de muchos de los efectos secundarios que presentaban los conocidos como típicos. Ello facilita la consecución de objetivos impor-tantes en el tratamiento de la esquizofrenia, como son la cumplimenta-ción y la adherencia terapéutica.

4. Los estudios ceñidos a la observación y análisis de la eficacia de estos nuevos fármacos sobre la esquizofrenia resistente son escasos y presentan importantes problemas metodológicos, derivados fundamentalmente de los criterios de inclusión y de la duración de los estudios.

5. Puede asumirse, con los estudios disponibles hasta el momento, que no existe un fármaco, típico o atípico, que sea de referencia a la hora de tratar la esquizofrenia resistente, salvo la clozapina.

RECOMENDACIONES

1. En el tratamiento de la esquizofrenia resistente es fundamental el abor-


daje terapéutico de todos los dominios de la enfermedad psicótica, de los síntomas positivos, de los negativos, de los afectivos y de los cognitivos.

2. La existencia de diferentes perfiles farmacológicos entre los nuevos an-tipsicóticos puede resultar de ayuda a la hora de elaborar un tratamiento más personalizado de cada paciente, teniendo en cuenta que la medica-ción más eficaz es aquella que el paciente efectivamente toma, aquella que le comporta menores efectos secundarios y aquella que evita la nece-sidad de complicadas pautas posológicas.

3. Es necesaria la realización de nuevos estudios centrados en la esquizo-frenia resistente que eviten los sesgos metodológicos presentes en la ma-yoría de los trabajos previos, de cara a delimitar si alguna de las nuevas moléculas presenta beneficios significativos al respecto.


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ESTUDIO DE TRATAMIENTO CON MEGADOSIS DE ANTIPSICÓTICOS

En lo referente a este punto, resulta curioso el hiato temporal tan amplio que existe entre las guías de consenso, la literatura científica existente al respecto (Kinon y col., 1993; Lindenmayer y col., 2002; Shalev y col., 1993) y la práctica clínica habitual. Así, en estudios de evaluación de ser-vicios se comprobó que la proporción de pacientes en 44 servicios de salud mental en el Reino Unido podía alcanzar el 50% de los mismos (Harring-ton y col., 2002; Brandford, 1994).Este fenómeno puede deberse a que a la hora de lograr las aprobaciones

para un determinado fármaco, ya sea ante la FDA o la EMEA, las empresas farmacéuticas titulan las dosis máximas recomendadas con cierta pruden-cia a fin de no aumentar los efectos secundarios, sobre todo en las últimas fases del desarrollo del fármaco.En consecuencia, es común que el clínico perciba que la dosis máxima

recomendada es a menudo insuficiente si se pretende obtener una respues-ta correcta, sobre todo si se trata de cierto porcentaje de pacientes con los cuales las cosas no van bien; y que, por ello, sea la práctica clínica, alejada de la ficha técnica, pero ajustada a la práctica habitual, la que acabe por establecer el techo terapéutico limitado inicialmente por las empresas.Por otra parte, hay que tener en cuenta la existencia de aspectos farmaco-

cinéticos y farmacodinámicos que pueden influir en el uso de dosis altas de antipsicóticos. Así pues, la existencia de metabolizadores rápidos y lentos daría lugar a la necesidad de ajuste de dosis en unos y en otros. Este es un fenómeno bien conocido en el caso de la clozapina (Gaertner y col., 2001; Llorca y col., 2002), pero la cuantificación de otros fármacos en sangre, o no está aún disponible o no aporta unos niveles estables, como es el caso de la quetiapina.El primer meta-análisis sobre el que tenemos conocimiento comparó do-

sis “moderadas” clorpromazina-equivalentes y mostraba que dichas dosis eran preferibles en el tratamiento a largo plazo de pacientes crónicos con


esquizofrenia (Bollini y col., 1994).Un hecho constatado en algunas publicaciones es la prescripción de altas

dosis de neurolépticos en relación con el pasado de los pacientes y par-ticularmente los que tuvieron antecedentes de agresión o que estuvieran recibiendo medicación neuroléptica desde hace más tiempo (Wilkie y col., 2001). En un estudio que abarca el estudio de prácticas médicas en pobla-ción del lejano Oriente se constató un descenso en la prescripción de altas dosis de neurolépticos entre los años 2001 y 2004, desde un 17,9% a un 6,5% (OR 0,32, 95 CI 0,26-0,39, p<0,001). Características clínicas aso-ciadas con la prescripción de altas dosis de neurolépticos eran antecedentes de múltiples ingresos, mayor prevalencia de síntomas positivos y predecía además edad joven, uso de antipsicóticos clásicos y en forma de acción prolongada (Sim y col., 2004, 2009).Queda como anécdota algún protocolo de los años 90 que preconizaba

el uso de altas dosis de neurolépticos como línea de actuación en caso de fracaso de estrategias previas y al mismo nivel que la propia terapia electro-convulsiva (Koshino, 1999) o directamente que preconizaba el uso de altas dosis en porcentajes importantes de pacientes (Brotman y McCormick III, 1990; Little y col., 1989). Si bien ha habido clínicos proclives al uso de altas dosis de neurolépticos a

dosis elevadas, la “neuroleptización rápida” ha quedado en general desesti-mada en cualquier circunstancia, ya que superar el umbral de neuroleptiza-ción de un antipsicótico (es decir, la dosis a la cual tienen lugar los efectos extrapiramidales –SEP–) reduce su eficacia (Pierre, Wirshing y Wirshing, 2004). En el caso de los antipsicóticos atípicos se puede también provocar sintomatología extrapiramidal a dosis excesivamente elevadas, lo que con-lleva el riesgo de la pérdida de “atipicidad”, con el consiguiente riesgo de eventos no deseados. Entre estos eventos no deseados están los problemas cognitivos que se han visto se reducen de forma pareja a la reducción de megadosis (Kawai y col., 2006).


Estudios con megadosis de antipsicóticos típicos en esquizofrenia re-fractaria

Existen estudios controlados que comparan altas dosis de antipsicóticos convencionales con dosis estándar en el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia resistente a tratamiento. Dichos estudios han fracasado en mostrar una ventaja estadísticamente significativa para los regímenes de tratamiento con megadosis (Hirsch y Barnes, 1994; Thompson, 1994). Sin embargo, existen problemas metodológicos con estos estudios, en los que se incluyen el reducido tamaño muestral y el déficit en la consistencia de definición de la resistencia al tratamiento (Kane, 1993). Este último pro-blema se observa en el hecho de que en algunos estudios una proporción de los pacientes con dosis estándar muestran mejoría, lo cual sugiere que su clasificación como pacientes resistentes a tratamiento fue prematura.Quizás hayan sido los ensayos con olanzapina los más extendidos en nú-

mero a la hora de plantear dosis por encima de los recogidos en ficha técni-ca. Aparte de estudios de caso que revelaron mejorías en síntomas positivos de esquizofrenia en pacientes tras administración de dosis de hasta 60 mg/día (Niedoborek, 2004), se han realizado diversos ensayos clínicos.En un ensayo abierto, 43 pacientes con esquizofrenia recibieron trata-

miento con olanzapina hasta 40 mg/día, tras respuesta insatisfactoria a risperidona, clozapina o antipsicóticos de primera generación. Tras un período de escalada de dosis lento (5 mg/sem), en la semana 14 la mejo-ría fue leve y solamente un 17% de los pacientes cumplieron criterios de respuesta. No obstante, las dosis superiores a 20 mg/día produjeron una reducción de síntomas más importante que las dosis inferiores a 20 mg/día (Lindemayer, 2001).En un estudio aleatorizado los pacientes recibieron durante 8 semanas

dosis estándar de diversos antipsicóticos típicos –haloperidol– o atípicos –risperidona, clozapina, olanzapina– tras fracasar en un ensayo con antipsi-cótico atípico anterior. Posteriormente se permitió dosis flexible durante 6


semanas. Los resultados, aunque mostraron una mejoría más bien discreta, fueron más acentuados para olanzapina en la semana 14 con dosis máxima respecto a la semana 8, que lo era con dosis estándar. Esto no ocurrió para el resto de fármacos, para los que la respuesta se estabilizó (Volavka y col., 2002).Los resultados fueron diferentes para otro ensayo clínico, que en este caso

fue aleatorizado y doble ciego, de 16 semanas de duración y diseño cru-zado, en el que 13 pacientes que habían presentado respuesta de ausencia de eficacia a antipsicóticos típicos, risperidona u olanzapina a dosis con-vencionales recibieron en una segunda fase de tratamiento dosis de 50 mg/día de olanzapina o 450 mg/día de clozapina. Ningún paciente en la rama olanzapina cumplió criterios de respuesta a tratamiento. Además los pacientes en los que la clozapina se sustituyó por olanzapina tendieron a empeorar, mientras que si el cambio se hacía en sentido inverso, de olanza-pina a clozapina, la tendencia era a la mejoría (Kelly y col., 2003). De cualquier manera, y en términos generales, las dosis elevadas de an-

tipsicóticos, en monoterapia o en combinación, no aportan beneficios en la esquizofrenia en general y en la esquizofrenia resistente en particular, aumentando el riesgo de efectos secundarios, en ocasiones graves.

CONCLUSIONES

1. Es una práctica clínica habitual el uso de dosis de antipsicóticos supe-riores a las recogidas en la ficha técnica, más aún en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a las dosis recomendadas.

2. Las dosis máximas recomendadas, recogidas en la ficha técnica de los diferentes fármacos, obedecen a estudios de registro encaminados a la puesta en el mercado de dichos fármacos, puesto que reflejan titulaciones bajas a fin de no procurar efectos secundarios que pudieran ser obstáculo en su comercialización.


3. El peso, el sexo, la raza y los diferentes sistemas enzimáticos de trans-porte y metabolización, hacen que los tratamientos hayan de ser indivi-dualizados en la medida de lo posible, y revisados y ponderados en función de los niveles plasmáticos de los fármacos en los pacientes, en los casos en que ello sea posible.

RECOMENDACIONES

Si bien parece cierto que el establecer un techo terapéutico individuali-zado para cada paciente puede ser de utilidad, lo cierto es que el uso de dosis altas de antipsicóticos, de uno solo o de varios en combinación, lejos de aportar mejoría clínica, parece conllevar un aumento de los efectos se-cundarios, tanto en lo referente a su frecuencia de presentación como a su gravedad.


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EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS

Introducción

Una característica importante que ha de observarse a la hora del trata-miento farmacológico en pacientes con esquizofrenia refractaria es que estos han de estar sometidos a medicación antipsicótica durante períodos muy dilatados de su vida. Es por ello que no sólo es importante analizar los posibles efectos adversos que estas medicaciones pueden producir a corto y medio plazo, sino también la capacidad que las mismas tienen para dar lugar a efectos secundarios a largo plazo, tanto por sí mismas como cuando es necesario asociarlas a otro tipo de medicaciones, y lo mismo si inciden sobre el SNC como si lo hacen sobre cualquier otro sistema de la econo-mía del organismo, así como en su interacción con sistemas metabólicos compartidos.Los fenómenos secundarios de los diferentes antipsicóticos son bien co-

nocidos. Primeramente haremos una referencia a los más comunes, com-partidos por la mayoría de ellos; a continuación nos centraremos en los más frecuentemente presentes en el manejo de la clozapina; y para finalizar haremos unas pequeñas recomendaciones sobre qué fármacos deben evi-tarse cuando los pacientes están bajo tratamiento con la misma.

Efectos adversos no neurológicos

Sobre el corazónLos antagonistas del receptor llamados de baja potencia son más cardio-

tóxicos que los de alta potencia.La clorpromacina produce prolongación de los intervalos QT y PR, apla-

namiento de las ondas T y depresión del segmento ST incluso a dosis bajas (Ban y St. Jean, 1964). Cuando los intervalos QT exceden los 0,44 mseg. existe cierta correlación


con un aumento del riesgo de muerte súbita, posiblemente secundaria a fibrilación ventricular o taquicardia ventricular.Si bien es cierto que los antipsicóticos de segunda generación en general

parecen ser más seguros a ese nivel, entraría dentro de la práctica recomen-dable la realización de un ECG anual, sobre todo si se utilizan dosis ele-vadas del fármaco o existen antecedentes familiares de muerte súbita. Tal como muestra el estudio CATIE, en el que todos los pacientes tuvieron re-gistrado su intervalo QT en un ECG que se realizaba cada 3 meses, el QT apenas se incrementó. Contrariamente a las prevenciones existentes antes de la realización del estudio el incremento del intervalo QT no supone una amenaza mayor para las personas que reciben tratamiento con antip-sicóticos atípicos o de segunda generación. En definitiva, la morbilidad o la mortalidad a partir de cambios en el QT son prácticamente minúsculas.No obstante, en este apartado sobre riesgo cardiovascular y uso de antipsi-

cóticos son importantes los datos aportados por la OMS relativos a efectos secundarios y que señalan la asociación entre miocarditis y cardiomiopatía y la exposición a clozapina. Dicha asociación es menor para el resto de los antipsicóticos (Coulter, 2001).

Muerte súbitaHay datos extensos que relacionan el uso de antipsicóticos típicos con

un incremento de riesgo de la muerte súbita. Estas sustancias bloquean la repolarización de canales de potasio in vitro y prolongan el intervalo QT (Hadad, 2002; Kongsamut, 2002), que a su vez constituye un mecanismo causal importante para las taquiarritmias ventriculares que a menudo son causa de muerte súbita (Roden, 2004). Hay numerosos estudios de caso de torsade de points y muerte súbita en conjunción con el uso de antipsicóticos típicos o APG (Liberatore, 1984; Darpo, 2001). Ya hace varias décadas se dio cuenta de muerte súbita atribuida a la terapia con clorpromazina en pacientes jóvenes sanos (Aherwadker y col., 1964).La tioridazina, particularmente, tiene efectos notables sobre la onda T


y se asocia con arritmias malignas, como la torsade de points, que quizás explica por qué la sobredosis de fenotiacinas piperidínicas puede ser la más letal. De igual forma que lo relatado para clorpromazina con tioridazina, se atribuyó la presencia de muerte súbita en jóvenes sanos (Giles y Modin, 1968). Se sabe por otra parte que la pimozida prolonga el intervalo QT, un efecto que se potencia a la hora de usar de manera concomitante antibió-ticos del grupo de los macrólidos, ya que estos inhiben el metabolismo de la pimozida por el enzima hepático CYP 3A3 ¾ (Opler y Feinberg, 1991).Sin embargo, aunque se relata una mayor seguridad de antipsicóticos de

segunda generación, lo cierto es que también tienen efectos sobre la repola-rización de los canales de potasio y que prolongan por ello la repolarización ventricular (Harrigan, 2004). Un reciente estudio realizó sobre una cohorte retrospectiva una valoración

ajustada de incidencia de muerte súbita entre pacientes con tratamiento de antipsicóticos. En la misma se incluían 44.218 y 46.089 con uso de APG y ASG respectivamente. Se comparó con una muestra ajustada de 186.000 individuos no expuestos a antipsicóticos. Los pacientes presentaban un riesgo relativo de incidencia de muerte súbita de 1.99 para APG (RR 1.99, 95% CI 1.68-2.34) y de 2.26 para ASG (RR 2.26, 95% CI 1.88-2.72). Cuando se comparan estos dos grupos, es decir, pacientes en tratamiento con antipsicóticos de primera generación –APG– frente a pacientes en tra-tamiento con antipsicóticos de segunda generación –ASG–, no hay riesgo incrementado (RR 1.14, 95% CI, 0.93-1.39) (Ray y col., 2009). En este estudio se comprobó que la dosis era una variable de interacción con el riesgo de muerte súbita.En general, aunque se han invocado las arritmias cardíacas previamente

no diagnosticadas y el riesgo por exposición a antipsicóticos como expli-caciones a la muerte súbita, otras posibles causas de colapso cardiovascular han sido invocadas, tales como discinesia respiratoria, distonía laringo-faríngea o vasodilatación periférica (Nielsen y Toft, 2009). En general la frecuencia de aparición de la torsade de points es extremadamente baja, por


lo que se necesitarían muestras muy extensas para detectar un pequeño incremento del riesgo de muerte súbita.

Hipotensión ortostáticaLa hipotensión ortostática es debida al bloqueo adrenérgico y es más fre-

cuente en los antipsicóticos de baja potencia. Se da más frecuentemente en los primeros días del tratamiento y de manera rápida genera un fenó-meno de tolerancia. Debido a que la hipotensión es atribuible al bloqueo α-adrenérgico, los fármacos también bloquean las propiedades estimulan-tes α-adrenérgicas de la adrenalina, dejando intactos los efectos estimulan-tes β-adrenérgicos. Por lo tanto, la administración de adrenalina provoca un empeoramiento paradójico de la hipotensión y está contraindicada en la hipotensión secundaria a antipsicóticos.En el caso de los antipsicóticos típicos el grado de descenso en la presión

arterial no correlaciona con la edad ni con la dosis recibida. La tioridazina afecta a la presión sanguínea significativamente más que la clorpromazina o el haloperidol. La clozapina y la quetiapina tienen también un potente efecto antagonista

adrenérgico y pueden producir hipotensión ortostática y taquicardia en las fases precoces del tratamiento (Baldesarini y Frankenburg, 1991; Arvanitis y Miller, 1997). Dado que en este caso es dosis dependiente y existe tole-rancia el uso de posologías adaptadas en el inicio del tratamiento, reduce el riesgo de aparición de estos efectos (Ereshefsky y col., 1989).

Efectos hematológicosUna leucopenia transitoria con un recuento en torno a 3.500 leucocitos

es, a menudo, un problema común, pero no serio.Un problema hematológico con riesgo vital es la agranulocitosis, que se

da más a menudo con clorpromacina, tioridacina y clozapina, aunque se observa con casi todos los antipsicóticos. La agranulocitosis es más fre-cuente durante los tres primeros meses de tratamiento, con una incidencia


de 1/10.000 pacientes tratados con antagonistas de la dopamina Krupp y Barnes, 1989; Honigfeld y col., 1998). Los miembros de etnias judías asquenazíes con antígeno de histocompatibilidad tipo B38, DR4, DQW3 y pacientes finlandeses pueden tener un riesgo acrecentado (Amsler y col., 1977; Lieberman y col., 1990). La tasa de mortalidad de esta complicación se estima en torno a un 30%.

La presencia de dolor de garganta y/o fiebre obligan a un control analítico de la sangre y a la suspensión del fármaco (independientemente de los controles habituales exigidos para el tratamiento con clozapina).La monitorización semanal o bisemanal ha reducido la agranulocitosis a

un 0,4% de los pacientes expuestos.La leucopenia es más común con clozapina que la agranulocitosis y no

está relacionada con un incremento del riesgo para agranulocitosis. Eosi-nofilia, leucocitosis y trombocitopenia están también asociadas con cloza-pina. Estudios muy precoces en pacientes tratados con dosis altas de fenotiazi-

nas encontraron una incidencia de agranulocitosis de alrededor de un 5% y leucopenia benigna en un 10% de los pacientes (Pisciotta, 1969, 1992; Litvak y Kaebelin, 1971). Estudios posteriores mostraron que el uso de dosis menores de clorpromazina podía reducir sustancialmente el riesgo de agranulocitosis y que los estudios previos referidos incluían pacientes con complicaciones médicas importantes (Levinson y Simpson, 1987). La agranulocitosis inducida por fenotiazinas es más común en mujeres de edad avanzada y ocurre en el segundo y tercer mes tras iniciarse el trata-miento (Mandel y Gross, 1968; Pisciotta 1969).La agranulocitosis secundaria a clozapina y a las fenotiazinas es general-

mente reversible; con interrupción del tratamiento y cuidados médicos apropiados la recuperación es común.En pacientes tratados con este tipo de fármacos se pueden observar de

forma aislada púrpura trombocitopénica y no trombocitopénica, anemias hemolíticas y pancitopenias.


Aumento de pesoEl aumento de peso asociado al tratamiento antipsicótico constituye una

de las mayores limitaciones a la observancia del tratamiento. Además, con-lleva complicaciones metabólicas, cardiovasculares y oncológicas, siendo uno de los principales factores a la hora de disminuir la vida media de los pacientes (McEvoy y col., 2005; Osby y col., 2000). Con el crecimiento en la prescripción de antipsicóticos de segunda gene-

ración (ASG) en el último decenio el aumento de peso ha emergido como un nuevo problema iatrogénico.El mecanismo subyacente permanece aún sin esclarecer. Se ha relacionado

con el bloqueo histaminérgico y la afinidad por el receptor H1 (Kroeze y col., 2003) y el bloqueo del receptor 5-HT2c (De Luca y col., 2007; Rey-nolds y col., 2002), con la alteración de la homeostasis glucosa-insulina o la inducción de secreción de leptina (Müller y Kennedy, 2006). Estudios retrospectivos han asociado la clozapina con un mayor aumento

ponderal, posteriormente la olanzapina y la quetiapina, quedando atrás la risperidona y el haloperidol, en este orden. Los ensayos clínicos con zipra-sidona y aripiprazol apuntan a una menor ganancia ponderal con su uso (Newcomer, 2005).Los antipsicóticos están asociados a ganancias ponderales a corto plazo

(10-12 semanas) y a largo plazo. En un metanálisis llevado a cabo hace unos años apara comparar la ganancia de peso entre los distintos antipsicó-ticos se comprobó que la ganancia media era 4,5 kg con clozapina, 4,1 con olanzapina, 2,5 con clorpromazina, 2,1 con risperidona, 1,1 kg con halo-peridol y 0,05 kg con ziprasidona (Allison y col., 1999). Otros investiga-dores mostraron una ganancia de peso a corto plazo con quetiapina de 2,3 kg (Jones y col., 1999) y de 0,6 kg con aripiprazol (Marder y col., 2003). En el tema del tiempo de aumento de peso parece que se alcanza una

meseta hacia los 9 meses o el año, si bien con clozapina el aumento puede ser sostenido hasta los 5 años (Henderson y col., 2000). Hay algunos datos que son relatados y en particular ciertas variables pre-


dictivas para el aumento de peso, como son la edad (son más proclives al aumento de peso los niños, adolescentes y adultos jóvenes), los pacientes con un peso basal en los intervalos de IMC bajos, los individuos pertene-cientes a etnias africanas, hispanos y descendientes de nativos americanos y por último aquellos con buena respuesta terapéutica. Este último aserto es muy controvertido (Leadbetter y col., 1992; Beasley y col., 2000; Meyer y Nasrallah, 2009).

Diabetes e intolerancia a la glucosaIndependientemente de que se haya sugerido una mayor incidencia de

diabetes tipo II en población esquizofrénica por encima de la población general antes incluso del uso masivo de ASG (Dixon y col., 2000), lo cierto es que la introducción de estos últimos ha estado asociada con el desarrollo de intolerancia a la glucosa, la aparición de diabetes mellitus, la cetoacido-sis diabética y la exacerbación de diabetes previas tipo I y II (Henderson, 2002; Henderson y col., 2007).Al menos dos antipsicóticos pueden asociarse claramente a esta compli-

cación, y son la clozapina y la olanzapina. Es posible que la incidencia sea menor con otros antipsicóticos (Popli y col., 1997; Wirshing y col., 1998; Goldstein y col., 1999). Las primeras sospechas fueron a raíz de un estudio aparecido al inicio de la presente década sobre 82 pacientes a los que se había cambiado de tratamiento a clozapina: un 37% de los mismos fue-ron diagnosticados de aparición de diabetes en un seguimiento de 5 años. Ni la dosis de clozapina ni el aumento de peso resultaron ser predictores (Henderson y col., 2000). Otros estudios mostraron este vínculo asocia-tivo (Koller y col., 2001; Koller y Doraiswamy, 2002). Posteriormente el ensayo CATIE encontró estos mismos hallazgos de una forma calificada de irrefutable (McEvoy y col., 2005).Los mecanismos imputados en el desarrollo del tipo II de diabetes son el

descenso en la sensibilidad a la insulina (insulino-resistencia) y el descenso en la secreción de la misma como resultado del descenso de las células beta


en el páncreas. Quizás sea el primero de estos efectos –la insulino-resis-tencia– el que está mayormente asociado a la exposición a antipsicóticos. La resistencia a la insulina puede ser el resultado de un crecimiento en la adiposis central o derivado de la función de transporte de la glucosa bajo una interferencia con las proteínas transportadoras.Otro mecanismo parece ser el relacionado con la actividad antagonista

serotoninérgica de algunos de los nuevos antipsicóticos, que podría alte-rar el efecto regulador de la serotonina en la homeóstasis de la glucosa y particularmente la sensibilidad de las células beta a los niveles de glucosa (Gilles y col., 2005).Curiosamente, y aunque se ha referido constantemente que los indivi-

duos con excesivo peso tienen mayor riesgo de padecer diabetes, esta pue-de aparecer en individuos sin sobrepeso. Según esto la obesidad inducida por antipsicóticos no aparece como la única razón para el desarrollo de la diabetes mellitus o la cetoacidosis diabética en pacientes esquizofrénicos (Meyer y Nasrallah, 2009).Los pacientes tratados con antipsicóticos como la clozapina o la olan-

zapina pueden mostrar resistencia a la insulina, junto a hiperleptidemia secundaria e hiperlipemia con diabetes mellitus y aumento de peso, en lo que se ha dado en llamar como síndrome metabólico.

HiperprolactinemiaEl bloqueo dopaminérgico D2 en la vía tubero-infundibular parece ser

el responsable de los aumentos de prolactina séricos producidos por los antipsicóticos. Los niveles fisiológicos de prolactina oscilan entre 1 y 25 μg/l. Los efectos clínicos suelen aparecer al superar los 30 μg/l. Con dosis repetidas los niveles de prolactina permanecen elevados y las elevaciones se correlacionan con tasas de ocupación de los receptores D2 por encima de un 50% (Nordstrom y Farde, 1998). La elevación de la prolactina sérica, el bloqueo alfa adrenérgico y colinér-

gico, así como los cambios en el funcionalismo del sistema serotoninérgico


periférico, pueden relacionarse con la aparición de efectos adversos a nivel sexual, tanto en el hombre como en la mujer. Un reciente artículo indica que la elevación de prolactina explica el 40% de todas las disfunciones sexuales presentes en pacientes con esquizofrenia (Knegtering y col., 2008).Por otra parte, los niveles elevados de prolactina están relacionados con

otras complicaciones a nivel orgánico, como son las consecuencias hormo-nales. La hiperprolactinemia está asociada con galactorrea, ginecomastia, oligomenorrea, amenorrea en mujeres y con disfunción eréctil y disfunción eyaculatoria en hombres. Otros efectos son el aumento en la incidencia de cáncer genital y de mama en las mujeres, y de próstata en los hombres, así como la aparición más temprana de osteoporosis en ambos sexos (Hadad y Wieck, 2004). También se ha hipotetizado que la presencia de hiperpro-lactinemia estaría asociada con la aparición de enfermedades autoinmunes en períodos postreros de la vida.En la relación entre prolactina y osteoporosis, estudios previos demos-

traron que entre un 30 y un 60% de los pacientes tratados con antipsicó-ticos presentan pérdidas en la densidad ósea, preludio de la osteoporosis (Meaney y col., 2004). Un estudio encontró que entre las mujeres con esquizofrenia tratadas con haloperidol, 18 de 21 (86%) tenían un descenso en la densidad ósea comparados con 9 sobre 23 (39%) en mujeres control sanas (Jung y col., 2006). Las fracturas en pacientes con esquizofrenia que toman antipsicóticos ocurren más frecuentemente respecto a la población no psiquiátrica.Respecto a la relación entre prolactina y riesgo de cáncer, la relación de

un tratamiento prolongado con la aparición de adenomas de la pituitaria y adenocarcinomas ha sido sugerida. Así ha sido el caso para risperidona (Doraiswamy y col., 2007). Otro estudio prospectivo encuentra que el vo-lumen de la pituitaria crece significativamente a lo largo de un año en per-sonas tratadas con antipsicóticos elevadores de la prolactina (Macmaster y col., 2007). Respecto al cáncer de endometrio, algunos datos recientes sugieren que estaría relacionado con un desequilibrio hormonal relacio-


nado con la elevación de prolactina (Yamazawa y col., 2003). Este mismo estudio señala un riesgo quíntuplo en el cáncer endometrial con el uso de antipsicóticos elevadores de prolactina en mujeres premenopáusicas.Los antipsicóticos de segunda generación han creado expectativas de una

menor incidencia de efectos sexuales adversos. En general, si comparamos los ASG con los antipsicóticos de primera generación (APG), aquellos pre-sentan menores efectos secundarios sexuales con la excepción de risperi-dona, paliperidona y amisulpride, por su afinidad alta con el receptor D2. Si bien por una parte la disfunción sexual en el contexto de una esquizo-

frenia resistente podría tratarse de un efecto secundario menor, numerosos estudios recogen que esta complicación contribuye de una manera muy importante al abandono de la medicación. En esta última reseña sobre disfunción sexual no se puede obviar la relación existente entre disfunción eréctil y uso de la tioridazina y el priapismo ligado al antagonismo α-1 adrenérgico (Compton y Miller, 2001).

PielLos antipsicóticos pueden afectar a la piel como resultado de reacciones

alérgicas, efectos de fotosensibilidad o cambios en al pigmentación (Ze-lickson, 1966; Kimyai-Asadi y col., 1999).Las fenotiazinas llamadas de baja potencia (clorpromazina y tioridazina)

producen un aumento de la sensibilidad a la luz solar en un 3% de los pacientes. Las reacciones de fotosensibilidad parecen semejantes a quema-duras y, aunque su mecanismo es desconocido, la fotosensibilidad puede implicar la formación de radicales libres que pueden dañar las células de la piel (Chignell y col., 1985).Los cambios en la pigmentación pueden aparecer como lunares que pro-

gresan hacia color azul o púrpura y frecuentemente se asocian con cambios pigmentarios en el ojo.


OjosLos cambios oculares asociados con la pigmentación de la piel fueron

primeramente señalados con clorpromazina (Greiner y Berry, 1964). La pigmentación de la retina o depósitos en el cristalino y córnea han sido también señalados con clorpromazina con una frecuencia del 20%. Su re-lación con el metabolismo de la melanina ha sido invocada.Toridazina parece ser el único agente antipsicótico relacionado con la

producción de retinopatías pigmentarias irreversibles y asociado con altas dosis, por encima de 800 mg/día. Su mecanismo es también desconocido, pero, como en el caso de la piel, implica daño por radicales libres, producto de una pérdida de protección de la melanina.Es importante señalar que datos de supervisión sobre 200 pacientes es-

quizofrénicos mostraron opacidad lenticular entre un 22 y un 26% de los mismos y dicho porcentaje es significativamente superior a la población general (Smith y col., 1997; McCarty y col., 1999). Varios factores han sido invocados en el incremento de riesgo para cataratas en pacientes con esquizofrenia, tales como la exposición a rayos ultravioleta, diabetes y con-sumo de tabaco.Particular reseña merece el tema del aumento de riesgo de cataratas in-

vocado con quetiapina a raíz de estudios de experimentación animal con perros. Los datos clínicos que existen no muestran ninguna evidencia de aparición superior comparado con la población general (Nasrallah y col., 1999).

Efectos gastrointestinalesLos efectos anticolinérgicos asociados con los neurolépticos de baja po-

tencia han sido comunes y particularmente la boca seca. Ello conlleva la aparición de caries dental y candidiasis bucal. No parece existir tolerancia a ese efecto.El efecto contrario –sialorrea– aparece en gran parte de los pacientes tra-

tados con clozapina. Su mecanismo, como ya ha sido relatado en el capí-


tulo dedicado a clozapina, permanece desconocido y además es paradójico a la luz de los efectos anticolinérgicos de la propia clozapina. La afectación de la motilidad gástrica puede contribuir a este efecto secundario (Pearl-man, 1994). Independientemente de ello este descenso de la motilidad gástrica contribuye a la presencia de reflujo gastroesofágico, anorexia, náu-sea, estreñimiento y distensión abdominal u obstrucción. íleo paralítico ha sido también señalado con haloperidol y clozapina (Maltbie y col., 1981; Erickson y col., 1995; Tang y Ungvari, 1999).No es desdeñable el riesgo de aspiración por descenso del reflejo de de-

glución que crean los antipsicóticos debido a sus efectos anticolinérgicos. La presencia de discinesias tardías constituye un riesgo añadido (Craig y col., 1982).

Efectos hepáticosLos antipsicóticos producen varios efectos hepáticos que van desde una

benigna elevación de las enzimas hepáticas hasta la ictericia colostática y la toxicidad hepatocelular (Leipzig, 1992). De entre ellos la clorpromazina ha sido el fármaco más estudiado y así se han relatado efectos hepatotóxi-cos con resultado de aparición de colestasis subclínica y destrucción celular (Sherlock, 1989; Kaplowitz y col., 1986). Por otra parte los pacientes tra-tados con clorpromazina, clozapina y olanzapina desarrollan un aumento de las enzimas hepáticas durante el primer mes de tratamiento y de carácter benigno y reversible sin interrupción del tratamiento (Lieberman y col., 1989; Tollefson y col., 1997).

Efectos adversos neurológicos

Síndrome neuroléptico malignoSe trata de un efecto secundario potencialmente mortal, asociado a cual-

quier tipo de medicación antipsicótica.La clínica predominante es la aparición de una hipertermia extrema a la


que acompañan una distonía y rigidez muscular acusadas, acinesia, mutis-mo, confusión, agitación, aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial que pueden tener como consecuencia final y fatal la parada cardio-rrespiratoria.En los resultados de laboratorio aparecen habitualmente: recuentos linfo-

citarios elevados, también elevación de la creatinina fosfokinasa CPK (que traduce necrosis muscular), elevación de las enzimas hepáticas, de la mio-globina plasmática, asociada a su eliminación por orina (hemoglobinuria), y en algunos casos asociada a una insuficiencia renal.Muchos de los casos de SNM aparecen durante las dos primeras semanas

de tratamiento, aunque su aparición puede ser en cualquier momento del mismo (Addonizio y col., 1987; Aditanjee y col., 1988). El síndrome suele durar entre uno y tres días, pero, si no es tratado, los

síntomas pueden persistir hasta dos semanas. Es frecuente que el diagnós-tico no se haga de manera precoz, dado que los síntomas de rigidez motora o la agitación suelen interpretarse como un empeoramiento clínico de la psicosis, un cuadro catatónico o un síndrome confusional.Este síndrome es más frecuente en los hombres que en las mujeres, y

más en los jóvenes que en los ancianos, factor a tener muy en cuenta en el diagnóstico diferencial con el síndrome confusional. Otros factores de riesgo más allá del sexo masculino y la edad son también la presencia de síndrome orgánico cerebral, retraso mental, escalada rápida de dosis de neurolépticos, administración concomitante de litio o la administración intramuscular de antipsicóticos de alta potencia (Addonizio y col., 1987; Keck y col., 1987, 1989).Su etiología es incierta, si bien se considera que está asociada a una altera-

ción de la regulación de la dopamina, como lo sugiere el hecho observado de que pacientes con enfermedad de parkinson desarrollan un síndrome similar al SNM cuando los agonistas dopaminérgicos son interrumpidos de forma abrupta (Friedman y col., 1985).Es preciso distinguir este síndrome de las hipertermias inducidas por


neurolépticos –heatstroke–, que pueden cursar con fiebre y elevación de la CPK. En este caso la presencia de agitación, flacidez muscular y piel seca contribuye a su diagnóstico diferencial (Lazarus, 1989). La mortalidad del síndrome puede alcanzar el 15% de los casos, pudiendo

ser mayor en el caso de formulaciones depot y con fármacos de elevada potencia. Sin embargo, los pacientes alcanzan su recuperación en dos se-manas o en un plazo mayor si el neuroléptico implicado era en forma de depot. Se señala además que el tiempo transcurrido entre la resolución del SNM y la restauración de su tratamiento antipsicótico es determinante para el riesgo de recaída (Rosebuch y col., 1989). El riesgo de SNM con clozapina y los ASG es bajo.

Parkinsonismo inducido por neurolépticosAlrededor del 15% de los pacientes tratados con antipsicóticos presenta

efectos adversos parkinsonianos, habitualmente entre el quinto día y el tercer mes de tratamiento. Los ancianos y las mujeres corren un riesgo más elevado de sufrir estos síntomas, aunque el parkinsonismo puede afectar a personas de todas las edades.El parkinsonismo inducido por neurolépticos se debe al bloqueo de los

receptores dopaminérgicos de tipo 2 (D2) en el núcleo caudado y las ter-minaciones de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigro-estriatal. La posibilidad de que aparezcan EPS es una función de tres factores: en

primer lugar la vulnerabilidad del paciente, y así es más frecuente en pri-meros episodios (Weiden, 2007), en ancianos (Marsden, 1980), en casos de cronicidad o pacientes no respondedores (Meltzer, 1991) y en mujeres, particularmente aquellas mayores de 40 años (Woener, 1991). En segundo lugar se sitúa el propio perfil del antipsicótico. Por último la dosis del an-tipsicótico ejerce como tercer factor influyente y aquí se incluye la escalada rápida de dosis y la propia duración del tratamiento.El uso de APS atípicos como primera línea de tratamiento está basado

en la reducción del riesgo de efectos extrapiramidales (EPS) comparado


con los APS típicos. Sin embargo también pueden darse EPS con estos fármacos, particularmente a dosis altas (Pierre, 2005; Weiden, 2007; Ferre, 2000).En un reciente metanálisis se comprobó que amilsuprida, risperidona y

zotepina fueron los tres antipsicóticos atípicos para los que se encontró riesgo de EPS a dosis terapéuticas (Leucht, 2009).En el estudio CATIE no se observaron diferencias significativas entre gru-

pos en incidencia de EPS, acatisia o trastornos del movimiento. Sí hubo diferencias en las tasas de discontinuación por EPS, observándose las más elevadas con perfenazina (Lieberman, 2005).En el estudio EUFEST una mayor proporción de pacientes tratados con

haloperidol o ziprasidona presentaron acatisia. Signos variados de parkinsonismo fueron también más frecuentes con

haloperidol que con antipsicóticos de segunda generación. Por último los pacientes con haloperidol y amilsuprida fueron a los que

se prescribieron más anticolinérgicos (Kahn y col., 2008).En el estudio SOHO se da cuenta del porcentaje de tiempo en que los

diferentes grupos de tratamiento presentaron efectos extrapiramidales durante el seguimiento: risperidona 17,1%, olanzapina 3,6%, otros an-tipsicóticos 9,9%, antipsicóticos de primera generación o clásicos 13,7%, (Haro y col., 2009). Podemos decir que estos síntomas pueden ser causados por cualquier an-

tipsicótico, en especial por aquellos de más potencia y escasa actividad anticolinérgica. En cambio, el riesgo es menor con la clorpromazina y la tioridazina. Los antipsicóticos atípicos causan parkinsonismo con menor frecuencia.Para su tratamiento pueden utilizarse fármacos anticolinérgicos, como la

benzotropina, la amantadina o la difenhidramina. El tratamiento con anti-colinérgicos ha de suspenderse al cabo de cuatro a seis semanas para evaluar si el paciente ha desarrollado tolerancia a los efectos parkinsonianos. Alre-dedor de la mitad de los pacientes que presentan parkinsonismo inducido


por neurolépticos requieren tratamiento continuo.No obstante, pese a la retirada de los antipsicóticos, los síntomas parkin-

sonianos pueden no desaparecer hasta al cabo de dos semanas, o incluso de hasta tres meses en ancianos. En estos casos, el médico debe mantener el tratamiento anticolinérgico después de retirar el antipsicótico, hasta la desaparición completa de los síntomas parkinsonianos.Se admite que los síntomas extrapiramidales o pseudoparkinsonianos son

una causa frecuente de morbilidad, rechazo del tratamiento, falta de ad-herencia y pobre respuesta al tratamiento. Además la aparición de EPS es tratada frecuentemente con anticolinérgicos, cuyo uso ha sido identificado como factor de riesgo potencial de psicosis y se ha relacionado con el dete-rioro cognitivo de los pacientes.

Distonía agudaSe define como contracturas musculares breves o prolongadas que dan lu-

gar a unos movimientos o posturas anormales: crisis oculógiras, protrusión de la lengua, trismo, tortícolis, posturas distónicas del tronco, blefaroes-pasmo y espasmos glosofaríngeos, siendo estos los más peligrosos desde el punto de vista vital del paciente, dado que pueden llevar asociado un espasmo de glotis que de lugar a compromiso respiratorio y muerte por asfixia.Las distonías agudas se caracterizan por aparecer al inicio del tratamiento

con neurolépticos, siendo más frecuentes en hombres jóvenes con altas do-sis de fármacos de elevada potencia. También son frecuentes en niños que toman antipsicóticos con otras indicaciones, como el mareo y los cuadros vertiginosos.Cualquier antipsicótico puede producirlas. Su fisiopatología es debida a

la hiperactividad dopaminérgica en los ganglios basales, que tiene lugar cuando las concentraciones de antipsicótico en el sistema nervioso central empiezan a disminuir en los intervalos entre tomas.La profilaxis con anticolinérgicos en general no está recomendada.


Los síntomas desaparecen en la mayoría de los casos mediante la adminis-tración intramuscular o intravenosa de anticolinérgicos, aunque se debe ser prudente con el ritmo de su administración, dado que pueden dar origen a crisis comiciales. El diazepam, el amobarbital y el benzoato sódico de cafeína también han resultado útiles en su tratamiento.Debido a que la distonía aparece muchas veces como un hecho aislado y

que fluctúa en los primeros días, a veces este síntoma es malinterpretado y se asocia a histeria o a crisis comiciales (Casey, 1991).

Acatisia aguda La acatisia consiste en la sensación subjetiva de inquietud o la presencia

de signos objetivos de agitación, o ambos. Es un efecto secundario común a otros psicofármacos, como los antidepresivos y los simpaticomiméticos.Los pacientes la describen como ansiedad, pérdida de la calma interna,

incapacidad para relajarse y los signos objetivos de inquietud, como mar-cha incesante, balanceo, balanceo de pies, cruce de piernas cuando se en-cuentran sentados, haciendo y deshaciendo esta postura constantemente. Para el diagnóstico se precisa la presencia de una sensación displacentera interna. Cuando sólo se trata de signos objetivos sin signos internos de inquietud hay autores que señalan que se debe definir como pseudoacatisia (Barnes y Braude, 1985). Es más frecuente en mujeres de mediana edad, y la evolución del trastor-

no es similar a la del parkinsonismo inducido por neurolépticos.Para su tratamiento se recomienda reducir la dosis del fármaco, e incluso

plantearse la alternativa de cambio, ya que este tipo de síntomas favorece en gran medida el incumplimiento terapéutico.Se han ensayado fármacos como los beta-bloqueantes adrenérgicos, las

benzodiacepinas y la ciproheptadina. Con todo, en algunos casos no se encuentra tratamiento eficaz.


Discinesia tardíaLa discinesia tardía es un efecto diferido de los antipsicóticos que suele

aparecer en pacientes predispuestos durante o poco después (4-8 semanas) de terminar un tratamiento neuroléptico de larga duración. El hecho de su irreversibilidad ha decretado que se sea más cuidadoso a la hora de estable-cer las indicaciones más apropiadas para los antipsicóticos.Aunque el término no aparece hasta 1964 (Faurbye y col., 1964), lo cierto

es que estaba ya descrito en sendas publicaciones de los años 50 tanto en Alemania como en Francia y Dinamarca (Schonecker, 1957; Sigwald y col., 1959; Uhrbrand y Faurbye, 1960). Consiste en la aparición de movimientos coreoatetósicos irregulares, in-

voluntarios y anormales, de los músculos de la cabeza, las extremidades y el tronco. Su intensidad puede ser muy variable, desde prácticamente imperceptibles a severamente limitantes.Los movimientos peri-orales son los más frecuentes: movimientos de la

lengua, masticación, fruncimiento de labios y muecas. En los casos más graves los pacientes pueden sufrir alteraciones de la respiración y la deglu-ción, dando lugar a aerofagia, eructos y gruñidos. Hay casos descritos de discinesia respiratoria. La discinesia se exacerba con el estrés y desaparece durante el sueño (Marsalek, 2000).La incidencia oscila en función de la duración del tratamiento. Es más

frecuente en mujeres que en hombres, en los niños y en los mayores de 50 años, así como en los que sufren trastornos del ánimo o lesiones cerebrales.La evolución es difícilmente predecible, pero en general entre el 5 y el

50% de los casos remite, siendo más alto este porcentaje en los casos más leves.La discinesia tardía puede prevenirse mediante antipsicóticos, pero sólo

en los casos en los que estén claramente indicados, utilizando las dosis más bajas.La probabilidad de aparición de discinesia tardía es menor con los antip-

sicóticos atípicos que con los convencionales. El único antipsicótico con


el que el riesgo de discinesia tardía es mínimo es la clozapina, que además puede ayudar a aliviar los síntomas cuando ya han aparecido.Ante la aparición de una discinesia debe considerarse la posibilidad de

disminuir el antipsicótico a dosis mínimas, e incluso suspender por com-pleto el tratamiento. Otras alternativas son el cambio de antipsicótico por clozapina. En casos en los que el paciente no pueda tomar ningún antip-sicótico, el litio, la carbamazepina o las benzodiacepinas pueden resultar útiles en la disminución de los síntomas y en el tratamiento de la psicosis.De manera puntual, y con una eficacia aún relativamente escasa y poco

contrastada, el uso de toxina botulínica puede estar indicado.

Distonía tardíaEste es un síndrome con posturas y posiciones anormales que consiste

en la presencia de tortícolis, blefaroespasmo y torsión de tronco y labios. Algunos autores lo incluyen como una variante de la discinesia tardía (Hirsch y Weinberger, 2004). Estos síntomas pueden persistir durante me-ses o años tras la interrupción del tratamiento neuroléptico (Burke y col., 1982; Gardos y col., 1987). La diferencia de las distonías agudas debidas a neurolépticos y las idiopáticas es que en las primeras el curso tras la in-terrupción del tratamiento neuroléptico es estable o empeora. En cambio, en el caso de las distonías idiopáticas su curso progresa lenta y suavemente, con aparición de nuevos síntomas a través de los meses y años de duración de la enfermedad. La respuesta al tratamiento es pobre, habiéndose descri-to abordajes con agonistas y antagonistas dopaminérgicos y antagonistas colinérgicos (Hirsch y Weinberger, 2004).

Crisis comiciales La disminución del umbral convulsivo también es otro efecto secundario

ligado a muchos antipsicóticos y, entre ellos, y de una manera especial, a la clozapina. Como ya ha sido referido en el capítulo dedicado a clozapina en otro apartado de esta guía, el riesgo de crisis comiciales con clozapina


es alto, estimándose su aparición en un 10% de los pacientes que recibían clozapina durante 3,8 años (Devinsky, 1991). La existencia de factores de riesgo previos no contraindica el uso de clozapina y de igual modo una cri-sis comicial aislada no es razón para la interrupción de tratamiento, siendo sólo necesario una revisión de la dosis (Welch, 1994). En el caso de per-sistencia o en el caso de ser precisas altas dosis, se preconiza la utilización preventiva de anticomiciales, siendo el valproato el tratamiento de elección (Baldesarini y Frankenburg, 1991).El mecanismo por el cual los antipsicóticos afectan al umbral convulsivo

permanece sin dilucidar. Los estudios en animales sugieren que dicho um-bral se eleva con los agonistas dopaminérgicos (Mckenzie y Soroko, 1972; Meldrum y col., 1975) y disminuye con los anticolinérgicos (Millichap y col., 1968; Arnold y col., 1974). Respecto a los antipsicóticos de primera generación se admite que clor-

promazina y otras fenotiazinas descienden el umbral convulsivo, estimán-dose para clorpromazina un riesgo de 1,2% para crisis comiciales a lo largo de 5 años (Logothetis, 1967). Este riesgo es dosis dependiente, situándose en un 10% para pacientes que recibían dosis superiores a 1.000 mg/día (Messing y col., 1984).En lo que respecta a los antipsicóticos de segunda generación hay algunos

estudios realizados con olanzapina en los que incrementa los ritmos lentos en el electroencefalograma, pero sin que ello se asocie con actividad epi-leptiforme o crisis comiciales (Beasley y col., 2000; Pillmann y col., 2000).En general se recomienda que en pacientes con antecedentes epileptóge-

nos, traumatismos craneoencefálicos o lesiones cerebrales se haga un con-trol estricto de los niveles en plasma, dado que sí parecen ir asociadas a unos niveles altos de fármaco en plasma. Asimismo, es interesante evitar la asociación con otro tipo de fármacos de uso común, como son los anti-depresivos con perfil activador o las quinolonas, que tienden a la disminu-ción del umbral convulsivo.


CONCLUSIONES

1. Los pacientes afectados de esquizofrenia, más concretamente aquellos que la padecen en su forma resistente, han de estar expuestos a la toma de medicación antipsicótica durante gran parte de su vida.

2. Estos fármacos, en forma de antipsicóticos típicos o atípicos, no se encuentran exentos de efectos secundarios, comunes en todos ellos.

3. Algunos de estos efectos son bien conocidos, o bien desde el momento de la síntesis de los fármacos o bien desde su puesta en uso (parkinsonis-mo, discinesias, agranulocitosis…). Otros efectos, por su parte, han sido solamente atisbados y ponderados en función del estado físico global de los pacientes (síndrome metabólico, osteoporosis, disfunción sexual…).

4. La relevancia de estos efectos secundarios tiene una dimensión subje-tiva y otra objetiva, aspectos ambos que no deben infravalorarse, ya que efectos adversos relativamente poco importantes, en principio, para el mé-dico, como pueden ser la acatisia o las alteraciones en la esfera sexual, son determinantes a la hora de provocar una escasa adherencia al tratamiento y, por lo tanto, un peor pronóstico y una peor evolución de la enfermedad en su vertiente psíquica (dimensión subjetiva). Por otro lado, unos niveles ele-vados de glucosa en sangre o alteraciones electrocardiográficas, que pasan desapercibidos para el paciente, son riesgos elevados de morbi-mortalidad, ante los cuales la toma de medidas terapéuticas es obligada (dimensión objetiva).

5. Algunos efectos secundarios son idiosincráticos y otros dependen de la dosis, unos son reversibles y otros no lo son, algunos requieren de métodos diagnósticos complementarios y otros simplemente de una observación cuidadosa. Es por ello que el clínico ha de conocerlos y estar familiariza-


do con su diagnóstico y manejo, e incluso debe tratar de adelantarse a su aparición.

RECOMENDACIONES

1. El paciente con esquizofrenia resistente, por el hecho de estar sometido a la toma de antipsicóticos durante largas etapas de su vida, más aún en el caso de que tome clozapina, ha de ser tratado conforme a unos patrones individualizados de control, profilaxis y fomento de la salud, más allá de los requeridos de manera rutinaria.

2. La educación en unos hábitos de salud adecuados y su fomento, es de suma importancia en estos pacientes; hábitos como el mantenimiento de una dieta variada, la realización de ejercicio físico moderado, la exposición al sol de manera comedida, la promoción en la abstinencia del consumo de tóxicos y el aprendizaje de técnicas que les ayuden a enfrentarse a las dificultades de la vida cotidiana y de la enfermedad, técnicas encaminadas a generar unos niveles bajos de estrés. Todas ellas son medidas muy benefi-ciosas a la hora de procurar a los pacientes unos niveles de salud óptimos.

3. En los casos en que los pacientes hayan de ser tratados con otros fár-macos destinados a la curación de otras patologías, los mismos han de ser analizados de una manera cuidadosa, a fin de no potenciar los efectos secundarios ya producidos por los fármacos de base.

4. La realización de unos planes individualizados, consensuados con el paciente, revisados por varios especialistas y con miras puestas, no sólo en el corto, sino también en el medio y largo plazo, son obligados en el tipo de pacientes cuya vida diaria se encuentra marcada por la toma de fármacos con potenciales efectos adversos graves.


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ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN DE ANTIPSICÓTICOS

En la práctica clínica la prescripción combinada de antipsicóticos es bas-tante común y ello a pesar de la hegemonía de la medicina basada en la evidencia y de lo que se ha considerado como sinónimo de buena práctica clínica referida a la monoterapia. La politerapia se entiende como el uso de dos o más medicamentos del mismo tipo para el tratamiento de un mismo cuadro clínico o una misma enfermedad, si bien se ha diferenciado entre estrategia de potenciación y estrategia de combinación (Álvarez y col., 2007). La primera incluye fármacos sin actividad psicótica pero que han demostrado aumentar la capacidad antipsicótica. Su revisión ha sido realizada en otro capítulo. Y en segundo lugar la combinación de antipsi-cóticos, que es idéntica al concepto de politerapia y que desarrollaremos en este capítulo. Esta estrategia terapéutica ha sido sujeto de controversia hasta el punto de

que para algunos autores es un ejemplo de uso irracional de los psicofárma-cos (Stahl, 1999). Los argumentos en contra de la politerapia eran el riesgo de aumento de los efectos secundarios y particularmente los metabólicos (Correll y col., 2007; Ganesan y col., 2008), una pérdida potencial de la atipicidad y el incremento de los costes (Zhu y col., 2008; Correll, 2008). Como decíamos anteriormente, la exigencia de la evidencia científica difi-

culta la realización de ensayos clínicos con antipsicóticos en combinación. Así, la probabilidad de resultados positivos por azar (error tipo I) es del 63% (Freudenreich y Goff, 2002). Por otra parte son necesarias muestras amplias del orden de 40 a 100 pacientes por cada estudio de asociación y muestras homogéneas para aspectos tan importantes como subtipo de esquizofrenia, la respuesta previa al tratamiento, la gravedad basal del sín-toma y el estadio evolutivo de la enfermedad.Pero junto a ello otros autores claman contra esta “nueva y rígida orto-

doxia médica”, según la cual las únicas “evidencias” válidas son las deriva-das de los ensayos controlados. Estos autores denuncian que en la cultura


de “la medicina basada en pruebas” resulta difícil imaginar cómo pueden desarrollarse nuevas e inspiradas ideas e iniciarse nuevos tratamientos far-macológicos. En este sentido no es posible realizar ensayos controlados (metodológicamente) adecuados para todas las combinaciones. Reivindican así la búsqueda de un equilibrio entre la experiencia clínica,

las descripciones de casos clínicos y las “pruebas” de la medicina basada en ellas, como se preconizaba en los albores de la medicina basada en la evidencia allá por los años 90 (Williams y Garner, 2002).En cualquier caso las asociaciones de antipsicóticos se basan en una serie

de argumentos teóricos que sustentan los siguientes objetivos a la hora de plantearlas: búsqueda un mayor bloqueo de los receptores D2, actuación sobre un mayor número de receptores o finalmente intento de minimizar los efectos secundarios debido a dosis altas de un fármaco (Freudenreich y Goff, 2002).Una de las razones para la prescripción de varios fármacos a la vez y que

no obedece a ninguno de los objetivos relatados anteriormente se relaciona con los episodios de superposición de fármacos en el período de cambio de un antipsicótico a otro. Además de este llamado síndrome del atrapado, otros argumentos se han invocado para la prescripción conjunta y contri-buyen a su catalogación de mala práctica clínica. La primera sería la falta de rigor en la identificación psicopatológica de las quejas del paciente, que hace añadir nuevos compuestos en vez de ajustar el tratamiento en dosis o el horario de dispensación. Un segundo argumento es el derivado de la exigencia de respuesta rápida en el contexto asistencial –unidades de agudos, corta estancia, etc.–, que exige cambios de tratamiento rápidos o combinación de los mismos y que va en contra de criterios de respuesta tan idiosincráticos y a veces tan prolongados en el tiempo como es el caso de los antipsicóticos. Finalmente otros argumentos que se han invocado para esta práctica son la propia opinión de seudoexpertos –medicina basada en la eminencia– o un conocimiento inadecuado de la farmacología recepto-rial antipsicótica (Kingsbury y col., 2001; Villagrán y Luque, 2007).


Aunque se han realizado un buen número de combinaciones no todas ellas han sido racionales o con un mínimo sustento teórico basado en los objetivos referidos. Dado que el gold estándar en el tratamiento de la es-quizofrenia refractaria es clozapina, la mayor parte de las estrategias de potenciación del tratamiento tienen a la clozapina como antipsicótico a potenciar (Zink y Dressing, 2005; Chan y Sweeting, 2007). Nos limita-remos pues a estas, ya que las terapias de combinación sin clozapina no están recogidas en ninguna guía clínica, los datos provienen de estudios observacionales y las combinaciones de antipsicóticos de primera y segun-da generación no están tampoco sustentadas por ensayos clínicos (Zink, English y Meyer-Lindenberg, 2010).

Risperidona y clozapina

La primera de las combinaciones que revisaremos es la de clozapina con risperidona. De su uso conjunto existen más publicaciones que de ninguna otra asociación de antipsicóticos. Es la única asociación de la que existen 4 ensayos clínicos controlados con resultados dispares. Dos de ellos señalan superioridad de la combinación frente a clozapina y placebo (Josiassen y col., 2005; Freudenreich y col., 2007). En otros dos estudios no se observó superioridad, si bien se aduce que en uno de los estudios las dosis de ris-peridona eran bajas (2,8 mg/día) en pacientes con síntomas importantes (Honer y col., 2006), y en el caso del segundo de estos estudios negativos el período de observación fue de 6 semanas exclusivamente (Yagcioglu y col., 2005). Este mismo grupo en otro estudio con la misma estrategia de com-binación mostró resultados negativos en cognición (Akdede y col., 2006).

Estudio n Escalas Resultados Efectos adversos

Josiassen y col., 2005

20 BPRS, CGIS, SANS Mejoría clínica significativa

Neutrofilia


Freudenreich y col., 2007

Mejoría clínica

Yagioglu y col., 2005

16 PANSS, CGIS, CDS, GAF, QLS

No mejoría respecto a clozapina + placebo

Sedación

Honer y col., 2006

34 PANSS, CGIS, SOFAS

No mejoría respecto aclozapina + placebo

Ninguno

Ziprasidona y clozapina

Su uso deriva de los datos aportados por estudios de casos y estudios abiertos. Un innovador ensayo comparativo de ziprasidona y risperidona en combinación con clozapina reveló una eficacia similar en ambos, si bien el perfil de efectos secundarios difería favoreciendo al primero de los com-paradores (Zink y col., 2009). En este sentido la adición de risperidona era efectiva sobre los parámetros metabólicos de clozapina solamente si la combinación permitía un descenso en la dosis de esta última (Kaye, 2003; Henderson y col., 2009).

Amisulpride y clozapina

Añadir antipsicóticos de acción predominante sobre receptores dopami-nérgicos es un planteamiento racional, como ya se ha señalado. Así en 1997 sulpiride fue ensayado en un pequeño ensayo clínico que ha sido ampliamente referido en la literatura (Shiloh y col., 1997). Su análogo amisulpride no ha sido investigado con similares modelos de ensayo clíni-co, si bien los datos de casos, estudios abiertos, un pequeño ensayo clínico randomizado (Assion y col., 2008) y un ensayo frente a quetiapina en combinación a clozapina (Genc y col., 2007) han sugerido su eficacia y la posibilidad de constituir una asociación exitosa. Su base conceptual se aso-ciaría a la optimización de la ocupación de D2 y ampliación del perfil de


la clozapina al añadir el antagonismo de D3. Su utilización parece además bastante extendida en la práctica clínica (Molina y col., 2009).

Aripiprazol y clozapina

Las primeras publicaciones las constituyeron estudios abiertos y series de casos, como ha sido el caso de otras combinaciones ya referidas (English, 2008). El primer ensayo clínico randomizado mostró mejoría en el tra-tamiento de los síntomas negativos refractarios más allá de mejorías en el peso, colesterol total y triglicéridos (Chang y col., 2008). Otros datos de esta misma combinación señalan que podrían aliviar los síntomas ob-sesivos y compulsivos que han sido asociados como efecto secundario del tratamiento con clozapina en pacientes con esquizofrenia (Lykouras y col., 2003).Algunos metanálisis de combinaciones de antipsicóticos en el tratamiento

de la esquizofrenia refractaria han sido desarrollados. Los resultados de todos ellos fueron bastante divergentes y sugieren diversos sesgos de pu-blicación. El primero de ellos (Paton y col., 2007) incluye 4 ensayos clínicos (166

pacientes). Se describen para cada estudio sus criterios de inclusión, que son comunes en cuanto a su diagnóstico DSM-IV –esquizofrenia– pero presentan una gran heterogeneidad entre ellos en cuanto a los antecedentes de fracaso terapéutico, régimen de hospitalización y síntomas basales. En este estudio están representados 3 ensayos de potenciación con risperidona y uno con sulpiride. Se registraron abandonos y efectos secundarios. Cuan-do se estudió la respuesta definida como una reducción del 20% en BPRS/PANSS los estudios cuya duración rebasaba las 10 semanas producían una estimación que favorecía la potenciación de clozapina (RR 4.41, CI 95% 1.28-14.07). Sin embargo aquellos cuya duración era inferior a este lapso de tiempo no favorecían la potenciación (RR 0.59, CI 95% 0.27-1.30). Hay que señalar que una reducción del 20% apenas tiene significado clíni-


co, existiendo un acuerdo para aceptar como 30% el mínimo exigido. Este 30% además equivaldría al baremo “mínimamente mejorado” del ICG (Leucht, 2005). A pesar de haber sido señalado un aumento de los niveles de clozapina producto de la interacción farmacocinética con risperidona, dicho aumento no se constata en el presente meta-análisis.En el segundo de los meta-análisis (Taylor y Smith, 2009) incluye 10 es-

tudios (n=522). Se encuentra una discreta ventaja en la potenciación aten-diendo a la mejoría clínica según puntuación BPRS/PANSS con tamaño efecto -0.180, CI 95% -0.356 a -0.004. Sin embargo la potenciación no muestra ventajas en las tasas de abandono (RR 1.261, CI 95% 0.679-2.345) o en la escala ICG (tamaño efecto -0.661, 95% CI -1.475 a 0.151). Como en el meta-análisis anterior, los estudios de duración superior a 10 semanas muestran una significativa –aunque marginal– superioridad para la coterapia con clozapina o la potenciación de la misma (tamaño de efecto -0.243 (IC -0.480 a -0.005).Los dos restantes meta-análisis que han sido recientemente publicados

tienen como valor añadido a los precedentes el hecho de incluir estudios en lengua no inglesa, principalmente chinos. Estos eran randomizados y la gran mayoría doble ciegos (Correll y col., 2009; Barbui y col., 2009). El primero de ellos (Correll y col., 2009) constituye el más extenso hasta

esa fecha, ya que analiza 19 estudios que incluían un total de 1.216 parti-cipantes. En el mismo se encuentra que la coterapia fue significativamente superior en el parámetro ineficacia definido por cada estudio o el cómputo de discontinuaciones por cualquier causa (RR 0.76, CI 95% 0.63-0.90). Sin embargo los resultados fueron altamente heterogéneos (I2=78.9%). Cuando se consideró el ICG la superioridad fue también consistente con un punto de significación en “moderadamente mejor” (RR 0.65, CI 95% 0.47-0.88) y en “levemente mejor” (RR 0.80, CI 95% 0.67-0.95). En cuanto a efectos secundarios se volvió a encontrar un aumento de prolac-tina en los estudios de coterapia en los que participaban risperidona o sul-piride. No se encontraron diferencias entre los diversos grupos en cuanto


a efectos secundarios. El análisis de resultados deja entrever un sesgo de publicación debido a la probable no publicación de resultados negativos (Funnel plot). Los factores asociados a superioridad eran carácter doble ciego del estudio, origen chino, duración superior a 10 semanas, inicio de la combinación al comienzo del tratamiento, uso reducido de posologías en la rama coterapia respecto a monoterapia, inclusión de clozapina en la rama coterapia y uso de ASG+APG en coterapia tanto si el comparador era APG como ASG. Por el contrario, atemperaban la superioridad los factores siguientes: estudios no chinos, menores de 10 semanas, inicio terapia de combinación tras la no respuesta a monoterapia, no uso de clozapina en la rama coterapia y finalmente el uso de 2 APG con comparador APG, o 2 ASG con comparador ASG. Aspecto no desdeñable es que estudiándolo a la inversa el tratamiento en monoterapia no mostró superioridad en nin-gún parámetro y en aquellos en que la coterapia no pudo mostrar signifi-cación, sin embargo, mostró tendencia a superioridad.En el último de los meta-análisis que describiremos (Barbui y col., 2009)

los autores concluyen que la evidencia de superioridad de la combinación de un segundo antipsicótico en adición a la clozapina en pacientes parcial-mente respondedores es débil. Esta evidencia indica un modesto o incluso un beneficio ausente. Las características de este meta-análisis es que alcanza el número de estudios mayor realizado hasta ahora en lo que concierne a la comparación de clozapina más otro antipsicótico versus clozapina, ya que no incluye otro tipo de combinaciones o comparadores. Se incluyen aquellos estudios cuya característica era la randomización (14 estudios), no focalizando sobre el aspecto de doble ciego (6 estudios doble ciego y 1 de los 21 totales descartado) y establecen incluso la hipótesis de si la ausencia de dicho énfasis se asociaba a una sobreestimación de efecto de superioridad del tratamiento combinado. De los 21 ensayos analizados 3 lo eran con una fenotiazina, 8 con benzamida (sulpiride y amisulpride) y los 10 restantes con risperidona. En cuanto al ámbito geográfico de reali-zación 15 eran chinos y los 6 restantes occidentales. Pues bien, la hipótesis


de una sobreestimación del efecto superior de la combinación cuando se trata de estudios abiertos aunque sean randomizados, se confirma en este meta-análisis. Los 6 estudios doble ciego no muestran ninguna superio-ridad en ninguno de los parámetros de eficacia clínica, mientras que sí lo hacen los randomizados abiertos. Estos autores, si bien hacen hincapié en la necesidad de realizar las revisiones en los estudios de habla no inglesa, y preferentemente chinos, muestran cómo estos tienen diferencias metodo-lógicas importantes, cuales son el hecho de que doble ciego o comparador placebo no se utilizan nunca, no se señalan los abandonos y las dosis de clozapina son siempre menores en la rama coterapia versus la monoterapia. En cualquier caso también es importante señalar la sobrerepresentación de la risperidona como tratamiento en coterapia con clozapina y si bien la evolución de los estudios con risperidona hablan de una primera evidencia con la randomización prometedora, la evidencia posterior total fue decli-nando. Dicha evolución no se descarta para otros compuestos diferentes a la risperidona según estos mismos autores. Por lo tanto, y antes del hallaz-go de nuevas evidencias con otros compuestos, la recomendación es que el beneficio a la luz de la evidencia disponible es realmente modesto.

TABLA 1

Metanálisis que estudian la eficacia del tratamiento combinado de antip-sicóticos en la esquizofrenia.

Autores Estudio Características

Tam

año

mue

stra

Dur

ació

ntr

atam

ient

o

Resultados

Paton, Whittington, Barnes,2007

Metanálisis estudios potenciación clozapina

4 ensayos clínicos randomizados, doble ciego, controlados frente a placebo. Estudios occidentales N

=166

Het

erog

enei

dad Estudios de duración >

10 semanas favorecen potenciación CLZ. < 10 sem. no


Taylor, Smith, 2009


10 ensayos clínicos randomizados doble ciego controlados frente a placebo. Estudios occidentales N

=522

Het

erog

enei

dad Mejoría en escalas

sintomáticas BPRS/PANSS. No en tasas abandono ni ICG. Influye duración similar Paton

Correll, Rummel-Kluge, Corves, 2009

Metanálisis estudios combinación APG, ASG, APG-ASG

19 estudios, todos randomizados, pero inclusión doble ciego o no ciego. Incluye estudios occidentales y orientales (chinos) N

=121

6

Alta

het

erog

enei

dad Efectos 2os relacionados

con prolactina. Superioridad si:1. >10 sem.2. Inicio combinación al comienzo tratamiento3. Clozapina4. ASG+APG

Barbui, Signoretti, Mule, 2009


20 estudios randomizados, 6 de ellos doble ciego. Origen occidental y oriental (chino). No inclusión estudios sin clozapina

N=1

291

Het

erog

enei

dad Estudios abiertos

randomizados muestran superioridad a randomizados doble ciego

CONCLUSIONES

1. El empleo de varios antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia y, más concretamente, en pacientes refractarios, es una actitud terapéutica frecuente.

2. Es también práctica frecuente la combinación de antipsicóticos atípi-cos de distintas familias y con clozapina.

3. Los motivos suelen obedecer a la falta de respuesta clínica, sobre todo en la esfera de los síntomas negativos.

4. En otras ocasiones, la mezcla de unos antipsicóticos con otros tiene lugar en períodos de cambio de medicación que no llegan a completarse.


5. La falta de un proyecto terapéutico personalizado, la fragmentación de los servicios de salud mental, la falta de seguimiento longitudinal y el vagabundeo entre especialistas son causas de asociación de antipsicóticos innecesarias.

RECOMENDACIONES

1. El uso de politerapia antipsicótica en pacientes con esquizofrenia resis-tente no se ve avalado por los estudios, si bien empiezan a aparecer resulta-dos prometedores para algunas combinaciones.

2. En la mayoría de ocasiones, la utilización de dos o más antipsicóticos a la vez en pacientes con esquizofrenia resistente no comporta más que el aumento del número, intensidad y gravedad de efectos secundarios.

3. Es importante el desarrollo de planes terapéuticos personalizados, a largo plazo y sometidos a revisiones periódicas.


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ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN DE ANTIPSICÓTICOS

Litio, anticomiciales, benzodiacepinas, antidepresivos, ácidos grasos po-liinsaturados, aminoácidos, estimuladores de la cognición, glutamatérgi-cos.

Introducción

En el tratamiento de la esquizofrenia se utilizan diversos medicamentos que no son antipsicóticos en un sentido estricto, aunque también son se-ñalados como antipsicóticos complementarios (Guía APA para tratamiento de la esquizofrenia). Estos medicamentos se utilizan con dos objetivos dis-tintos: por un lado como estrategia de potenciación de los antipsicóticos de primera o segunda generación y en segundo lugar como método para el tratamiento de otros síntomas que están a menudo asociados con la enfermedad. Nosotros vamos a abordar en esta revisión los medicamentos complementarios cuando se utilizan con el primero de los objetivos, la potenciación de los antipsicóticos. Como en otros apartados ya revisados, lo haremos siguiendo un esquema de idoneidad de las recomendaciones según la calidad de la evidencia científica, estableciendo así para las diver-sas guías y estudios revisados el grado de recomendación desde una fuerte evidencia (o existencia de adecuada evidencia científica para la recomenda-ción), evidencia moderada (o existencia de cierta evidencia científica para la recomendación) y por fin grado de evidencia débil (o existencia de insu-ficiente evidencia científica).Se realizará una primera aproximación en el marco del tratamiento de la

esquizofrenia. En segundo lugar se realizará de manera específica el estudio de los datos disponibles en los diferentes medicamentos complementarios para la esquizofrenia refractaria a tratamiento. Por último, y dado que en este segundo apartado los estudios son mucho menos frecuentes, realizare-mos comentarios críticos sobre la aplicabilidad y utilidad de los tratamien-


tos en esquizofrenia sobre los casos específicos de esquizofrenia refractaria.

Anticonvulsivantes

El mayor número de estudios se han dado con la carbamazepina y el val-proato en el tratamiento de la esquizofrenia.

CarbamazepinaEn primer lugar, entre los estudios con carbamazepina podemos señalar a

Hesslinger (1999), que realizó un ensayo controlado con asignación ran-domizada de una muestra pequeña (n=27), y en segundo lugar a Leucht (2002), que realiza un meta-análisis con un total de 10 estudios (n=283) y que concluye que los efectos de carbamazepina son negativos, por lo que con una evidencia fuerte esta estrategia de potenciación con carbamazepi-na puede no ser recomendada. Este último autor (Leucht, 2007) dentro de un grupo de revisión Cochrane y basándose en los datos disponibles de es-tudios randomizados concluye que carbamazepina no puede ser recomen-dado para un uso clínico de rutina en el tratamiento de la esquizofrenia.

ValproatoEn relación con los estudios con valproato se señalan el propio estudio de

Hesslinger (1999), en el que con el mismo diseño concluye que no tiene ningún tipo de efecto sobre la psicopatología ni sobre los niveles plas-máticos del antipsicótico utilizado –haloperidol–. Posteriormente Wassef (2000) realiza otro estudio en el que muestra efectos positivos en el trata-miento de las exacerbaciones agudas en la esquizofrenia crónica. Por últi-mo Cassey (2003) mantiene que el uso de valproato en combinación con antipsicóticos de 2ª generación resulta en un acortamiento del período de respuesta en diversos síntomas entre los pacientes con un episodio agudo de esquizofrenia, dato que no es replicado más tarde por otro autor (Basan, 2004).


El uso de valproato y litio aparece como estrategia de primera línea como tratamiento coadyuvante al tratamiento antipsicótico en caso de violencia y agresión (Guía APA, 2004). En lo que se refiere al uso de valproato y las revisiones sistemáticas del grupo Cochrane, este revisa en 2007 todos los ensayos clínicos randomizados y controlados incluyendo 5 estudios, con un total de 379 participantes, en los que se comparaba frente a placebo su combinación con antipsicóticos (Basan, 2007). Las conclusiones de esta revisión señalan que no hay datos suficientes ni para apoyar ni para recha-zar su uso y precisan que futuros estudios serán necesarios para saber su impacto sobre su preconizado uso en pacientes esquizofrénicos con episo-dios violentos.La última de las revisiones Cochrane data de 2008 (Schwartz y col.,

2008). En ella los datos son algo más matizados. Por un lado muestran que añadir valproato es tan aceptado como placebo, ya que las tasas de aban-dono precoz son similares (RR 1.7 CI 0.9 a 3.2), y por otro lado relatan los hallazgos de un estudio en que a pesar del reducido número de casos (n=30) consiguen resultados en los que el grupo con valproato muestran un descenso en la agresividad frente al grupo placebo (DM -3.8, CI -5.1 a -2.5).

Autores Estudio características

tam

año

de

la m

uest

ra

dur

ació

n tr

atam

ient

o

Resultados

Hesslinger y col., 1999

Carbamazepina y valproato y niveles plasma haloperidol y psicopatología en esquizofrenia

Ensayo controlado aleatorizado simple ciego

27 4 sem.

CBZ desciende nive-les y empeora psico-patología. Valproato no afecta a dichos elementos

Leucht y col., 2002

Evidencia de potenciación con carbamazepina en esquizofrenia

Meta-análisis de 8 ensayos controlados y aleatorizados y 2 estudios abiertos

283

No existe evidencia de que CBZ sea una opción actual de po-tenciación


Wassef y col., 2000

Valproato en esquizofrenia

Estudio aleatorizado, controlado frente a placebo en asociación con haloperidol

12 18 días

Valproato disminuye ICG y BPRS y SANS

Casey y col., 2003

Valproato en esquizofrenia

Estudio doble ciego, aleatorizado y multi-céntrico

249 28 días

Valproato potencia efectos risperidona u olanzapina reduciendo tiempo de respuesta y sintomatología general

Leucht y col., 2007

Carbamazepina y esquizofrenia

Revisión sistemática Cochrane

258(10 estu-

dios)

Carbamazepina no es un tratamiento de potenciación

Basan y Leucht, 2007

Valproato y es-quizofrenia


379(5 estu-

dios)

No existen datos para apoyar o rechazar uso en esquizofrenia

Schwarz, Volz, Li, Leucht

Valproato para esquizofrenia


519(7 estu-

dios)

Igual tasa de bandono frente a placebo. Des-censo de la sintomato-logía agresiva frente a placebo

LamotriginaEs en la guía ya apuntada de la federación de Sociedades Biológicas de

Psiquiatría (WFSBP, 2005) donde aparece lamotrigina, cuya pauta de 200 mg/día es efectiva en la reducción de los síntomas positivos y los síntomas psicopatológicos generales y en la cual se remite a un estudio aleatorizado y doble ciego controlado (Tiihonen y col., 2003) en esquizofrenia refrac-taria. Este mismo resultado, aunque con desaparición del beneficio a largo plazo, aparece en otro estudio con las mismas características metodológicas (Kremer, 2004).

Estudios con Lamotrigina en esquizofrenia resistenteContrariamente a los anteriores anticonvulsivantes, los últimos estudios


están acrecentando las expectativas de lamotrigina como estrategia de po-tenciación en la esquizofrenia resistente.En un meta-análisis publicado hace unos años (Premkumar y Pick, 2006)

se revisan 5 ensayos clínicos randomizados con un total de 537 pacientes. A pesar de que la exposición y reporte de datos es pobre y de que no exis-ten diferencias en la proporción de pacientes cuyo estado no mejora, se constata una significativa reducción en la PANSS total (n=67, DM -16.88 CI -8.57 a -25.18, p=0.0001). La mejoría es tanto para síntomas positivos (n=65, DM -5.10 CI -8.86 a -1.34) como negativos (n=67, DM -5.25, CI -7.07 a -3.43).Un ensayo clínico posterior realizado con randomización y doble ciego

frente a placebo sobre un total de 51 pacientes y 24 semanas de duración (Zoccali, 2007) replica la superioridad de lamotrigina frente a placebo en el tratamiento combinado con clozapina en todas las esferas sintomáticas.Recientemente ha aparecido publicado una revisión sistemática y meta-

análisis sobre la eficacia de lamotrigina en la esquizofrenia con resistencia a la clozapina (Tiihonen y col., 2009). En el mismo se analizan los resultados de 5 ensayos clínicos randomizados con lamotrigina, con un total de 161 pacientes que fueron seguidos entre 10 y 24 semanas. Las conclusiones que aporta dicho metanálisis muestra que lamotrigina constituye una primera línea de potenciación, tal como muestran los resultados (RR 0.57, 95% CI 0.25-0.89, p<0.001; OR 0.19, 95% CI 0.09-0.43, p<0.001; NNT 4, 95% CI 3-6). Además se muestra que dicha capacidad no lo es sólo para los síntomas positivos, sino que incluye a los síntomas negativos (RR 0.34, 95% CI 0.02-0.65 para síntomas positivos, RR 0.43, 95% CI 0.11-0.75 para síntomas negativos). Este meta-análisis concluye por último que no parece que la evidencia recomiende su uso rutinario en otros antipsicóticos diferentes de la clozapina.



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Resultados

Zoccali y col., 2007

Potenciación de clozapina con lamotrigina frente a placebo

Estudio doble ciego randomi-zado frente a placebo

51 24sem.

Lamotrigina añadida a clo-zapina superior a placebo

Premkumar, 2006

Revisión Cochrane la-motrigina para esquizofrenia

Meta-análisis 537 Evidencia de lamotrigina como potenciación en esquizofrenia refractaria. Dif. Medias -16.88 CI -8.57 a -25.18, p=0.0001

Tiihonen y col., 2009

Eficacia de lamotrigina en pacientes resistentes a clozapina

Meta-análisis 5 ECR

161 10 a 24semanas

Evidencia de lamotrigina como potenciación en esquizofrenia clozapina-resistente. RR 0.57, 95% CI 0.25-0.89, p<0.001; OR 0.19, 95% CI 0.09-0.43, p<0.001; NNT 4, 95% CI 3-6

TopiramatoEn relación al topiramato, la Guía WFSBP señala un estudio abierto en el

que se añade esta sustancia a un tratamiento con antipsicóticos en pacien-tes esquizofrénicos resistentes a tratamiento (Dursun, 2000). Hay un estudio posterior independiente en el que se analiza la adición

de topiramato en esquizofrenia resistente y lo hace frente a placebo, man-teniendo en ambos grupos el tratamiento antipsicótico previo. En este es-tudio con análisis por intención de tratamiento, topiramato se mostró su-perior a placebo en los síntomas psicopatológicos generales de la PANSS, pero no así en las subescalas de síntomas positivos y negativos (Tiihonen y col., 2005).


Antidepresivos

Los antidepresivos no se han utilizado como estrategia de potenciación de los fármacos antipsicóticos en esquizofrenia y sí en cambio para el tra-tamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia y de los síntomas depresivos en esta misma patología.Dado que este apartado del tratamiento de los síntomas depresivos y ne-

gativos constituye por su propia dimensión un apartado diferente a las estrategias de potenciación específicas de esquizofrenia, nos limitaremos a señalar dos revisiones que destacan la escasez de pruebas acerca de la eficacia de los antidepresivos en la esquizofrenia. Levison y col. (1999) y Whitehead (2002) para una revisión Cochrane señalan que la evidencia es insuficiente. Por otra parte, hay una superposición de síntomas depresivos y negativos que complican el diseño y la interpretación de dichos estu-dios. En relación con los síntomas negativos de la esquizofrenia la APA en su guía clínica para esquizofrenia concluye tras revisión de los diver-sos estudios que las pruebas a favor de la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de dichos síntomas son muy moderadas y que aunque los estudios han sido hechos con antipsicóticos de primera generación no parece probable –según esta misma guía– la mejoría con antipsicóticos de segunda generación.En relación a otros síntomas que se han observado en esquizofrenia po-

demos señalar los síntomas obsesivo-compulsivos para los que dos estudios han mostrado eficacia de clomipramina (Berman, 1995) y de fluvoxamina (Reznick, 2000), si bien el primer estudio tiene un número de casos muy reducido y el segundo se trata de un estudio abierto de cohorte.El uso de antidepresivos en guías clínicas como el Consenso para Esquizo-

frenia (McEvoy, 1999) aparece como una recomendación de 3ª línea para síntomas negativos. En el mismo año aparece el Texas Medication Algori-thm Project (TMAP, Miller y Chiles, 1999). En el TMAP las estrategias de potenciación son sólo para clozapina y en ellas aparecen los antidepresivos


junto al litio y otros estabilizadores del humor.En el consenso para esquizofrenia de Kane (2003) aparecen los antidepre-

sivos ISRS como sustancias de 1ª elección en terapia combinada con APS para depresión y disforia los ISRS. Venlafaxina en 2ª línea. Estas mismas sustancias aparecen como tratamientos de 2ª línea en caso de síntomas negativos persistentes.La Guía WFSBP (2005) llega a idénticas recomendaciones que la Guía

APA (2004) en lo que se refiere al uso de antidepresivos en esquizofrenia. Existen 2 revisiones sistemáticas del grupo Cochrane. La primera estudia

el uso de antidepresivos para los síntomas negativos de la esquizofrenia y señala que la combinación de antipsicóticos y antidepresivos puede ser efectiva en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia, pero para una conclusión más firme se necesitarán estudios longitudinales de mayor duración (Rummel, Kissling y Leucht, 2007). En la segunda de las revisiones se relaciona el uso de antidepresivos para los pacientes esquizofrénicos que presenten síntomas depresivos y en esta ocasión los au-tores señalan la pobreza en cuanto a calidad metodológica de los estudios, aunque haya cierta evidencia que indique su uso. Sin embargo señalan que dada la calidad metodológica, en el mejor de los casos ha habido una sobreestimación de resultados y en el peor señalan sesgos en cuanto a la selección de resultados publicados (Whitehead y col., 2007). Actualmente una revisión del grupo Cochrane se está llevando a cabo para sistematizar las intervenciones en el caso de síntomas obsesivo-compulsivos en esqui-zofrenia.Por último, un reciente meta-análisis (Sepehry y col., 2007) estudia la

eficacia de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) para el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia. En este meta-análisis se aislaron estudios ECR doble ciego comparativos de ISRS más antipsicóticos frente a placebo más antipsicóticos. Sobre un total de 11 es-tudios y un total de 393 pacientes el tamaño de efecto fue no significativo (p= .191). Sin embargo, cuando se dividieron dichos estudios y se agrupó a


los pacientes llamados crónicos, se constató un tamaño de efecto que reve-laba significación (p= .014). La falta de datos sobre intervalos de confianza y otros datos estadísticos de mayor potencia no permiten establecer una mayor evidencia que la expuesta hasta ahora.


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Resultados

Levinson, 1999

Esquizofrenia esqui-zoafectiva y síntomas depresivos

Estudio de revisión

No evidencia de efica-cia de los antidepresi-vos en esquizofrenia

Whitehead, 2002

Esquizofrenia y uso de antidepresivos

Revisión Co-chrane

No evidencia de efica-cia de los antidepresi-vos en esquizofrenia

Berman, 1995

Síntomas obsesivos en esquizofrenia y uso de Atc (clomi-pramina)

Ensayo doble ciego y aleato-rizado

6 4sem.

Descenso PANSS y Yale Brown Obsessive Scale con clomipra-mina

Reznik, 2000

Síntomas obsesivos en esquizofrenia y uso de fluvoxamina

Estudio abier-to de cohorte

16 8sem.

Descenso PANSS y Yale Brown Obssesive Scale con fluvoxamina

Rummel, Kissling y Leucht, 2007

Antidepresivos y síntomas negativos

Revisión Co-chrane

190(5 estu-

dios)

Antidepresivos pueden ser eficaces en tto. sínt. negativos esquizofrenia

Whitehead, Moss, Cardno, Lewis

Antidepresivos para pacienttes con esqui-zofrenia y depresión

Revisión Co-chrane

209(11 estu-

dios)

No existe evidencia que apoye o rechace esta intervención

Sepehry, Potvin, Elie, Stip

ISRS como tto. coadyuvante para síntomas negativos persistentes en esqui-zofrenia

Meta-análisis 393(11 estu-

dios)

No diferencia total estudios. Sí diferencia significativa en pacien-tes crónicos


Benzodiacepinas

En relación al uso de benzodiacepinas como complementarias de los an-tipsicóticos, su eficacia se limita a la fase aguda y quizás no se mantenga. Altamura y col. (1987) estudiaron la combinación de clonazepam y halo-peridol y la reducción en la escala BPRS principalmente dependiente del descenso de la tensión y la ansiedad desaparecía como tal reducción a las 4 semanas de tratamiento. Csernansky (1988) llegaba a los mismos resulta-dos cuando la benzodiacepina implicada era el alprazolam.Dejando de lado la utilización de las benzodiacepinas en el tratamiento de

la agitación, su utilización para el tratamiento de las reacciones catatónicas agudas, tanto si están asociadas a la esquizofrenia como a otros trastornos, ha sido recomendada en la guía de la APA ya mencionada. Las benzodiace-pinas que con esta utilización han sido más empleadas son el lorazepam, clonazepam y oxazepam (Ungvari, 1994; Bush, 1996; Petrides, 1997) y siempre como terapia coadyuvante del tratamiento electroconvulsivo.El uso de benzodiacepinas aparece como fármaco de 3ª elección en la guía

de consenso para esquizofrenia (McEvoy, 1999) en diversos casos de figura relacionados con la persistencia de síntomas a pesar de diversos tratamien-tos instaurados. El intervalo de confianza en este caso, CI, viene a señalar el porcentaje de expertos que repetirían la misma recomendación para las mismas situaciones. En este caso desciende a 51% el intervalo de confianza para estas recomendaciones. La recomendación para su uso en otras guías de consenso es anecdótica y solamente para casos de agitación y violencia (Kane, 2003). Para esta última indicación la Federación Mundial de Sociedades de

Psiquiatría Biológica (WFSBP, 2005) señaló que la eficacia de las benzo-diacepinas en pacientes con agitación relevante es uno de los hallazgos más constantes en estudios abiertos y retrospectivos (Salzman y col., 1991; Wolkowitz y Picar, 1991). La revisión Cochrane para el uso de benzodiacepinas en esquizofrenia


apunta a lo ya dicho anteriormente en el sentido de que su uso no se evidencia teniendo como único significativo efecto el que se deriva de la sedación a corto plazo (Volz y col., 2007).


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Resultados

Altamura y col., 1987

Clonazepam+haloperidol vs placebo+haloperidol en esquizofrenia


4sem.

Eficacia en 1ª semana, no al final estudio

Csernan-sky y col., 1988

Alprazolam frente a pla-cebo como tto. añadido a APS en esquizofrenia


55pacientes

6sem.

Eficacia en 1ª semana, no al final estudio

Ungvari, 1994

Lorazepam y oxazepan en tratamiento del síndrome catatónico

Ensayo clínico no aleatori-zado

18 pa-cientes

5meses

Eficacia de BZD como tto. coadyu-yante al electro-convulsivo

Bus, 1996 Lorazepam y electrocon-vulsivoterapia en Sme catatónico

Ensayo clínico no aleatori-zado 28 5

días


Petrides, 1997

Lorazepam y electrocion-vulsivoterapia en el trata-miento catatonía

Informe de caso 1 1

sem.


Volz y col., 2007

Benzodiacepinas en es-quizofrenia

Revisión Co-chrane 2000

(31 estu-dios)

Eficacia únicamen-te a corto plazo por efecto de la sedación

Beta-bloqueantes

Existen dos ensayos clínicos doble ciego y aleatorizados que muestran que el pindolol tiene eficacia como estrategia de potenciación de los an-tipsicóticos de primera generación en el tratamiento de la agresividad en


pacientes esquizofrénicos (Caspi, 2001). No se especifica la duración del tratamiento. El segundo de estos estudios se refiere al uso de nadolol como terapia adyuvante del antipsicótico con la misma indicación en pacientes esquizofrénicos altamente agresivos (Allan, 1996).La Guía WFSBP para el tratamiento biológico de la esquizofrenia (2005)

habla de beneficios de estas sustancias en esquizofrenia refractaria a partir de estudios abiertos y de caso (Cheine y col., 2004). Sin embargo, la última revisión Cochrane, en la que se incluyen cinco

estudios, señala que los datos están pobremente presentados y que no exis-te evidencia alguna de eficacia de los beta-bloqueantes en la esquizofrenia (Cheine y col., 2007).


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oResultados

Caspi y col., 2001

Potenciación con pindolol en esquizofrenia

Ensayo doble ciego y aleatorizado

30pacientes ?

Descenso OAS en pacientes con pindolol frente a placebo

Allan Potenciación con nadolol en esquizofrénicos agresivos

Ensayo doble ciego, aleatorizado control frente a placebo

34 2sem.

Descenso BPRS y Simpson-angus Scale con nadolol

Cheine y col., 2007

Potenciación con beta-bloqueantes para esquizofrenia

Revisión Cochrane 5

estudios

No existe evidencia de eficacia del uso añadido de beta-bloqueantes

Estimuladores de la cognición

En este apartado aún no se contabiliza más que un ensayo clínico aleatori-zado y controlado con placebo que analiza la eficacia del donepezilo en 34 pacientes con esquizofrenia crónica y en el que no se observaba diferencia


entre ambos grupos (Friedman, 2002).

Autores Estudio Características

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Resultados

Friedman, 2002

Donepezilo potencia-dor risperidona para cognición en esqui-zofrenia

Ensayo aleatorizado doble ciego

36pacientes

12sem.

Donepezilo no mejora cognición en pacientes es-quizofrénicos

Fármacos glutamatérgicos

Basándose en la posibilidad de que la fenciclidina es capaz de inducir la aparición de una psicosis orgánica bloqueando receptores NMDA gluta-matérgicos, se ha postulado la utilización de fármacos glutamatérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.De los 5 estudios que existen, 4 muestran efectos positivos de la glicina

sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia (Javitt, 1994; Heresco-Levy, 1996; Javitt, 2001; Heresco-Levy, 1999) y en uno la glicina no pro-dujo ningún cambio considerable en los síntomas (Evins, 2000). En el caso de la d-cicloserina, esta habría mostrado eficacia disminuyendo síntomas positivos y negativos cuando se añadía al tratamiento con risperidona o con antipsicótico de primera generación (Tsai, 1998). Sin embargo, esta eficacia no se mostraba cuando la d-cicloserina se añadía como tratamiento coadyuvante a la clozapina en un estudio posterior del mimo autor y tam-bién con aleatorizado y doble ciego (Tsai, 1999). Podríamos decir que las pruebas con fármacos glutamatérgicos son alentadoras o que al menos exis-te una cierta evidencia científica para admitir dichos tratamientos como coterapia de los antipsicóticos excepto clozapina. En el Consenso para el tratamiento de la esquizofrenia (McEvoy, 1999) la

glicina aparece como fármaco de 3ª línea en el tratamiento de los síntomas


negativos persistentes, por detrás de clozapina, cambio a APS de 2ª gene-ración, introducción de ISRS, uso de bupropion y uso de metilfenidato.En la Guía de consenso que se publica años más tarde (Kane, 2003) la

glicina y la cicloserina aparecen como indicadas para el tratamiento de los síntomas negativos persistentes como una de las últimas estrategias reco-mendadas.La Guía WFSBP habla de resultados controvertidos para estas sustancias,

señalando la falta de resultados positivos cuando se realiza como estrategia de potenciación de la clozapina por su acción similar glutamatérgica (Fa-lkai y col, 2005).La última revisión Cochrane incluye 18 ensayos con un total de 358.

Todos los estudios tenían una duración media de 12 semanas. La revisión concluye que todas las sustancias glutamatérgicas son inefectivas en la re-ducción de síntomas positivos cuando se añaden a los tratamientos pre-vios. Glicina y D-serina pueden mejorar los síntomas negativos, pero no encuentran los autores consistencia para estos hallazgos o los mismos son muy pequeños (n=132, DM -0.66, CI -0.3 a -1.71). Si se hacía el análisis sobre tasas de respuesta y riesgo relativo dicha significación desaparecía (n=62, RR 0.70, CI 0.3 a 1.71). Curiosamente se señala que un factor que reduce la respuesta al tratamiento es que muchos de los estudios se hicieron con pacientes esquizofrénicos resistentes a tratamiento (Tuominen, Tiiho-nen, Wahlbeck, 2007).


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Resultados

Javitt y col., 1994

Mejoría sínto-mas negativos esquizofrenia con glicina

Estudio aleatorizado doble ciego controlado frente a placebo 14

Descenso sínto-mas negativos en PANSS


Heresco-Levy, 1996

Glicina en esquizofrenia resistente

Estudio aleatorizado doble ciego frente a placebo 11 6

sem.

Descenso síntomas negativos, depresi-vos y cognitivos en PANSS

Javitt, 2001

Glicina tra-tamiento coadyuvante en esquizofrenia

Ensayo clínico no alea-torizado 12 ?


Heresco-Levy, 1999

Dosis altas glicina en tto. síntomas nega-tivos esquizo-frenia

Ensayo clínico alea-torizado doble ciego controlado frente a placebo

22 6sem.


Evins, 2000

Glicina añadi-da a clozapina en esquizo-frenia

Ensayo clínico doble ciego aleatorizado, controlado frente a placebo

30 8sem.

No diferencias entre los grupos en PANSS

Tsai, 1998 D-serina aña-dida a APS en tto. esquizo-frenia

Ensayo clínico doble ciego aleatorizado con-trolado frente a placebo 31 6

sem.

Descenso sínt. po-sitivos, negativos y cognitivos. Mejoría WCST

Tsai, 1999 D-serina añadida a clozapina en esquizofrenia

Ensayo clínico doble ciego aleatorizado pla-cebo control 20 6

sem.

No diferencia entre grupos

Tuominen, Tiihonen, Wahlbeck, 2007

Sustancias glutametérgicas para la esquizo-frenia

Revisión Cochrane358(18

estudios)

12 sem.

Glicina y D-serina muestran evidencia débil para el tto. de los síntomas negati-vos de esquizofrenia

Litio

La literatura médica más reciente no informa de que el litio sea un fárma-co relevante como potenciador del efecto de los antipsicóticos (Hogarty, 1995; Terao, 1995; Schulz, 1999). Actualmente no existen estudios con-trolados del litio combinado con antipsicóticos de segunda generación.


En el Expert Consensus Guideline Series (McEvoy, 1999) el litio aparece como fármaco de 3ª línea para el tratamiento de los síntomas positivos persistentes por detrás de otras estrategias como clozapina, combinación de dos antipsicóticos, uso de anticonvulsivantes y TEC. Su uso no se pre-coniza en caso de persistencia de síntomas negativos en esta misma guía de consenso. Como ya ha sido señalado antes en el Texas Medication Algori-thm Project (TMAP, Miller y Chiles, 1999) las estrategias de potenciación son sólo para clozapina y en ellas aparece el litio junto a antidepresivos y otros estabilizadores del humor.A pesar de la importancia que se le dio al uso de litio como terapia coadyu-

vante en esquizofrenia en la década de los 70 (Small, 1975; Growe, 1979) la recomendación de su uso en guías más recientes (Kane, 2003) aparece más alejada como línea de elección. En la reciente guía de la Federación Mundial de Sociedades Biológicas de Psiquiatría (WFSBP, 2005) se hace eco de un meta-análisis que incluye 20 ensayos clínicos randomizados y controlados (Leucht y col., 2004), que no encuentran ventaja al litio de forma aislada, pero sí –aunque débilmente– como estrategia de potencia-ción.Por último, en la última revisión del grupo Cochrane señalan lo apuntado

más arriba en el sentido de que no existen ensayos clínicos randomizados que muestren que el litio sea un tratamiento efectivo por sí solo en la esquizofrenia, y en cuanto a su uso combinado los resultados no son con-cluyentes, precisándose que para el futuro los ensayos deberán tener como objetivo dos tipos de pacientes: aquellos pacientes que no presenten sínto-mas afectivos y aquellos pacientes con trastornos esquizoafectivos para los cuales el litio está ampliamente usado en la práctica clínica sin que exista soporte de evidencia para este uso (Leucht, Kissling, McGrath, 2007).



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Resultados

Hogarty, 1995

Farmacoterapia de trastornos afecti-vos en pacientes esquizofrénicos

Ensayo clínico alea-torizado doble ciego 149 12

sem.

No diferencias entre los grupos

Terao, 1995

Adición litio al tto. APS en esqui-zofrenia crónica

Ensayo clínico doble ciego aleatorizado controlado frente a placebo

21 8sem.

No diferencias en SANS entre los dos grupos

Schulz, 1999

Potenciación con litio en pacientes esquizofrénicos

Estudio abierto41 8

sem.

No diferencias a lo largo estudio en la muestra

Leucht y col., 2007

Litio en esquizo-frenia

Revisión Cochrane611

(20 estudios)

No existe eviden-cia para el uso de litio en esquizo-frenia

Fármacos monoaminérgicos

Actualmente no existen datos que apoyen la utilización de fármacos como la tirosina o la clonidina en la esquizofrenia. Solamente existe un estudio controlado y aleatorizado de muestra pequeña en el que la utilización de clonidina muestra efectos en el descenso de síntomas psicóticos cuando se añade a un tratamiento con haloperidol (Maas, 1995). A día de hoy existe una insuficiente evidencia científica que permita recomendar su uso.


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Resultados

Maas, 1995

Clondina y halope-ridol en tratamiento esquizofrenia

Ensayo clínico doble ciego aleatorizado placebo control

12 4sem.

Descenso en BPRS


Ácidos grasos poliinsaturados

Los datos de los estudios para este grupo de sustancias son contradicto-rios. Se han realizado estudios con el ácido eicosapentanoico. Peet y col. (2001) mostraban mejoría frente a placebo, pero esta mejoría no se produ-cía más que cuando el tratamiento se realizaba en régimen de monoterapia. El ácido eicosapentanoico –ácido graso omega-3– no producía ninguna mejoría comparado con placebo en otro estudio datado de la misma época (Fenton, 2001). Por último, en un estudio de Emsley (2002) se comprobó que había una reducción en las escalas PANSS y de discinesia cuando se añadía esta sustancia a una dosis estable de antipsicótico. Esta mejoría en estos síntomas no lo era cuando el fármaco antipsicótico implicado era la clozapina. A fecha de hoy, y a pesar de ciertos datos sorprendentes, parece que se está aún lejos de dar como definitiva cualquier recomendación en un sentido u otro, por lo que parece que serán precisos un mayor número de estudios sobre la utilización de ácidos grasos poliinsaturados en el trata-miento de la esquizofrenia.Una revisión Cochrane no establece efectos claros de ácidos grasos ome-

ga-3, pero sostiene que debe ser una línea de investigación futura (Joy y col., 2004).Una actualización sobre las evidencias básicas del tratamiento con ácidos

grasos omega-3 en psiquiatría refleja un efecto protector para el caso de los trastornos afectivos, mostrando un beneficio significativo estadísticamente para depresión unipolar y bipolar. Dicha evidencia no aparece sin embargo en los estudios de esquizofrenia.El mismo grupo de autores de la revisión Cochrane 2004 realizan una

nueva revisión y, a pesar de que incluyen nuevos estudios, los datos adicio-nales que extraen son de poca utilidad y vuelven a incidir en la aún mayor necesidad de estudios longitudinales bien diseñados (Joy, Mumby-Croft, Joy, 2007).



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Resultados

Peet, 2001

Omega-3 en esquizofrenia

2 estudios doble ciego placebo con-trol aleatorizado 45 3

meses

Mejoría en PANSS y no necesidad uso APS com-parado frente a placebo en pacientes con omega-3

Fenton, 2001

Omega-3 para síntomas residuales y cognitivos en esquizofrenia

Estudio doble ciego placebo control aleatorizado 87 16

sem.

No diferencias entre los grupos

Emsley, 2002

Omega-3 como tto. suplementa-rio en esquizo-frenia

Estudio doble ciego aleatorizado controlado frente a placebo

40 12sem.

Descenso PANSS en gru-po con omega-3

Joy y col., 2007

Ácidos grasos poliinsatur. en tto. combinado esquizofrenia

Revisión Cochrane No evidencia cierta. Necesidad estudios longi-tudinales

Estrógenos

El uso de estrógenos ha sido encontrado eficaz para los síntomas positi-vos y síntomas psicopatológicos generales en estudios con mujeres aqueja-das de esquizofrenia crónica (Kulkarni y col., 2001; Akhondzadeh y col., 2003). Este hallazgo no se ha replicado en muestras de mujeres con esqui-zofrenia aguda (Louza y col., 2004) (citado en WFSBP). Además en tér-minos de funcionalidad las mujeres parecen tener mejores resultados, pero aparecen más vulnerables a la enfermedad psicótica en momentos como la menopausia, con descenso en los niveles de estrógenos. En una última revisión Cochrane se compararon todos los estudios randomizados que compararan estrógenos –con o sin progesterona– frente a tratamiento es-tándar con antipsicóticos en esquizofrenia. En total se trataba de 4 estudios


con un total de 108 mujeres. No se encontró diferencias entre los grupos (DM PANSS -2.26 CI -15.4 a 10.9). Sobre un grupo muy reducido de pacientes y en los que se estudió la modificación de los síntomas negativos, los resultados favorecieron al grupo de estrógenos más progesterona (n=9, DM PANSS subescala síntomas negativos -9.0 CI -17 a -0.9).


BIBLIOGRAFíA DE “ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN DE ANTIPSICÓTICOS”

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EFICACIA DE LA CLOZAPINA

Introducción

En el trascurso del desarrollo de la psicofarmacología en lo que a medi-caciones antipsicóticas se refiere, otro hecho importante y definitorio a la hora de determinar el objetivo de esta guía es el descubrimiento de la clozapina. Este hecho marca un antes y un después no solo en la concep-tualización de la enfermedad como resistente, sino en la denominación artificiosa de los antipsicóticos como típicos-atípicos, clásicos-modernos, de primera-segunda generación.Parece claro desde la perspectiva histórica que el concepto de enfermedad

y los diferentes fármacos para tratarla han ido cambiando de una manera paralela y completamente simbiótica. Esto explica que los primeros re-sultados clínicos, tremendamente esperanzadores, se viesen defraudados a medida que los conocimientos de la enfermedad se hacían más profundos y a la vez los criterios de curación se tornaban más estrictos. Por otra parte este hecho ha dado a su vez origen a la síntesis de nuevos fármacos y de nuevos conocimientos que a su vez repercuten en el conocimiento de la propia enfermedad.Difícil resulta pues contextualizar la resistencia al tratamiento en la esqui-

zofrenia previamente a la definición del concepto de resistencia. Es por ello que todas las aproximaciones previas a la era clozapina y a los criterios de Kane, pasen por ser meras aproximaciones.La eficacia a largo y corto plazo de los antipsicóticos clásicos se encuentra

bien recogida en diversos tratados (Davis, 1989; Klein, 1969) y de ello hemos dado cuenta en un capítulo precedente. Todo ello, junto al estudio de introducción de la clozapina en EE.UU. (Kane, 1988), define bien ese 30% de los pacientes sobre los que los antipsicóticos no aportan mejoría en la enfermedad.La clásica revisión recogida en la Cochrane y reactualizada posteriormen-


te en la que compara la clozapina con los antipsicóticos típicos llega a la conclusión de que el uso de clozapina en los pacientes con esquizofrenia resistente es mejor a largo plazo, tanto desde el punto de vista del paciente como del estado mental del mismo, tanto para los síntomas positivos como para los negativos (Wahlbeck, 1999).

Eficacia de la clozapina

Como se señala en la introducción, la primera evaluación de la eficacia general de la clozapina en la esquizofrenia es la realizada por Wahlbeck (Wahlbeck, Cheine y Essali, 1999). En ella se realiza una revisión siste-mática y un meta-análisis de 31 estudios controlados con clozapina que abarcaban a 2.500 participantes con una edad media de 38 años y con una preponderancia de hombres (74%). 26 de los estudios abarcaron menos de 13 semanas de duración y los restantes 5 se extendían entre los 6 meses y los dos años de duración. Solamente 7 de los estudios fueron relativos a pacientes con esquizofrenia refractaria. En comparación con antipsicóticos convencionales, la mejoría clínica era más frecuente en pacientes que reci-bían tratamiento con clozapina tanto a corto como a largo plazo. Los datos se repiten en cuanto a recaídas. Los autores concluyen que clozapina mues-tra una convincente superioridad en términos de mejoría clínica, preven-ción de recaída y aceptación, medida esta por el número de interrupciones de tratamiento. Sin embargo la evidencia de que este efecto se traslade a una mejor funcionalidad es mucho más débil, admitiendo los mismos autores la falta de estudios de seguimiento y funcionalidad y además la au-sencia de escalas e instrumentos de medida de la funcionalidad adaptados.Existe un segundo meta-análisis que, si bien llega a similares conclusiones

que el anterior, matiza algunos de los resultados (Chakos et al., 2001). Así confirma que clozapina es eficaz en una sustancial proporción de pacientes no respondedores a otros tratamientos (30-60%). En las conclusiones de su meta-análisis señala que usando criterios no estrictos de reducción de


20-30% en el total de las escalas psicopatológicas, menos de la mitad de los pacientes se pueden catalogar como respondedores. En definitiva, una sig-nificativa proporción de pacientes resistentes a tratamiento permanecerán pese a todo con síntomas persistentes y afectación importante.En estos meta-análisis se incluyen diversos estudios, comenzando por el

estudio pivotal de clozapina (Kane, 1988), ampliamente referido en la lite-ratura y en el cual se realizó un estudio multicéntrico randomizado doble ciego de clozapina y clorpromazina en 268 pacientes esquizofrénicos con criterios de resistencia al tratamiento. Dichos criterios incluían la falta de respuesta a ensayos adecuados en al menos 3 antipsicóticos, incluyendo haloperidol, y un período de ausencia de buen funcionamiento en los 5 años previos. Al final del período de 6 semanas de tratamiento, clozapina mostró una eficacia superior en los síntomas positivos y negativos. Usan-do criterios clínicos prospectivos de mejoría, el 30% de los pacientes que recibían clozapina podían ser clasificados como respondedores al término del estudio, mientras que dicha catalogación sólo alcanzaba al 4% de los pacientes con clorpromazina.Otros estudios que son incluidos en los diversos meta-análisis son los de

Rosenheck (Rosenheck, 1997), en los que no solamente muestra mayor porcentaje de mantenimiento del tratamiento en el grupo de clozapina, sino menor número de días de hospitalización, y lanza la primera evalua-ción de coste-efectividad, no existiendo diferencias entre clozapina y ha-loperidol. Otros estudios comparativos con antipsicóticos convencionales muestran similares resultados en cuanto a la evidencia de superioridad de clozapina en pacientes con inadecuada respuesta a tratamiento (Buchanan, 1995; Buchanan, 1996; Pikar, 1992). Ha habido otros datos que apuntan a un efecto específico de clozapina

sobre la hostilidad y la agresividad en esquizofrenia. Diversos estudios han abundado en esta característica (Buchanan, 1995; Volavka, 1999; Citro-me, 2001). Quizás el más definitivo de todos ellos es el último. Se trata de un estudio randomizado, doble ciego controlado, publicado a inicios de


esta década. En él los pacientes con una esquizofrenia crónica resistente a tratamiento fueron asignados a clozapina, olanzapina, risperidona o halo-peridol durante 14 semanas. La agresividad era medida por la sub-escala específica de la PANSS y la escala de observación de enfermería NOSIE para evaluar sedación. Los resultados mostraban diferencias en su efecto reflejado en la sub-escala de hostilidad de la PANSS. Clozapina presentaba un significativo efecto en la agresividad respecto a haloperidol y risperido-na e independiente de la sedación (Citrome, 2001).Este artículo nos permite introducir el capítulo referido a la eficacia de

clozapina en relación a los nuevos antipsicóticos o antipsicóticos de segun-da generación en esquizofrenia refractaria. A pesar de que han sido dados datos en estudios sobre una eficacia similar de clozapina respecto a rispe-ridona (Bondolfi, 1998) o a olanzapina (Tollefson, 2001), dichos datos se obtuvieron sobre muestras con un perfil sintomático de resistencia al tra-tamiento de intensidad media o bien con dosis comparativas de clozapina relativamente bajas. Un estudio posterior incide en datos similares (Vola-vka, 2002). En dicho estudio 157 pacientes reclutados con criterios poco restrictivos respecto a su resistencia a tratamiento, fueron distribuidos de forma randomizada en 4 ramas de tratamiento con clozapina, olanzapina, risperidona y haloperidol. En este caso clozapina y olanzapina mostraban cierta superioridad sobre las otras ramas de tratamiento. Sin embargo este dato nos vuelve a mostrar que cuando se trata de poblaciones clínicas no estrictamente refractarias a tratamiento o simplemente de respuesta no óp-tima, los antipsicóticos atípicos no muestran inferioridad respecto a clo-zapina. En ese sentido son quizás más relevantes los datos provenientes del es-

tudio CATIE (McEvoy, 2006). Tras mostrar falta de respuesta a diversos tratamientos en una segunda fase, se distribuyeron de forma randomiza-da dichos pacientes, bien en tratamiento abierto con clozapina o bien de forma ciega con antipsicóticos diferentes para cada paciente del que había sido tratado en la primera fase del estudio y para el cual había mostrado


falta de eficacia. Los antipsicóticos implicados eran olanzapina, risperidona y quetiapina. Los resultados muestran que el tiempo hasta discontinuación de tratamiento por cualquier causa fue significativamente mayor para clo-zapina. Si la causa era falta de eficacia los resultados eran similares. Para el caso de los datos en las escalas de síntomas positivos y negativos a los 3 meses de nuevo clozapina y en este caso también olanzapina, mostra-ban descensos mayores que el resto de tratamientos. En conclusión, para aquellos pacientes con esquizofrenia que prospectivamente fracasaban con un antipsicótico atípico, clozapina mostraba mayor eficacia que realizar el cambio a un nuevo antipsicótico atípico.Hay datos referentes a la eficacia de clozapina en los síntomas cognitivos

y en relación a ello existen datos de que clozapina mejora la fluidez ver-bal y la atención. Los resultados para función ejecutiva, memoria verbal y memoria de trabajo no son concluyentes (Keefe, 1999; Meltzer y Mgurk, 1999). A tenor de la calidad metodológica de los estudios que son referidos –la mayor parte de ellos son abiertos– y de los datos contradictorios de los mismos, en general se puede decir que aún existen demasiadas incoheren-cias y los datos están lejos de ser consistentes.En relación a los síntomas negativos se puede decir prácticamente lo mis-

mo que lo referido para clozapina y síntomas cognitivos, en el sentido de que los estudios son contradictorios sobre el tratamiento de los síntomas negativos primarios: algunos informan que puede ser eficaz en ellos (Melt-zer, 1991; Meltzer, 1992; Miller, 1994). Sin embargo otros estudios (Car-penter, 1995; Buchanan, 1998) muestran que no es efectiva en el trata-miento de los síntomas negativos. Comoquiera que se impone un criterio de falta de eficacia, los estudios actuales se orientan hacia la potenciación de la clozapina con otros antipsicóticos u otros tratamientos. Existen en esta guía capítulos específicamente dedicados a dichos temas.Un aspecto que ha sido reseñado en relación a la eficacia de la clozapina

ha sido el referido a su potencial impacto sobre el suicidio. En general se trata de análisis retrospectivos de cohortes tratadas con clozapina y en los


que se sugiere que los pacientes que recibieron dicho tratamiento pudie-ron tener una cifra de suicidios menor que la esperada (Meltzer y Okayli, 1995). El mecanismo al que se atribuye dicho efecto es incierto, si bien se ha postulado la mejoría sintomática –incluyendo los síntomas depresivos–, así como la mejoría de la observancia del tratamiento y el mantenimiento del contacto con los equipos que supone el análisis sanguíneo semanal o mensual de estos pacientes. Es curioso cómo dos estudios han consignado un aumento de la esperan-

za de vida en los pacientes que reciben clozapina. Así en un estudio diseña-do para medir el impacto de la clozapina sobre el suicidio (Sernyak, 2001) se señala que no existe tal impacto. Se admite no obstante que la probabi-lidad de muerte es menor en la cohorte de 1.415 pacientes con clozapina seguidos durante 3 años tras el alta comparados con un grupo control de 2.830 pacientes. Los autores niegan que la causa subyacente sea el descenso de los suicidios, atribuyéndolo más bien al descenso de las enfermedades respiratorias. En el segundo de los estudios, de reciente aparición (Tiho-nen, 2009), se realizó a partir de los registros nacionales finlandeses una comparación de las causas específicas de mortalidad en 66.881 pacientes frente a la población general entre 1996 y 2006 y se asoció con el tipo de tratamiento. Los resultados mostraron que el tratamiento a largo plazo con antipsicóticos se asocia con menor mortalidad comparado con el no uso de los mismos en la población afectada de esquizofrenia. Los tratamientos de segunda generación son muy heterogéneos, sin embargo la clozapina parece estar asociada con una sustancial menor mortalidad comparada con cualquier otro antipsicótico. Habida cuenta que se trata de Finlandia y de que el tema no es baladí, es curioso cómo los autores solicitan que las restricciones de uso de la clozapina sean de nuevo analizadas y en su caso derogadas.Antes de abordar lo consignado en las guías clínicas se señala la revisión

sistemática de ensayos randomizados que realiza Tuunainen en 2002 y que sirve de base para la Revisión Sistemática Cochrane de 2007 (Tuunainen,


2002). En ella se da cuenta de 8 estudios, siendo la mayoría de corta du-ración. Se necesitan más estudios para evaluar las ventajas y desventajas de cada APS atípico en comparación con clozapina. Se incide en que los ensayos deben ser de mayor duración. Los nuevos antipsicóticos fueron similares a la clozapina cuando las mejoras fueron medidas usando escalas de síntomas de psicosis o índices globales. La tendencia de estos estudios es que clozapina es más eficaz en comparación con síntomas positivos y menos eficaz en síntomas negativos. Como estos resultados fueron obte-nidos con pocos estudios y con un relativo número de pacientes, no están demostradas aún la equivalente eficacia y tolerabilidad de los nuevos antip-sicóticos en comparación con clozapina.Todos estos datos han sido recogidos en las Guías Clínicas que se han

venido publicando a lo largo de los últimos años. Señalamos en primer lugar a la Guía WFSBP. En ella se señala que hay investigaciones basadas en la evidencia relativas a la eficacia de clozapina en mejorar síntomas de esquizofrenia crónica a largo plazo (nivel B). Aunque hay evidencias para la eficacia de los síntomas negativos (nivel A), no hay experiencia con cloza-pina en pacientes con síntomas predominantemente negativos y sólo una pequeña experiencia en lo que concierne al tratamiento de los síntomas negativos a largo plazo.En la Guía Texas 2007 se preconiza el uso de clozapina tras ensayo du-

rante tiempo adecuado (al menos 4 semanas en dosis adecuadas) con 2 antipsicóticos. En el caso de persistencia de síntomas durante más de 2 años justifican tratamiento con clozapina y si persisten más de 5 requiere tratamiento con clozapina independientemente del número de antipsicó-ticos precedentes. También se considera iniciar tratamiento con clozapina en casos de ideación suicida, agresividad y uso de sustancias.Pero quizás el aporte de la guía NICE publicado en 2009 sea el más defi-

nitorio por la cantidad de estudios reseñados (18 estudios) y por el meta-análisis que realiza sobre los estudios elegidos. Entre los 11 estudios se consignan 7 comparativos con antipsicóticos convencionales o de primera


generación. 11 lo son con antipsicóticos atípicos o de segunda generación. Aparecen resumidos en la siguiente tabla todos estos estudios:

clozapinavs

haloperidol

clozapinavs

clorpromazina

clozapinavs

olanzapina

clozapinavs

risperidona

clozapinavs

zotepina

K (total N) 4(607) 3(459) 5(485) 5(529) 1(50)

Estudio Buchanan,1998

Klieser,1989

Rosenheck,1997

Volavka,2002

Claghorn,1987Hong,1997Kane,1988

Beuzen, 1998Bitter, 1999Bitter, 2004Oliemeulen,

2000Volavka, 2002Meltzer, 2008

Anand,1998

Bondolfi,1998Breier,1999

Chowdhury,1999

Volavka,2002

Meyer-Lindberg,

1996

duracióntratamiento

Corta:6-10 semMedia:14 sem

Larga:52 sem

Corta: 4-8 sem.Media: 12 sem.

Corta:8 sem.Media:

14-26 sem.

Corta:6-8 sem.Media:

12-16 sem.

Corta:6 sem.

dosis CLZ:400-522 mgHAL:20-28 mg

CLZ:417-543 mgCHL:798-1.163 mg

CLZ:564 mgOLZ:33.6 mg

CLZ:291-597.5 mgRIS:5.8-8.3 mg

CLZ:150-450ZOT:150-450

En cuanto a los resultados del meta-análisis, primero relatamos los refe-ridos al comparativo con antipsicóticos de primera generación o conven-cionales:

datos seguimiento k total N Método estadístico

tamaño efecto 95% Ic

Estado global. No mejoría ICG 3 349 RR 0.75(0.67, 0.84)


BPRS total diferencia (end point) corto plazo 4 495 Diferencia medias -7.25 (-9.38, -5.13)

BPRS total diferencia (end point) medio plazo 1 38 Diferencia medias -7.00 (-14.02, -0.02)

Abandono estudio largo plazo por cualquier razón

1 423 RR 0.60 (0.50, 0.71)

Abandono estudio medio-largo plazo por falta de eficacia

2 500 RR 0.18 (0.11, 0.31)

Efectos metabólicos. Ganancia peso medio plazo

1 74 Diferencia medias 4.00 (2.50, 5.50)

Colesterol (cambio respecto cifra basal) 1 53 Diferencia medias 20.70 (3.02, 38.38)

Si nos referimos a los comparativos con los APS de segunda generación en primer lugar señalamos olanzapina:

datos seguimiento k total N Método estadístico tamaño efecto

Recaídas corto plazo 1 36 RR 0.28 (0.04, 2.16)

Recaídas medio plazo 1 180 RR 0.79 (0.49, 1.26)

Recaídas todos datos 2 216 RR 0.72 (0.45, 1.14)

PANSS Total 1 40 Diferencia medias -1.90 (-9.26, 5.46)

PANSS negativa 1 40 Diferencia medias 0.00 (-2.64, 2.64)

Abandono tratamiento por cualquier razón medio plazo

4 449 RR 1.17 (0.94, 1.47)

Abandono tratamiento por falta eficacia 3 269 RR 0.71 (0.29, 1.69)


Y los resultados respecto a risperidona:

Datos seguimiento k Total N Método estadístico Tamaño efecto

Recaída 1 86 RR 0.88 (0.35, 2.20)

PANSS cambios 1 81 Diferencia medias 1.70 (-8.83, 12.23)

Falta respuesta 2 115 RR 0.95 (0.64, 1.41)

Funcionamiento cognitivo-global 1 50 Diferencia medias 0.27 (0.03, 0.51)

Abandono ttopor cual. causa 5 529 RR 1.01 (0.77, 1.33)

Cambios en peso plazo medio 1 77 MD 1.90 (0.17, 3.63)

Acatisia 1 60 RR 0.04 (0.00, 0.71)

Taquicardia 1 60 RR 47.00 (2.99, 740.03)

Insomnio 1 60 RR 0.05 (0.00, 0.78)

La guía en lo que es el sumario de evidencia concluye que sobre los 18 estudios referidos que comprendían 2.554 participantes catalogados como pacientes cuya patología no había respondido adecuadamente al trata-miento, clozapina tiene la mayor consistencia de eficacia en relación a los antipsicóticos de primera generación. Sin embargo también precisa que será precisa una futura evidencia para establecer una equivalencia entre clozapina y los otros antipsicóticos de segunda generación. Señala así mis-mo que los efectos secundarios están acordes con los reportados en las fichas clínicas para cada producto.

Efectos adversos de la clozapina

Ningún antipsicótico está desprovisto de efectos secundarios. Aunque la clozapina tiene una menor propensión a producir efectos extrapiramida-les –EEP–, discinesia tardía o hiperprolactinemia, presenta otros efectos, algunos de los cuales son potencialmente amenazadores. Un número no


desdeñable de pacientes que toman clozapina interrumpen su tratamiento debido a sus efectos adversos.Como hemos comentado, la mayor ventaja es su menor probabilidad para

los EEP, como el pseudo-parkinsonismo y la acatisia. En el estudio pivotal de la clozapina (Kane, 1988), los EEP fueron significativamente menores en aquellos pacientes tratados con clozapina más allá de 6 semanas. Y ello a pesar de las altas dosis de clozapina alcanzadas –900 mg.– y a la admi-nistración concomitante de benzotropina en el grupo de comparación con clorpromazina. Estudios posteriores encuentran datos similares en cuanto a la poca incidencia de signos parkinsonianos en seguimientos de 5 años (Gerlach, 1996) o en comparación con haloperidol para seguimientos de 12 semanas (Kurz, 1995).En lo que respecta a los estudios clínicos, existe un estudio que señala su

existencia en pacientes tratados con clozapina (Cohen, 1991). Otros en cambio relatan una incidencia menor como en el señalado anteriormen-te (Kurz, 1995), que muestra cifras de 6% para clozapina frente a 32% para haloperidol. De igual manera se ha postulado el cambio a clozapina cuando se den circunstancias de aparición de resistencia a tratamiento de la acatisia con antipsicóticos convencionales (Wirshing, 1990). Para Kane parece ser que esta discrepancia de resultados es debido a un efecto de superposición de los síntomas tras el cambio y en realidad la prevalencia de acatisia caería con el tratamiento continuado de clozapina (Umbricht y Kane, 1996).Efectos secundarios más característicos de clozapina incluyen aumento

de peso, taquicardia, sedación y somnolencia diurna y crisis comiciales. En el primero de ellos se puede decir que el aumento de peso es uno de los más serios en la medida en que afecta al propio bienestar y al cumpli-miento del tratamiento y además sitúa al paciente en riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes, hipertensión, apnea del sueño y ciertas formas de cáncer. En un meta-análisis se estimó la ganancia media de peso tras 10 semanas de tratamiento con diversos antipsicóticos. Clozapina, con 4,45


kg, se situaba como el antipsicótico que generaba mayor ganancia de peso (Allison, 1999). Así como se ha postulado que existe una meseta para el crecimiento de peso e incluso un descenso posterior para otros antipsicó-ticos, en el caso de clozapina incrementos de peso pueden resultar durante períodos prolongados de tiempo (Wirshing, 1999). En cuanto a la inter-vención farmacológica posible para el tratamiento de peso más allá de las consignas dietéticas y comportamentales, la misma está aún en fase expe-rimental, si bien se han invocado tratamiento con metformina y orlistat, siendo el primero el que está siendo reportado con más frecuencia en la literatura reciente (Meyer y Nasrallah, 2009).El tipo 2 de la diabetes mellitus ha sido reportado como existente en la

población de pacientes esquizofrénicos con mayor frecuencia que la pobla-ción general (Mukherjee, 1996). Sin embargo, para el caso de clozapina, varios casos de debut de diabetes con el inicio del tratamiento han sido señalados (Wirshing, 1998). Se ha hipotetizado que el aumento de peso con su aumento de tejido adiposo induciría una insensibilidad a la insu-lina, si bien los estudios preliminares requieren replicación con estudios prospectivos randomizados.Los efectos cardiovasculares de la clozapina han sido también señalados,

en concreto la miocarditis y la cardiomiopatía relacionada con clozapina (Coulter, 2001). Un estudio australiano da cuenta de 15 casos de miocar-ditis en 8.000 pacientes tratados con clozapina (Filian, 1999-94). En este estudio habla de un inicio precoz para la miocarditis y más tardío para la cardiomiopatía, siendo esta de un riesgo 5 veces mayor que para la pobla-ción general.Los efectos hipotensores ortostáticos de la clozapina están ligados a su

efecto antagonista adrenérgico y como consecuencia de ello al estableci-miento de una taquicardia compensatoria. Existe tolerancia hacia estos efectos y por ello se preconiza una posología gradual y la administración dividida para reducir el riesgo de hipotensión. La taquicardia, si bien está asociada a la hipotensión, también se la ha asociado a sus efectos antico-


linérgicos, que ejercen una inhibición vagal. En este caso es dosis depen-diente, siendo los aumentos de la frecuencia de 20 a 25 latidos minuto con dosis superiores a 300mg/día (Ereshefsky, 1989).El riesgo de crisis comiciales con clozapina es alto, estimándose su apari-

ción en un 10% de los pacientes que recibían clozapina durante 3.8 años (Devinsky, 1991). La existencia de factores de riesgo previos no contrain-dica el uso de clozapina y de igual modo una crisis comicial aislada no es razón para la interrupción de tratamiento, siendo sólo necesario una revi-sión de la dosis (Welch, 1994). En el caso de persistencia o en el caso de ser precisas altas dosis se preconiza la utilización preventiva de anticomiciales, siendo el valproato el tratamiento de elección (Baldesarini y Frankenburg, 1991).La agranulocitosis (<500/mm³) y la granulocitopenia (<1500/mm³) cau-

sadas por clozapina son los más serios de los efectos hematológicos produ-cidos por los antipsicóticos. Con la monitorización semanal la prevalencia de este efecto se sitúa en un 0,4% de los pacientes expuestos, siendo el 80% de los mismos de aparición en las primeras 18 semanas (Krupp y Barnes, 1989; Honigfeld, 1998). Parece que la población de color, la población de judíos asquenazíes con fenotipo HLA-B38 y poblaciones de ascendencia finlandesa tienen un riesgo acentuado (Amsler, 1977; Lieberman, 1990). El mecanismo de origen autoinmune (ligado a anticuerpo antiinmunog-lobulina M) hace que rápidamente se reproduzca en caso de reinicio de tratamiento. La leucopenia es mucho más común que la agranulocitosis con clozapina y no está asociada con esta última. Eosinofilia, leucocitosis y trombocitopenia también han sido asociadas con clozapina. Para el caso de la eosinofilia, la propia casa farmacéutica ha dado cuenta de 25 casos de cardiomiopatía eosinofílica (Iqbal, 2003). Los propios fabricantes reco-miendan la interrupción del tratamiento si la eosinofilia alcanza 3.0 x 10 9)/L y una reinstauración del mismo sólo si el descenso alcanza 1.0 x 10 9)/L (Chatterton, 1997). Señalar por último que la incidencia de eosinofi-lia en la población finlandesa es baja en seguimientos de 5 años (Tiihonen,


1992), siendo por el contrario mucho mayor en la población estadouni-dense y australiana (Chatterton, 1997; Banov, 1993).Revisando los efectos gastrointestinales y hepáticos de la clozapina abor-

daremos en primer lugar la sialorrea, que afecta por encima del 20% a los pacientes en tratamiento con clozapina (Baldesarini y Frankenburg, 1991). El mecanismo que induce la sialorrea es desconocido y sorprende aún más habida cuenta de los importantes efectos anticolinérgicos de la clozapi-na. Pudiera interferir en el reflejo de deglución como mejor explicación, lo cual contribuye a que el riesgo de neumonía aspirativa exista (Hinkes, 1996). Se ha postulado el uso de diferentes agentes para el tratamiento de la sialorrea, tales como amitriptilina (Copp, 1991), clonidina (Grabowski, 1992) y lofexidina (Corrigan, 1995). El segundo de los efectos gastrointestinales es el enlentecimiento en el

vaciamiento gástrico y el daño sobre la motilidad intestinal y del colon, que conlleva reflujo gastroesofágico, estreñimiento y distensión abdominal y en algunos casos obstrucción intestinal de graves consecuencias para el paciente. Este riesgo se aumenta obviamente con la prescripción conco-mitante de anticolinérgicos para el tratamiento de la sialorrea. Por otra parte debemos señalar en este apartado de los efectos gastrointestinales que la náusea frecuente existente en el tratamiento con clozapina ha estado asociada a este enlentecimiento en el vaciamiento gástrico, aunque no es el único invocado. Se preconiza el uso de metoclopromida, procloperacina y bloqueadores H2 (Lieberman, Kane y Johns, 1989). En cuanto a los efectos hepáticos, se ha señalado el incremento de las enzimas hepáticas con porcentajes de crecimiento de la GPT por encima del 30%. Dichas elevaciones son en principio transitorias y sin relevancia clínica, si bien se han señalado casos de hepatitis tóxica (Kellner, 1993).El último de los efectos secundarios que señalamos es el relativo a la in-

continencia urinaria. Su prevalencia es alta, si bien es típicamente transi-toria (Warner, 1994).


Efectos adversos más comunes.

Efecto adverso tiempo en que ocurre Acciones

Sedación Meses de inicio.Puede persistir pero general-mente desaparece.

Dosis menores por la mañana.Reducir dosis si es necesario.

Sialorrea Meses de inicio.Puede persistir pero general-mente desaparece.A menudo muy molesto por la noche.

Posible mejoría con antimuscarínicos y alfa agonistas pero cautela por los efectos anticoli-nérgicos de CLZ.Toalla a la noche.

Estreñimiento Generalmente persiste. Dieta rica en fibra.Laxantes estimulantes y aumentadores de volumen.

Hipotensión Primeras 4 semanas. Advertir al paciente que se levante despacio.Reducir dosis o aumentar más despacio.Si es severa considerar moclobemide y flouo-cortisona.

Hipertensión Primeras 4 semanas. Algunas veces más tiempo.

Monitorizar estrechamente e incremento de dosis tan despacio como sea necesario. Algu-nas veces es necesaria terapia hipotensiva.

Taquicardia Primeras 4 semanas, pero algunas veces persiste.

Muy común en etapas tempranas del trata-miento, pero normalmente benigna.La taquicardia si es persistente y se asocia con fiebre, hipotensión o dolor de pecho puede indicar miocarditis.Debe interrumpirse la CLZ si ocurre con dolor pecho.La taquicardia benigna puede tratarse con atenolol.

Aumento de peso

Normalmente durante el primer año de tratamiento.

Consejo de dieta. Son más efectivos si se dan antes del aumento de peso.El aumento de peso es común y a menudo importante.

Fiebre Primeras 3 semanas. Normalmente remite espontáneamente y responde a antipiréticos.No suele estar relacionada con discrasias san-guíneas pero si con miocarditis.


Crisis convulsivas

Pueden ocurrir en cualquier momento.

Relacionadas con el incremento rápido de la dosis. Considerar valproico (dosis entre 1.000-2.000 mg/día). Mejor la preparación Crono por ser mejor tolerada y puede darse 1 dosis diaria.Después de una crisis: 1 día sin CLZ, reducir dosis, añadir valproico.Las anormalidades en EEG son comunes en tratamiento con CLZ.

Náuseas Primeras 6 semanas. Pueden darse antieméticos. Indicada la pro-cloperacina.

Enuresis nocturna

Puede ocurrir en cualquier tiempo.

Probar modificar dosis administración. Evitar líquidos después cena. En casos severos des-mopresina, pero hay riesgo de hiponatremia. Pueden ser efectivos anticolinérgicos y ami-triptilina, pero sólo si es débil.

Neutropenia/agranulocitosis

Primeras 18 semanas, pero puede ocurrir en cualquier momento.

Suspender clozapina.

Efectos poco comunes.

Fallecimiento por agranulocito-sis o neutropenia

delirium Se ha informado bastante, pero se ve raramente en la práctica si la dosis es progresiva y se hacen niveles en plasma.

EosinofiliaBastante común, pero el significado no está claro. Algunos sugieren que la eosinofilia predice neutropenia, pero es discu-tido. Puede asociarse con colitis y síntomas relacionados.

Golpe de calor Ocasional. Puede ser confundido con SNM.

Fallo hepático/anormalidades enzimáticas

Cambios en las enzimas son comunes. Rash cutáneo puede asociarse con hepatitis relacionada con CLZ.

Pancreatitis Rara, asociada con eosinofilia. Algunos autores recomiendan monitorizar amilasa en sangre.


Neumonía

Muy rara por sialorrea y aspiración.Las infecciones son comunes en paciente con clozapina. Las infecciones respiratorias pueden aumentar los niveles plas-máticos (posible artefacto: durante la infección los pacientes dejan de fumar o fuman menos).

trombocitopenia Pocos datos, pero aparentemente común. Probablemente transitoria o clínicamente sin importancia.

dosis y niveles plasmáticos de clozapina

Los niveles plasmáticos de las medicaciones antipsicóticas (tanto para los de primera como los de segunda generación) han sido estudiados como un factor determinante a la hora de estudiar la resistencia a tratamiento en la esquizofrenia (Baldessarini, 1988; Van Putten, 1991; Miller, 1996). En el caso de haloperidol hay una amplia variación interindividual, si bien se considera que niveles por debajo de 5 ng/mL están asociados con pobre respuesta a tratamiento, mientras que niveles por encima de 20 ng/mL lo están con la toxicidad neuroléptica e incluso la exacerbación sintomática.En el caso que en este apartado vamos a desarrollar, los niveles plasmá-

ticos de clozapina se ha creído que constituyen una buena guía para esta-blecer la posología. En un ya lejano estudio con 59 pacientes resistentes a tratamiento se observó que una concentración de clozapina de 370 ng/mL discriminaba los respondedores de los que no lo eran: 67% de respon-dedores y 72% de no respondedores estaban bien incluidos a partir de ese umbral plasmático, por lo que se deduce una buena sensibilidad de dicha prueba (Hasegawa, 1993). En este mismo estudio se observaba que algu-nos pacientes respondían bien a pesar de presentar niveles plasmáticos por debajo de los 370 ng/mL indicados, lo cual no es óbice para admitir que los que respondían pobremente tenían frecuentemente niveles más bajos que los que presentaban los que sí respondían. Estos resultados replicaron los mostrados en otros estudios (Perry, 1991; Miller, 1994; Potkin, 1994).


Hay evidencia de que elevar los niveles plasmáticos de clozapina por enci-ma de 370 ng/mL en pacientes que no responden y que están por debajo de los mismos produce mejoría posterior (Miller, 1996).En un estudio naturalístico con seguimientos de 2 años y medio realizado

sobre una muestra previa se mostró que 12 sobre 14 pacientes que respon-dieron al tratamiento con clozapina mostraron niveles de 350 ng/mL (Mi-ller, 1994). Para este mismo estudio se observó que 7 pacientes resistentes a tratamiento y con niveles por debajo de 350 ng/mL, un incremento de la dosificación para alcanzar niveles por encima de dicho umbral plasmático se acompañaba de un cambio en la respuesta clínica en 5 de los mismos. En otra muestra de 58 pacientes en tratamiento con clozapina, un nivel plasmático de 420 ng/mL clasificaba de forma óptima a respondedores y no respondedores y lo hacía hacia la 4ª semana de tratamiento (Potkin, 1994). En este estudio se mostraba además que en la semana 12 del trata-miento con clozapina, 73% de aquellos pacientes con niveles bajos en un principio pero que posteriormente se elevaron por encima de 420 ng/mL fueron clasificados como respondedores, en contraste con aquellos que se mantenían con niveles bajos y que sólo alcanzaban en un 29% el estatus de respondedores. En otro estudio con niveles plasmáticos de clozapina durante las primeras 6 semanas de tratamiento, si aquel alcanzaba los 350 ng/mL discriminaba los respondedores y los no respondedores con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 20% (Kronig, 1995). En otro estudio en el que se evaluaba la respuesta al tratamiento con clozapina en la semana 12 en una muestra con una posología media de 306 mg/día, se encontró que el umbral plasmático que discriminaba respondedores de los no respondedores con un 72% de sensibilidad y un 70% de especificidad era de 350 ng/mL (Spina, 2000). Este mismo estudio muestra que niveles plasmáticos por encima de 400 ng/mL hacían declinar la sensibilidad a un 67%, mientras que la especificidad crecía a un 78%, lo cual es lógico en pruebas diagnósticas en los que aumenta la capacidad de detección de sujetos no respondedores que sí lo son en dosis mayores. En conclusión,


los autores preconizaban el uso de dosis bajas de clozapina, y en aquellos pacientes que, a pesar de una buena tolerancia a la clozapina, tuvieran una respuesta sintomática inadecuada, ponían como objetivo alcanzar niveles plasmáticos en un rango de 350-400 ng/mL.Un estudio metodológicamente riguroso comparaba la respuesta a clo-

zapina en 3 grupos de pacientes randomizados en nivel plasmático bajo, medio y alto de clozapina (Van der Zwag, 1996). Los pacientes en el nivel intermedio (350 ng/mL) se comportaban mejor en términos de respuesta y de efectos secundarios. Otro estudio examinó a 23 pacientes que recibían 900 mg de clozapina (Buckley, 2001). 11 pacientes tenían niveles plasmá-ticos por debajo de 1.000 ng/mL y 12 por encima. Ambos grupos tenían un nivel de respuesta similar. Este autor manifiesta que dichos datos son consistentes con la proposición según la cual con rangos de dosis habitua-les no existe ventana terapéutica para la terapéutica con clozapina.Podemos añadir sin embargo que los niveles plasmáticos son generalmen-

te más bajos en pacientes jóvenes, de sexo masculino y fumadores (Harina, 1989; Taylor, 1997) y que también existen datos que son más bajos en los asiáticos (Ng Ch, 2005). También se han citado otros factores que influyen en los niveles plasmáticos de clozapina, como son la ya obvia adheren-cia del paciente y otros menos citados y que aumentan la concentración plasmática, como reacciones inflamatorias (Haack, 2003) y las infecciones respiratorias (De Leon, 2003).En definitiva, los niveles plasmáticos aportan alguna orientación en rela-

ción con la dosis óptima de clozapina para la esquizofrenia. Sin embargo, a pesar de esta posible orientación, aún es notorio el decalaje en las posolo-gías medias utilizadas. En un estudio en el que se revisaron 16 ensayos con-trolados en Europa y EE.UU. se encontró que la dosis media en Europa era de 283,7 mg/día, mientras que en EE.UU. lo era de 444 mg/día (Fleis-chhacker, 1994). A pesar de todos estos datos, la guía clínica de la APA (2004) señala que “las concentraciones plasmáticas pueden ser de ayuda para establecer el intervalo de administración y [...] puede conseguirse la


eficacia clínica máxima cuando la concentración plasmática de clozapina oscila entre 200 y 400 ng/mL (lo que suele asociarse con dosis de 300-400 mg/día)” (Guía APA para el tratamiento esquizofrenia, 2004).Está ya ampliamente reportado en la literatura aspectos en relación con

la prescripción de clozapina en los que se da cuenta de la semivida de la clozapina –12 h–, así como las enzimas de metabolización de la clozapina –principalmente CYP1A2, aunque no es la única enzima implicada–. Se sabe a partir de estos elementos que la administración simultánea de fár-macos que inhiben las enzimas del citocromo P-450 (cimetidina, cafeína, eritromicina y sobre todo ISRS como fluvoxamina, paroxetina, fluoxetina) pueden llevar a un aumento considerable de la concentración plasmática de clozapina. Por el contrario, los inductores de la CYP1A2 (fenitoína, rifampicina y sobre todo nicotina) pueden reducir considerablemente la concentración plasmática de clozapina. Descartada la utilización conjunta de carbamazepina por el riesgo aumentado de agranulocitosis, se preconiza la utilización conjunta de anticonvulsivantes y especialmente de valproato como prevención de las crisis comiciales, que son más frecuentes a partir de concentraciones plasmáticas de 1.000 ng/mL. Estas concentraciones deben ser evitadas por el riesgo anterior y por la aparición de mioclonias. Además el metabolismo de la clozapina puede llegar a estar comprometido a altas dosis, como prueba el incremento del ratio clozapina/norclozapina con niveles plasmáticos elevados, lo cual es un índice fiable de saturación (Volpicelli, 1993; Guitton, 1999).El estatus, tanto desde el punto de vista clínico como de foco investigador

de los niveles plasmáticos o como predictor de respuesta de la clozapina y de otros antipsicóticos, no está claro. A pesar de que en sus inicios hubo algunos resultados esperanzadores, la realidad de estos últimos años mues-tra un descenso en el interés investigador sobre los niveles plasmáticos de la clozapina. Y todavía hay poca evidencia sobre la utilidad de los niveles plasmáticos en la determinación de la respuesta terapéutica de risperidona, olanzapina, quetiapina y ziprasidona. Quizás esta área pueda re-emerger


como un foco de investigación cuando se desarrollen aún más las formas de acción prolongada de los antipsicóticos en administración intramuscu-lar (Hirsch y Weinberger, 2004).

clozapina: estrategias de potenciación

En este apartado se reproducen algunos de los estudios y propuestas ya referidos en el capítulo precedente consagrado a las estrategias de potencia-ción con antipsicóticos. En esta ocasión nos ceñiremos a las relacionadas con clozapina, siendo el estudio de la potenciación más extendido en el capítulo señalado.Como ya se refirió previamente, estudiaremos medicamentos que no son

antipsicóticos en un sentido estricto, aunque también son señalados como antipsicóticos complementarios.

Estabilizadores del humor

LitioEl uso de litio en pacientes con esquizofrenia refractaria al tratamiento

se preconizó en estudios aparecidos en los años 70 (Growe, 1979; Small, 1975). Sin embargo, estudios posteriores tienden a no encontrar el mismo grado de mejoría (Hogarty, 1995; Terao, 1995; Schulz, 1999). Aunque estos últimos pueden estar abiertos a críticas debido a la falta de rigurosos criterios de no respuesta y al pequeño tamaño de la muestra, no pode-mos derivar de los mismos nada que permita establecer recomendaciones sobre el potencial valor de añadir litio (Conley y Buchanan, 1997). Hay alguna evidencia de que la combinación es más efectiva en pacientes con síntomas afectivos, si bien esto nunca ha sido diseñado con clozapina y sí con otros antipsicóticos, por lo que tampoco en este aspecto existen datos de estudios de clozapina más litio en pacientes con trastorno afectivo o esquizoafectivo. Específicamente respecto a algunos informes relacionados


con la potenciación de clozapina con litio (Bryois y Ferrero, 1993), otros autores han señalado la ausencia de estudios controlados que examinen esta combinación (Chong y Remington, 2000).Datos aportados con otros antipsicóticos no han mostrado ninguna signi-

ficación cuando se compara frente a placebo dicha combinación (Wilson, 1993; Schulz, 1999).En lo que respecta a las guías clínicas, ya ha sido señalado que en el Con-

sensus Guideline Series (McEvoy, 1999) el litio aparece como fármaco de 3ª línea para el tratamiento de los síntomas positivos persistentes, por detrás de otras estrategias como clozapina, combinación de dos antipsicóticos, uso de anticonvulsivantes y TEC. Su uso no se preconiza en caso de per-sistencia de síntomas negativos en esta misma guía de consenso. A su vez en el Texas Medication Algorithm Project (TMAP, Miller y Chiles, 1999) las estrategias de potenciación son sólo para clozapina y en ellas aparece el litio en 4ª línea de tratamiento, por detrás de otros anticonvulsivantes, otros antipsicóticos de segunda generación y otros antipsicóticos de pri-mera generación. A pesar de estos resultados decepcionantes y debido a que su uso aún se

establece en algunas guías como las expuestas arriba y otras más recientes (WFSBP, 2005), esta combinación de potenciación se sigue utilizando. Aunque no es el objeto de este apartado, en cuanto a interacciones farma-cológicas sí que han sido reportados cuadros de delirium y neurotoxicidad con esta combinación (Lee y Yang, 1999). Este posible riesgo de interac-ción no se ha dado cuando los niveles plasmáticos de litio se sitúan por debajo de 0,5 mmol/L. Aunque se citen casos de cetoacidosis, mioclonos y agranulocitosis en pacientes que reciben ambos tratamientos, la atribución de dichos síntomas a esta combinación es incierta y bien pudieran haber aparecido con monoterapia clozapínica (Chong y Remington, 2000).

carbamazepinaNo existen estudios de combinación de carbamazepina con clozapina de-


bido a las interacciones que se provocan con esta combinación con un efecto sinérgico en la depleción de serie blanca. Además el efecto inductor enzimático que ejerce la carbamazepina requería ya monitorización cons-tante de los niveles plasmáticos de los antipsicóticos pautados en combi-nación y que fueron señalados en la década de los 80 con anterioridad al estudio pivotal de clozapina (Kane, 1988).

Valproato Durante la década de los 90 se observó un aumento del uso hasta tal pun-

to que dobló en número a las prescripciones anteriores de este producto. El mayor porcentaje de incremento de este producto se produjo en los pacientes con esquizofrenia (134% sobre el 200% de incremento global) (Citrome, 2000). A ello no contribuyó el descenso paralelo en aquellos años del uso de litio o carbamazepina. Estos autores señalan que dicho uso estaba fuera de ficha técnica y se sostenía sobre evidencias de carácter anecdótico en la literatura. Deducían que la popularidad de esta sustancia derivaba de la creencia de control de la irritabilidad, hostilidad y la agre-sividad de estos pacientes. Sin embargo, estudios más exhaustivos no han corroborado estas precedentes impresiones (Dose, 1998), concluyendo que el efecto sobre la beligerancia hostil en el grupo tratado con valproato podía más bien indicar que tenía propiedades sedativas y por ello efectos sobre la agitación psicomotora y la excitabilidad.El uso de valproato junto a clozapina ha tenido una función más bien

de control sobre los efectos comiciales de esta última. En este sentido ha sido el anticonvulsivante de mayor uso con este fin (Haller y Binder, 1990; Kando, 1994). Sin embargo, la combinación de clozapina y valproato no está exenta de efectos secundarios. Así han sido señalados sedación, enure-sis, así como disfunción hepática (Kando, 1994; Wirshing, 1997) y neu-rotoxicidad (Costello y Suples, 1995). En relación al valproato sódico y la clozapina, existe un estudio retrospectivo de 100 pacientes que reciben clozapina (Wilson, 1995). Sobre 20 pacientes que reciben anticonvulsi-


vantes –incluido valproato sódico– los datos de seguimiento muestran una peor funcionalidad respecto a los que reciben únicamente clozapina. La explicación se refiere a aspectos de interacción farmacodinámica y farma-cocinética entre estas sustancias. El efecto del valproato en el metabolismo de la clozapina es conflictivo. Así como estudios encuentran un pequeño pero significativo incremento de los niveles plasmáticos de clozapina (Cen-torrino, 1994), en otros se señala un descenso de los mismos (Longo y Salzman, 1995; Chong y Remington, 2000).

LamotriginaSobre lamotrigina ya hemos hablado en un apartado anterior (ver “Estra-

tegias de potenciación de antipsicóticos”).

topiramatoEl topiramato ha sido más bien utilizado en combinación con clozapina a

efectos de limitar el aumento de peso provocado por esta última (Dursun, 2000). Existe sin embargo un estudio de adición de topiramato en esqui-zofrenia resistente a tratamiento. En este estudio los 26 pacientes evaluados reciben tratamiento antipsicótico con diversas sustancias, entre las que se incluye clozapina. Los resultados son expuestos con carácter general y por el tamaño de la muestra difícilmente puede establecerse diferencia signifi-cativa entre los mismos y por lo tanto no pueden alcanzar más allá de un carácter preliminar. Se hipotetiza sobre el efecto antiglutamatérgico de esta sustancia y su acción sobre la excesiva neurotransmisión glutamatérgica como factor contribuyente a los síntomas psicopatológicos generales de la esquizofrenia.

BenzodiacepinasLas benzodiacepinas han sido utilizadas para el tratamiento de la agita-

ción, la irritabilidad y la ansiedad en la psicosis. Aunque hay una sustancial literatura que examina la eficacia del uso concomitante de benzodiacepi-


nas con los antipsicóticos de primera generación, no existen estudios que hayan examinado esta cuestión con clozapina. Datos extraídos de diversas fuentes señalan el alto porcentaje de pacientes que reciben ambos trata-mientos, llegando a situarse en alrededor de un 11% de los 15.311 pa-cientes que recibieron en EE.UU. clozapina durante los 18 meses tras su aprobación (Faisal, 1997; Chong y Remington, 2000).Se señala que debido a datos sobre desenlaces fatales tras disregulación

ortostática y cardiorrespiratoria, la estrategia de añadir benzodiacepinas a un régimen previo con clozapina debe realizarse con cautela (Chong y Remington, 2000).

AntidepresivosCuando los nuevos ISRS fueron aprobados, sus efectos sobre los síntomas

negativos cuando se añadían a los tratamientos antipsicóticos convenciona-les fueron examinados (Goff, 1991; Silver, 1992). Evins y Goff mostraron una importante mejoría en estudios controlados frente a placebo de flu-voxamina y fluoxetina (Evins y Goff, 1996). Sin embargo, en un riguroso estudio se examinó la respuesta a tratamiento medido con el SANS, BPRS y HAM-D durante un ensayo randomizado doble ciego entre monotera-pia con clozapina y potenciación de la misma con flouxetina. No se halló ninguna diferencia en la eficacia entre los dos grupos (Buchanan, 1996).Desde entonces otros grupos han examinado el impacto de otros ISRS

añadidos a la clozapina para observar sus efectos clínicos y farmacocinéti-cos. El hecho de que la fluoxetina puede tener un impacto sobre la clozapi-na y sus metabolitos ha sido ampliamente referido, sin que al parecer exis-tan los mismos efectos farmacocinéticos para la sertralina (Spina, 1998).Otro elemento que liga al grupo de los ISRS con la clozapina es el relativo

a la posibilidad de que los síntomas obsesivo compulsivos puedan aumen-tar durante el tratamiento con clozapina (Baker, 1992).Es obvio que existe un interés creciente en mostrar la refractariedad de los

síntomas negativos y cognitivos como un elemento importante en el con-


cepto de pacientes resistentes a tratamiento. En ese sentido los síntomas negativos de esquizofrenia y el síndrome deficitario constituyen un desafío para la consecución de nuevas metas y dianas terapéuticas. Por el momento la estrategia de potenciación o simplemente de tratamiento con antidepre-sivos ha dado un resultado más bien discreto para este objetivo terapéutico.

Fármacos glutamatérgicosBasándose en la posibilidad de que la fenciclidina es capaz de inducir la

aparición de una psicosis orgánica bloqueando receptores NMDA gluta-matérgicos, se ha postulado la utilización de fármacos glutamatérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.Existen 5 estudios en los que 4 muestran efectos positivos de la glicina

sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia (Javitt, 1994; Heresco-Levy, 1996; Javitt, 2001; Heresco-Levy, 1999) y uno en el que la glicina no produjo ningún cambio considerable en los síntomas (Evins, 2000). Dados los buenos resultados, se han desarrollado diversos estudios cuyo objetivo consistía en evaluar el efecto de adicción de estos compuestos a un tratamiento previo con clozapina en pacientes refractarios a tratamiento. Sin embargo los resultados no son óptimos por no decir desalentadores en el sentido de un empeoramiento de los síntomas negativos (Goff, 1999; Potkin, 1999).En el caso de la d-cicloserina, esta habría mostrado eficacia disminuyendo

síntomas positivos y negativos cuando se añadía al tratamiento con rispe-ridona o con antipsicótico de primera generación (Tsai, 1998). Sin em-bargo, esta eficacia no se mostraba cuando la d-cicloserina se añadía como tratamiento coadyuvante a la clozapina en un estudio posterior del mismo autor y también con aleatorizado y doble ciego (Tsai, 1999). Podríamos decir que las pruebas con fármacos glutamatérgicos son alentadoras o que al menos existe una cierta evidencia científica para admitir dichos trata-mientos como coterapia de los antipsicóticos excepto clozapina. En el Consenso para el tratamiento de la esquizofrenia (McEvoy, 1999) la


glicina aparece como fármaco de 3ª línea en el tratamiento de los síntomas negativos persistentes por detrás de la clozapina, cambio a APS de 2ª ge-neración, introducción de ISRS, uso de bupropion y uso de metilfenidato.En la Guía de consenso que se publica años más tarde (Kane, 2003) la

glicina y la cicloserina aparecen como indicadas para el tratamiento de los síntomas negativos persistentes como una de las últimas estrategias reco-mendadas.La Guía WFSBP habla de resultados controvertidos para estas sustancias,

señalando la falta de resultados positivos cuando se realiza como estrategia de potenciación de la clozapina por su acción similar glutamatérgica (Fa-lkai y col., 2005).


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TEC EN LA ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA

definición

La terapia electroconvulsiva es un tratamiento que consiste en la induc-ción de una crisis convulsiva con fines terapéuticos mediante la aplicación de un estímulo eléctrico de frecuencia variable al cerebro a través de la aplicación de electrodos en el cuero cabelludo. A pesar de tratarse de una técnica utilizada desde 1938, todavía no existe una teoría generalmente aceptada que explique su mecanismo de acción. La hipótesis que más pre-valece es que causa una alteración en la respuesta post-sináptica a los neu-rotransmisores del sistema nervioso central (NICE, 2003).La TEC fue introducida por Meduna en 1934 como tratamiento de las

enfermedades mentales severas. La técnica utilizada consistía en la inyec-ción de alcanfor o pentilenetetrazol para inducir una crisis generalizada de “gran mal”, considerando esta como componente terapéutico del trata-miento. En 1938 Cerletti introduce la TEC utilizando un estímulo eléctri-co para producir la crisis, técnica que resulta más segura y efectiva que la utilización de químicos (Braga y Petrides, 2007).El procedimiento normalmente se realiza mediante el uso de relajantes

musculares y anestésicos de acción corta (WFSP; Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, 2006; Tharyan and Adams, 2004) para reducir los eventos secundarios no deseados, como pueden ser las convulsiones musculares enérgicas y las consecuentes fracturas óseas de columna o ex-tremidades. En algunos países del mundo en los que no se dispone fácil-mente de anestesia, la TEC aún se administra sin miorrelajantes ni agentes anestésicos, en forma de TEC directa o no modificada (Andrade, 1993).

Indicaciones

A pesar de ser un tratamiento que inicialmente estaba dirigido a la es-quizofrenia, hoy en día su uso no es generalizado en los países desarro-llados (Small, 1985; Khan, 1993). Varios estudios demuestran su eficacia


en el tratamiento de los trastornos depresivos (Scott, 1995; APA, 2006; UK ECT Group, 2003). Existe una marcada falta de consenso entre los expertos y médicos con respecto a la eficacia de la TEC utilizada en la es-quizofrenia (Salzman, 1980; Fink, 1996; Johns, 1995; Kruger, 1995). En muchos países en vías de desarrollo, donde la TEC está disponible y es de bajo costo, la esquizofrenia sigue siendo una indicación para el uso de la TEC (Agarwal, 1992). Según la APA (American Psychiatric Association Comité on Electrocon-

vulsive Therapy, en su Task Force Report, 2001) recomienda el uso de la TEC en las personas con esquizofrenia en los siguientes casos:yy Exacerbaciones psicóticas de inicio abrupto o reciente. yy Esquizofrenia catatónica.yy Existen antecedentes de una respuesta favorable a la TEC.yy Trastorno esquizofreniforme.yy Trastorno esquizoafectivo.Sin embargo, en la Guía para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia

(APA, 2006) se indica que se observaron mayores efectos favorables de la TEC en pacientes que manifestaron síntomas positivos, una enfermedad o unos episodios más breves, o menos rasgos premórbidos de personalidad paranoide o esquizoide. Concluye también que son insuficientes las prue-bas sobre las que se sostiene el postulado de que la TEC es más favorable cuando existen síntomas del estado de ánimo o un diagnóstico de trastor-no esquizoafectivo.En esta guía se menciona también que, a pesar de que estudios más re-

cientes confirmen que la TEC produce efectos favorables en pacientes es-quizofrénicos con rasgos catatónicos notables y no respondedores a lora-zepam, no existen pruebas significativas de este hecho, debido a que estos estudios son, en su gran mayoría, series de casos o ensayos abiertos en los que además están incluidos pacientes con diagnósticos de trastorno del estado de ánimo.Según el Royal College 1995, considera el TEC en esquizofrenia con sín-

tomas:


yy Positivos.yy Afectivos.yy Catatónicos.

La NICE (2003) no recomienda el uso general de la TEC para las perso-nas con esquizofrenia, aunque sí considera la catatonia como indicación.En la revisión de Tharyan y Adams (Cochrane Database of Systematic Re-

views, 2005) critican el hecho de que la afirmación realizada por diversas entidades (APA, 1990; APA, 2001; Kruger, 1995; Lock, 1995a; NICE, 2003) acerca de que la catatonia es una indicación importante para la TEC en personas con esquizofrenia, se base en datos de un único ensayo de sólo 14 participantes, de los cuales 8 recibieron TEC y 4 debieron continuar con la TEC después del período del ensayo.Una serie de ensayos (Chanpattana, 1999; Chanpattana, 2000; May,

1968; Taylor, 1980; Brandon, 1985; Abraham, 1987; Wu, 1989) eviden-ciaron un efecto beneficioso de la TEC sobre los síntomas positivos. El ensayo de Chanpattana (1999), que incluyó personas con esquizofrenia resistente al tratamiento, proporcionó datos acerca de grupos de síntomas en la BPRS. Evidenció reducciones significativas de los síntomas positivos y negativos, así como de los síntomas depresivos y agresivos.

contraindicaciones y efectos secundarios

No existen contraindicaciones absolutas para el TEC (APA, 2006). El infarto de miocardio reciente, algunas arritmias cardíacas y las lesiones intracraneales que ocupan espacio son factores que pueden incrementar el riesgo e indican la necesidad de tomar precauciones y de realizar una interconsulta (APA, 2006). Identificación, tratamiento y monitorización de los factores de riesgo deben ser realizados antes, durante y después del tratamiento con TEC, así como informar de los riesgos asociados a la anes-tesia (NICE, 2003). Los índices de morbilidad y mortalidad de la TEC son más elevados con la presencia previa de una enfermedad pulmonar grave y con un mayor riesgo anestésico (grado 4 o 5 de la clasificación de la ASA)


(APA, 2006). En cuanto a los efectos secundarios de la TEC, un estudio reciente (Punk-

Olsen y col., 2007) de cohortes retrospectivo basado en registros hospitala-rios, con n=6519, concluye que los pacientes que recibieron TEC presen-taron menor índice de mortalidad por causas naturales (RR=0,82, 95% CI 0,74-0,90) que aquellos que no lo recibieron, pero sí un índice más eleva-do de suicidio (RR=1,20, 95% CI 0,99-1,47), fundamentalmente durante los 7 primeros días después de la última sesión de TEC (RR=4,82, 95% CI 2,12-10,95). Incluye pacientes con diversos diagnósticos psiquiátricos aparte de esquizofrenia.Los efectos secundarios descritos de la TEC (APA, 2006) son:

•Cardiovasculares (aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arte-rial), que generalmente son benignos y de remisión espontánea.

•Cefalea, dolor muscular generalizado y náuseas y/o vómitos. Efectos que generalmente desaparecen de forma espontánea o con medicación anal-gésica o antiemética.

•Cognitivos, en los que existe una mayor variación individual en cuanto a alcance e intensidad. Deterioro cognitivo, que afecta fundamentalmente a la memoria de hechos recientes y memoria visual al final del ciclo de tratamiento. Pruebas limitadas indican que las funciones cognitivas se normalizan a mediano plazo después de los ciclos de TEC (Tharyan y Adams, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005).

Estudios de eficacia de la tec en esquizofrenia

En un Metanálisis reciente realizado por Tharyan y Adams (Cochrane Da-tabase of Systematic Reviews, 2007) compararon la TEC con placebo, la “TEC simulada”, con intervenciones no farmacológicas, con antipsicóticos y diferentes esquemas y métodos de administración de la TEC en personas con esquizofrenia y otros trastornos mentales severos. Los objetivos eran determinar si la TEC produce beneficios clínicamente significativos con respecto a la mejoría global, la hospitalización, los cambios en el estado


mental, la conducta y el funcionamiento en personas con esquizofrenia, y si las variaciones en la administración práctica de la TEC influyen sobre el resultado. Este metanálisis incluye 26 estudios con un total de 1.485 participan-

tes, de los cuales 798 fueron tratados con TEC. Considera 6 ensayos que entran en la categoría A (adecuada randomización) y 20 en la categoría B (dudosa randomización). 15 de los 26 ensayos se describieron como doble ciego. Hubo una variación considerable entre los ensayos en el perfil clíni-co y demográfico de los participantes (8 países, de los cuales el mayor nú-mero de estudios procede de la India –11–), en los criterios utilizados para establecer el diagnóstico de esquizofrenia (criterios diagnósticos: ICD9, ICD10, DSM III-R, DSM IV, criterios Feighners, etc.), en los métodos de administración de la TEC (13 ensayos con TEC modificada y 7 ensayos con TEC no modificada), en las comparaciones y medidas de resultado utilizadas, en la duración del seguimiento y en los tratamientos utilizados durante el mismo. Los datos combinados de 10 ensayos indicaron que el tratamiento con

TEC tuvo probabilidades significativamente mayores de producir una me-joría clínica global al final del ciclo que el placebo/TEC simulada (n=392; RR: 0,71; IC corregido: 0,59 a 0,86; NNT: 6; IC: 4 a 12), así como menos recaídas a corto plazo que la TEC simulada (n=47; RR corregido: 0,26; IC: 0,03 a 2,2) y una mayor probabilidad de recibir alta hospitalaria (n=98; RR corregido: 0,59; IC: 0,34 a 1,01), aunque los datos en que se basan estos resultados son limitados. La ventaja moderada de la TEC sobre la TEC simulada fue nuevamente evidente cuando se evaluó la mejoría sin-tomática con datos limitados de las puntuaciones BPRS al final del ciclo de TEC (n=52; DMP: -4,72; IC: -8,87 a -0,57). Esta ventaja se mantuvo en el corto plazo (seis semanas) después del ciclo de tratamiento (n=52; DMP: -6,38; IC: -10,74 a -2,02). No existen pruebas de que esta ventaja temprana de la TEC se mantenga a medio o largo plazo.14 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) demostraron que los pacientes

tratados con TEC no abandonaron el tratamiento antes que aquellos tra-tados con TEC simulada (n=495, RR corregido: 0,71; IC: 0,33 a 1,52; T


cuadrado 0%).Este metanálisis observó que cuando se compara la TEC administrada

sin antipsicóticos con el tratamiento con antipsicóticos solos (n=443, 10 ECA), los resultados favorecen firmemente el grupo de medicación (n=175; 3 ECA; RR corregido: 2,18; IC: 1,3 a 3,6; I cuadrado: 3,6%), incluso a corto plazo.Los resultados de 2 ensayos clínicos favorecen también los fármacos an-

tipsicóticos sobre la TEC con respecto al número de pacientes dados de alta después del tratamiento (n=135; RR corregido: 1,98; IC: 0,97 a 4 I cuadrado: 43,7%). Pruebas limitadas (1 ensayo clínico) sugieren que la TEC combinada con

fármacos antipsicóticos resulta en una mayor mejoría del estado mental que con fármacos antipsicóticos solos (n=40, DMP, BPRS -3,9; IC: -2,28 a -5,52). Sin embargo, cuando se agregó la TEC periódica a los fármacos antipsi-

cóticos, la combinación fue claramente superior a los antipsicóticos solos (n=30, GAF: 19,06; IC: 9,65 a 28,47) o a la TEC periódica sola (n=30; DMP: -20,30; IC: -11,48 a -29,12).2 ECA demostraron que la TEC unilateral y la TEC bilateral son igual-

mente eficaces en cuanto a la mejoría global (n=78; RR corregido: 0,79; IC: 0,45 a 1,39).Los resultados de 3 ECA (n=118) tampoco demostraron diferencias signi-

ficativas en cuanto a cambios en el estado mental o las funciones cognitivas durante el ciclo de TEC y a medio plazo. Sin embargo, otro ECA indicó que la memoria visual podría deteriorarse después de la administración de TEC comparada con la TEC simulada (n=24, DMP: 14,0; IC: -23 a -5); los resultados de las pruebas de memoria verbal fueron contradictorios. 1 ECA (Baker, 1960) demostró ventaja significativa de 20 tratamientos

sobre 12 para la mejoría global al final del ciclo de TEC (n=43; RR corre-gido: 2,53; IC: 1,13 a 5,66). No utilizó la administración simultánea de antipsicóticos. Este metanálisis concluye que no existen pruebas claras que apoyen o re-

chacen el uso de la TEC para subgrupos específicos de esquizofrenia. Cues-


tiona (como ya se ha mencionado anteriormente) la frecuente afirmación de que la catatonia es una indicación importante para la TEC en personas con esquizofrenia, ya que esta está basada en un estudio cuyos datos son limitados (n=14) y asimétricos (Girish, 2003). Ninguno de los ensayos identificados evaluó los efectos de la TEC en personas con exacerbaciones postparto de esquizofrenia.Los autores de este metanálisis señalan que 7 de los ensayos clínicos que

favorecieron la TEC (Chanpattana, 1999a; Chanpattana, 2000; May, 1968; Taylor, 1980; Brandon, 1985; Abraham, 1987; Wu, 1989) informa-ron del efecto beneficioso sobre los síntomas positivos. Painuly y Chakrabarti (2006) publican conjuntamente una revisión

abierta y un metanálisis sobre el uso combinado de TEC y antipsicóticos en el tratamiento de la fase aguda de pacientes con esquizofrenia. Reúnen 11 estudios (n=651) para la revisión y 4 ensayos controlados (n=113) para el metanálisis. Los autores refieren que por dificultades metodológicas las evidencias no son concluyentes. Los resultados de la revisión sugieren que la combinación de TEC y antipsicóticos es más efectiva que el uso de an-tipsicóticos solos en las primeras semanas de tratamiento de la esquizofre-nia. Los resultados del metanálisis apuntan a una diferencia de 5 puntos en la escala BPRS a favor de la combinación ECT-antipsicóticos en las pri-meras 4-5 semanas de tratamiento (tamaño medio del efecto ponderado, 4,89; 95%, IC: 0,50 a 9,38).Una revisión anterior (Braga y Petrides, 2005) estudia el uso combinado

de la TEC y antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia. Reúne 42 pu-blicaciones (n=1.371), 11 de estas son ensayos controlados, de los cuales 8 son doble ciego. La conclusión a la que llegan es que la combinación de la TEC y la clozapina es una estrategia segura y eficaz en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, especialmente aquellos con refractariedad a los tratamientos convencionales. De cualquier modo, los autores de esta revisión señalan que estos resultados no son concluyentes debido a las limi-taciones de tamaño y datos proporcionados por la investigación.


TABLA 1Metanálisis y revisiones que estudian la eficacia de la TEC en esquizofre-

nia.


tam

año

dela

mue

stra

dur

ació

n tr

ata.

Resultados

Tharyan y Adams, 2007

Metanálisis TEC para la esquizofrenia(Cochrane database of systematic reviews)

26estudios.6 ensayoscategoría A (ade-cuada randomi-zación). 20 ensayoscategoría B (du-dosa randomiza-ción).

1.485(798 tratados

con TEC)

TEC combinada con an-tipsicóticos puede ser una opción en esquizofrenia, sobre todo para obtener una rápida mejoría global y reducción de síntomas. También aplicable a esqui-zofrenia con respuesta limi-tada a medicación. Efecto beneficioso a corto plazo; a largo plazo resultados limi-tados y no concluyentes.

Painuly y Chakrabarti,2006

Metanálisis y revisión.Uso combina-do de TEC y antipsicóticos en el trata-miento de la fase aguda de la esquizofre-nia.

4 ensayoscontrolados en el metanálisis.11 estudiospara la revisión.

113(metanálisis).

651(revisión).

Metanálisis: diferencia de 5 puntos en la escala BPRS a favor de la combinación ECT-antipsicóticos en las primeras 4-5 semanas de tratamiento.Revisión:combinación de TEC y antipsicóticos más efectiva que uso de antipsicóticos solos en las primeras sema-nas de tratamiento.

Braga y Petrides, 2005

Revisión.Uso combina-do de TEC y antipsicóticos en esquizo-frenia.

42 publicaciones (11 ensayos controlados, 8 de estos doble ciego).

1.371 Combinación de la TEC y la clozapina es una estra-tegia segura y eficaz en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, especial-mente aquellos con refrac-tariedad a los tratamientos convencionales.Datos no concluyentes.


Havaki-Kontaxaki y col., 2006

Revisión 1 ensayo clínico abierto.6 estudios de caso

N=22 (21 esquizo-frenia y 1 con esquizoafectiva refractarias a clozapina)

La combinación de ambos tratamientos es segura y efectiva a corto plazo en 72,7% de pacientes con esquizofrenia o esqui-zoafectiva refractarios a clozapina.

TABLA 2Comparación TEC + antipsicóticos vs TEC simulada + antipsicóticos

(estudios incluidos en metanálisis Cochrane).

Autores

Estu

dio

caracteristicas tamaño dela muestra

dur

ació

n tr

atam

ient

o

Goswami, 2001

Randomización: mesa de números.Doble ciego.

N=31N=17 (ECT bilateral 3 veces/sem.)N=13 (ECT simulado)Todos los pacientes fueron medicados con antipsicóticos.

6 meses

Sarita, 1998

Randomización –método no descrito.Doble ciego.

N=36N=12 (ECT unilateral+haloperidol)N=12 (ECT bilateral+haloperidol)N=12 (ECT simulado+haloperidol)

4 sem.

Sarkar, 1994

Randomización externa por sobre sellado.Doble ciego.

N=30N=15 (ECT bilateral 3 veces/sem.)N=15 (ECT simulado 3 veces/sem.)Nº total de 6 sesiones.

6 meses

Abraham, 1987

Randomización no especificada.Doble ciego.

N=22N=11 (no definido ECT uni o bilateral)N=11 (ECT simulado)8 tratamientos, 2 veces/sem.

6 meses

Brandon, 1985

Randomización externa (números predeterminados).Doble ciego.

N=19N=9 (no definido ECT uni o bilateral)N=10 (ECT simulado)8 tratamientos, 2 veces/sem.

30 sem.


Taylor, 1980

Randomización no especificada.

N=20N=10 (ECT uni y bilateral)N=10 (ECT simulado)8 tratamientos, 2 por sem.

4 meses

Naidoo, 1956

Randomización no especificada.Doble ciego.

N=80N=20 (ECT+placebo 1 v/sem, 6 sem).N=20 (ECT+reserpina)N=20 (reserpina)N=20 (placebo)

12 sem.

Small,1982 Randomización con ratio predeterminado.Doble ciego para medicación, simple para ECT.

N=75N=25(ECT+tiotixeno)N=16 (ECT+placebo)N=26 (tiotixeno)N=8 (placebo)

4 sem.,6 sem., 1

año.

May, 1968 Randomización externa (sobre sellado).Simple ciego.

N=247N=51 (ECT uni o bilateral)N=51 (trifluoperacina)N=49 (psicoterapia individual psicoanalítica)N=47 (psicoterapia+trifluoperacina)N=45 Terapia Milieu (ambiente humanístico, conservador)

2 a 5 años tras primera sesión en el

hospital.

Brill, 1959 Randomización no especificada.Doble ciego.

N=97N=19 (ECT no modificado)N=20 (ECT+relajante muscular)N=20 (ECT+anestésico)N=20 (ECT simulado+anestésico)N=18 (ECT simulado+óx. nitroso)

7 semanas

Eficacia de la tec en esquizofrenia refractaria

Chanpattana (1999a), Chanpattana (2000) y Goswami (2001) inclu-yeron personas con esquizofrenia resistente al tratamiento que cumplían con los criterios modificados para la esquizofrenia resistente al tratamiento (Kane, 1988). Otros tres ensayos (Agarwal, 1985; Baker, 1960; Taylor, 1980) también incluyeron participantes que no habían respondido a los antipsicóticos, aunque no está claro cuántos cumplirían con los criterios


de Kane. Havaki-Kontaxaki y col., (2006) realizan una revisión global sobre la co-

administración de clozapina y TEC en esquizofrenia resistente al trata-miento. Reúnen así 1 ensayo clínico abierto y 6 estudios de caso obtenien-do una muestra reducida (n=22, siendo 21 pacientes con esquizofrenia y uno con esquizoafectiva). Estos autores concluyen que existe una eviden-cia preliminar de la seguridad de administrar conjuntamente la CLZ y la TEC en los pacientes con esquizofrénicos o esquizoafectivos resistentes a la clozapina. La combinación de ambos tratamientos demostró ser efectiva por lo menos a corto plazo en la mayoría de estos pacientes (72,7%). Sin embargo, dificultades metodológicas, como es el reducido tamaño de la muestra, limitan el impacto de la evidencia. Un ensayo clínico controlado randomizado realizado por Chanpattana y

col. (1999a), compara la eficacia de la TEC periódica sola (TECP), la TEC periódica agregada a flupentixol y tratamiento solo con flupentixol en per-sonas con esquizofrenia resistente al tratamiento (TEC periódica consiste en la utilización de un “período de estabilización” después de obtener la remisión con ciclos de TEC. Este período consiste en TEC adicional espa-ciada a intervalos más prolongados durante tres semanas para consolidar la remisión). Cuando se comparó la TECP con los antipsicóticos, los resulta-dos al final del ensayo de seis meses medidos en la escala GAF fueron equí-vocos (n=30, 1 ECA, DM: -1,24; IC: -6,4 a 3,9). Sin embargo, cuando se agregó TECP a los fármacos antipsicóticos, la combinación fue claramente superior al uso de antipsicóticos solos (n=30, DMP: 19,1; IC: 9,7 a 28,5) o la TECP sola (n=30; DMP: -20,3; IC: -11,5 a 29,1). Números iguales de personas (14 de 15) tratadas con TECP sola o antipsicóticos presentaron recaídas durante el período de ensayo de 6 meses. Sin embargo, el agrega-do de TECP a los fármacos antipsicóticos fue claramente beneficioso para reducir las recaídas en comparación con los antipsicóticos solos o la TECP sola (n=30; RR corregido: 0,43; IC: 0,23 a 0,81; NNT: 2; IC: 1,5 a 2,5). De la misma forma, a los 6 meses, la TECP no fue mejor que el trata-miento con fármacos antipsicóticos para reducir las puntuaciones BPRS, aunque la combinación de TECP y antipsicóticos fue superior a la TECP


sola (n=30, DMP: 18,6; IC: 8,6 a 27,6) o los antipsicóticos solos (n=30, DMP: 19,8; IC: -10,3 a 29,2). No se observaron diferencias significativas en cuanto a efectos adversos (puntuaciones de deterioro cognitivo) entre aquellos tratados durante 6 meses con TECP o antipsicóticos. La TECP agregada a los antipsicóticos produjo tendencias no significativas a favor de los fármacos antipsicóticos solos y la combinación versus TECP sola. Otro ensayo clínico randomizado doble ciego realizado por Chanpattana

(2000) estudia la dosis de la TEC (intensidades del estímulo umbrales ver-sus intensidades del estímulo supraumbrales) en pacientes con esquizofre-nia refractaria al tratamiento. El grupo de personas tratadas con TEC que cumplieron con los criterios de remisión (n=22/64; 34% de la muestra), mostraron una mejoría clínica más rápida cuando la TEC se administraba en dosis del estímulo cuatro veces mayores que el umbral de crisis convul-siva titulado individualmente, que con dosis de estímulo inferiores. Chanpattana (2003) realiza otro ensayo clínico randomizado de Fase I y

Fase II en el que reunió a 46 pacientes con esquizofrenia refractaria al tra-tamiento (no respuesta a antipsicóticos de dos o más clases a dosis equiva-lentes a ≥750 mg/día de clorpromacina, en los últimos 6 meses, pacientes con duración de la enfermedad de más de dos años) con historia previa de respuesta a ECT. Estudia el efecto de la TEC combinada con fármacos antipsicóticos (flupentixol) en la psicopatología, calidad de vida y funcio-namiento social de estos pacientes, y de la aplicación de dicho tratamiento en la fase aguda (Fase I) y de mantenimiento (Fase II), teniendo esta la duración de un año. Los autores concluyen que la TEC de aplicación en fase aguda y de mantenimiento combinada con flupentixol es efectiva para el tratamiento de pacientes con historia de respuesta a la TEC. En la Fase I hubo mejoras claras en la BPRS, QLS, SOFAS y GAF, resultados que se mantuvieron en la Fase II, excepto en lo que respecta a los síntomas negati-vos de la BPRS al final de esta, a pesar de que los resultados fueron mejores que al inicio del estudio [mean=-46% (SD=139), t(1,45)=3,1, p=0,003].En un estudio abierto (Kho y col., 2004) la TEC fue administrada a 11

pacientes clozapina-resistentes, que manifestaron mejorías en los síntomas positivos (n=11, t=4,03, p=0,002), negativos (n=11, t=3,16, p=0,01) y en


la escala global de la PANSS (n=11, t=4,50, p=0,001). Los ocho pacientes que respondieron a este tratamiento (con mejoras de un 30% en las escalas total y positiva de la PANSS) fueron seguidos durante un período de 16 semanas, de forma que 4 de ellos tuvieron recaídas. Otro ensayo prospectivo realizado por Chanpattana y col. (2001) examina

las características clínicas y factores predictivos asociados a mejor respuesta terapéutica (ECT y flupentixol) en esquizofrenia refractaria (n=293). Ob-tuvieron una respuesta de 54,6%. Las conclusiones a las que llegan es que tendrán mejor respuesta los pacientes más jóvenes, con historia más corta de enfermedad, así como episodios más breves de descompensación, me-nor historia familiar de esquizofrenia, esquizofrenia de tipo paranoide, me-nor carga de síntomas negativos y una puntuación GAF inicial más elevada que los no respondedores. Los resultados favorables del tratamiento fueron evidentes en la sintomatología positiva, con efecto limitado o ausente en la sintomatología negativa. Otro estudio reciente realizado en Barcelona por Rami y col. (2004) es

un estudio de casos control, donde fue estudiado el perfil de deterioro cog-nitivo en pacientes con esquizofrenia refractaria al tratamiento a los que se le aplicaba TEC de mantenimiento (n=10/10). Los autores de este estudio no encontraron diferencias significativas en ninguna de las áreas cognitivas investigadas (tests memoria, frontal, atención e inteligencia). Sin embargo estos resultados no son representativos debido a la limitación del tamaño de la muestra.


TABLA 3Eficacia de la TEC en esquizofrenia refractaria.



Revisión 1 ensayo clínico abierto.6 estudios de caso.

Kho y col., 2004 TEC en esquizofrenia refractaria Abierto, no ciego, prospectivo. Revisiónde 21 series de casos y case reports.

Chanpattana, 2003 TEC combinada con fármacos antipsicóticos (flupentixol) en psico-patología, calidad de vida y funcio-namiento social.

Ensayo clínicoFase I y Fase II.

Goswami, 2001 TEC vs TEC simulada en esquizo-frenia refractaria

Randomización: mesa de números.Doble ciego.

Chanpattana, 2000 Aumento del umbral convulsivo furante TEC en esquizofrenia re-fractaria.

Randomización externa por estadística.Doble ciego.

Chanpattana, 1999a Comparación de TEC periódica sola con: antipsicóticos, TEC periódica agregada con antipsicóticos en pa-cientes con esquizofrenia resistente al tratamiento.

Randomización externa por estadística.Simple ciego.

Agarwal, 1985 TEC real vs TEC simulada en esqui-zofrenia refractaria.

Ensayo clínico randomizado(no especificada) doble ciego.

Taylor, 1980 TEC real vs TEC simulada en esqui-zofrenia refractaria.

Randomización no especificada.Simple ciego.

Baker, 1960 TEC en esquizofrenia. Randomización no especificada.Ciego no especificado.

Chanpattana, 2001 Características clínicas y factores pre-dictivos en esquizofrenia refractaria asociados a mejor respuesta terapéu-tica (ECT y flupentixol)

Abierto, no ciego, prospectivo.

Rami, 2004 Deterioro cognitivo en aplicación de TEC de mantenimiento.

Switching con grupo control.


tamaño de la muestra duración tratamiento

N=22 (21 esquizofrenia y 1 conesquizoafectiva refractarias a clozapina)

N=11Pacientes con esquizofrenia refractaria a clozapina.

39 meses

N=46.Esquizofrenia refractaria (criterios Kane).

Fase I: 8 sem.Fase II: 1 año.

N=31. N=17 (ECT bilateral 3 veces/semana) N=13 (ECT simulado).Todos los pacientes fueron medicados con antipsicóticos.

6 sem.

N=67.Umbral convulsivo=23.X2 umbral convulsivo=23.X4 umbral convulsivo=21.

1 sem.después deúltima sesión

de TEC (25-79 días).

N=51.ECTP=16.ECTP+Flupentixol=17.Flupentixol solo=18.

6 meses (Fase II).17 meses

pos-mantenimiento(Fase III).

N=30 TEC real=15TEC simulada=15 Ambos grupos con clorpromacina.

1 mes

N=20 TEC real=10TEC simulada=10

3 meses despuésde última sesión

N=43 1 semana después de la última sesión(5 a 10 semanas después del inicio del estudio).

N=293Esquizofrenia refractaria (criterios Kane).

N=10/10Esquizofrenia refractaria.

13,5 meses.


TABLA 3(Continuación)

Autores Resultados


La combinación de ambos tratamientos es segura y efectiva a corto plazo en el 72,7% de los pacientes con esquizofrenia o esquizoafectiva refractarios a clozapina.

Kho y col., 2004

72% pacientes mejoraron en un 30% en las escalas PANSS total y positiva a corto plazo, con recaída de un 50% de estos a medio plazo.

Chanpattana, 2003

TEC de aplicación en fase aguda y de mantenimiento combinada con flupen-tixol es efectiva para el tratamiento de pacientes con historia de respuesta a la TEC. Fase I hubo mejoras claras en la BPRS, QLS, SOFAS y GAF, resultados que se mantuvieron en la Fase II, excepto en lo que respecta a los síntomas negativos de la BPRS.

Goswami, 2001 TEC+antipsicóticos más efectiva que antipsicóticos solos en periodo corto (6 sem.) en cuanto a resultados en CGI y BPRS.

Chanpattana, 2000

Mejoría clínica más rápida cuando aplicada dosis del estímulo cuatro veces mayor que el umbral de crisis convulsiva titulado individualmente. Remisión en 34% de la muestra.

Chanpattana, 1999a

En pacientes que respondieron al tratamiento de ECT+antipsicótico en la Fase I, la continuación de este tratamiento combinado es más efectivo en la preven-ción de recaídas que el uso de ECT o terapia antipsicótica solas.

Agarwal, 1985

Taylor, 1980

Baker, 1960

Chanpattana, 2001

Respuesta 54,6% (mejoras en sint. positiva, no en negativa). Mejor respuesta en: jóvenes, historia de enfermedad y episodios de descompensación más cor-tos, menor historia familiar de esquizofrenia, esquizofrenia paranoide, menor carga de sint. negativa, GAF inicial más elevado.

Rami, 2004 No diferencias significativas en memoria, frontal, atención e inteligencia.


CONCLUSIONES

yy No hay sugerencias de que la TEC deba ser el único tratamiento o el tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Los fármacos antip-sicóticos continúan siendo el tratamiento preferencial. Sin embargo, las pruebas globales de la efectividad de la TEC sugieren que este método debe continuar como una posible opción de tratamiento para las perso-nas con psicosis. yy No existen pruebas para sugerir que sólo aquellas personas con esquizo-frenia con características depresivas o catatónicas se beneficiarán de este tratamiento. yy No existen evidencias suficientes para indicar o excluir el tratamiento a mujeres con psicosis puerperal o embarazadas. yy Existe evidencia fuerte de que los ciclos de TEC, cuando se agregan a la medicación antipsicótica, a corto plazo (4-6 semanas) pueden resultar en un aumento de la mejoría global para algunas personas con esquizo-frenia, así como en menor número de recaídas y mayor probabilidad de alta hospitalaria (Ia).yy Aquellas personas que presentan mejoría con la TEC pero presentan re-caídas a pesar de la continuación del tratamiento con antipsicóticos, la administración de TEC en intervalos más prolongados junto con la te-rapéutica farmacológica puede reducir la posibilidad de recaída a medio plazo.yy No existen diferencias entre la TEC uni o bilateral en relación a la mejo-ría global (fuerte evidencia Ia).yy En cuanto a los cambios en el estado mental o en las funciones cognitivas durante el ciclo de TEC y a medio plazo, los resultados no son conclu-yentes. Los estudios parecen apuntar que el deterioro de la memoria no es importante y sí transitorio (fundamentalmente de la memoria visual), aunque no existen evidencias suficientes para confirmarlo.


yy Evidencia moderada de 20 tratamientos sobre 12 en la mejoría del fun-cionamiento global en pacientes esquizofrénicos al final del ciclo de TEC (Ib).yy Existe evidencia moderada del efecto beneficioso de la TEC en los sínto-mas positivos de la esquizofrenia (Ib).yy En los casos de esquizofrenia refractaria (a pesar de no existir una con-ceptualización homogénea entre los diversos estudios que la abordan):-Existe cierta evidencia de que la TEC parece beneficiar a algunas per-

sonas que han mostrado una respuesta limitada a los antipsicóticos. -Existe cierta evidencia (débil Ic) en cuanto a la seguridad de adminis-

trar conjuntamente la CLZ y TEC en los pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos resistentes a la clozapina. La combinación de ambos tratamientos parece ser efectiva, por lo menos a corto plazo.

yy Evidencia débil de que en aquellos pacientes que presentan antecedentes de respuesta a la TEC, la aplicación de esta junto a antipsicóticos pro-ducirá mejoras en la sintomatología positiva (Ic). Los resultados parecen apuntar que no será así en la sintomatología negativa, aunque no existen evidencias suficientes que lo confirmen o desmientan. yy Existe evidencia moderada (Ib) de los beneficios de la TEC periódica combinada con antipsicóticos en un periodo de 6 meses en cuanto a re-sultados en el funcionamiento global (GAF), en la reducción de recaídas y el estado mental (puntuación BPRS). yy No existen diferencias en cuanto al deterioro cognitivo entre aquellos tratados con TEC periódica y aquellos tratados con antipsicóticos (pe-riodo de 6 meses). Evidencia moderada (Ib).yy Evidencia moderada (Ib) de que la mejoría clínica es más rápida cuando la TEC se administra en dosis de estímulo 4 veces mayor que el umbral de crisis convulsiva titulado individualmente. yy Evidencia débil (Ic) de que la aplicación de TEC junto con medicación antipsicótica tendrá mejores resultados en aquellos casos que:


-Sean más jóvenes.-Historia más corta de enfermedad.-Episodios más breves de descompensación.-Menor carga familiar (historia) de esquizofrenia.-Esquizofrenia paranoide.-Menor carga de sintomatología negativa.-Puntuación GAF inicial más elevada.


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PSICOCIRUGíA EN ESQUIZOFRENIA

definición

“Cirugía selectiva de eliminación o destrucción de conexiones nervio-sas con la finalidad de influir en el comportamiento o emoción” (OMS, 1976). El término “psicocirugía”, que se ha aplicado tradicionalmente a es-tos procedimientos quirúrgicos, actualmente se considera, en cierto modo, inapropiado, puesto que implica una actuación directa sobre la psique o mente, por lo que se han propuesto nuevos términos como son “neuroci-rugía para trastornos psiquiátricos”, “neurocirugía funcional” (Gildenberg, 1988) o “cirugía del sistema límbico”. Finalmente, la “neuromodulación”, que consiste en la regulación del funcionamiento cerebral a través de la co-locación de electrodos estimuladores, ha sido incluida por algunos autores dentro del área de la psicocirugía (Fins, 2003).

datos históricos

La neurocirugía para tratar los trastornos psiquiátricos tiene sus primeros antecedentes modernos a mediados del siglo XIX con los trabajos de Buc-kart, quien resecó parcialmente la corteza frontal de pacientes psiquiátri-cos. En 1936, Egas Moniz y Almeida Lima efectuaron una sección de las fibras frontales en pacientes con diversos diagnósticos psiquiátricos –fun-damentalmente psicosis–, procedimiento que denominaron “leucotomía prefrontal”. Se inició así el concepto de “psicocirugía”. Esto llevó a Moniz a obtener un premio Nobel en 1949 “por su descubrimiento del valor tera-péutico de la leucotomía prefrontal en ciertas psicosis” (Valenstein, 1986). Los resultados de Moniz llevaron a Walter Freeman, en colaboración con James Watts, a realizar la primera lobotomía prefrontal en EE.UU. Esta intervención se llevó a cabo a través de trépanos bilaterales localizados en la región frontal inferior, en la sutura coronal. Empleó un leucotomo calibra-do especial, con el cometido de interrumpir las conexiones en la sustancia blanca de los lóbulos frontales. En 1942 Freeman y Watts publicaron los


resultados favorables de sus primeros 200 pacientes, aunque admitieron un intervalo significativo de complicaciones. Posteriormente, Freeman ideó la técnica de la leucotomía transorbitaria, que consistía en la inserción de una hoja afilada bajo los párpados y a través del delgado techo orbitario, hasta alcanzar la superficie inferior de los lóbulos frontales. Este procedimiento lo realizaba Freeman en el período inmediato tras la TEC (Freeman, 1948; Pedrosa-Sánchez, 2003). Estas técnicas quirúrgicas iniciales eran rudas, inexactas y asociadas a elevada morbimortalidad:

yy Hemorragia intracraneal grave (art. Crbral ant.).yy Epilepsia posquirúrgica.yy Focalidad neurológica según zona (Tooth, 1961).yy Mortalidad hasta 10% casos.yy Cambios de personalidad.yy “Síndrome Frontal” (retardo pensamiento, deterioro juicio, retraimien-to social, irritabilidad, desinhibición, apatía, déficit de atención).

Estos hechos, junto a la utilización indiscriminada de esta técnica para la hipotética curación de la esquizofrenia, la homosexualidad, los trastornos del comportamiento en la infancia, la conducta criminal y la violencia o la agresividad incontroladas (se estiman más de 50.000 intervenciones en EE.UU. desde 1936 hasta mediados de los años 50), provocó cierta polé-mica y discusión en cuanto a su eficacia (Tooth, Newton, 1961; Valens-tein, 1986; Pedrosa-Sánchez, 2003).La introducción de las técnicas estereotáxicas en 1947 (Spiegel y Wacis),

con el dispositivo de guía tridimensional, dio lugar a la realización de dife-rentes intervenciones de lesión cortical y subcortical más seguras. Se publi-can así trabajos de técnicas quirúrgicas más focalizadas:

•Cingulotomía anterior (Foltz y White, 1962).•Tractotomía subcaudada (Knight, 1964).•Capsulotomía anterior (Leksell, 1972).•Leucotomía límbica (Kelly, 1973).


A pesar del abandono de las rudimentarias lobotomías frontales de los primeros años a favor de estas técnicas estereotáxicas más selectivas, y de que el número de casos quirúrgicos descendió bastante, la polémica sobre el empleo de la psicocirugía creció todavía durante los años 60 y 70. Las dudas en cuanto a su eficacia, los informes acerca de secuelas permanentes o de su potencial uso abusivo, así como la introducción de la farmacología antipsicótica en los años 50, hizo que la utilización de esta técnica cayera en desuso. Al mismo tiempo que Moniz publicaba sus primeros resultados con la

lobotomía prefrontal, comenzaba el concepto de localización funcional cerebral. En 1937, Papez describió el concepto de “sistema límbico” y propuso que las interconexiones entre los lóbulos frontales y estructuras subcorticales constituían la base anatómica de las emociones y la memoria. Los componentes de este circuito son el hipotálamo, el núcleo septal, el hipocampo, los circuitos mamilares, el tálamo anterior y el giro cingulado (Papez, 1937). McLean amplia este sistema incluyendo estructuras paralímbicas (córtex

orbitofrontal, córtex insular, córtex temporal anterior, amígdala y núcleo dorsomedial del tálamo). Estos componentes paralímbicos suponen el en-lace entre el neocórtex y el sistema límbico y se localizan estratégicamente para conectar los estímulos somáticos y viscerales con las funciones corti-cales superiores y percepciones (McLean, 1952). De modo esquemático, obtendríamos la siguiente relación anatómica-

funcional:•Cíngulo anterior: respuestas autónomas y ansiedad (Talairach, Bancaud,

1963; Laitinen, 1979).•Giro cingulado: respuesta percepción de estímulos dolorosos (Hutchi-

son, Davis, 1999).•Hipotálamo y amígdala: integración y coordinación de la expresión con-

ductual de los estados emocionales y agresivos (autonómico, endocrino y motor complejo) (Hess, 1954; Kaplan-Sadock, 2004).

•Núcleo caudado (ganglios basales) regula acciones motoras (Kaplan-Sadock, 2004).


Indicaciones y procedimientos quirúrgicos

La psicocirugía hoy en día está indicada en aquellos casos de enfermedad psiquiátrica grave, discapacitante y refractaria al tratamiento conservador (farmacoterapia, psicoterapia, TEC) y que suponga un beneficio potencial que supere los riesgos inherentes a la intervención (Stagno, Smith, 1994). En cuanto a criterios más específicos (diagnósticos), encontramos indica-

ción en (Cyngulotomy Assessment Committee Massachusets Gral. Hos-pital, Committee Karolinska H., Cosgrove G.R. Surgery for psychiatric disorders CNS Spect. 2000; Mindus P. Indications for capsulotomy, 1999; Pedrosa-Sánchez, 2003):

1. TOC.2. T. afectivo mayor.3. Esquizofrenia (raramente).4. Abuso sustancias y T. Eje II DSM-IV (contraindicaciones relativas).5. Conducta grave, violencia-agresividad con alto poder de autolesión-mu-

tilación (raramente).

Como criterios de exclusión se señalan los siguientes:

–Los trastornos orgánicos cerebrales, la patología cerebral (atrofias, tumo-res…).

–En general las franjas de edad más extremas (niños y ancianos).–El trastorno de personalidad, anorexia nerviosa o esquizofrenia no com-

plicada son contraindicaciones absolutas (Bridges y col., 1994).

En la literatura científica no existen resultados concluyentes sobre qué intervención es óptima para cada trastorno mental o condición psicopato-lógica (Barcia-Albacar, 2000; Hernando-Requejo, Pastor, García-Camba, 2004; Rauch, Greenberg, Cosgrove Kaplan y Sadock, 2005; Barcía, Ber-tolín Guillén, 2007).Los procedimientos quirúrgicos más frecuentemente utilizados son la cin-


gulotomía anterior, la tractotomía subcaudada, la leucotomía límbica y la capsulotomía anterior. Otras técnicas menos frecuentes son: amigdalecto-mía, hipotalamotomía, talamotomía, mesolobotomía…

Estudios de eficacia de la psicocirugía en esquizofrenia

No existen estudios controlados prospectivos sobre psicocirugía en esqui-zofrenia; sí existen estudios de revisión, históricos, retrospectivos compa-rativos y series de casos. En una revisión realizada por May en 1974 reúne 13 estudios en los que

se realizó la comparación de los resultados de varios tipos de cirugía entre ellos (fundamentalmente topectomía y leucotomía prefrontal), así como cada uno de ellos con la no cirugía. No existen estudios conducidos con pacientes seleccionados para leucotomía que hayan sido randomizados asignados a intervención real o placebo. Los autores concluyen que la ma-yor parte de los estudios presentan un efecto positivo de la leucotomía y la lobotomía frontal en la esquizofrenia que no ha respondido a otros tratamientos; 5 de estos estudios observan que la leucotomía bimedial ofrece mejores resultados que la operación estándar. Encuentran menos evidencias en cuanto a las diferencias entre los otros tipos de intervención. Se observó únicamente que la topectomía post-superior ofrecía peores resultados que la topectomía orbital. Los efectos beneficiosos observados afectaban fundamentalmente a la sintomatología afectiva propia de la en-fermedad, no evidenciándose déficit intelectual asociado a la intervención, y en el caso de aparecer, era atribuible al proceso psicótico.Ballantine (1987), en un estudio que reunió a 198 pacientes, siendo ape-

nas 11 de estos esquizofrénicos, evaluó el efecto de la cingulotomía estereo-táxica anterior en un tiempo de seguimiento de 8,6 años tras la interven-ción. Estudio retrospectivo (n=198, SQZ=11). En términos generales ob-servó que la cingulotomía anterior es una técnica segura: no fue registrado ningún óbito y como efectos secundarios apareció en un 0,03% hematoma intracerebral y en un 1% episodio convulsivo controlado con fenitoína. En los pacientes esquizofrénicos, 3 de ellos (27,3%) no presentaron ningún


tipo de efecto; en el resto se apreciaron algunas mejoras presentando 2 (18,2%) de ellos un adecuado funcionamiento social y laboral. Una revisión llevada a cabo por Binder e Iskandar publicada en el año

2000, reúne un total de 25 estudios de psicocirugía aplicada a diferentes trastornos psiquiátricos, de los cuales apenas 5 estudios incluyeron pacien-tes psiquiátricos. Las conclusiones a las que llegan estos autores en relación a las diversas técnicas quirúrgicas aplicadas en esquizofrenia son:

–Tractotomía subcaudado: 7% de los pacientes esquizofrénicos mejoran.–Leucotomía límbica: mejora en un 80% de los pacientes esquizofrénicos

que presentan síntomas depresivos u obsesivos predominantes. En cuan-to a las complicaciones asociadas, observan que no aparecen casos de epi-lepsia (aunque recomienda el uso de antiepilépticos durante un mínimo de 6 meses) y fue rara la aparición de cambios de la personalidad.

–Capsulotomía anterior: resultados en esquizofrenia decepcionantes: me-nos del 14% mejora.

Hussain, Freeman (1988), con una muestra de 44 pacientes, de los cuales 9 eran esquizofrénicos y 2 esquizoafectivos, observan que no se producen efectos de la psicocirugía en la sintomatología esquizofrénica per se, pero sí en la depresión secundaria, ansiedad, síntomas obsesivos, hipocondriasis y comportamientos agresivos asociados.Laitinen, en un estudio de revisión que abarca una muestra de 44 pa-

cientes con diversas patologías (esquizofrenia n=10) observa que cada tipo específico de cirugía es beneficioso para una finalidad diferente:

–Cingulotomía: dolor crónico y depresión.–Capsulotomía anterior: sínt. obsesivo-compulsivos y ansiedad.–Hipotalamotomía postero-medial: agitación, agresividad y conductas

destructivas.

Refiere que no se observó menoscabo intelectual posquirúrgico y que la intervención permitió reducir a la mitad la prescripción de medicación se-


dante. Observa que en algunos casos para el tratamiento de la agresividad, la agitación y las conductas destructivas, el efecto no fue inmediato, sino que fue necesario un periodo de 2-6 semanas para que apareciera. Un estudio retrospectivo realizado por Harvey (1993) analiza la interac-

ción del paso del tiempo en las funciones cognitivas en los pacientes leu-cotomizados, así como la psicopatología propia de la enfermedad. Estudia pacientes esquizofrénicos crónicos (n=24) 40 años después de dicha inter-vención y los compara con 48 sujetos no leucotomizados y con característi-cas (edad, sexo, cronicidad, funciones cognitivas…) similares. El resultado es que no se observan diferencias significativas en la evaluación cognitiva a largo plazo (40 años) entre los pacientes leucotomizados y los que no lo fueron, así como que tampoco había mejoras o alivio de los síntomas de esquizofrenia en pacientes que alcanzaban edades más avanzadas, por lo que concluye que la psicocirugía no produce alteraciones cognitivas a largo plazo ni alteraciones beneficiosas en la psicopatología.Da Costa (1997) realiza un estudio retrospectivo de 16 pacientes que fue-

ron operados entre los años 1985 y 1996 con diagnóstico de esquizofrenia crónica (4 años) según criterios de DSM-III-R y DSM-IV, que no respon-dían a ningún tratamiento. Divide la muestra en 2 grupos en función de la técnica quirúrgica utilizada: Hipotalamo+cingulotomía (n=12); Fundus stria terminalis+cingulotomía (n=4). 14 de los pacientes (88%) eran varo-nes y 2 (12%) mujeres. Ninguno de ellos estaba empleado y todos tenían historia bien documentada de peligrosidad, comportamiento agresivo (in-cluido automutilación), intento de suicidio, heteroagresividad, intento de homicidio y homicidio consumado. En la evaluación psiquiátrica se obser-va que hubo un descenso estadísticamente significativo (p<0,05) de 37% en los resultados en el BPRS pre y post-intervención en los 16 pacientes (pasa de 56,0±11,3 a 32,7±7,5); en el TAT se observa una reducción en la impulsividad en 9 (56%) de los 16 pacientes y en el test de Roscharch un aumento en el control afectivo y cognitivo, así como un descenso en la impulsividad y respuesta agresiva en 11 (69%) de los 16 pacientes. La WAIS y la Bender Gestalt no mostraron diferencias estadísticamente signi-ficativas en los resultados pre y posoperatorios; los resultados de la LNNB


indicaron mejora significativa (p<0,05) en el ritmo, proceso intelectual, vi-sual y memoria en todos los pacientes; no hubo alteraciones en la EEG. El autor concluye que la cirugía límbica, cuando es selectiva, juega un papel importante en el tratamiento de la esquizofrenia, especialmente cuando va acompañada de depresión, ansiedad, síntomas obsesivos y comporta-miento agresivo. En este estudio de 16 pacientes no hubo morbilidad ni mortalidad asociada, y los pacientes manifestaron mejoras evidentemente significativas cuando fueron evaluados.Black y col. (1999) realizan un estudio en el que analizan los efectos cog-

nitivos y conductuales tardíos de la leucotomía en pacientes psiquiátricos institucionalizados. Toman una muestra de 19 pacientes institucionaliza-dos leucotomizados de edad igual o superior a 74 años y la comparan con un grupo de control de las mismas características no leucotomizados. No observan diferencias estadísticamente significativas en los diferentes tests (Folstein Minimental, fluencia verbal, imitación, PANSS positiva, negativa y global, secuencia gráfica alternativa, persistencia motora, signos neurológicos, prueba Stoop, etc.), a excepción de la prueba del dibujo del reloj (estadística Wilcoxon Two Sample value 152,5, df[19,11], p=0,03) (2,21±1,99 en leucotomizados y 3.82±1.89 en controles); y la prueba del test go/no-go (estadística chi-square val. 10,848; df 4; p=0,03) (1,33±1,52 en leucotomizados y 0,88±0,83 en controles). Los autores concluyen que ambos grupos presentaron alteraciones en la distractibilidad, capacidad de planificación y organización pobre, susceptibilidad a la interferencia, re-flejos primitivos y signos de afectación cognitiva global que asocian a la propia enfermedad. La única diferencia observada entre ambos grupos en el test go/no-go se asoció a la desinhibición conductual producida por la lesión orbitofrontal, mientras que el efecto de esta en la prueba de diseño del reloj es desconocido.Stip y col. (2004) realizan un estudio en el que analizan el efecto de la lo-

botomía prefrontal a largo plazo en la fluencia verbal. Los autores hallaron déficits en la fluencia verbal en ambos grupos de esquizofrenia, aunque con resultados algo mejores (no estadísticamente significativos) en pacientes leucotomizados. Concluyen así que no existe relación entre el déficit en la


fluencia verbal y la cirugía del lobo frontal.

CONCLUSIONES

•No existen evidencias científicas de la eficacia de la psicocirugía en la esquizofrenia refractaria (no estudios randomizados controlados…). La mayoría de los estudios publicados son artículos de revisión, históricos, retrospectivos o series de casos, siendo en estos casos casi siempre los tamaños de muestra muy limitados.

• Esta técnica está indicada ocasionalmente (con criterios mal definidos):–En casos de esquizofrenia refractaria.–Conducta auto/heteroviolenta.

• La leucotomía límbica ofrece mejores resultados en la esquizofrenia cuando esta tiene asociada sintomatología afectiva, obsesiva, ansiosa, hi-pocondríaca y agresiva.

• Las técnicas más recientes parecen estar asociadas a una mayor seguridad en cuanto a morbimortalidad.

• La psicocirugía no produce déficit cognitivo iatrogénico (fluencia verbal, etc.); la presencia de este parece asociado a la propia patología y no tanto a la intervención quirúrgica.

•Algunos estudios parecen apuntar a la especificidad (topográfica) de la técnica en función de la sintomatología presentada, de forma que pa-rece que en aquellos casos de esquizofrenia en los que haya asociados síntomas obsesivos, afectivos y/o ansiedad, parecen manifestar mejores resultados la leucotomía límbica y la mesolobotomía, mientras que en aquellos casos de agitación, inquietud psico-motora y agresividad debido a enfermedad parece ofrecer mejores resultados la hipotalamotomía y la amigdalectomía.


TABLA 1Estudios de eficacia de la psicocirugía en esquizofrenia.


Tooth y Newton, 1961 Psicocirugía en patología mental Retrospectivo

May, 1974 Leucotomía prefrontal en esquizofrenia

Revisión

Ballantine, 1987 Cingulotomía estereotáctica anterior en enfermedad psiquiátrica

RetrospectivoCohortes

Hussain, Freeman, 1988

Psicocirugía en trastornos psiquiátricos

Cohortes

Laitinen, 1988 Psicocirugía en trastornos psiquiátricos

Revisión

Harvey, 1993 Leucotomía y edad en esquizofrenia crónica

Retrospectivo.Cohortes.

Carnahan et al., 1994 Déficits motores en pacientes esquifofrénicos leucotomizados y no leucotomizados

Cohortes

Da Costa, 1997 Psicocirugía en esquizofrenia refractaria

Retrospectivo

Black et al., 2000 Efectos tardíos cognitivos y comportamentales de la leucotomía en esquizofrénicos crónicos institucionalizados.

Retrospectivo

Binder et al., 2000 Psicocirugía en diferentes trastornos psiquiátricos

Revisión

Stip et al., 2004 Efectos a largo plazo de la leucotomía prefrontal bilateral en la fluencia verbal de pacientes esquizofrénicos.

Casos-control


TABLA 1(Continuación)

Autores Tamaño Duración

Tooth yNewton, 1961

N=10000, siendo 7.500 esquizofrénicos

May, 1974 13 estudios

Ballantine, 1987 N=198 total.N=11 esquizofrénicos.

22 años.8,9 años post-IC.

Hussain, Freeman, 1988

N=44, de los cuales 9 esquizofrénicos y 2 esquizoafectivos (ICD-9)

Laitinen, 1988 N=48

Harvey, 1993 N=24 esquizofrenia con leucotomíabifrontal.N=48 esquizofrenia no leucotomizados.

Seguimiento 40 añosdespués de la cirugía.

Carnahan et al.,1994

N=7 esquizofrenia y leucotomía frontal bilateral.N=8 esquizofrenia no leucotomizados.

Da Costa, 1997 N=16.Hipotalamo +cingulotomía (n=12). Fundus stria terminalis+cingulotomía (n=4).

Black et al., 2000 N=19 leucotomizados.N=11 controles.

Binder et al., 2000 25 estudios, de los cuales apenas 5 incluyen pacientes esquizofrénicos.

Stip et al., 2004 N=4 esquizofrenia y leucotomia prefrontal bilateral (LPB).N=4 esquizofrenia y no LPB.N=4 control.


Resultados

18% alguna mejoría en el comportamiento (mal definido).

Resultados favorables de la leucotomía y lobotomía en algunos pacientes esquizofrénicos no respondedores a otro tipo de intervención. Mejores resultados en leucotomía bimedial. Mejoras en el componente afectivo de la enfermedad, generalmente no asociados a déficit intelectual adicional al ya provocado por la enfermedad.Evidencia en cuanto a la diferencia entre los diferentes tipos de cirugía incierta.

Técnica segura (no mortalidad, incidencia de 0,03% de hematoma intracerebral, episodio convulsivo controlado con fenitoína en 1%). En esquizofrenia 3 pacientes (27,3%) sin efecto; en el resto algunas mejoras, presentando 2 (18,2%) de ellos adecuado funcionamiento social y laboral.

No efectos en la sintomatología esquizofrénica, pero sí en la depresión secundaria, ansiedad, sínt. obsesivos e hipocondriasis asociados.

Efectos beneficiosos en reducción de los niveles de agresividad, agitación y conductas destructivas. No inmediato (2-6 semanas).Reducción de casi un 50% de prescipción de sedativos.

No diferencias significativas en evaluación cognitiva a largo plazo (40 años) entre leucotomizados y no.

No diferencias significativas en la preparación y generación del movimiento entre esquizofrénicos leucotomizados y no leucotomizados.

31% mejora total, 56% mejora marcada y 13% mejora leve. No hubo empeoramientos.Todos los pacientes manifestaron mejorías en su vida social, 4 de ellos consiguieron empleo.

No diferencias significativas en avaliación cognitiva en funciones prefrontales, signos neurológicos comportamiento. Ambos grupos presentaron disfunción ejecutiva frontal, propia del procesoesquizofrénico y no de la intervención.

Tractotomía subcaudado: mejora 7%.Leucotomía límbica: mejora 80% de esquizofrénicos con síntomas depresivos u obsesivos predominantes. No casos de epilepsia y rara la aparición de cambios de personalidad. Capsulotomía anterior: <14% mejora.

Déficits en la fluencia verbal en ambos grupos de esquizofrenia, aunque resultados algo mejores en pacientes leucotomizados. Pobre relación entre fluencia verbal y cirugía del lobo frontal.


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ESTIMULACIÓN MAGNéTICA TRANSCRANEAL Y ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA

definición

La estimulacion magnética transcraneal, introducida por Baker en 1985, es una técnica no invasiva que utiliza campos electromagnéticos para al-terar la actividad cerebral. Se basa en el principio de Inducción Mutua (Faraday, 1831), de forma que utiliza campos magnéticos alternos para inducir corrientes eléctricas en regiones cerebrales específicas (Burt, 2002). Un rápido cambio del campo magnético (2T) es generado con el paso de un breve impulso eléctrico (0,2-0,9 milisegundos) alternante de alta corriente por un cable aislado. Cuando el cable es colocado en el cuero cabelludo, pasa a través de la piel y transmite una leve corriente eléctrica en la corteza cerebral superficial, que va a tener la misma duración que aquella que viene del cable (Barker, 2002). La EMT se puede aplicar por estímulos simples o repetidos durante segundos o minutos (rEMT). Se llama EMT rápida a aquella cuya frecuencia es mayor a 1 estímulo por segundo (>1Hz) y lenta a <1Hz.Algunos estudios histopatológicos y farmacológicos sugieren que la pa-

tofisiología de la esquizofrenia puede envolver disfunción de la actividad excitatoria (Selemon y Goldman-Rakic, 1999) y/o inhibitoria (Olney y Farber, 1995). Se han realizado estudios con EMT aplicada a la esqui-zofrenia con la finalidad de estudiar las anormalidades en la plasticidad cerebral propia de esta patología (Fitzgerald y col., 2004; Levit-Binnun y col., 2007).Los estudios de EMT aplicada a esquizofrenia como tratamiento, pueden

dividirse fundamentalmente en dos grupos en función de la región cerebral estimulada (Haraldsson y col., 2004):

•Estimulación de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y derecha aplicada para el estudio del efecto en la sintomatología positiva y nega-tiva de la esquizofrenia.

•Estimulación de la corteza temporoparietal izquierda para el estudio del


efecto de la EMT en las alucinaciones auditivas.

Recientes estudios se han basado en el efecto de la rEMT de alta fre-cuencia (>1HZ) aplicada en la corteza prefrontal para el tratamiento de la sintomatología negativa de la esquizofrenia. Por otro lado, la rEMT de baja frecuencia (<1HZ) aplicada en el lóbulo temporal estaría relacionada con la remisión de la sintomatología alucinatoria auditiva. Cambios en la excitabilidad cortical dependen, además de la frecuencia del estímulo, de su intensidad y duración.

Estudios de eficacia de la emt en esquizofrenia

En un metanálisis reciente realizado por Aleman, Sommer y Kahn (2007) se estudia la eficacia de la EMT repetitiva lenta en el tratamiento de la acti-vidad alucinatoria auditiva resistente en la esquizofrenia. Fueron incluidos estudios con diseño paralelo o cruzado, controlados, realizados con pacien-tes esquizofrénicos y en los que fueron utilizadas escalas de evaluación de las alucinaciones o ítems procedentes de entrevistas psiquiátricas estandari-zadas. Fueron incluidos 10 estudios, con un total de 212 pacientes. Las conclusiones a las que llegan los autores están mediatizadas por la

pobreza de los datos, ya que apenas 10 estudios fueron incluidos de 15 que fueron identificados. Se excluyeron 5 estudios por tratarse de ensayos abiertos o por fallos metodológicos. Los estudios excluidos fueron los de D’Alfonso y col. (2002), Franck y col. (2003), Hoffman y col. (2003) y Hoffman y col. (1999). Este metanálisis agrupa un total de 212 pacientes Teniendo en cuenta

la heterogeneidad existente entre los diversos estudios, fueron investiga-das diferentes variables, como son el tipo de estimulación (continua vs inserción de numerosas pausas entre tratamientos), número de sesiones (<5 sesiones o ≥5sesiones), efecto de la rEMTen la toda la sintomatología positiva (PANSS, SAPS), tipo de diseño (cruzado/paralelo).Los resultados de este metanálisis apoyan la eficacia de la rEMT para

el tratamiento de la reducción de la sintomatología alucinatoria auditi-


va en la esquizofrenia (n=212, tamaño medio del efecto ponderado tras el tratamiento 0,76, con IC al 95% de 0,36 a 1,17). Sin embargo este efecto queda reducido a las alucinaciones, ya que la rEMT no mejora la sintomatología positiva en general (n=134, 6 estudios, tamaño medio del efecto ponderado tras el tratamiento=0,21; con IC al 95% de -0,29 a 0,72; z=0,83, p=0,20). Cordes y col. (2006), en una revisión global sobre la aplicación de la

rEMT en la esquizofrenia, reúnen 23 estudios, siendo 17 ensayos clínicos ciegos, controlados y 6 estudios abiertos. Fueron clasificados en función de la utilización de la rEMT de alta o baja frecuencia. Las conclusiones en relación a la rEMT a baja frecuencia, son que, aplicada en el lóbulo tempo-ral izquierdo, contribuye a la mejoría temporal de la actividad alucinatoria auditiva. 8 de 11 estudios controlados indican una mejora significativa.

EMt en córtex prefrontal

Una revisión realizada por Haraldsson y col. (2004) sobre la aplicación de la EMT en la investigación y tratamiento de la esquizofrenia, incluye 8 estudios, siendo estos: 3 ensayos clínicos controlados randomizados, 3 ensayos abiertos y 2 estudios de caso. Los autores concluyen que, a pesar de los resultados contradictorios de los primeros estudios, estudios más recientes han demostrado una mejoría en los síntomas psicóticos después de la aplicación de EMT a alta frecuencia en el córtex prefrontal izquierdo durante 2 semanas (Hoffman y col., 2003; Rollnik y col., 2000). A pesar de todo, estos autores señalan la necesidad de futuros estudios con mayor tamaño de muestra y seguimientos más prolongados en el tiempo para confirmar estos resultados. En otra revisión más reciente, Cordes y col. (2006) reúnen 6 estudios

controlados que evalúan el efecto de la rEMT en la sintomatología negati-va con varios parámetros de estimulación. 3 de los 4 estudios controlados doble ciego basados en la rEMT de alta frecuencia (10Hz o α-EEG-guía), incluido un estudio piloto llevado a cabo por los propios autores de esta revisión, indican una mejora significativa de los síntomas negativos. Los


otros estudios (1 con 1Hz y otros 2 con 20Hz) no muestran este efecto en pacientes esquizofrénicos. No hubo efectos secundarios fatales en ningún estudio, siendo la cefalea transitoria el efecto secundario indeseado más frecuente (10%). Estudios más recientes sobre la aplicación de la rEMT en la sintomatolo-

gía negativa de la esquizofrenia nos muestran también resultados contra-dictorios.Un ensayo clínico controlado randomizado doble ciego realizado por No-

vak y col. (2006) realizado con 16 pacientes esquizofrénicos concluye que no existen diferencias significativas en ambos grupos a las 2 y 6 semanas de la aplicación de la rEMT de altas frecuencia en la sintomatología negativa o funciones cognitivas. La única diferencia significativa observada en este estudio fue una mejora en la subescala PANSS positiva (Mann-Whitney test, U=12,5, p=0,04).Otro ensayo clínico randomizado doble ciego (Mogg y col., 2007) reali-

zado con 17 pacientes esquizofrénicos crónicos obtiene también resultados negativos. No hubo diferencias significativas en la PANSS negativa en-tre los dos grupos en el tiempo (group x time interaction t=0,45, df=16, p=0,66), ni en la PANSS positiva (t=-0,80, df=16, p=0,44) o main efecto f group (t=0,89, df=16, p=0,39). La única diferencia significativa obtenida en este estudio se refiere a las funciones cognitivas (HVLT) 2 semanas des-pués del fin de la aplicación del tratamiento en el grupo real (t=2,1, df=12, p=0,02), teniendo una puntuación de 2,6 (95% CI=0,53 a 4,6) mejor que el placebo. También obtuvieron resultados estadísticamente significativos en el test Stroop (t=2,1, df=12, p=0.06) favorables para el grupo que reali-zó la rEMT verdadera. A pesar de los resultados negativos de dichos estudios, concluyen tam-

bién que la aplicación de la rEMT de alta intensidad durante un periodo prolongado es segura y adecuadamente aceptada por los pacientes con es-quizofrenia.Otro ensayo controlado randomizado, realizado por Prikryl y col. (2007),

realizado con 22 pacientes esquizofrénicos, concluye que, comparada con la rEMT simulada, la rEMT real causa una reducción estadísticamente


significativa más elevada de la gravedad de los síntomas negativos, afectivos y totales de la esquizofrenia. Por el contrario, no observaron diferencias respecto a los síntomas positivos de la esquizofrenia.

La EMt en la esquizofrenia refractaria

Existe cierta dificultad en seleccionar aquellos estudios realizados con pa-cientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento, ya que en la mayoría de estos no viene especificada esta refractariedad, o bien los criterios que la definen se caracterizan por una elevada hetereogeneidad de unos estudios a otros. Es necesario señalar también que en varios de los estudios se consi-deró como criterio de exclusión aquellos pacientes que tomasen dosis más elevadas de clozapina (≥500 mg/día).Un ensayo clínico controlado, randomizado, doble ciego, paralelo, más

reciente, realizado en Brasil por Marina O. Rosa y col. (2007), reclutó 11 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia paranoide (según el DSM-IV) que presentaban alucinaciones auditivas refractarias al tratamiento, siendo incluidos en el estudio aquellos pacientes que estaban tomando 350 mg de clozapina o más en los últimos seis meses. Continuaron tomando la clozapina durante el estudio, sin que se realizaran alteraciones en las dosis. Se aplicaron varias escalas de medida de la actividad alucinatoria verbal en diferentes momentos del estudio. A pesar de que el tamaño de la muestra es reducido, los resultados de este estudio son relevantes, ya que es el único realizado en pacientes esquizofrénicos con actividad alucinatoria exclusi-vamente resistente a la clozapina. Las conclusiones a la que llegan los au-tores son que los patrones de mejora son similares en ambos grupos, con diferencias significativas únicamente observadas en el periodo de 6 sema-nas después de la realización del ensayo (AHRS-realidad F=4,11, df=1,41, p=0,493; AHRS-atención F=4,40, df=1,11, p=0,0360), lo que puede su-gerir un retraso en el efecto de la estimulación lenta, pero a pesar de esto, la eficacia en la reducción de las alucinaciones no está conclusivamente probada. A pesar de los resultados negativos concluyentes del estudio, los autores consideran como resultado positivo el perfil seguro de la aplicación


de esta técnica en combinación con la clozapina.

CONCLUSIONES

1. La aplicación de la rEMT de alta intensidad durante un periodo prolon-gado es segura y adecuadamente aceptada por los pacientes con esqui-zofrenia.

2. No hay evidencias suficientes que permitan concluir que la EMT sea eficaz para el tratamiento de la sintomatología alucinatoria auditiva de la esquizofrenia.

3. Existen resultados contradictorios en relación a los beneficios de la EMT aplicada en el córtex prefrontal para la reducción de la sintomatología negativa.

4. No hay evidencias suficientes de que la EMT pueda beneficiar el estado cognitivo en los esquizofrénicos.

5. No hay evidencias suficientes de la eficacia de la aplicación de la EMT en la esquizofrenia refractaria al tratamiento.

RECOMENDACIONES

No se puede recomendar la rEMT como técnica para mejorar la sinto-matología positiva, negativa o cognitiva de la esquizofrenia en la práctica clínica.


TABLA 1Metanálisis y revisiones de EMT en esquizofrenia.

Autores Estudio características tamañoAleman y col., 2007

rEMT de baja frecuencia en el tratamiento de las alucinaciones au-ditivas resistentes en esquizofrenia.

Revisión de ensayos clínicos controlados y aleatorizados sobre la aplicación de la rEMT en el córtex temporo-parietal izquierdo.

10 estudios

Cordes y col., 2006

rEMT en el tra-tamiento de la esquizofrenia

Investigación en la literatura (Medline y Cochrane databases) de estudios de rEMT en esquizofrenia.

23 estudios(17 controlados dobleciego, 6 abiertos)

Haraldsson, Magnus y col., 2004

EMY en inves-tigación y tra-tamiento de la esquizofrenia: una revisión.

Revisión de los estu-dios neurofisiológicos y clínicos de EMT apli-cada en esquizofrenia.

10 estudios neurofisiológicos de la EMT en esquizofrenia.11 ensayos clínicos de la EMT para el tratamiento de esquizofrenia (8 EMT en corteza prefrontal y 3 en corteza temporoparietal).

George y col., 2007

EMT para el tratamiento de trastornos psi-quiátricos.

Revisión de las diversas publicaciones (2005-2006) de la aplicación de la EMT en dife-rentes diagnósticos psiquiátricos.


características Resultados

Metanálisis

Mejora significativa tras la aplicación de rEMT de baja fre-cuencia en las alucinaciones auditivas.

Revisión

rEMT de baja frecuencia en la región temporal izquierda puede mejorar temporalmente la actividad alucinatoria au-ditiva.La rEMT de alta frecuencia en la corteza prefrontal dorsola-teral izquierda puede mejorar los síntomas negativos.

Revisión

Numerosos estudios basados en la EMT sugieren que la inhibición cortical es deficiente en los esquizofrénicos. Sin embargo, el uso de la EMT como herramienta diagnóstica para los trastornos mentales no está asentado debido a la va-riabilidad de diversos factores (parámetros de estimulación, gravedad y duración de la enfermedad, uso de medicación, etc.).Resultados contradictorios en cuanto a la aplicación terapéu-tica de la EMT en esquizofrenia.

Revisión

La EMT aplicada en la región temporal izquierda puede me-jorar la reducción de las alucinaciones auditivas. Estos resultados no han sido confirmados por todos los estu-dios.


TABLA 2EMT para tratamiento de alucinaciones auditivas (metanálisis Aleman,

2007).

Autores N diseño Randomizacion tratamiento

Brunelin y col., 2006

24 Paralelo Sí 1Hz, 90%MT, 2x17 min. 5 días.

Chibbaro y col., 2005

16 Paralelo No mencionado 1Hz, 90%MT, 15 min. 4 días.

Fitzgerald y col., 2005

32 Paralelo Sí 1Hz, 90%MT, 15 min.10 días.

Hoffman y col., 2000

12 Cruzado Sí 1Hz, 80%MT, 4-16 min.4 días.

Hoffman y col., 2005

50 Paralelo Sí 1 Hz, 90%MT, 8 o 16 min.9 días.

Jandl y col., 2006 14 Cruzado Sí 1 Hz, 100%MT, 15 min.5 días.

Lee y col., 2005 27 Paralelo Sí 1Hz, 90%MT, 20 min.10 días.

McIntosh y col., 2004

16 Cruzado Sí 1Hz, 80%MT, 4, 8, 12,16 min.

Poulet y col., 2005

10 Cruzado Sí 1 Hz, 90%MT, 2x17 min.5 días.

Saba y col., 2006 18 Sí 1 Hz, 80%MT, 5x1 min.10 días.

Schönfeldt-Lecuona y col., 2004

11 Cruzado Sí 1 Hz, 90%MT, 16 min.5 días.


Evaluación Resultados P value

Auditory hallucination rating scale.PANSS/SAPS+

rEMT mejora las alucinaciones auditivas de forma significativa. 0,002

Scale for auditory hallucinations.PANS/SAPS+

Reducción a largo plazo de las alucinaciones audi-tivas en el grupo activado. 0,049

Hallucination Change Scale.PANS/SAPS+

Reducción significativa de la intensidad de las alucinaciones. 0,02

Hallucination Change Scale. Reducción significativa de la intensidad de las alucinaciones en comparación con grupo placebo. 0,006

Hallucination Change Scale. HCS mejorado en el grupo al que fue aplicado rEMT. 0,008

Hallucination Subscale of PSYRATS. Tamaño del

efecto: 0,61

Auditory Hallucination rating scale. CGI-I (RTP) p=0,0002

(LTP) p=0,004

10-point likert scale (intensidad de las alucinaciones). PANSS/SAPS+

No hay diferencias significativas entre los trata-mientos real y placebo. Tamaño del

efecto: -0,34

Auditory Hallucination rating scale.PANSS/SAPS+

Mejora en las alucinaciones auditivo-verbales.AHRS, p<0,01

PANSS + Todos los pacientes mejoraron, no fueron encon-tradas diferencias significativas entre los diferentes grupos.

NS

Revised Haddock self-rating scale. No reducción significativa en la intensidad de las alucinaciones. NS


TABLA 3Estudios excluidos en metanálisis.

Autores N diseño Randomización tratamiento

D’Alfonso y col., 2002

9 Abierto No aplicada 1 Hz, 80%MT,20 min. 10 días.

Franck y col., 2003

1 Abierto No aplicada 1 Hz, 90%tesla,17 min. 10 días.

Hoffman y col., 2003Hoffman y col., 1999

24

3

Controlado, doble ciego.Controlado, doble ciego, cruzado.

Sí 1 Hz, 90%MT,8-16 min.9 días.1 Hz, 80%MT,4-16 min. 4 días.

TABLA 4

Haraldsson (2004).

Autores N diseño Local estímulo tratamiento

Geller y col, 1997 10

Abierto Ct. Prefrontal bilateral 1 sesión.15 estímulos cada 30 seg.100% intensidad del estímulo.

Feinsod y col., 1998 10

Abierto Ct. Prefrontal derecha 10 sesiones/2 sem.1 min estímulo a 1 Hz a 100%umbral motor.

Klein y col., 1999 31

E. controlado ciegoN=16 rEMTN=15 placebo

Ct. Prefrontal derecha 9 sesiones/2 sem.1 min estímulo a 1 Hz y 110%umbral motor.

Cohen y col., 1999 12 Controlado

ciego, cruzadoCt. Prefrontal dorsolateral dominante

10 sesiones/2 sem.20 Hz durante 20 min a 80% MT.

Nahas y col., 1999 8

Controlado, ciego, cruzado.

Ct. Prefrontal dorsolateral

1 sesión de 40, 2 seg a 20 Hz y100%MT + 1 día de placebo.



Topography of voices rating scale.

Efecto significativo en TVRS entre el inicio y el final de la rEMT.

TVRS, p=0,034

SAPS.

Hallucination change scale.Auditory Hallucination rating scale.

Mejoras en HCS para rEMT que para placebo. Mejora significativa (p<0,006) en comparación con grupo placebo.

p=0,008


BPRSMejoría transitoria en el humor de 2 pacientes.

BPRSMejora significativa después de 2 semanas. <0,01

CGI, PANSS,BPRS, HDRS

Sin diferencias significativas entre ambos grupos en los resultados de ninguna de las escalas.

No significativo

BPRSBDI

Mejora significativa después de dos semanas en el grupo activo en comparación con placebo.

BPRS: 0,015BDI: No significativo.

SANSSTendencia a mejorar inmediatamente después de la aplicación del tratamiento activo y al día siguiente.

No diferencias significativas


Rollnik y col., 2000 6 Abierto Ct. Prefrontal

dorsolateral10 ses/2 sem2s a 20 Hz/ 20 min a 80%MT.

Grisaru y col., 1998 1 Estudio de

casoCt. Prefrontal dorsolateral derecha

10 ses/2 sem.2s a 20 Hz/20 min a 80%MT.

Saba y col., 2002 1

Estudio de caso

Ct. Prefrontal dorsolateral izquierda

10 ses/2 sem.1.600 estímulo/sesión a 10 Hz y80%MT.

TABLA 5Cordes (2006). Síntomas negativos. No incluidos en Haraldsson. Estu-

dios no mencionados previamente.


Huber y col., 2003 12

Estudio controlado doble ciego cruzado

C. Prefrontal Dorsolateral Dominante.

20 Hz. 20 ses/min.80%MT. 10 días.

Hajak y col., 2004 20

Estudio controlado doble ciego

C. Prefrontal Dorsolateral Izq.

10 Hz, 110%MT. 20 ses/min.10 días.

Jin y col., 2003 y 2005 20

Ensayo controlado doble ciego cruzado

C. Prefrontal Dorsolateral Bilateral.

3, alfa-EEG, 20 ses/min, 80%MT,10 días.

Jandl y col., 2004 10 Ensayo

abiertoC. Prefrontal Dorsolateral Izq.

10 Hz, 4.5 ses/min, 100%MT, 5 días.

Holi y col., 2004 22

Ensayo controlado doble ciego

C. Prefrontal Dorsolateral Izq.

10 Hz, 100%MT, 12ses/min, 10 días.

Sachdev y col., 2005 4 Ensayo

abiertoC. Prefrontal Dorsolateral Izq.

15 Hz, 90%MT, 12 ses/min, 20 días.


PANSS Mejora síntomas negativos. <0,02

Remisión total en 4 semanas.

Desaparición de todos los síntomas de catatonía al final del tratamiento.


BPRS Sin cambios significativos de depresión y ansiedad.

BPRS, P=0,015.

PANSS, MADRS, CDSS Reducción síntomas negativos. Subescala negativa PANSS, p=0,046.

PANSS Aumento significativo de la reducción de los síntomas negativos con EEG-guía.

PANSS, p=0.007.

SANS, HDRS, BPRS, CGI

Disminución significativa en puntuaciones HDRS, BPRS y SANS.

SANS, p<0,001;BPRS, HDRS, p<0,01.

PANSS, SC-90 Mejora significativa en ambos grupos. PANSS, p=0,121. No significativo en SC-90.

PANS, MADRS, SOFAS, GAF

Reducción de síntomas negativos. Reducción subescala negativa PANSS de 33,3%.


TABLA 6Estudios recientes no incluidos en revisiones anteriores(rEMT de alta frecuencia en síntomas negativos).


Novak y col., 2006

16 Ensayo controlado randomizado doble ciego.

C. Prefrontal Dorsolateral Izquierda.

20 Hz, 90%MT, 2000s/sesión/10 días.Seguimiento 6 sem.

Mogg, 2007

17 Ensayo controlado randomizado doble ciego.

C. Prefrontal Dorsolateral Izquierda

10 Hz, 110%MT, 20ses/día, 10seg.Seguimiento 2 semanas.

Prikryl, 2007

22 Ensayo controlado randomizado doble ciego

C. Prefrontal Dorsolateral Izquierda

10 Hz, 110%MT, 15 ses de10 seg/15 días. 1500 est/sesión.

TABLA 7Estudios recientes no incluidos en revisiones anteriores(rEMT de baja frecuencia en alucinaciones auditivas).


Marina O. Rosa, 2007

11esq. paranoide

refractaria a tratamiento (clozapina)

Ensayo controlado doble ciego, paralelo.

C. Temporoparietal Izquierda.

1 Hz, 90%MT, 16 min.,10 días. 9600 estímulos. Seguimiento 6 semanas.



PANSS, CGI, MADRS.

No evidencias de mejora de síntomas negativos con rEMT de alta frecuencia.Resultados significativos solamente en PANSS positiva (p=0,04).

PANSS.HVLT.Stroop test.

No evidencias significativas de mejora de síntomas negativos con rEMT de alta frecuencia. Mejora significativa en la función cognitiva después de 2 semanas de tratamiento.

PANSS negativa p=0,66.PANSS positiva p=0,44.HVLT p=0,02.Test Stroop p=0,06.

PANSSSANS.

Reducción significativa de los síntomas negativos con rEMT a alta frecuencia en relación al placebo (reducción 29% en PANSS negativo y 50% en SANS).No se evidenciaron diferencias significativas respecto a los síntomas positivos de la esquizofrenia.


PANSS, AHRS,VAS, CGI.


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EStRAtEGIAS dE tRAtAMIENtO PSIcOLóGIcAS E INtERVENcIONES PSIcOSO-

cIALES

Autores: Pedro Sánchez, Edorta Elizagarate.colaboradores: Natalia Ojeda, Natalia Mendiola, Javier Peña.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO PSICOLÓGICAS E INTERVENCIONES PSICOSOCIALES260

REHABILITACIÓN VOCACIONAL

Introducción. tipos de intervención en rehabilitación vocacional

La ayuda a enfermos mentales para conseguir empleo es una idea vieja que data de los primeros intentos de los alienistas en los hospitales menta-les, basados en la creencia del poder terapéutico del trabajo.Durante las últimas décadas se han ensayado intentos de rehabilitación

vocacional basados en modelos conceptuales diferentes. Esto ha generado una variedad de términos que pueden generar confusión. A continuación se resumen los distintos modelos.

Entrenamiento prevocacional

Modelo tradicionalA medida que los hospitales psiquiátricos son cerrados, surge en los

EE.UU. la necesidad de entrenar a los enfermos psiquiátricos en capaci-dades para buscar empleo. Estos primeros intentos en la época moderna surgen en los nuevos equipos de psiquiatría comunitaria. Se llega a acuer-dos con empresas y talleres para proveer a los pacientes empleo protegido, en un ambiente laboral específico y segregado (Gervey, 1994), cuya finali-dad era entrenar a estas personas para la inserción en un ambiente laboral competitivo y tras un período de entrenamiento prevocacional. En este sentido el entrenamiento prevocacional puede darse en talleres, empleo transicional (trabajar para una empresa cuya propietaria es una agencia de rehabilitación), grupos de trabajo, entrenamiento en habilidades de tra-bajo y otras actividades preparatorias. Posteriormente, los pacientes son animados a buscar empleo competitivo. Desafortunadamente, estos inten-tos se ven frustrados por los decepcionantes resultados: los estudios de seguimiento demostraron un éxito que rondaba entre el 5 y el 10% (Bond, 1998; Connors, 1987).

PEDRO SÁNCHEZ, EDORTA ELIZAGARATE, NATALIA OJEDA, NATALIA MENDIOLA, JAVIER PEñA 261

El movimiento ClubhouseEl movimiento Clubhouse nace en 1944 en Nueva York, creado por los

propios pacientes psiquiátricos que son desinstitucionalizados y que crean un grupo de autoayuda con este nombre. En los años 50 se da una reacción contra los modelos tradicionales de empleo protegido, así como a la falta de atención al empleo que en aquel entonces se prestaba en los servicios de salud mental (Macias, 1995).En los locales del grupo Clubhouse, además de las actividades de autoa-

yuda que son gestionadas por los propios clientes, se ensaya un modelo de reinserción vocacional que, al igual que el modelo anterior de empleo tutelado, incluye un período de entrenamiento prevocacional como paso previo a la inserción en un ambiente laboral competitivo. Este período de entrenamiento prevocacional incluye dos fases. Una pri-

mera en la que el paciente trabaja mano a mano con el staff de cara a ges-tionar y mantener la propia asociación. En la segunda, los pacientes son derivados al denominado “empleo transicional”, consistente en empleo remunerado temporal controlado por el propio Clubhouse (Bond, 1998).

Empleo con apoyo (Supported Employment)

Modelos iniciales de empleo con apoyoEl modelo del empleo con apoyo surge en los años 80 y su característica

fundamental reside en colocar a los pacientes en empleos competitivos sin un período de entrenamiento previo prolongado (Bond, 1992). Este tipo de rehabilitación vocacional ha sido definido como un empleo remunera-do que tiene lugar en un ambiente laboral normalizado con la provisión de unos servicios de apoyo continuados (Becker, 1994; Bond, 1998a).Los creadores de este modelo criticaban los modelos de entrenamiento

prevocacional argumentando que, por un lado, fomentaban la dependen-cia y desanimaban a los pacientes a buscar empleo competitivo y que, por otro lado, el entrenamiento prevocacional no se demostraba eficaz a la hora


de generar habilidades válidas para el empleo (Bilby, 1992; Bond, 1997a).En el empleo con apoyo los clientes son conducidos a un empleo com-

petitivo con la mayor rapidez posible, donde recibirán apoyo y entrena-miento para el puesto de trabajo por un staff especializado conocido como “entrenador laboral” o “Job Coach” (Anthony, 1987).

Colocación individual y apoyo (Individual Placement and Support)Se trata de una variante del empleo con apoyo y se basa en seis principios

fundamentales (Bond y col., 1997):

•El objetivo es el empleo competitivo en ambientes laborales integrados en la comunidad.

•Se espera que los clientes consigan el empleo directamente en vez de insertarlos en largos períodos de entrenamiento previo al empleo.

•La rehabilitación vocacional es parte integral del tratamiento psiquiátri-co, en vez de constituir un servicio segregado.

•Los servicios se basan en las preferencias y opciones de los clientes.•La evaluación es continua y basada en la experiencia laboral real.•El seguimiento y apoyo es continuado e indefinido.

Existen unas guías que miden el grado de adherencia a estos principios del modelo de “colocación individual y apoyo” a través de una escala de fidelidad (Bond y col., 1997).

Modificaciones de los programas de rehabilitación vocacional

Estos modelos son variaciones bien de los programas de entrenamiento prevocacional, bien de los programas de empleo con apoyo que son refor-zados mediante métodos que aumenten la motivación de los participantes. Estos métodos consisten en una remuneración económica o alguna forma de intervención psicológica reforzadora.


Estudios de eficacia de la rehabilitación vocacional en la esquizofrenia

La rehabilitación vocacional no es una técnica específicamente diseña-da para la esquizofrenia, sino también para el conjunto de cuadros que son denominados “trastornos mentales severos”. Los estudios realizados incluyen, en consecuencia, una variedad heterogénea de trastornos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno esquizoafectivo y la co-morbilidad de los cuadros anteriores con el consumo de drogas.La revisión Cochrane del año 2001 (Crowter y col., 2001) sobre rehabi-

litación vocacional en personas con trastornos mentales graves considera siete ensayos que entran en la categoría A (adecuada randomización) y nueve en la categoría B (dudosa randomización). Estos ensayos clínicos comparan medidas primarias de eficacia (empleo competitivo) y otras me-didas secundarias (calidad de vida, síntomas de la enfermedad, etc.) de las distintas técnicas de rehabilitación vocacional con grupos control que in-cluyen otras técnicas, tratamiento hospitalario estándar o tratamiento co-munitario estándar. El tamaño de las muestras no es especialmente grande (20-152) y son estudios desarrollados en los EE.UU. con las características propias de aquel país (alta flexibilidad laboral, estado del bienestar reduci-do, ética del trabajo ampliamente aceptada en la sociedad).En este metanálisis el resultado más sobresaliente resulta de la compara-

ción entre empleo con apoyo y el entrenamiento prevocacional (ver tabla 1). Cinco ensayos clínicos que incluyen a un total de 484 pacientes mues-tran que desde el punto de vista del empleo, a los 12 meses el 34% de los clientes del grupo de empleo con apoyo tenían empleo competitivo, mientras que sólo un 12% lo tenían en el grupo de entrenamiento prevo-cacional. Además ese 34% tenía un número de horas de empleo por mes mayor que el grupo del 12% de empleo competitivo proveniente del entre-namiento prevocacional. En cuanto a las variables clínicas los datos no son concluyentes, pero sugieren que no hay diferencias mayores entre ambas modalidades de rehabilitación (Drake y col., 1994, 1996a, 1996b; Drake


y col., 1999; Bond-Indiana, 1995; Gervey, 1994; McFarlane y col., 1995).

TABLA 1

Comparación de entrenamiento prevocacional con empleo con apoyo.

Estudio MétodosParticipantes

y tiempo seguimiento

Intervención Resultados Randomi-zación

Drake, 1996

Randomización externa y por ordenador

N=143Mensual durante 2 años

Individual Placement and support program IPS/entrenamiento prevocacional

Nº horas empleo mensual mayor grupo IPS y salario

Adecuada

Drake, 1999

Randomizaciónexterna y por ordenador

N=1526, 12, 18 meses

IPS/entrenamiento prevocacional

Mejores resultados en empleo y nº horas, pero no salario grupo IPS

Adecuada

Bond, 1995

Randomización externa por sobre sellado

N=8612, 24, 48 meses

IPS/entrenamiento prevocacional > 4 meses

Mejores resultados empleo y salario en grupo IPS

Adecuada

Gervey, 1994

Randomización definida “lots drawn from a hat” (?)

N=3412 meses

IPS/entrenamiento prevocacional

Nº horas mayor en empleo competitivo en grupo IPS

Inadecuada

McFarlane, 1995

Randomización no especificada

N=69Mensual en 18 meses

IPS+Tto. asertivo comunitario/entrenamiento convencional prevocacional

Mayor empleo competitivo y mejor salario

Dudosa

Cuando el entrenamiento prevocacional es comparado con los cuidados estandarizados en psiquiatría en relación con su eficacia a la hora de faci-litar la adquisición de empleo competitivo, los resultados son decepcio-nantes (ver tabla 2). El entrenamiento prevocacional no aporta mejoría


en efectividad respecto a los cuidados estandarizados en psiquiatría en lo que a empleo se refiere. No señala tampoco ninguna diferencia en las va-riables clínicas (Becker, 1967; Kuldau y col., 1977; Walker y col., 1969). No obstante, cuando el entrenamiento prevocacional es modificado me-diante técnicas de refuerzo (remuneración económica) hay evidencias de que aumenta su efectividad. El efecto de las técnicas psicológicas como motivadores en el entrenamiento prevocacional está menos claro (Crowter y col., 2001).

TABLA 2

Comparación de entrenamiento vocacional con cuidados estandarizados de psiquiatría.

Estudio MétodosParticipantes

y tiempo seguimiento

Intervención Resultados Rando-mización

Becker, 1967

Asignación randomizada N=50

8 meses

Entrenamientoprevocacional/cuidados estandarizados

No diferencia empleo Dudosa

Kuldau, 1977

Randomización: método sobre sellado

N=94 18 meses

Entrenamiento pre-vocacional/cuidados ambulatrorios

Mejores salarios en entr. prevocacional

Adecuada

Walter, 1969

Randomización: mesa de números

N=286 meses

Colocación empleo protegido/tratamiento comunitario

No diferencias empleo competitivo Adecuada

Kline, 1981

Randomización:no definida N=20

6 meses

Hospital día + empleo protegido/consultasestandarizadas

No diferencias empleo Dudosa

Blankertz, 1996

Randomización: muestreo de grupo experimental (?)

N=122 9 meses

Entrenamiento prevocacional/entrenamiento + intervención psicológica

Más probalidad tener empleo 2º grupo Dudosa


Dos años después Twanley y col. (2003) realizan un nuevo metanálisis. Incluyen 11 ensayos controlados randomizados que comparan las técnicas de empleo con apoyo, las técnicas de entrenamiento prevocacional y las variantes de entrenamiento prevocacional con incentivos. Las condiciones control son el tratamiento psiquiátrico estándar, programas de rehabilita-ción vocacional o intervenciones que difieren de la condición experimental por una sola variable (por ejemplo, trabajo remunerado versus no remune-rado). El total de los participantes estudiados es de 1.617, con un tamaño muestral medio de 147 en un rango de 56 a 439. La mayor parte de los estudios han sido ya estudiados en el metanálisis anterior. En este se inclu-yen dos estudios nuevos que vienen resumidos en la tabla 3.Las conclusiones a las que llegan los autores del metanálisis son las si-

guientes:Los programas de empleo con apoyo en general y los de colocación indivi-

dual con apoyo en particular generan consistentemente mejores resultados que las técnicas tradicionales de entrenamiento prevocacional tanto en lo referente a la consecución de empleo competitivo como cualquier otra téc-nica de empleo (51% de personas que consiguen en algún momento em-pleo competitivo con las primeras técnicas frente al 18% de las segundas).

TABLA 3

Estudios adicionales incluidos en el metanálisis de Twanley y col., 2003.

Autores condición experimental condición control N % esq

McFarlane, 2000

Tto. asertivo com y ter familiar + IPS

Entrenamiento prevocacional convencional

69 65%

Tsang y Pearson, 2001

Entrenamiento hab. SS x 10 semanas + seguimiento mensual IPS (3 meses)

Entrenamiento sólo en hab. SS

56 100%


El tamaño del efecto de los estudios cuando comparan ambas técnicas es de 0,79, lo que señala a las técnicas de empleo con apoyo como una prác-tica basada en la evidencia. Las personas que se someten a técnicas de em-pleo con apoyo o colocación individual con apoyo tienen una probabilidad cuatro veces mayor de conseguir empleo competitivo que las personas que siguen tratamiento psiquiátrico estándar (OR=4,14; IC: 1,73-9,93).Aunque las técnicas de empleo con apoyo y colocación individual con

apoyo son las técnicas de rehabilitación ocupacional más efectivas, no hay que olvidar que la mitad (49%) de los participantes en estas técnicas no consiguen trabajo en ningún momento del seguimiento de los estudios.Cuando las técnicas de entrenamiento prevocacional son mejoradas con

remuneración económica el porcentaje de personas trabajando en algún momento del seguimiento aumenta drásticamente (Bell y col., 1996). El mismo efecto sucede cuando esta técnica es reforzada mediante el contacto personal mensual con el líder del grupo de entrenamiento en habilidades de trabajo (Tsang y Pearson, 2001).Ni los factores demográficos (edad, sexo, educación, etnia) ni los clínicos

(diagnóstico, grado de discapacidad, severidad de los síntomas psiquiátri-cos o comorbilidad con el consumo de drogas) parecen predecir un mejor

Edad Sexo Educación duración Resultados

37 59% varones

89% est. sup 2 meses tto. + 17 meses seguimiento

IPS>entren. prevocacional.Trabajo 84% vs 57% trabajo competitivo 46% vs 19%

36 55% varones

40%>4 años educación secundaria

10 sem tto. + 3 meses seguimiento

Ent. Hab. SS+IPS>hab. SS sólo.Trabajo 97% vs 36%.Horas trabajadas286 vs 126


o peor resultado en cuanto a la consecución de empleo en el único estudio que ha analizado estos factores (Bond y col., 2001). La única variable que parece predecir mejores resultados es la experiencia laboral pasada (Bond y col., 2001). Incluso las personas con ninguna experiencia laboral, con técnicas de colocación individual con apoyo obtienen mejores resultados (Bond y col., 2001).El último metanálisis (guía NICE, 2009) agrupa los 18 ensayos clínicos

de la revisión Cochrane (Crowter y col., 2001) y añade otros dos nuevos. Las conclusiones vuelven a coincidir: a) el empleo con apoyo tiene un claro efecto positivo sobre las posibilidades de encontrar empleo en el grupo de personas con enfermedad mental grave cuando se le compara con los cui-dados psiquiátricos estándar, b) el empleo con apoyo tiene un efecto sobre las perspectivas de encontrar empleo y de mantenerlo claramente superior a las técnicas de entrenamiento prevocacional, c) las técnicas de entrena-miento prevocacional no han demostrado mayor eficacia que los cuidados psiquiátricos estándar en la consecución de los objetivos anteriores y d) algunas evidencias apuntan a que las técnicas de entrenamiento prevoca-cional aumentan discretamente esta eficacia cuando se complementan con intervenciones psicológicas o refuerzos remunerados.Con posterioridad a estos metanálisis, podemos citar dos estudios rando-

mizados que comparan la eficacia de las técnicas de rehabilitación vocacio-nal y que refrendan los resultados anteriores. El estudio de Hartford (Mueser y col., 2004) compara 3 diferentes abor-

dajes en rehabilitación vocacional: colocación individual con apoyo o mo-delo de empleo con ayuda (CIA), un programa de rehabilitación psicoso-cial basado en las técnicas de entrenamiento prevocacional y empleo tran-sicional (EPV) y un tercero con servicios psiquiátricos estandarizados (SE). En este caso 204 pacientes en desempleo con TMS (46% afroamericanos y 30% latinos) fueron randomizados a uno de los 3 modelos y seguidos durante dos años. Sin embargo la evaluación no fue ciega, los evaluadores conocían la modalidad de intervención del encuestado. Los clientes con


IPS tuvieron significativamente mejores resultados en el empleo que los clientes en el primer modelo (CIA) que los otros dos grupos (EPV y SE) (73,9% vs 18,2% vs 27,5% respectivamente). Una serie de parámetros no relacionados con aspectos vocacionales fueron medidos: síntomas psi-quiátricos, funcionamiento general, social y redes sociales, calidad de vida y autoestima. En estos últimos parámetros solamente el GAS (Escala de Funcionamiento Global) y el Factor Cognitivo de la PANSS adquirían significación en cuanto a mejoría sostenida en el tiempo. El estudio Hartford encuentra, además, que los pacientes que siguen el

modelo de colocación individual con apoyo encuentran significativamente menos empleo en áreas relacionadas con los puestos bajos de servicios y hostelería (por ejemplo cajero en un restaurante de comida rápida) y que suelen conducir a bajos niveles de satisfacción laboral, que los pacientes que siguen tratamiento en el modelo de entrenamiento prevocacional o tratamiento psiquiátrico estándar. En este sentido, y de acuerdo con este estudio, las técnicas de colocación individual con apoyo atienden mejor a las preferencias de sus usuarios, ya que este tipo de personas suelen preferir empleos de “oficina” y no muestran mucho agrado por empleos de servi-cios (Mueser y col., 2004).El segundo ensayo randomizado (Burns y col., 2007) se realizó en Europa,

concretamente en seis ciudades de distintos países europeos. En un intento de medir la efectividad del mismo y comprobar si persiste su efectividad bajo modelos de mercado laboral europeo y con sistemas de protección social como los europeos, 312 pacientes con trastorno mental severo fue-ron asignados aleatoriamente en 6 centros europeos para recibir colocación individual con apoyo (CIA) o servicios de orientación vocacional (SOV). Tras un seguimiento de 18 meses se hizo una evaluación sobre el alcance del empleo competitivo en ambos grupos. El primer modelo (CIA) fue más efectivo que la orientación vocacional estándar para cualquiera de los datos prospectivos de empleo. El 55% de los pacientes en rehabilitación mediante CIA trabajaron al menos un día comparado con el 28% de los


que se beneficiaron del segundo modelo (SOV) (diferencia del 26,9% con un IC al 95% de 16,4 a 37,4). En los segundos (SOV) además había más probabilidad para el abandono de la rehabilitación vocacional (45% vs 20%, diferencia del -32,1% con un IC al 95% de -41,5 a -22,7) y mayor probabilidad de reingreso hospitalario respecto a los que recibieron el pri-mer tipo de abordaje (CIA) (31% vs 20%, diferencia de -11,2 con un IC al 95% de -21,5 a -0,90) (Ib).La importancia de este estudio europeo reside en apuntar diferencias re-

gionales y similitudes en relación con los EE.UU.:

1. La técnica de colocación individual con apoyo es, al igual que en los EE.UU., más efectiva que otros abordajes de rehabilitación vocacional a pesar de las diferencias de los mercados laborales en ambos continentes.

2. A diferencia de los estudios americanos, el contexto socioeconómico sí influye en la probabilidad de obtener trabajo competitivo, siendo esta menor en los países europeos donde el crecimiento económico está ra-lentizado.

3. Los beneficios económicos que los sistemas de bienestar europeos pro-porcionan a los pacientes suponen, en este estudio, una dificultad añadi-da en el éxito en la consecución de empleo al desincentivar la búsqueda del mismo. Según los autores, existe una asociación negativa con la téc-nica de colocación individual con apoyo, aunque el tamaño del efecto no era significativo.

Rehabilitación vocacional y deterioro cognitivo

Durante los últimos años se han publicado numerosos estudios que han encontrado una asociación entre la capacidad de obtener empleo y el dete-rioro neuropsicológico de los pacientes. Un grupo de estudios han determinado que el deterioro neuropsicológico

se asocia con el éxito a la hora de conseguir empleo. Gold y col. (2002)


en un estudio de seguimiento durante 24 meses a una muestra de 150 pa-cientes determinaron que la cognición y la capacidad de mantener empleo estaban correlacionados de forma importante a través de variables como el CI, atención, memoria de trabajo y resolución de problemas.En el estudio CATIE los autores examinan factores asociados con la par-

ticipación en empleo competitivo y otra actividades vocacionales en un extenso grupo de pacientes con esquizofrenia que participaron en el CA-TIE (Rosenheck y col., 2006). Se realizó un seguimiento a una muestra de 1.400 pacientes. Se examinó la relación entre empleo competitivo y características sociodemográficas, síntomas, función neurocognitiva, dis-ponibilidad de servicios de rehabilitación y datos locales de desempleo. Las cifras de empleo competitivo son muy discretas, 14,5%, y no competitivo 12,6%, siendo el resto (72,9%) de desempleo. La participación en el em-pleo estaba correlacionada con menor severidad de los síntomas, mejor funcionamiento neurocognitivo y mejores aspectos de funcionamiento in-trapsíquico que incluía motivación, empatía y otras características psicoló-gicas. Así mismo dicha participación en el empleo también correlacionaba negativamente con la percepción de una ayuda por incapacidad o minus-valía o ser de color. Por último una buena accesibilidad a servicios de re-habilitación también correlacionaba con tener empleo competitivo u otro.Hay al menos dos ensayos clínicos randomizados que demuestran que

la combinación de rehabilitación cognitiva más rehabilitación vocacional atenúa la severidad del deterioro cognitivo de los pacientes. Fiszdon y col. (2006) y Greig y col. (2007) así lo demuestran en estudios recientes. Sin embargo hay muy pocos ensayos clínicos randomizados que deter-

minen el efecto potenciador de la rehabilitación cognitiva sobre la reha-bilitación vocacional a la hora de aumentar el éxito en la consecución de empleo.Un primer ensayo randomizado realizado en Suiza (Vauth y col., 2005),

siguió durante 12 meses una muestra de 138 pacientes ingresados en una unidad de rehabilitación con el diagnóstico de esquizofrenia. Los pacien-


tes fueron asignados a tres modalidades de tratamiento: a) rehabilitación cognitiva asistida por ordenador más rehabilitación vocacional, b) entre-namiento para el manejo propio de los síntomas negativos más rehabi-litación vocacional y c) solamente rehabilitación vocacional. El modelo de rehabilitación vocacional de este estudio se acerca al de entrenamiento prevocacional con empleo transicional.Los resultados demostraron un mayor éxito a la hora de conseguir empleo

de la combinación de rehabilitación cognitiva más rehabilitación vocacio-nal que la rehabilitación vocacional sola. El segundo modelo, que incidía en el tratamiento de síntomas negativos, no demostró mayor eficacia que el entrenamiento vocacional solo. Un subanálisis de sus resultados apuntaron a que una mejoría en la memoria verbal a corto y largo plazo predecía una mayor proporción de la varianza de éxito a la hora de econtrar empleo que la experiencia laboral previa a la enfermedad.Un segundo ensayo clínico randomizado (McGurk y col., 2007) estudió

una muestra de 44 pacientes en Nueva York. De este grupo 21 pacientes fueron sometidos a un abordaje consistente exclusivamente en la modali-dad de empleo con apoyo y otros 23 a un abordaje mixto de empleo con apoyo más un entrenamiento cognitivo computadorizado de una hora de duración durante 12 semanas. En una evaluación realizada de 2 a 3 años después se determinó que el grupo que recibió el tratamiento combina-do obtuvo más empleos (1,35 vs 0,14), trabajaron más horas (848,58 vs 94,64) y sus salarios fueron superiores (5.320,19 vs 530,18). Al cabo de tres meses de finalizado el tratamiento de rehabilitación cognitiva, el gru-po que la recibió mostró un mejor rendimiento neuropsicológico, menor severidad de los síntomas depresivos y menor preocupación autista. Estas medidas no fueron reevaludadas al finalizar el estudio. Desafortunadamen-te, la ausencia de un grupo control no excluye la alta probabilidad de que el grupo que recibió la modalidad combinada de tratamiento recibiera una atención del staff superior al otro grupo.


TABLA 4

Ensayos clínicos randomizados que evalúan los efectos de la rehabilita-ción cognitiva en la rehabilitación vocacional.

Estudio Muestra Seguimiento tratamientos Resultados

Vauth y col., 2005 138 12 meses

a) Rehab. cognitiva + rehab. vocacionalb) Rehab. síntomas negativos + rehab. vocacionalc) Rehab. vocacional solo

El grupo “a” mostró mejores resultados en empleo que los otros dos.

McGurk y col., 2007

44 2-3 añosa) Rehab. cognitiva + empleo con apoyob) Empleo con apoyo solo

El grupo “a” tuvo más empleos, trabajó más días y su salario fue mayor.

Rehabilitación vocacional en la esquizofrenia refractaria

La rehabilitación vocacional es un conjunto de técnicas dedicadas a fa-cilitar el acceso al empleo en personas con trastorno mental grave. Este epígrafe incluye en la mayor parte de los estudios las grandes psicosis (es-quizofrenia, trastorno bipolar y trastorno esquizoafectivo) y, en algunos estudios, hasta casos de trastornos de personalidad.Muy pocos de los ensayos clínicos citados se centran en casos de esqui-

zofrenia exclusivamente, como son los estudios de Vauth y col., 2005. No hay estudio alguno que analice el impacto de las medidas de rehabilita-ción vocacional en personas con esquizofrenia refractaria a tratamiento. Desconocemos si la eficacia de dichas medidas es mayor, igual o peor que en la esquizofrenia estándar en su capacidad de facilitar a los pacientes la obtención de empleo.


CONCLUSIONES

1. Las técnicas de rehabilitación vocacional son más eficaces que el tra-tamiento psiquiátrico estándar (comunitario u hospitalario) a la hora de facilitar a los pacientes con trastorno mental grave la obtención de empleo.2. Las técnicas de empleo con apoyo (y su variante de colocación indivi-

dual con apoyo) son más eficaces que las técnicas de entrenamiento prevo-cacional en los pacientes con patología mental grave a la hora de facilitarles la obtención de empleo.3. Las técnicas de rehabilitación vocacional no modifican más que el tra-

tamiento psiquiátrico estándar la severidad de los síntomas de la esquizo-frenia.4. Aunque no se ha estudiado en los ensayos el rendimiento de estas téc-

nicas en la esquizofrenia, del hecho de que el mayor porcentaje de los pacientes de cada muestra sufría de esquizofrenia y de un ensayo clínico randomizado que incluyó exclusivamente personas con este diagnóstico (Vauth y col., 2005) podemos afirmar con un alto grado de probabilidad que las conclusiones anteriores se aplican a la esquizofrenia.5. La influencia que la severidad de la psicopatología de la enfermedad

pudiera tener sobre el rendimiento de estas técnicas es aún desconocida, ya que ha sido escasamente estudiado y los escasos resultados que existen son contradictorios. Sin embargo, los factores sociodemográficos o étnicos no influyen en los resultados.6. Desconocemos el impacto mayor, igual o menor que la refractariedad

al tratamiento en la esquizofrenia pudiera tener sobre la eficacia de las técnicas de rehabilitación vocacional. Sin embargo, en nuestra opinión los resultados de eficacia hallados en la esquizofrenia estándar pueden ser apli-cados a la esquizofrenia refractaria aunque se rebajara la eficacia de estas medidas.7. El deterioro neuropsicológico presente en la esquizofrenia parece pre-

decir una peor capacidad de encontrar y mantener empleo. Las técnicas de


rehabilitación neuropsicológica asociadas con las de rehabilitación voca-cional parecen aumentar las eficacias de estas últimas a la hora de facilitar a los pacientes la obtención de empleo.8. A pesar de la mayor eficacia de estas técnicas de rehabilitación vocacio-

nal en la obtención de empleo cuando se la compara con el tratamiento psiquiátrico estándar, en el mejor de los resultados, un 49% de los pacien-tes fracasa en este objetivo. Algunos ensayos han demostrado que técnicas psicológicas motivadoras, la compensación económica o la rehabilitación neuropsicológica podrían aumentar la eficacia de estas medidas.9. Los estudios han sido casi exclusivamente realizados en los EE.UU. con

unas características peculiares (ausencia de beneficios derivados del estado del bienestar, alta flexibilidad en el mercado laboral y ética del trabajo so-cialmente aceptada). No está claro que la efectividad sea la misma en los países de la UE, aunque un estudio específicamente realizado en esta área mantiene los resultados de eficacia hallados en los EE.UU.

RECOMENDACIONES

1. No hay evidencias en un sentido u otro de que las técnicas de rehabili-tación vocacional sean más o menos efectivas en el subgrupo de esquizofre-nia refractaria en relación con pacientes con esquizofrenia estándar.2. Recomendamos aplicar estas técnicas igualmente a las personas con es-

quizofrenia refractaria con el objetivo de facilitarles el acceso al empleo. Atendiendo a la evidencia la modalidad de rehabilitación vocacional re-comendable es la de empleo con apoyo o sus variantes (colocación indi-vidual con apoyo). Igualmente se recomienda reforzar esta modalidad de rehabilitación con técnicas de rehabilitación cognitiva y motivadoras para aumentar la eficacia de la misma.


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INTERVENCIONES FAMILIARES

Introducción

Hasta principios de 1980 los familiares y otras personas allegadas a los pacientes con esquizofrenia eran a menudo excluidos del tratamiento por parte de los servicios de salud mental. Sin embargo, se produjo un cambio por parte de los profesionales en relación con familiares y cuidadores, a quienes consideraron a partir de entonces los mejores aliados en el ma-nejo de la esquizofrenia (Hirsch y Weinberger). Varios factores explican este cambio conceptual: a) el descubrimiento de que un ambiente familiar negativo puede ser predictor de recaídas, b) el reconocimiento del impac-to que supone el cuidado de los pacientes en los familiares y c) la fuerte insatisfacción expresada por algunos miembros de la familia sobre el trato recibido por los servicios de salud mental. Durante las últimas décadas se ha considerado a familiares y cuidadores

como el mayor sistema de soporte para los pacientes. Por ello siempre que sea posible conviene implicar a todos ellos en el proceso terapéutico. Hoy en día las intervenciones familiares se agrupan dentro de aquellos trata-mientos psicosociales de evidencia consistentemente demostrada (Guía APA, 2006).El desarrollo de estas intervenciones en el tratamiento de la esquizofrenia

surgió a partir del modelo explicativo de enfermedad “estrés-vulnerabili-dad-afrontamiento”. Según este modelo, a la vulnerabilidad biológica se añaden una serie de estresores ambientales (entre los que se encuentra el ambiente familiar), los cuales favorecerían la aparición de sintomatología y/o de recaídas. En el lado opuesto, las capacidades de afrontamiento ac-tuarían como protectores, minimizando los efectos de los primeros (Nue-chterlein y Dawson, 1984).A partir de este modelo aparecieron los primeros estudios sobre el entor-

no familiar y su posible influencia en el curso de la enfermedad (Brown


y col., 1972; Vaughn y Leff, 1976; Bebbington y Kuipers, 1994). Estos autores demostraron que altos niveles de criticismo, hostilidad o excesiva sobreprotección en familiares de pacientes con esquizofrenia, factores que fueron agrupados bajo el epígrafe de “altos niveles de Emoción Expresada (EE)”, predicen recaídas en los siguientes nueve meses tras una remisión. La validez del constructo “Emoción Expresada” para la predicción de re-

caídas ha sido confirmada posteriormente por un gran número de estudios controlados realizados en distintos países y distintas culturas (Butzlaff y Hooley, 1998). A partir de estos resultados se han ido investigando dis-tintos tipos de intervenciones, en las que se incluyen a familiares y otros cuidadores con el objetivo de mejorar el curso de la enfermedad. En la actualidad las Intervenciones Familiares en la esquizofrenia derivan

de ideas de la psicología de la conducta y sistémica, adaptadas a las necesi-dades de familiares de personas con psicosis. Más recientemente han creci-do en importancia las visiones cognitivas de las dificultades intrafamiliares. Los modelos que se han ido desarrollando tienen una serie de objetivos

comunes (NICE, 2009): a) ayudar a las familias a afrontar los problemas de sus familiares enfermos de manera más eficaz, b) proporcionar a las fa-milias apoyo y educación, c) contribuir a la reducción de estrés, d) mejorar los modos mediante los que cada miembro de la familia negocia y comuni-ca los problemas y e) prevenir las recaídas de la enfermedad.

definición y características diferenciales de las intervenciones familiares

A lo largo de las últimas décadas se han desarrollado distintos modelos de intervención familiar, existiendo una amplia variedad de formatos. Al revisar la literatura existente sobre intervenciones familiares, encontramos un solapamiento de la bibliografía entre dichas intervenciones y los pro-gramas psicoeducativos. Esto es debido a que la mayoría de estudios sobre psicoeducación se han llevado a cabo en grupos de familiares y pacientes, existiendo muy pocos estudios en los que dicha estrategia se haya dirigido


exclusivamente a pacientes. Por otro lado, la mayoría de intervenciones familiares se basan en un modelo psicoeducativo, en ocasiones aplicado de forma exclusiva y en otros casos en combinación con otras estrategias de intervención familiar. Algunas guías, como la GEOPTE 2005, se refiere a las “intervenciones

psicoeducativas y de soporte familiar” como intervención única dentro de los distintos abordajes psicosociales. También la guía de la APA 2006 se centra en las intervenciones familiares de modalidad psicoeducativa. Di-chas intervenciones se encargan de proveer información estructurada sobre la naturaleza y características de la enfermedad, resolver problemas acerca del manejo de la misma, mejorar la comunicación familiar y aumentar las estrategias de afrontamiento ante sentimientos de estigmatización, desmo-ralización y aislamiento. Existen distintos modelos de intervención familiar que se han ido desa-

rrollando en las últimas décadas basándose en los modelos originales de Falloon y col. (1985) (terapia familiar conductual), Leff y col. (1985) (mé-todo psicoeducativo), Tarrier y col. (1989) (aproximación conductual) y Hogarty y col. (1991) (modelo psicoeducativo).Nosotros optamos por la definición que la guía NICE (2009) realiza de

Intervención Familiar y que la concibe como un conjunto discreto de in-tervenciones psicológicas donde las sesiones familiares tienen una función específica de apoyo, educacional o terapéutica, y contiene, al menos, algu-no de los siguientes componentes:

a. Resolución de problemas o trabajo de intervención en crisis.b. Intervención con el usuario de servicios identificado.

Todas las aproximaciones tienen más puntos en común que en contra, diferenciándose en los siguientes parámetros:

1. Duración del programa:a. Terapias a corto plazo (menos de nueve meses).b. Terapias a largo plazo (entre nueve meses y 2 a 3 años).


2. Formato (número de sesiones, frecuencia).3. Lugar donde se desarrollan (en casa, en el hospital, en un centro ambu-

latorio).4. Grupos de participantes. Las familias pueden ser vistas individualmen-

te (Falloon y col., 1985; Hogarty y col., 1991) o en grupos familiares (Vaughn y col., 1992; McFarlane, 1995; Dyck, 2000, 2002). Además los pacientes pueden ser incluidos o no.

Estudios de eficacia de la intervención familiar en la esquizofrenia

Numerosos estudios controlados han comparado el tratamiento estándar con la terapia familiar. Los resultados son difícilmente valorables en su conjunto por la diversidad de estudios y formatos. Sin embargo, la mayoría coinciden al concluir que la terapia familiar tiene un efecto significativo en la reducción de la tasa de recaídas (Sellwood y col., 2007; Bäuml y col., 2006; McFarlane y col., 2003; Ran y col., 2003; Bustillo y col., 2001; Tomaras y col., 2000; Barrowclough y col., 1999; Penn y col., 1996; Ran-dolph y col., 1994; Xiong y col., 1994; Zhang y col., 1994; Hogarty y col., 1991; Tarrier y col., 1989, 1994, 1999; Falloon y col., 1985; Goldstein y col., 1978). Algún estudio aislado (Vaughan y col., 1992) no ha encontra-do este efecto al comparar la intervención familiar con un grupo control. Los autores se plantean diversas razones para este resultado dada la eviden-cia a favor de dichas intervenciones en la reducción de recaídas (exclusión del paciente de los grupos, no control sobre la medicación, corta duración de la intervención). Este resultado negativo es importante para identificar posibles factores que puedan influir a la hora de elaborar la intervención.

Estudios metanalíticos sobre la eficacia de las Intervenciones Familiares en la esquizofreniaEn una primera revisión realizada en 1994 (Mari y Streiner), a través del

estudio de 6 ensayos clínicos controlados y aleatorizados, encuentran que


la intervención familiar reduce las recaídas a los 6-9 meses, pero no a los 24 meses.Sin embargo, los metanálisis publicados durante la última década han de-

mostrado consistentemente los mismos resultados entre ellos, resaltando la reducción en la tasa de recaídas, reducción del número de reingresos hos-pitalarios y mejora en la adherencia al tratamiento (Pilling y col., 2002). Por su parte, Pitschel-Walz y col. (2001) concluyen que la tasa de recaídas en pacientes esquizofrénicos puede ser reducida en un 20% si los familiares son incluidos en el tratamiento. Además resaltan que si las intervenciones familiares continúan durante más de 3 meses el efecto es especialmente marcado. Según los resultados de este metanálisis no existen diferencias al comparar las distintas intervenciones familiares entre sí. Otra revisión reciente realizada por Pharoah y col. (Cochrane Database of

Systematic Reviews, 2006) selecciona 15 estudios aleatorizados o cuasialea-torizados centrados en familias de pacientes con esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos y compara el efecto de este tipo de intervenciones con un tratamiento estándar. Sus resultados coinciden con los ya mencionados, destacando el mayor beneficio de la intervención familiar en la disminu-ción del riesgo de recaídas. Además obtiene una reducción en los ingresos hospitalarios y un efecto positivo sobre la adherencia al tratamiento, la discapacidad en el ámbito social (Falloon y col., 1987) y los niveles de emoción expresada dentro de la familia. La guía NICE (2009), tras revisar 32 ensayos clínicos, concluye que la

evidencia clínica a favor de la eficacia de las intervenciones familiares en la esquizofrenia es robusta y consistente. Cuando son comparadas con el tratamiento psiquiátrico estándar, las intervenciones familiares:

1.Muestran una reducción del riesgo de recaída con un NNT de 4 (IC al 95% 3,23 a 5,88) al final del tratamiento y que aumenta hasta 6 (IC al 95% 3,85 a 9,09) al cabo de 12 meses del fin del tratamiento.

2.Reducen los ingresos hospitalarios durante el tratamiento y la severidad


de los síntomas tanto durante la intervención como tras 24 meses des-pués del fin del tratamiento.

3.Puede ser eficaz en mejorar el funcionamiento social y el conocimiento de los pacientes sobre su enfermedad. Sobre estos aspectos la fuerza de las evidencias actuales es menor.

Otras guías clínicas de esquizofrenia llegaron a conclusiones muy simi-lares. La guía de práctica clínica del colegio de psiquiatras de Australia y Nueva Zelanda (RANZCP, 2005), las guías de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica (WFSBP, 2005) o el grupo de inves-tigación sobre los factores pronóstico de los pacientes con esquizofrenia (PORT, 2004), concluyen los mismos resultados.

Evidencias sobre aspectos específicos de las Intervenciones Familiares

1. duración de las intervenciones: La mayoría de programas oscilan entre los 9 meses y los 2 o 3 años, ya que se considera que es necesaria una mayor duración de los programas (al menos 9 meses) para alcanzar un cambio clínico significativo (Mari y Streiner, 1994; Pitschel-Waltz y col., 2001; Pilling y col., 2002). Además existe alguna evidencia de la mayor eficacia de las intervenciones largas en el coste económico, dado que disminuyen el número de días de hospitalización. (Tarrier y col. 1991). En este sentido, la guía clínica de esquizofrenia de la APA (2006) concluye que los programas de Intervención Familiar deben tener una duración mínima de 9 meses para demostrar eficacia. La guía NICE (2009), en base a los estudios revi-sados, propone una duración de entre 3 meses y 1 año con un mínimo de 10 sesiones planificadas.Existen estudios de terapias a corto plazo, de menos de 9 meses de dura-ción, los cuales se han centrado fundamentalmente en proveer educación (Birchwood y col., 1992; Vaughan y col., 1992) y mejorar el funciona-


miento familiar (Mills y Hansen, 1991). Los resultados demuestran que mejoran el entendimiento por parte de los familiares de la enfermedad y que dicho efecto se mantiene al menos por breves períodos de tiempo; sin embargo en el resto de variables (carga familiar, ajuste social, sintomatolo-gía o recaídas) los efectos son limitados. Sin embargo, un estudio reciente (Li, 2005) con un programa psicoeducativo de 3 meses de duración en-cuentra una significativa mejoría en el conocimiento sobre la enfermedad, las puntuaciones en la sintomatología y el funcionamiento global en el seguimiento a los 9 meses tras el tratamiento.

2. Participantes en las intervenciones familiares: Las familias pueden ser vistas individualmente (Falloon y col., 1985; Hogarty y col., 1991) o en grupos familiares (Vaughn y col., 1992; McFarlane y col., 1995; Dyck y col., 2000, 2002). Además los pacientes pueden ser incluidos o no. Los elementos de dichas intervenciones todavía no han sido definidos con pre-cisión. Dos estudios compararon la eficacia de la terapia familiar individual con respecto a la grupal (Leff y col., 1989; McFarlane y col., 1995). El primero de ellos considera que el procedimiento con mejor coste-beneficio es la combinación de grupos multifamiliares junto con terapia familiar individual. Por su parte, McFarlane encontró que la protección contra las recaídas era un tanto superior cuando la intervención era llevada a cabo en grupos de varias familias. Sin embargo, las diferencias encontradas son pequeñas y contradictorias con respecto a los resultados de otras revisiones en las que se demuestra que la intervención familiar individual es más efi-caz que las intervenciones de varios grupos familiares (Pilling y col., 2002). Por lo que se puede observar no hay datos concluyentes a este respecto. De hecho, las recomendaciones de las guías se basan más en las costumbres y la sociología de cada país que en las evidencias empíricas sobre su eficacia. Así, la guía NICE (2009) se inclina por el formato individual en detrimen-to del grupal, atendiendo a las preferencias de las familias e investigadores británicos que prefieren las actividades individuales. En otros países, por el


contrario, se opta por actividades grupales multifamiliares. Recientemente han empezado a funcionar intervenciones con un nuevo enfoque. Son las intervenciones familiares llevadas a cabo por miembros de otras familias en vez de por profesionales de la salud mental. Dichos pro-gramas están demostrando cierta evidencia de eficacia en reducir la carga familiar subjetiva y aumentar el conocimiento de la enfermedad mental (Dixon y col., 2004), pero todavía se necesitan más estudios que lo corro-boren.

3. Modelo teórico de las Intervenciones Familiares: No hay apenas es-tudios enfocados a demostrar la superior eficacia de un modelo de Inter-vención Familiar sobre otro. Schooler y col. (1997) comparan dos tipos de intervenciones familiares sin diferencias significativas entre ambas en cuanto a la tasa de recaídas. Mueser y col. (2001) comparan igualmente dos grupos de intervención familiar (de apoyo y conductual), con mejores resultados para el segundo grupo en la actitud de los familiares hacia los pacientes y la percepción de los pacientes hacia estos últimos. Sin em-bargo, en ambos grupos se observa mejoría en el funcionamiento social, sin encontrar diferencias entre ambos. Birchwood y col. (1992) comparan tres métodos de intervención psicoeducativa (en grupo, por correo o por vídeo). Las diferencias a favor del grupo no se mantuvieron después de 6 meses de seguimiento. No obstante se consiguieron resultados positivos, por lo que concluyen que lo importante es el aporte de información más que la forma en que se entregue dicha información. Un estudio reciente se ha propuesto analizar la efectividad de la terapia familiar sistémica en la esquizofrenia. Sus resultados informan de una mejoría del curso clínico y una mayor adherencia al tratamiento en aquellos pacientes que participa-ron en dicha terapia a los 12 meses de tratamiento en comparación con el tratamiento estándar. Sin embargo, no encuentran diferencias en el segui-miento a 2 años (Bressi y col., 2008). Se necesitan más estudios para llegar a resultados más concluyentes.


4. Ámbito de las Intervenciones Familiares: La aplicación de este tipo de intervenciones no siempre es posible por cuestiones de practicidad y de-pende del marco institucional en el que nos movamos (Dixon y col., 1999). En un ensayo clínico Barrowclough y col. (1999) estudian la efectividad de dichas intervenciones en el ámbito ambulatorio. Aunque se demuestran los efectos positivos de dichas intervenciones, no ocultan los problemas de adherencia y enganche al programa por parte de pacientes y familiares y las dificultades para dirigirlo por parte de los profesionales. Por otra parte, Dyck y col. (2002) analizan la efectividad de un tratamiento grupal multi-familiar en un medio ambulatorio y concluyen que presenta menores tasas de rehospitalización que el grupo que recibió tratamiento estándar, sin au-mento de la carga de trabajo en los servicios extrahospitalarios.

5. categorías profesionales de los terapeutas: Hay muy pocos datos que permitan orientarnos sobre qué categorías profesionales están mejor ca-pacitadas para esta modalidad de intervención terapéutica. En 28 ensayos clínicos estudiados por la guía NICE (2009) la categoría profesional más citada fue la de psicólogo clínico (14/28) junto con la de enfermera psi-quiátrica (12/28). Otros profesionales citados fueron psiquiatras (10/28), trabajadores sociales (3/28) o graduados en psicología en estudios de post-grado (másteres) (2/28).

Estudios de eficacia de la Intervención Familiar en la esquizofrenia re-fractaria

No existen estudios en los que se examine la efectividad de estas interven-ciones de manera específica en la esquizofrenia refractaria. Como ya se comentó en el capítulo de psicoeducación, dos estudios (Gra-

ce y col., 1996; Kotcher y col., 1993) informan de los beneficios de una combinación de intervenciones psicosociales (soporte psicoterapéutico, programas estándar hospitalarios, programas de psicoeducación semanales


y reuniones de apoyo mensuales para los familiares) dirigida a pacientes diagnosticados de esquizofrenia refractaria en cuanto a la reducción signi-ficativa de los síntomas, mejoría en el funcionamiento cognitivo y facilita-ción del manejo y adherencia al tratamiento con clozapina.No obstante, la guía NICE (2009) en el apartado sobre las Intervenciones

Familiares para la esquizofrenia recomienda claramente esta modalidad te-rapéutica para los familiares de personas con esquizofrenia que:

a. Han recaído recientemente o están en riesgo de recaída.b. Presentan síntomas persistentes de esquizofrenia.

CONCLUSIONES

a. Las Intervenciones Familiares han demostrado su eficacia en la esqui-zofrenia de manera sostenida en los distintos estudios en los siguientes aspectos:1. Reducción de la tasa de recaídas.2. Reducción del número de reingresos.3. Reducción de los niveles de “emoción expresada” dentro de la familia.

b. Aunque las evidencias empíricas son menores, otros aspectos donde las Intervenciones Familiares parecen mostrar eficacia son:1. Mejora de la discapacidad social.2. Conocimiento de los pacientes sobre su enfermedad.3. Mejora de la adherencia al tratamiento.

c. La eficacia de las Intervenciones Familiares en la esquizofrenia se de-muestra cuando estas se realizan durante un tiempo no inferior a nueve meses.

d. No parece haber evidencias de una mayor eficacia de un modelo teórico de Intervención Familiar sobre otro.


e. Aunque no hay un acuerdo común entre los diversos ensayos, la eficacia parece ser mayor cuando se realizan Intervenciones Familiares indivi-dualmente en cada núcleo familiar que en un modelo grupal interfami-liar. No obstante, este efecto podría ser dependiente de las características sociológicas de cada país.

f. Es probable que la eficacia sea mayor cuando la persona afecta de esqui-zofrenia es incluida dentro del grupo objeto de la intervención.

g. No hay suficientes estudios de ensayos que demuestren específicamente la eficacia de las Intervenciones Familiares en personas con esquizofrenia refractaria a tratamiento.

RECOMENDACIONES

Aunque no hay estudios específicos acerca de la posible eficacia de las Intervenciones Familiares en la esquizofrenia refractaria a tratamiento, las áreas donde estas han demostrado su eficacia en la esquizofrenia (reduc-ción de la tasa de recaídas, reducción de la severidad de la psicopatología, reducción de los ingresos hospitalarios, reducción de los niveles de “emo-ción expresada” en la familia, mejora del funcionamiento social, mejora del conocimiento del paciente sobre su enfermedad y mejora de la adherencia al tratamiento) son todas especialmente deficitarias en el grupo de perso-nas que no responden a los tratamientos.En consecuencia se recomienda a priori la inclusión de las Intervenciones

Familiares en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria a tratamiento.Las características de las Intervenciones Familiares que la guía NICE

(2009) propone para la esquizofrenia estándar son:

1. Incluir a la persona con esquizofrenia siempre que sea posible.

2. Desarrollarlas en un período de tiempo recomendable de entre 3 meses y un año.


3. Incluir, al menos, diez sesiones planificadas.

4. Tener en cuenta las preferencias de la familia por sesiones individuales para cada familia o la modalidad grupal multifamiliar.

5. Tener en cuenta la relación entre el cuidador principal y la persona con esquizofrenia.

6. Concebir la intervención con una finalidad específicamente educativa, de apoyo y terapéutica e incluir trabajo de manejo de crisis y resolución de problemas.

En nuestra opinión, atendiendo a las evidencias publicadas y las carac-terísticas específicas de la esquizofrenia refractaria a tratamiento, el único punto que debe ser modificado es el número 2: las Intervenciones Fami-liares en la esquizofrenia refractaria deben tener una duración mínima de nueve meses.


TABLA 1

Metanálisis y revisiones que estudian eficacia de las Intervenciones Fami-liares en esquizofrenia.


Butzlaff y Hooley, 1998

Emoción expresada y recaída psiquiátrica.

Metanálisis

Bebbington y Kuipers, 1994

Utilidad predictiva de la emoción expresada (EE) en esquizofrenia.

Análisis agregado. Palabras clave:esquizofrenia y EE.

Mari y Streiner, 1994

Intervenciones familiares en esquizofrenia.

Metanálisis de 6 ensayos clínicos controlados y aleatorizados.

Pitschel-Walz, Leucht y col., 2001

Efecto de las intervenciones familiares (IF) en las recaídas y rehospitalizaciones de pacientes esquizofrénicos.

Metanálisis. Programas de intervenciónen familiares de pacientes con esquizofrenia.

McFarlane y Dixon, 2003

Psicoeducación familiar en esquizofrenia.

Revisión de la literatura.

Pharoah, Mari, Rathbone y Wong, 2006

Intervenciones familiares (IF) en esquizofrenia.

Revisión por The Cochrane Collaboration.Ensayos clínicos controlados y aleatorizadossobre IF en esquizofrenia o trastornoesquizoafectivo.

NICE, 2009 Intervenciones familiares (IF) en esquizofrenia.

Revisión de ensayos clínicos controlados yaleatorizados sobre IF individual y/o grupalen esquizofrenia.


tamaño de la muestra características Resultados

27 estudios. Metanálisis

Confirmación de que la EE es un predictor importante de recaídas en esquizofrenia. Relación EE-recaída es más fuerte en pacientes con esquizofrenia crónica.

25 estudios.1.346 casos.

Elevadísima asociación entre EE y recaídas. Mantenida en cualquier área geográfica.

350 pacientes en total. 181 en grupo control y 169 en grupo de intervención.

Metanálisis

Aumento significativo de adherencia al tratamiento y reducción de hospitalización. Reducción de recaídas a los 6-9 meses, pero no a los 24 meses.


Reducción 20% de tasa de recaídas si inclusión de familiares en tratamiento. Intervenciones de más de 3 meses, mayor efecto. Resultados similares entre distintos tipos de IF. Soporte psicosocial y farmacológico superior al farmacológico solo. Intervenciones psicoeducativas esenciales para el tratamiento de la esquizofrenia.

Más de 30 ensayos clínicos aleatorizados. Metanálisis

Reducción de tasa de recaídas, recuperación de los pacientes, aumento de bienestar entre las familias.


La IF puede disminuir la frecuencia de recaídas y rehospitalización. Puede mejorar la adherencia al tratamiento. Puede mejorar la discapacidad social y los niveles de emoción expresada dentro de la familia.


Las IF reducen el riesgo de reacaídas así como los ingresos hospitalarios, prolongándose el efecto hasta 24 meses.


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TERAPIA DE CONDUCTA

Introducción

La terapia de conducta es una forma de tratamiento psicológico derivado de la investigación de laboratorio y de su aplicación al área de conductas-objetivo comúnmente tratadas en la psicología clínica para el alivio de los problemas humanos. La fundamentación empírica y teórica, sólidamente científica, se considera una característica esencial en su origen y desarrollo. La terapia de conducta tiene su origen en los trabajos de Wolpe, Skinner, Ellis y Beck. Incluye entre sus formas de intervención más habituales, la aplicación del condicionamiento clásico y operante (junto con modela-do, sensibilización y extinción encubierta), para cambiar la probabilidad de aparición de una conducta. A partir de los principios de la terapia de conducta, se han desarrollado otras líneas de trabajo complementarias que incluyen componentes cognitivos y que han dado lugar a las técnicas de intervención cognitiva o cognitivo-conductuales, que se describen en los apartados posteriores. A pesar de haber sido una técnica empleada en el campo de la rehabili-

tación de la esquizofrenia crónica durante décadas, los estudios sobre la efectividad de la misma son muy reducidos. Es más, en las guías de prác-tica clínica de esquizofrenia no aparece como tal, siendo encajada en los capítulos sobre terapias “cognitivo-conductuales” que tienen un compo-nente cognitivo predominante sobre el conductual. Dentro de las terapias de conductas utilizadas para la rehabilitación en la esquizofrenia, las más empleadas han sido los denominados programas de “economía de fichas”.La economía de fichas consiste en el establecimiento o reorganización de

las contingencias ambientales mediante el control de los estímulos refor-zadores que existen en el ambiente del sujeto. Sirve tanto para aumentar como para disminuir la frecuencia de aparición de una conducta objetivo. Para conseguirlo, se elige un reforzador generalizado, que en el tratamiento


con esquizofrenia se recomienda que tenga dimensión física (fichas, pun-tos, pegatinas, etc.) y que, en muchos casos, será canjeable por parte del paciente para la obtención de refuerzos positivos relevantes para él (por ejemplo tabaco, dinero, una salida, etc.). Resulta fundamental la concre-ción del sistema de obtención de los refuerzos y su comprensión por parte del paciente. En la selección del sistema, el terapeuta y todas las personas que participan en la puesta en marcha del programa, deberán asegurarse de que existe un adecuado grado de control sobre el sistema de contingencias entre la conducta y la administración de los refuerzos. La economía de fichas comenzó a ser empleada en grupos grandes de pa-

cientes con esquizofrenia en los años 60 (Slade y Coleman, 1989) conjun-tamente con la introducción de los neurolépticos, especialmente en uni-dades de rehabilitación. Su uso se generalizó en los 70, aunque específica-mente en las unidades psiquiátricas de larga estancia de pacientes que iban a ser transferidos a la comunidad en la época de la desinstitucionalización y la reforma psiquiátrica (McReynolds y Bentall, 1972). El foco terapéutico de atención de la economía de fichas eran los síntomas negativos (abulia, dificultades atencionales y aislamiento social). En estas dianas terapéuticas, los programas de economía de fichas han sido sustituidos en los últimos años por programas de rehabilitación cognitiva y habilidades sociales (Sla-de y Coleman, 1989).Una de las dificultades de los pacientes con esquizofrenia radica en que

sus repertorios conductuales carecen de comportamientos que su comu-nidad extrahospitalaria espera observar, elementos propios de un tipo de interacción interpersonal y social adaptativa. De hecho, los síntomas es-pecíficamente “psicóticos” en un importante número de casos, no suelen representar el obstáculo principal para la reinserción social como lo es, por el contrario, la ausencia de hábitos adecuados de autonomía e interrela-ción social. Incluso cuando el tratamiento farmacológico consigue mitigar estos síntomas psicóticos, el problema de la inadaptación social persiste. Especialmente en los casos en los que los pacientes estuvieron alejados de


su entorno habitual durante un largo periodo de tiempo. Por este motivo, uno de los primeros objetivos del tratamiento psicológico con economía de fichas, fue la eliminación de comportamientos disruptivos, por una par-te, y la implantación de comportamientos adaptativos a nivel de autono-mía funcional y conducta social, por otra. Los programas de economía de fichas gozaron de gran difusión y práctica en los años 70, pero inicialmente su uso se limitó a entornos de hospitalización de larga estancia. Hoy en día, se administran incluso a nivel ambulatorio y cuentan entre sus objetivos con la preparación del paciente para su vida en la comunidad, mejorar o reducir la presencia de síntomas negativos y mejorar la motivación, la atención y el retraimiento social.

Eficacia de los programas de economía de fichas en la esquizofrenia

Solo existe un metanálisis sobre la eficacia de los programas de economía de fichas en la esquizofrenia (McMonagle y Sultana, 2000). Esta revisión incluyó sólo tres estudios con muestras controladas y aleatorizadas (total n=110) que se ajustaron bien a la definición de ensayo clínico randomi-zado con el grupo experimental recibiendo tratamiento con un programa bien definido de economía de fichas. De los tres estudios considerados, dos se basan en muestras de pacientes crónicos pero ninguno de ellos en pacientes refractarios. En la información analizada, no se incluyen datos a cerca de cuál era la conducta objetivo del tratamiento cuya frecuencia se buscaba modificar. Los resultados de uno de los estudios favorece la intervención con eco-

nomía de fichas sobre otras intervenciones mejorando el “estado mental” general (medido a través del SHNS-CV) con mejorías significativas en sín-tomas negativos transcurridos tres meses del inicio del tratamiento (n=40, WMD -12.7, CI -21.44 a -3.96). Sin embargo, hay importantes limitaciones metodológicas que impiden

extraer conclusión alguna: escasez de estudios, tamaños muestrales muy


reducidos, ausencia de datos sobre abandonos tempranos de los ensayos clínicos, ausencia de datos en las publicaciones que permitan inferir ta-maños del efecto tanto en variables primarias objetivo del estudio como en otras variables secundarias. Tampoco han sido evaluadas importantes variables, como porcentajes de altas hospitalarias, duración de estancias hospitalarias, recaídas, etc.

CONCLUSIONES

Aunque los programas de economías de fichas tienen a priori un gran interés en su aplicación a pacientes con esquizofrenia crónica o refractaria tanto por su reducido coste económico como por un posible efecto posi-tivo sobre los síntomas negativos, está pendiente conocer si los resultados positivos son replicables y si los beneficios perduran una vez concluido el programa de tratamiento.

RECOMENDACIONES

No se puede recomendar el empleo de las técnicas de economía de fichas en la esquizofrenia refractaria por la ausencia de evidencias sobre su eficacia tanto a corto como a medio plazo en cualquier variedad de esquizofrenia.


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TRATAMIENTO COGNITIVO DE LA ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA

Introducción y definición

En los manuales y guías es muy frecuente encontrar este tipo de trata-miento bajo el epígrafe de terapia cognitivo-conductual. Sin embargo, en ninguno de los casos se aborda la terapia conductual de la esquizofrenia y los capítulos se centran de manera exclusiva en el tratamiento cognitivo de los síntomas de la esquizofrenia. Por ello y para evitar agregar más con-fusión, en esta guía se ha decidido nombrar a este grupo de terapias como tratamiento cognitivo de la esquizofrenia, segregándola del grupo de las tera-pias de conducta que son abordadas en un capítulo específico.La terapia cognitiva se basa en el principio de que hay una conexión entre

pensamientos, emociones y conducta. El primer intento por desarrollar una terapia cognitiva fue desarrollado por Ellis en los años 60 mediante la técnica que denominó terapia de conducta racional-emotiva. No obstante, la terapia cognitiva más empleada hoy en día (especialmente en la depre-sión) tiene sus orígenes en la terapia cognitivo-conductual que, para la de-presión, ideó Beck (1979) en los años setenta.En los años 90 un grupo de psicólogos británicos inició los primeros en-

sayos de aplicar la terapia cognitiva a la esquizofrenia. Los fundamentos teóricos para esta modalidad de tratamiento en la esquizofrenia descansan en los modelos teóricos de la psicología cognitiva para los síntomas psicó-ticos (Slade y Bentall, 1988; Frith, 1992; Garety y Hemsley, 1994). De acuerdo con este grupo los procesos psicológicos normales pueden tanto mantener, como debilitar la fijeza y la severidad de los síntomas psicóticos, especialmente las alucinaciones y los delirios.La terapia cognitiva se lleva a cabo mediante relaciones terapéuticas indi-

vidualizadas. Los elementos de soporte siempre preceden y acompañan al trabajo cognitivo. Se crea una relación empática y no amenazante, durante la cual el paciente elabora su experiencia acerca de la esquizofrenia. Los


pacientes y/o los terapeutas identifican síntomas específicos como proble-máticos y se convierten en objeto de una atención especial dentro de la terapia cognitivo-conductual. El terapeuta no cuestiona estos síntomas como irracionales, sino que acompaña al paciente a través de preguntas guiadas para centrarse en sus propias creencias acerca de los síntomas y en los mecanismos naturales de afrontamiento que el paciente ha elaborado para manejar los síntomas. Una parte de la terapia cognitiva incluye me-canismos de afrontamiento naturales de aprobación y fortalecimiento. El resto, trata de guiar al paciente a una perspectiva cognitiva más racional sobre sus síntomas. Este trabajo puede incluir la modificación de creencias, la reatribución/focusing y la normalización de la experiencia psicótica entre otras cosas.En la modificación de creencias, la evidencia de las ideas delirantes es

cuestionada cuidadosamente hacia un objetivo contrario al que sostiene con fuerza el delirio. La reatribución/focusing hace especial hincapié en las alucinaciones crónicas. El terapeuta anima al paciente a elaborar con ex-haustivo detalle su experiencia respecto a las alucinaciones, subrayando la relación de los síntomas y la vida diaria del paciente y, finalmente, ayudan-do al paciente a reatribuir la causa de la alucinación a una fuente interna. Durante la normalización de la experiencia psicótica de los pacientes, el terapeuta ayuda al paciente a ver que sus síntomas se encuentran dentro de las vicisitudes estresoras del día a día, lo que hace que estos presenten una apariencia más normalizada y menos extravagante. Los diversos ensayos clínicos realizados con la terapia cognitiva han eva-

luado diversas variables resultado: reducción de síntomas positivos, negati-vos y generales (Rector y col., 2003), prevención de recaídas (Garety y col., 2008), funcionamiento social (Startup y col., 2004) e insight (Turkington y col., 2002). Se ha ensayado, igualmente, en poblaciones específicas de personas con esquizofrenia como primeros episodios psicóticos (Jackson y col., 2005, 2007) y patología dual en la esquizofrenia (Barrowclough y col., 2001).


La etiqueta de terapia cognitivo-conductual engloba en la literatura médica un campo demasiado amplio de intervenciones. Para la elaboración de la presente guía hemos adoptado la definición propuesta en la guía NICE (2009), que, a su vez, coincide con la apuntada en la revisión Cochrane (Jones y col., 2004). Así la terapia cognitiva para la esquizofrenia es una intervención psicológica discreta con dos características principales:

1. Los pacientes establecen vínculos entre sus pensamientos, emociones o acciones en relación con síntomas pasados o presentes y/o el funciona-miento.

2. Los pacientes re-evalúan sus percepciones, creencias o razonamientos re-lacionados con los síntomas diana.

Y donde, además, la intervención debería incluir alguno de los siguientes aspectos:

1. Los pacientes monitorizan sus propios pensamientos, emociones o con-ductas en relación con el síntoma o la recurrencia de los síntomas.

2. La promoción de vías alternativas de afrontamiento de los síntomas diana.

3. La reducción del malestar.

4. La mejoría del funcionamiento.

Estudios de eficacia de la terapia cognitiva en la esquizofrenia

Las evidencias de eficacia de la terapia cognitiva en la esquizofrenia pro-ducen, a día de hoy, desconcierto a quien se acerca a ellas. Por un lado, los dos metanálisis principales publicados (revisión Cochrane de Jones y col., 2004 y guía NICE de 2009) llegan a conclusiones claramente divergen-tes. Por otro lado, todas las revisiones insisten en lo “prometedor” de esta


terapia o directamente señalan su conveniencia aun en ausencia de datos favorables o, aun existiéndolos, cuando la magnitud del efecto del cambio no parece presentar interés clínico.

Revisión Cochrane (Jones y col., 2004)La revisión Cochrane toma en cuenta 30 artículos que describen 19 en-

sayos clínicos (ver tabla 3). Los datos numéricos e indicadores de riesgo vienen detallados en las tablas 1 y 2. Las conclusiones de este metanáli-sis son decepcionantes: cuando los cuidados psiquiátricos estándares son comparados con la combinación de terapia cognitiva más cuidados están-dares, no hay efectos significativos sobre las tasas de mortalidad, ni en una reducción en las tasas de recaída o reingresos hospitalarios, favoreciendo solo discretamente y en un solo ensayo clínico a la terapia cognitiva en un menor tiempo requerido para recibir el alta hospitalaria (RR=0,5; CI 0,3 a 0,9 y NNT=4; CI 3 a 15).En relación con la psicopatología global, la terapia cognitiva no demos-

tró superioridad en relación con los cuidados psiquiátricos estándares ni a corto ni a medio plazo y con independencia de la escala empleada (BPRS, PANSS o CPRS), con la única excepción de un único ensayo clínico que demostró una mayor eficacia en el largo plazo con significancia estadís-tica cuando la escala empleada era la BPRS (n=47; WMD=-4,7 CI=-9,2 a -0,2). Si se tienen en cuenta síntomas psicóticos de manera individua-lizada, la terapia cognitiva sólo ha demostrado mayor eficacia en un solo ensayo clínico en el tratamiento de las alucinaciones a largo plazo (n=62, NNT=3 CI=2 a 9). Los hallazgos fueron negativos en relación con el resto de síntomas psicóticos o afectivos.Un único ensayo ha intentado demostrar eficacia de la terapia cognitiva

en la mejora del insight de la esquizofrenia, consiguiéndolo a corto y me-dio plazo pero no a largo plazo (Kemp, 1998, n=72). Los efectos sobre las medidas de calidad de vida o funcionamiento social fueron igualmente decepcionantes.


Cuando las comparaciones se establecen entre los pares de combinacio-nes terapia cognitiva+cuidados psiquiátricos estándares vs psicoterapia de apoyo+cuidados psiquiátricos estándares, los datos son también negativos o no concluyentes a pesar de haber sido calculados con una muestra de 400 personas randomizadas en esta comparación. No hay diferencias en las tasas de recaída o en la psicopatología global. Los datos solamente parecen favorecer a la terapia cognitiva en la puntuación de la escala PANSS y, por el contrario, favorecen a la psicoterapia de apoyo en la escala SANS de síntomas negativos (ver tabla 2).

Revisión de la guía NICE, edición de 2009La Guía NICE (2009) realiza un metanálisis con un total de 31 ensayos

clínicos publicados entre 1996 y 2008 y una muestra total de 3.052 pa-cientes. Los autores de la revisión subdividen los estudios en tres grandes grupos de comparaciones: terapia cognitiva versus tratamiento psiquiátri-co estándar (19 ensayos), terapia cognitiva versus otros tratamientos acti-vos (14 ensayos) y terapia cognitiva versus tratamientos no estándares (3 ensayos).Junto con estos análisis primarios, los autores realizaron unos análisis se-

cundarios por subgrupos con el objeto de explorar ciertas características de los ensayos. Cinco ensayos compararon la terapia cognitiva versus cual-quier control en pacientes de un primer episodio psicótico, siete ensayos compararon la terapia cognitiva versus cualquier control en pacientes con un episodio psicótico agudo y 11 ensayos que hicieron esta comparación en pacientes en fase de recuperación-rehabilitación. Por último se analiza-ron seis ensayos que compararon la terapia cognitiva en su formato grupal versus cualquier otro control y 18 donde el tratamiento comparado fue la terapia cognitiva en su formato individual versus cualquier otro control. Las conclusiones de los autores difieren radicalmente del metanálisis de

Jones y col. (2004) (ver tablas 4 y 5). Cuando la terapia cognitiva es com-parada con los cuidados estándar, el tratamiento cognitivo es claramente


efectivo a la hora de reducir las tasas de rehospitalización hasta 18 me-ses después de finalizado el tratamiento (5 ensayos; n=910; RR=0,76; CI 95%: 0,61 a 0,94). Igualmente, la duración de la rehospitalización se ve acortada en un promedio de 8,26 días (CI: 1,01 a 15,51).La terapia cognitiva, de acuerdo con estos resultados, también ha demos-

trado su eficacia en relación con los cuidados psiquiátricos estándar en la reducción de la severidad global de la sintomatología cuando esta es me-dida mediante la PANSS y la BPRS hasta 12 meses después de finalizado el tratamiento (10 ensayos, n=1.024, SMD=-0,40, CI=-0,65 a -0,15). Sin embargo, cuando detallamos los resultados por síntomas particulares: alu-cinaciones e ideas delirantes (síntomas diana específicos de la terapia cog-nitiva), los resultados ya no son tan claros. La terapia cognitiva demuestra su superioridad en relación con el tratamiento psiquiátrico estándar en una discreta remisión de las alucinaciones al final del tratamiento (7 ensayos, n=567; SMD=-0,24, CI=-0,44 a -0,04) y hasta 12 meses después, pero no ya posteriormente. No obstante, cuando se analizan características especí-ficas de las alucinaciones (frecuencia de las voces, credibilidad de las voces y cumplimiento de las órdenes dictadas por las voces), las diferencias con el tratamiento estándar son significativas y con tamaños del efecto grandes.La eficacia de la terapia cognitiva en la remisión de las ideas delirantes no

es significativa en ningún momento. Asimismo, tampoco ha demostrado mayor eficacia en la mejora del insight o las tasas de cumplimiento con el tratamiento.Curiosamente, la terapia cognitiva ha demostrado eficacia en dianas te-

rapéuticas que no eran inicialmente primarias. Así, los autores apuntan a tamaños del efecto pequeños a medianos (SMD=0,30) en la reducción de síntomas depresivos, en ciertas mejorías en el funcionamiento social hasta 12 meses después del tratamiento y en ciertos subgrupos, como pacientes que se hayan en fase de rehabilitación, donde tiene efectos robustos sobre las tasas de rehospitalización, severidad global de los síntomas y depresión. Además en pacientes con síntomas resistentes y no resistentes en fase de


recuperación-rehabilitación, la terapia cognitiva ha demostrado sus ven-tajas en el alivio de los síntomas negativos hasta 24 meses después del tratamiento.

Metanálisis de Pilling y col. (2002)Esta revisión es más antigua que las dos anteriores, consta de menos estu-

dios (nº RCT=8) y un tamaño muestral global menor (n=393) (ver tabla 3). De acuerdo con los datos que manejan estos autores (ver tabla 4), la terapia cognitiva no presentaba ventajas en la reducción del número de re-caídas o rehospitalizaciones cuando era comparada con otras intervencio-nes. Los análisis demostraron una efectividad de la terapia cognitiva en las medidas denominadas “mejoría importante” tanto durante el tratamiento como durante el seguimiento. Cada estudio define de manera variada lo que considera una “mejoría importante”: reducción superior al 40% en la puntuación individual de la BPRS, reducción superior al 50% en la puntuación individual de la BPRS y la CPRS, etc. En las denominadas “medidas continuas” de la BPRS o CPRS, el efecto diferencial positivo de la terapia cognitiva sobre otros abordajes sólo se detecta en el seguimiento y no durante el tratamiento, señalando quizás una pérdida de eficacia de las otras medidas con el paso del tiempo. Los análisis también apuntaron a una mayor eficacia de la terapia cognitiva en la mejora del cumplimiento terapéutico y menor tasa de abandonos.

Estudios de eficacia de la terapia cognitiva en la esquizofrenia refractaria a tratamiento

No hay estudios suficientes que permitan hacer recomentaciones basadas en la evidencia sobre la eficacia o ausencia de la misma de la terapia cog-nitiva en la esquizofrenia refractaria a tratamiento. Muchos de los ensayos han sido realizados con pacientes con síntomas psicóticos persistentes y, en consecuencia, asimilables conceptualmente a lo que entendemos como es-


quizofrenia refractaria a tratamiento. Sin embargo, no hay ensayos clínicos diseñados específicamente para el tratamiento de personas con esquizofre-nia refractaria. En consecuencia, las conclusiones extraídas a partir de las evidencias de los ensayos clínicos y metanálisis citados deben ser aplicadas al manejo de la esquizofrenia refractaria con las cautelas debidas.

CONCLUSIONES

1. Las evidencias de eficacia de la terapia cognitiva en el tratamiento de los síntomas psicóticos de la esquizofrenia (alucinaciones, ideas delirantes, etc.) son contradictorias y no existe acuerdo entre las tres revisiones me-tanalíticas realizadas. En cualquier caso, allí donde se afirma su eficacia, el tamaño del efecto conseguido es modesto.2. Las evidencias de eficacia de la terapia cognitiva en la mejora de la sin-

tomatología global de la esquizofrenia (medida por escalas como PANSS, BPRS o CPRS) son igualmente contradictorias y sin acuerdo entre las di-versas revisiones. En cualquier caso, allí donde se afirma su eficacia, las mejorías persisten en el tiempo mucho más allá que las de cualquier otra modalidad de tratamiento.3. Las evidencias de eficacia de la terapia cognitiva en la reducción de la

tasa de recaídas, rehospitalizaciones, reingresos y en la disminución de la duración de los mismos, siguen el mismo patrón que los anteriores puntos y caracterizados por una falta de acuerdo en los resultados de las distintas revisiones.4. Las evidencias de eficacia de la terapia cognitiva en la mejoría de la

funcionalidad de los pacientes son igualmente controvertidas entre las dis-tintas revisiones. Igualmente, allí donde se afirma su eficacia, el tamaño del efecto de la mejoría funcional es reducido.5. Sí hay consenso a la hora de apuntar una falta de eficacia de la terapia

cognitiva en la mejoría del insight de los pacientes.


RECOMENDACIONES

A la luz de las evidencias contradictorias, la terapia cognitiva no puede ser recomendada como práctica corriente en el tratamiento de la esquizofre-nia refractaria a tratamiento. La necesidad, además, de personal específica-mente entrenado en la ejecución de este tratamiento es un factor adicional en contra de una recomendación positiva a favor de esta terapia en este perfil de pacientes.Esta recomendación es contraria a la emitida por la guía NICE en su

última edición (2009), que recomienda la administración de esta terapia “bien durante la fase aguda, bien más tarde, incluso en contextos de in-greso hospitalario”. Esta opinión favorable a la terapia cognitiva se aprecia no solamente en la guía británica, sino en muchas otras recomendaciones. Hay, sin duda, una corriente de opinión favorable a la terapia cognitiva en la esquizofrenia en ausencia de evidencias sólidas que contrasta con el tra-tamiento que reciben otros abordajes con el mismo nivel de evidencia. Hay que señalar que buena parte de los autores favorables a este tratamiento proceden del Reino Unido, donde hay, casi, una identificación de la me-dicina y la psicología nacional con la terapia cognitiva de la esquizofrenia.Como muestra, un botón: un editorial del British Journal of Psychiatry

en el año 2003 (Turkington y col., 2003) admitía la falta de evidencias para recomendar este tratamiento (y alertaba de una práctica que estaba corriendo por delante de la evidencia), pero avanzaba un prometedor fu-turo para el mismo, por lo que animaban a ampliar el número de ensayos clínicos. A día de hoy, con un mayor número de estudios, estamos en situa-ción similar. Se sigue recomendando la terapia cognitiva de la esquizofre-nia en la práctica clínica habitual en espera de que lleguen las futuras evi-dencias que, se avanzan, serán claramente favorables (Jones y col., 2004). Hoy por hoy, las revisiones metanalíticas llegan a resultados contradic-

torios entre sí. Hay que apuntar que las revisiones no coinciden comple-tamente en el número y tipo de estudios escogidos para el metanálisis. Es


igualmente importante la heterogeneidad metodológica entre los ensayos clínicos, que compromete claramente su comparación. Los estudios varían en numerosos aspectos:

•Duración y frecuencia de las sesiones.

•Duración del programa de tratamiento.

•Las características de los participantes (edad, duración media de la enfer-medad, criterio diagnóstico, etc.).

•Lugar del tratamiento (hospital, ambulatorio, hospitales de día).

•Tratamiento con el que se compara.

•Medidas de resultado empleadas.

•Duración del seguimiento.


TABLA 1

Comparación entre terapia cognitiva más cuidados estándar vs cuidados estándar en exclusiva. Revisión Cochrane (Jones y col., 2004).

nº Rct n RR (Ic) NNt (Ic) WMd (Ic) Md (Ic)

1.- EStAdO GLOBAL

Recaída hospitalaria

medio plazo 1 61 0.1 (0.01-1.7)

largo plazo 4 357 0.18 (0.5-1.5)

*Alta hospitalaria 1 62 0.5 (0.3-0.9) 4 (3-15)

Función psiquiátrica y psicológica (Escala GAS)

*corto plazo 2 100 7.58 (2.93-12.22)

*medio plazo 1 67 12.6 (5.8-19.43)

largo plazo 2 83 4.51 (-0.3-9.32)

2.-EStAdO MENtAL

General 2 123 0.7 (0.6-0.9) 4 (3-9)

Tras un año 5 342 0.91 (0.74-1.1)

BPRS

corto plazo 2 126 0.05 (-2.9-3.0)

medio plazo 1 52 -1.7 (-5.4-2.0)

*largo plazo 1 47 -4.7 (-9.2- -0.2)

PANSS

corto plazo 1 138 -2.65 (-8.74-3.44)

largo plazo 1 38 -1.80 (-14.87-11.27)

3.- SÍNtOMAS ESPEcÍFIcOS

*Alucinaciones largo plazo 1 62 0.53 (0.3-0.9)

Ideas delirantes largo plazo 1 62 0.8 (0.4-1.3)

PANSS total

corto plazo 1 138 2.7 (-0.87-3.4)


TABLA 1

(Continuación) nº Rct n RR (Ic) NNt (Ic) WMd (Ic) Md (Ic)

medio plazo 1 38 -1.8 (-14.9-11.27)

*PANSS positiva 2 167 -1 (-1.9--0.04)

*PANSS negativa 2 167 -2.3 (-3.8--0.3)

*PANSS PG 2 167 -2.59 (-4.91--0.3)

SANS

corto plazo: sin efectos significativos

medio plazo: sin efectos significativos

largo plazo: sin efectos significativos

4.- INSIGHt sin efectos significativos 1 72

5.- ActItudES HAcIA LA MEdIcAcIóN

Escala AMQ: *corto plazo 1 72 4.5 (2.2-6.8)

Escala DAI: *corto plazo 1 63 5.7 (2.2-6.8)

6.- cALIdAd dE VIdA 1 40 9.7 (-3.2-22)

7.- FuNcIONAMIENtO SOcIAL (SFQ)

Evitación social 1 133 0.54 (-0.4-1.5)

Conducta interpersonal 1 133 0.5 (-0.1-1.2)

Independencia (rendimiento) 1 133 1.9 (-0.2-4)

Independencia (competencia) 1 133 -0.3 (-1.5-1)

Recreación 1 133 1.17 (-0.7-3)

Empleo 1 133 0.9 (-0.2-2)

*Comportamientos prosociales 1 133 4.9 (2-7.7)

8.- ABANdONO tEMPRANO dEL EStudIO

*corto plazo 5 811 0.68 (0.5-0.9) 16 (10-63)

medio plazo 2 111 2.6 (0.4-17)

largo plazo 7 523 0.8 (0.6-1.1)


TABLA 2

Comparación entre terapia cognitiva más cuidados estándar vs psicote-rapia de apoyo más cuidados estándar. Revisión Cochrane (Jones y col., 2004).

TABLA 3

Ensayos clínicos incluidos para el metanálisis de la revisión de Pilling y col. (2002), Cochrane (Jones y col., 2004) y la guía NICE (NICE, 2009).

Pilling y col., 2002 Jones y col., 2004 NIcE, 2009Buchkremer, 1997

Bach, 2002Barrowclough, 2006

Bechdolf, 2004Bradshaw, 1996

Bradshaw, 2000Cather, 2005

Carpenter, 1987Daniels, 1998

Drury, 1996


Drury, 2000 Drury, 2000Durham, 2003 Durham, 2003

England, 2007Garety, 1998

Garety, 2008Grandholm, 2005

Gumley, 2003 Gumley, 2003Haddock, 1999 Haddock, 1999

Hogarty, 1997 Hogarty, 1997 Hogarty, 1997Jackson, 2005Jackson, 2007Jenner, 2004

Kuipers, 1997 Kuipers, 1997Kemp, 1996

Kemp, 1998Leclerc, 2000

Lecompte, 1998Lecompte, 2008

Levine, 1998Lewis, 2002 Lewis, 2002

McLeod, 2007Penades, 2006

Pinto, 1999 Pinto, 1999Rector, 1999Rector, 2003 Rector, 2003

Sensky, 2000 Sensky, 2000 Sensky, 2000Startup, 1998

Startup, 2004Tarrier, 1998 Tarrier, 1998

Tarrier, 1999Trower, 2004

Turkington, 2000Turkington, 2002 Turkington, 2002

Valmaggia, 2005Wykes, 2005


TABLA 4

Comparación terapia cognitiva vs cuidados psiquiátricos estándar (NICE, 2009).

nº Rct n RR (Ic) SMd (Ic) Md (Ic)

1.- ESTADO GLOBAL

Recaída hospitalaria hasta 18 meses post-trat. 5 910 0.76 (0.61, 0.94)

Recaída hospitalaria 2-4 años post-trat. 2 513 0.82 (0.64, 1.05)

Duración de la rehospitalización en días 5 791 ,-8.26 (-15.51, -1.01)

2.- ESTADO MENTAL

General al final del tratamiento (PANSS, BPRS, CPRS) 13 1356 ,-0.27 (-0.45, -0.10)

General tras un año (PANSS, BPRS, CPRS) 10 1024 ,-0.40 (-0.65, -0.15)

3.- SíNTOMAS ESPECíFICOS

Alucinaciones al final del tratamiento (PSYRATS) 7 567 ,-0.24 (-0.44, -0.04)

Alucinaciones en el seguimiento (PSYRATS) 6 828 ,-0.05 (-0.19, 0.10)

Ideas delirantes al final del tratamiento (PSYRATS) 3 416 ,0.04 (-0.18, 0.26)

Ideas delirantes en el seguimiento (PSYRATS) 4 817 ,0.01 (-0.14, 0.15)

PANSS positiva hasta 18 meses post-trat. 3 146 ,-0.51 (-0.84, -0.18)

Síntomas negativos al final del tratamiento (PANSS, SANS) 9 769 ,-0.05 (-0.20, 0.09)

Síntomas negativos hasta 12 meses post-trat. (PANSS, SANS) 9 794 ,-0.16 (-0.30, -0.01)

Síntomas negativos 12 a 24 meses post-trat. (PANSS, SANS) 5 658 ,-0.38 (-0.68, -0.08)

4.- INSIGHT

Al final del tratamiento 5 702 ,-0.02 (-0.35, 0.31)

6.- FUNCIONAMIENTO SOCIAL (SOFAS, SFS, SBS)


En el seguimiento hasta 12 meses 4 379 ,-0.20 (-0.41, -0.00)

En el seguimiento de 12 a 18 meses 1 90 ,-0.75 (-1.18, -0.32)

7.- ABANDONO TEMPRANO DEL ESTUDIO

Durante el seguimiento 11 1276 0.80 (0.65, 0.99)


TABLA 4

Comparación terapia cognitiva vs cuidados psiquiátricos estándar (NICE, 2009).

nº Rct n RR (Ic) SMd (Ic) Md (Ic)

1.- ESTADO GLOBAL

Recaída hospitalaria hasta 18 meses post-trat. 5 910 0.76 (0.61, 0.94)

Recaída hospitalaria 2-4 años post-trat. 2 513 0.82 (0.64, 1.05)

Duración de la rehospitalización en días 5 791 ,-8.26 (-15.51, -1.01)

2.- ESTADO MENTAL

General al final del tratamiento (PANSS, BPRS, CPRS) 13 1356 ,-0.27 (-0.45, -0.10)

General tras un año (PANSS, BPRS, CPRS) 10 1024 ,-0.40 (-0.65, -0.15)

3.- SíNTOMAS ESPECíFICOS

Alucinaciones al final del tratamiento (PSYRATS) 7 567 ,-0.24 (-0.44, -0.04)

Alucinaciones en el seguimiento (PSYRATS) 6 828 ,-0.05 (-0.19, 0.10)

Ideas delirantes al final del tratamiento (PSYRATS) 3 416 ,0.04 (-0.18, 0.26)

Ideas delirantes en el seguimiento (PSYRATS) 4 817 ,0.01 (-0.14, 0.15)

PANSS positiva hasta 18 meses post-trat. 3 146 ,-0.51 (-0.84, -0.18)

Síntomas negativos al final del tratamiento (PANSS, SANS) 9 769 ,-0.05 (-0.20, 0.09)

Síntomas negativos hasta 12 meses post-trat. (PANSS, SANS) 9 794 ,-0.16 (-0.30, -0.01)

Síntomas negativos 12 a 24 meses post-trat. (PANSS, SANS) 5 658 ,-0.38 (-0.68, -0.08)

4.- INSIGHT


6.- FUNCIONAMIENTO SOCIAL (SOFAS, SFS, SBS)


En el seguimiento hasta 12 meses 4 379 ,-0.20 (-0.41, -0.00)

En el seguimiento de 12 a 18 meses 1 90 ,-0.75 (-1.18, -0.32)

7.- ABANDONO TEMPRANO DEL ESTUDIO

Durante el seguimiento 11 1276 0.80 (0.65, 0.99)


BIBLIOGRAFíA DE “TRATAMIENTO COGNITIVO DE LA ESQUIZOFRENIA REFRAC-

TARIA”

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PSICOEDUCACIÓN

Introducción: definición y ámbito de la psicoeducación

La psicoeducación puede ser definida como la provisión de información y educación al usuario de un servicio con una enfermedad mental severa persistente (como la esquizofrenia) en áreas como el diagnóstico, su trata-miento, recursos apropiados, pronóstico, estrategias comunes de afronta-miento y sus derechos. Dicho aporte de conocimientos sirve a los objetivos del tratamiento y rehabilitación (Pekkala y Merinder, 2002). En la litera-tura anglosajona se han empleado como sinónimos de psicoeducación los términos “educación del paciente”, “enseñanza del paciente” e “instrucción del paciente”.Los programas psicoeducativos se han desarrollado con el objetivo de

aumentar el conocimiento de la enfermedad y mejorar el cumplimiento del tratamiento y el seguimiento. Dichos programas pueden ser definidos como la aportación de información acerca de la enfermedad (naturaleza, causas, evolución y tratamiento) y el soporte a los familiares y enfermos de una forma estructurada. Si dicha información es importante en todas las enfermedades, aún lo es

más en los trastornos mentales graves. Estos tienden a ser de curso crónico, presentan una elevada tasa de recurrencias, sufren frecuentes e importantes efectos secundarios por la medicación, pueden presentar dificultades en el procesamiento de la información y por lo general se caracterizan por una escasa conciencia de enfermedad que dificulta aún más su manejo (NICE 2002).Darzi (2008) subraya una nueva finalidad de la psicoeducación y es “pro-

porcionar capacidades a los pacientes mediante una mejor información que les habilite para poder entablar una conversación entre profesionales y pacientes de diferente calidad”.El aumento del conocimiento y del insight que pretenden aportar las dis-


tintas estrategias psicoeducativas capacitan a los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia a desarrollar estrategias más efectivas para afrontar las di-ficultades de su enfermedad.Numerosos estudios han intentado valorar el efecto de los distintos pro-

gramas de psicoeducación. La diversidad de técnicas y modalidades uti-lizadas hace difícil la evaluación de los mismos. A veces en la literatura se describen bajo una misma denominación actividades muy diferentes, mientras que en otras ocasiones ocurre lo contrario, utilizándose distintos términos para una misma estrategia. Dentro de esta diversidad de técnicas englobadas bajo el epígrafe de “psi-

coeducación”, algunos autores han tratado de señalar una serie de criterios que permitan decir qué es psicoeducación y qué no. De acuerdo con los criterios propuestos por la guía NICE (NICE, 2009), la psicoeducación es una técnica enfocada a proporcionar información al paciente y que cumple las siguientes características:

1. Cualquier programa que incluya una interacción educativa entre el proveedor de información y el usuario o su cuidador y cuyo principal objetivo sea el ofrecer información sobre la enfermedad y

2. La provisión a los usuarios de los servicios y a sus cuidadores de apoyo y distintas estrategias de manejo de la enfermedad.

Conceptualmente, la psicoeducación resulta muy difícil de distinguir de las tareas que se realizan en lo que se denominan Intervenciones Fami-liares. Con frecuencia es una más de las actividades terapéuticas desem-peñadas en dichas intervenciones y así viene reflejado en muchos de los estudios publicados. Es por ello que, en los metanálisis publicados, sus autores encuentran dificultades para adscribir una intervención al grupo de las “psicoeducativas” o de las “intervenciones familiares”.El mismo fenómeno sucede con los denominados “abordajes de trata-


miento de esquizofrenia de alta calidad”. En algunos países desarrollados donde el cuidado estándar de la esquizofrenia es de alta calidad, la psico-educación es una de las técnicas proporcionadas a los usuarios rutinaria-mente. Por ello, en muchos estudios es difícil obtener diferencias de efecto significativas cuando la psicoeducación es comparada con el “cuidado psi-quiátrico estándar”.

Estudios de eficacia de la psicoeducación en la esquizofrenia

En un metanálisis reciente realizado por Pekkala y Merinder (Cochrane Database of Systematic Reviews, 2002) se compara la eficacia de las inter-venciones psicoeducativas tanto individuales como grupales, con respecto al tratamiento estándar, en pacientes con esquizofrenia y/u otros trastornos mentales graves relacionados. Al mismo tiempo pretende investigar si hay evidencia de que algún tipo de psicoeducación (individual, familiar, gru-pal) es superior a otro.Este metanálisis agrupa a un total de 1.125 participantes. En su mayoría

se trataba de pacientes comunitarios, salvo en dos ensayos, y con diagnós-ticos de psicosis no afectivas (esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y trastorno esquizotípico). Las intervenciones fueron clasificadas en breves si los programas eran inferiores a diez sesiones o estándar si eran superiores a esta cantidad.Las conclusiones a las que llegan los autores están mediatizadas por la po-

breza de los datos (solo diez estudios que cumplieran los criterios exigidos para el metanálisis, de los cuales nueve incluían a familiares, y con resul-tados que permitieran su comparación) y la heterogeneidad de las inter-venciones (las intervenciones y los resultados son generalmente vagamente descritos arrojando dudas sobre su fidelidad). Incluso reciben nombres variados (counselling, programas para la prevención de recaídas, educación familiar, entrenamiento psicoeducativo para la medicación), diversas inter-venciones cuyos contenidos no difieren significativamente.


De acuerdo con este metanálisis (Pekkala y Merinder, 2002), los resulta-dos en relación con la mejora del cumplimiento son contradictorios. Ni las intervenciones psicoeducativas grupales estándar ni las intervenciones breves han demostrado consistentemente en distintos estudios una mejoría en el cumplimiento cuando se comparan con los cuidados psiquiátricos estándar. Cuando se compara el número de recaídas, los resultados son más favorables. De acuerdo con los autores, tanto las intervenciones psico-eductivas breves como las estándar muestran una reducción significativa en las recaídas o readmisiones en el grupo experimental. Los autores estiman que se pueden evitar (o al menos posponer) alrededor de 12 recaídas si un total de 100 pacientes reciben psicoeducación. Este importante hallazgo debe, no obstante, ser puesto en cuarentena, ya que está basado en ensayos clínicos con muestras pequeñas con un número total de participantes que no llega a 700.Estos autores revisan una serie de medidas de resultado secundarias igual-

mente (Pekkala y Merinder, 2002). En relación con el mero aprendizaje del contenido temático de las actividades de psicoeducación, hay muy po-cos estudios que evalúen estos resultados apuntando a ciertas evidencias a favor de una ganancia de conocimientos tanto con las intervenciones breves como las estándar. A la hora de evaluar mejoras comportamentales, las evidencias son contradictorias y desde luego no hay diferencias entre grupos cuando son evaluados a los 6 o los 18 meses, habiendo sólo tres estudios que señalan una mejoría a los 12 meses. En lo referente al estado mental o al funcionamiento social los resultados son contradictorios o sim-plemente no se pueden obtener conclusiones por el reducido tamaño de las muestras. Tampoco hay evidencias convincentes de que las intervenciones psicoeducativas modifiquen los niveles de insight.Un segundo metanálisis fue desarrollado por el National Collaborating

Centre for Mental Health comisionado por el NICE para el desarrollo de la guía para el tratamiento de la esquizofrenia (NICE, 2009). Basán-dose en el metanálisis anterior de la revisión Cochrane, se centraron en


21 ensayos clínicos publicados entre 1987 y 2008. Desecharon cinco de la revisión Cochrane por no ajustarse las intervenciones psicoeducativas a la definición que el grupo NICE estableció para psicoeducación o por fallos metodológicos. Los estudios excluidos fueron los de Atkinson y col. (1996), Bäuml y col. (1996), Hornung (1995), Macpherson y col. (1996) y Merinder (1999). Este grupo subraya las dificultades metodológicas a la hora de definir las

intervenciones aplicadas en el grupo experimental. Como se ha señalado, la psicoeducación es muy difícil de distinguir de la provisión individual de información que se requiere en el tratamiento psiquiátrico estándar de alta calidad, o de una intervención familiar de alta calidad cuando los miem-bros de la familia están presentes (NICE, 2002).Es por ello, concluyen, que las evidencias sobre los abordajes psicoeduca-

tivos en el tratamiento de la esquizofrenia no son definitivas. De acuerdo con la última revisión (NICE, 2009), hay fuertes evidencias de que la psi-coeducación comparada con los cuidados psiquiátricos estándar no me-jora ninguna de las variables evaluadas: probabilidad de recaídas a los 12 meses tras el tratamiento, la aceptabilidad del tratamiento (medida como abandono temprano del estudio), el estado mental o la adherencia al tra-tamiento. Replicando los resultados del metanálisis anterior, la psicoeducación no es

más efectiva que el tratamiento psiquiátrico estándar a la hora de aumentar el insight de los pacientes.Un reciente metanálisis (Lincoln y col., 2007) evalúa la eficacia de la

psicoeducación con y sin inclusión de familiares y a corto y largo plazo. Incluye 18 ensayos clínicos controlados y aleatorizados que comparan la psicoeducación cuando esta es el elemento primario de la intervención con el tratamiento estándar o intervenciones no específicas. Este estudio agru-pa una muestra de 1.534 participantes de distintos países, lo que asegura la generalizabilidad de sus resultados. Sus conclusiones no difieren signi-ficativamente de los dos metanálisis anteriores. Los resultados establecen


que, independientemente de la modalidad de tratamiento, la psicoeduca-ción produce un efecto medio en las recaídas y rehospitalizaciones (n=452, tamaño medio del efecto ponderado tras el tratamiento d=0,53 con IC al 95% de 0,12 a 0,95). Este efecto va decayendo levemente con el tiempo (n=387, d=0,35 a los seis meses con IC al 95% de 0,14 a 0,55) y deja de ser significativo al cabo de un año.El efecto es pequeño en el conocimiento de la enfermedad (n=278,

d=0,48 con IC al 95% de 0,12-0,83), mientras que sus efectos en la reduc-ción de síntomas, funcionamiento global y adherencia al tratamiento son insignificantes. La particularidad de este estudio es que concluye que las intervenciones

que incluyen familiares son más efectivas en reducir los síntomas y en pre-venir recaídas a los 7-12 meses de tratamiento, mientras que el tratamiento dirigido exclusivamente a los pacientes resulta insignificante. Además de estos tres estudios ya citados existen otros dos de menor inte-

rés. Pitschel-Walz y col. (2001) evaluaron metanalíticamente 25 estudios que analizaban el efecto de intervenciones psicoeducativas familiares en la prevención de recaídas, hallando un efecto significativo aunque pequeño en comparación con las intervenciones psiquiátricas estándar. Sin embar-go, este estudio presenta importantes fallos metodológicos que impiden su generalización: intervenciones denominadas psicoeducativas mal definidas o demasiado amplias que incluyen actividades terapéuticas muy distintas a las consideradas psicoeducación stricto sensu o porque las muestras presen-tan una heterogeneidad diagnóstica excesiva.Merinder (2000) revisa siete ensayos randomizados sobre psicoeducación,

pero renuncia a proceder a un metanálisis sobre ellos por las limitaciones metodológicas que presentan los ensayos o por la ausencia de información relevante en los mismos para su análisis metanalítico. En cualquier caso, este autor concluye que, aunque la mayoría de los estudios presentan un efecto positivo de la psicoeducación sobre el conocimiento teórico de la enfermedad, hay serias dudas de que ejerza un efecto diferencial en rela-


ción con el cuidado psiquiátrico estándar sobre el cumplimiento, las recaí-das o los síntomas.Mueser y col. (2002), en una revisión global sobre abordajes psicosociales

en el proceso de recuperación de la esquizofrenia, incluye cuatro ensayos clínicos randomizados (ya analizados en los metanálisis previos) que es-tudia lo que ellos llaman “psicoeducación amplia” sobre la enfermedad y ocho ensayos randomizados sobre psicoeducación para la medicación. Los autores concluyen que las técnicas psicoeducativas mejoran el conocimien-to sobre la enfermedad mental o sobre la medicación pero no afecta al resto de los resultados evaluados, replicando así las conclusiones de los estudios citados anteriormente.


TABLA 1

Metanálisis y revisiones que estudian eficacia de psicoeducación en esqui-zofrenia.


Pekkala, Merinder, 2002

Psicoeducación (PE) en esquizofrenia

Revisión por The Cochrane Collaboration.Ensayos clínicos controlados y aleatorizados sobre PE individual y/o grupalen esquizofrenia u otros trastornos mentales graves.

NICE, 2009 Psicoeducación (PE) en esquizofrenia

Revisión de ensayos clínicos controlados y aleatorizadossobre PE individual y/o grupal en esquizofrenia.

Lincoln y col., 2007

Psicoeducación (PE) en trastornos psicóticos.

Ensayos clínicos controlados y aleatorizados.Dº: esquizofrenia, trast. esquizoafectivo, trast.delirante, trast. psicótico breve, trast. esquizotípico.

Pitschel-Walz y col., 2001

Efecto de las intervenciones familiares en las recaídas y rehospitalizaciones de pacientes esquizofrénicos

Programas de intervención en familiares de pacientescon esquizofrenia.

Merinder, 2000 Educación en esquizofrenia: una revisión

Investigación en la literatura (medline, Excerpta Medica, Psychlit and Cinahl).Ensayos clínicos controlados y aleatorizadosen pacientes con esquizofrenia.

Mueser y col., 2002

Manejo de la enfermedad y recuperación: una revisión de la literatura

Revisión de 40 estudios controlados y aleatorizadossobre manejo de la enfermedad en personas conenfermedad mental grave.


tamaño de la muestra

características Resultados

10 estudios Metanálisis Descenso significativo del número de recaídas y rehospitalizaciones de los 9 a 18 meses de seguimiento. Posible efecto positivo en el bienestar de la persona. Resto de variables: resultados no concluyentes.

21 estudios Metanálisis PE no mejora ninguna de las variables estudiadas cuando es comparada con el tratamiento psiquiátrico estándar.

18 estudios Metanálisis Efecto significativo para recaídas y rehospitalizaciones a los 12 meses postratamiento. Falla en seguimientos más largos. Inclusión de familias más efectiva en reducción de síntomas y recaídas. Efecto de PE sola no significativo.

25 estudios Metanálisis Reducción 20% de la tasa de recaídas si los familiares son incluidos en el tratamiento. Si las intervenciones duran más de tres meses, el efecto es especialmente marcado. Resultados similares entre distintos tipos de intervenciones familiares. Soporte psicosocial y farmacológico claramente superior al farmacológico solo. Intervenciones psicoeducativas son esenciales para el tratamiento de la esquizofrenia.

7 estudios de categoría A.4 estudios de categoría B.8 estudios de categoría C.

Revisión El conocimiento y la adherencia al tratamiento pueden mejorar con las intervenciones educativas. Unos pocos estudios informan de que las recaídas y la sintomatología también pueden verse favorecidas.

40 estudios Revisión La psicoeducación mejora el conocimiento de la enfermedad; técnicas conductuales ayudan a la toma adecuada de medicación; programas de prevención de recaídas reducen las recaídas y rehospitalizaciones; estrategias de afrontamiento disminuyen la severidad de síntomas persistentes.


Con posterioridad a los metanálisis citados, se ha publicado un nuevo ensayo clínico randomizado, realizado por un grupo alemán que llega a conclusiones divergentes con las de los metanálisis previos. En un estudio multicéntrico aleatorizado realizado entre 1990 y 1994 en tres Hospitales de Munich, se realizó un seguimiento durante 7 años a una muestra inicial de 236 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafec-tivo. La mitad de ellos fueron asignados aleatoriamente al programa de psi-coeducación de duración intermedia (ocho sesiones grupales de una hora de duración inicialmente semanales en el ámbito hospitalario y la segunda mitad del tratamiento con frecuencia mensual en el ámbito comunitario) y tanto ellos como sus familiares recibieron por separado terapia de psi-coeducación grupal, mientras que la otra mitad fue asignada a un grupo control. Al terminar la intervención, los pacientes del grupo experimental recibieron tratamiento estándar comparable al grupo control. Se realizaron evaluaciones a los 12 y 24 meses (Pitschel-Walz y col., 2006) así como a los 7 años (Bäuml y col., 2007).Al cabo de 12 meses la psicoeducación mostró las ventajas significativas

en relación con los cuidados psiquiátricos estándar sobre el cumplimiento y las tasas de recaída (n=163, 21% versus 38%, p=0,025). A los 24 meses se mantuvo esta ventaja (n=153, 41% versus 58%, p=0,036). Al cabo de 7 años, la ventaja significativa se mantuvo (n=48, 54% versus 88%, p<0,05). Estas ventajas se repitieron en relación con los días de hospitalización, pero fue solo a los siete años cuando la diferencia fue significativa (n=48, 75 ver-sus 225, p<0,05). Los autores concluyen que siete años después del progra-ma de psicoeducación pueden ser encontrados efectos significativos en el curso de la enfermedad, por lo que la integración de dichos programas en el tratamiento de la esquizofrenia debería, en su opinión, ser obligatoria.

La psicoeducación en la esquizofrenia refractaria

No hay ensayos clínicos randomizados que hayan estudiado la eficacia de


la psicoeducación en las personas con esquizofrenia que no respondan a tratamiento. Aunque la mayoría de estudios sobre psicoeducación y otras intervenciones psicosociales están centrados en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia estabilizada, se puede deducir que los pacientes pobremen-te respondedores o refractarios pueden necesitar mayor número y mayor intensidad de dichos programas debido a sus discapacidades y limitaciones inherentes a la enfermedad. En este sentido, el estudio de Pitschel-Walz y col. (2006) encontró que el efecto positivo que sobre las recaídas tenía la psicoeducación a los 12 y 24 meses, desaparecía en pacientes con seis o más episodios psicóticos. Por esta razón los autores recomendaban técnicas psicoeducativas más intensivas y prolongadas en este perfil de pacientes.Un estudio realizado por Grace y col. (1996) informa de los beneficios de

un programa dirigido a pacientes diagnosticados de esquizofrenia refracta-ria en la evolución de los pacientes tratados con clozapina. Dicho progra-ma consiste en una combinación de intervenciones psicosociales: soporte psicoterapéutico, programas estándar hospitalarios, programas de psico-educación semanales y reuniones de soporte mensuales para los familiares. En este estudio se realiza un seguimiento de 3 años, al cabo de los cuales se encuentra una reducción significativa de los síntomas y una mejoría en el funcionamiento cognitivo. También Kotcher y col. (1993) recomiendan el uso de estrategias psicosociales como la terapia familiar y la psicoeducación para facilitar el manejo y adherencia al tratamiento con clozapina.

CONCLUSIONES

1. No hay evidencias que permitan sostener que la psicoeducación ayude a reducir las tasas de recaídas.

2. No hay evidencias que apoyen o refuten la tesis de que la psicoeduca-ción aumente el conocimiento teórico de los pacientes sobre su enferme-dad.


3. Las evidencias de que la psicoeducación pudiera beneficiar el estado mental o la adherencia al tratamiento en medio plazo (doce meses) son limitadas y, en cualquier caso, su efecto reducido.

4. No hay evidencia alguna de la eficacia o falta de la misma de la psico-educación en la esquizofrenia refractaria a tratamiento.

RECOMENDACIONES

1. No se puede recomendar la psicoeducación como técnica para mejorar el estado mental, el insight o la tasa de recaídas en la esquizofrenia refrac-taria.

2. La psicoeducación en sus distintos formatos (individual/grupal; pa-ciente/familia) no difiere conceptual ni técnicamente de la información proporcionada al paciente o su familia cuando es realizada con estándares de alta calidad. Por ello puede considerarse como otra manera de satisfacer el derecho de información del paciente y sus cuidadores, considerándola así como una técnica de alta calidad.

3. La psicoeducación debe ser incluida dentro de las Intervenciones Fa-miliares como un subapartado más de dichas intervenciones que nunca debe faltar.


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TRATAMIENTO ASERTIVO COMUNITARIO

definición

El tratamiento asertivo comunitario (TAC) es una aproximación global de tratamiento del paciente con enfermedad mental grave en el medio co-munitario (Thomsom y col., 1990) y que tiene su origen en los EE.UU. Su nombre allí es Assertive Community Treatment (ACT). En el Reino Unido es denominado Assertive Outreach. Es uno de los modelos de organización de los servicios de rehabilitación que más atención ha recibido en los últi-mos años (Test, 1992; Philips y col., 2001).Su origen se inicia durante los años 70 del pasado siglo como una manera

de reducir ingresos hospitalarios en un momento histórico en el que se ob-servó que aquellos pacientes que habían vivido el fenómeno de la “desins-titucionalización” en los EE.UU. durante la década anterior acudían en gran número a las unidades de agudos produciendo el fenómeno de la puerta giratoria (revolving door) o simplemente vivían en la mendicidad (homelessness).Fue desarrollado por un equipo multidisciplinar de la Universidad de

Wisconsin (Hospital estatal de Mendota en Madison) (Stein y Test, 1980), demostrando en estudios controlados su mayor eficacia en relación con otros modelos de organización de servicios. El TAC es un modelo de or-ganización integral en el que se ofrecen distintas alternativas a la hospita-lización y un seguimiento estrecho y continuado a los pacientes, consi-guiendo una mayor efectividad en la provisión de servicios a los pacientes con enfermedad mental grave y un menor coste en comparación con los tratamientos tradicionales (APA, Lehman y col., 2006).Desde entonces, el modelo de cuidados del TAC ha variado en función de

los grupos de investigadores, arrojando, en consecuencia, grados de efica-cia variables. Sin embargo, durante la última década el modelo ha sido de-finido y validado por un plantel internacional de expertos (McGrew y col.,


1994; McGrew y Bond, 1995). Tras un período de indefinición, el trata-miento asertivo comunitario es ahora un modelo de prestación de servicios psiquiátricos bien definido cuyos objetivos principales son (NICE, 2009):

1. Mantener a las personas con trastornos mentales severos en contacto con los servicios.

2. Reducir la extensión y el coste de los ingresos hospitalarios.

3. Mejorar los resultados, especialmente la calidad de vida y el funciona-miento social.

Las características clave del TAC pueden ser resumidas atendiendo a los criterios propuestos por Marshall y Lockwood (2002) y la guía de trata-miento de la NICE (2003):

1. Los cuidados son proporcionados por un equipo multidisciplinar (que incluye a un psiquiatra específicamente designado).

2. Los cuidados son proporcionados en exclusiva a un grupo definido de personas (afectados por enfermedades mentales graves).

3. Los miembros del equipo comparten responsabilidades de los usuarios de tal manera que muchos miembros del equipo podrían trabajar con el mismo usuario y estos terapeutas no deben tener cargas particulares de responsabilidad para cada caso en concreto (a diferencia de los modelos de gestión de caso “case management”).

4. El equipo trata de proveer globalmente todos los cuidados psiquiátricos y sociales a cada usuario más que dedicarse a referir a estos a diferentes agentes.

5. Los cuidados son proporcionados en el domicilio o en el lugar de tra-bajo en la medida de lo posible.

6. Los tratamientos y cuidados son proporcionados de manera asertiva a


usuarios de servicios caracterizados por sus reticencias o falta de colabora-ción.

7. Se insiste en el cumplimiento del tratamiento farmacológico.

El TAC podría considerarse una variedad del modelo de gestión de casos (sistema que en su forma más simple garantiza la coordinación y el acceso a los servicios de los pacientes que le son asignados). Tanto en EE.UU. como en Gran Bretaña, el modelo de gestión de casos es el servicio más popular para continuar con el cuidado del paciente en la comunidad. Han surgido modelos alternativos y han aparecido varias revisiones al respecto (Phillips, 2001; Mueser, 1998; Latimer, 1999). Estas revisiones sostienen que el TAC y probablemente otras formas de manejo o gestión de casos intensivas, reducen sustancialmente el uso de hospitalización (Scott, 1995) y aumentan el tiempo de estancia en la comunidad, con un efecto más modesto sobre la sintomatología y la calidad de vida subjetiva y con poco impacto sobre el funcionamiento social. Otros autores son más críticos con este tipo de intervenciones y sugieren que los programas de TAC tienden a ser más costosos económicamente que el cuidado comunitario estándar y que su impacto en otras áreas del funcionamiento del paciente (a excep-ción de las ya mencionadas) no está claro (Taube y col., 1990). En estos programas los pacientes son asignados a un equipo multidisci-

plinar. Están diseñados específicamente para personas con diagnóstico de esquizofrenia cuya adaptación y funcionamiento son insuficientes. Atien-den al paciente allí donde esté, las 24 horas del día, haciéndose cargo de las urgencias y las intervenciones en crisis. El ratio de pacientes/personal del equipo es alrededor de 15:1 y no más de 20:1. Se enfatiza la adaptación a la vida en comunidad, centrándose en las características del paciente que le puedan ayudar a adaptarse a su entorno social (en vez de en la psicopa-tología del paciente), se facilita el acceso a las redes habituales del paciente (familia, amigos, pareja) y se utiliza la captación asertiva para asegurarse de que los pacientes no abandonen el programa (APA, Lehman y col., 2006).


Eficacia del tAc en la esquizofrenia

Tal como se detalla a continuación, tras la euforia inicial por los sorpren-dentes resultados de eficacia del TAC, se vivió un periodo de decepción al no poder replicar dichos resultados en ensayos posteriores. Se observó que la disminución en la eficacia era paralela a la variabilidad de modelos de TAC que fueron apareciendo con los años y cuya eficacia fue midiéndose. A medida que se volvió a restringir la heterogeneidad de modelos de tra-tamiento, los resultados de eficacia han regresado al nivel óptimo de los estudios iniciales.Diversos estudios controlados han mostrado la eficacia del TAC en redu-

cir el tiempo de hospitalización y mejorar las condiciones de vida (Stein y Test, 1980; Burns y Santos, 1995; Scott y Dixon, 1995; Lehman y col., 1997; Wolff y col., 1997; Mueser y col., 1998; Salkever y col., 1999; Ros-enheck y Dennos, 2001). Ha habido réplicas de estos resultados en bastan-tes estudios de EE.UU. y otros países (Hoult, 1986).En una revisión realizada por Marshall y Lockwood (Cochrane Database

of Systematic Reviews, 1998) se compara el TAC con la atención comuni-taria estándar, la rehabilitación hospitalaria y los programas de manejo de casos. Los resultados muestran que aquellos pacientes que siguen trata-miento con el TAC permanecerán en contacto con los servicios de aten-ción psiquiátrica con mayor probabilidad que los que reciben tratamiento comunitario estándar (OR 0,51 con un IC al 99% 0,41-0,85). El TAC es superior en cuanto a la reducción de ingresos hospitalarios (hasta un 40%) y la duración de los mismos cuando se compara con la atención comunita-ria estándar y los servicios de rehabilitación comunitaria hospitalarios (OR 0,59 con un IC al 99% 0,41-0,85). En relación con los datos de resultados clínicos y sociales, existen diferencias significativas y robustas entre la TAC y el tratamiento comunitario estándar en lo referente al alojamiento, em-pleo y satisfacción del paciente. En este sentido los pacientes que reciben tratamiento a través del TAC tienen menos probabilidad de mantenerse en


situación de vagabundeo que con el tratamiento comunitario estándar, es más probable que vivan de manera independiente y con mayores oportu-nidades de estar empleados.El TAC produce una reducción estadísticamente significativa en la psi-

copatología, aunque esta diferencia es pequeña en términos de relevancia clínica. Hay, por el contrario, evidencias limitadas a la hora de que la TAC demuestre una mayor eficacia en mejorar la calidad de vida cuando se la compara con el tratamiento comunitario estándar.Las ventajas del TAC se mantienen de manera parcial cuando este es com-

parado con los servicios de rehabilitación hospitalarios. No existen diferen-cias entre ambas modalidades de tratamiento en el porcentaje de pacientes que se mantienen en contacto con los servicios psiquiátricos. Sí disminuye el porcentaje de ingresos hospitalarios (OR 0,2 con IC al 95% 0,09-0,46) y la duración de los ingresos fue menor, siempre en ventaja para el TAC. Los pacientes en tratamiento mediante TAC tienen mayores probabilida-des de vivir independientemente (OR 0,19 con IC al 99% 0,06-0,54) y no se encontraron diferencias entre ambos tratamientos en relación con la severidad de la psicopatología y el funcionamiento social.Sin embargo, también podemos encontrar algunos contrastes con los re-

sultados mencionados. Estudios británicos no han obtenido los hallazgos de los americanos en cuanto a la reducción de la hospitalización y mejoría de la evolución del paciente mencionadas en líneas anteriores. Posiblemen-te estas divergencias reflejan diferencias en la implementación del TAC o en las redes de cuidado comunitario (Holloway y Carson, 1998). En este sentido, el metanálisis realizado por el grupo británico redactor de

la guía NICE (NICE, 2009) ha tenido que basarse en estudios mayoritaria-mente norteamericanos. Sus conclusiones no difieren de las obtenidas en el metanálisis de Marshall y Lockwood (1998). En la citada guía se sostiene que hay evidencias robustas de que el TAC mejora los cuidados comunita-rios estándar a la hora de que los pacientes se mantengan en contacto con los servicios sanitarios (n=1.757, RR=0,62, IC al 95%=0,52 a 0,74). Hay


evidencias igualmente fuertes demostrando la superioridad del TAC frente a los cuidados estándar en el número de reingresos hospitalarios (n=1.047, NNT=7, IC al 95%=4 a 100; RR=0,71, IC al 95%=0,52 a 0,97). Cuando el TAC se compara con servicios de rehabilitación hospitalaria,

las evidencias se debilitan, como es el caso de los reingresos hospitalarios (n=185, RR=0,47, IC al 95%=0,33 a 0,66; NNT=3,95 IC al 95%=3 a 5). En cualquier caso, el empleo del TAC se asocia con una reducción prome-dio en el uso de camas del 40%. Las evidencias son igualmente limitadas en relación a la satisfacción del usuario en relación con el TEC cuando es comparado con los cuidados estándar (n=120; WMD=-0,56, IC al 95%=-0,77 a -0,36).Donde el TAC también muestra unos resultados favorables y robustos

frente a los cuidados estándar es en el porcentaje de vagabundeo (n=374, RR=0,22, IC al 95%=0,09 a 0,56; NNT=10,95 IC al 95%=7 a 20), a la hora de vivir independientemente (n=362; RR=0,70, IC al 95%=0,57 a 0,87; NNT=7 IC al 95%=5 a 17) y en la probabilidad de permanecer desempleado (n=604, RR=0,86, IC al 95%=0,80 a 0,91; NNT=8,95, IC al 95%=6 a 13).De acuerdo con los mismos autores (NICE, 2009), las evidencias de su-

perioridad del TAC frente a los cuidados estándar son limitados en rela-ción a los síntomas de la enfermedad y la calidad de vida. En relación a los síntomas de la enfermedad la superioridad del TAC es estadísticamente significativa, aunque con un efecto de tamaño no relevante clínicamente (n=225, SMD=-0,16, IC al 95%=-0,41 a -0,08). En lo que respecta a la calidad de vida sucede el mismo fenómeno (n=125, WMD=-0,52, IC al 95%=-0,99 a -0,05).Un ensayo clínico aleatorizado reciente, realizado en Holanda (Sytema,

2007), cuestiona también la efectividad de estos programas. Plantea que los resultados positivos obtenidos en los estudios americanos no han podi-do replicarse en el Reino Unido y que dichos hallazgos negativos podrían extrapolarse al resto de países europeos. Estos autores plantean que el TAC,


comparándolo con el tratamiento comunitario estándar, obtiene mejores resultados en el mantenimiento del contacto con los pacientes, pero no en la reducción del número de días de ingreso hospitalario. No observan dife-rencias en el funcionamiento social, calidad de vida o estabilidad psicopa-tológica. Concluyen que sus resultados son similares a los observados en el Reino Unido. Sin embargo, advierten de la importancia del TAC para fa-vorecer el mantenimiento del contacto de estos pacientes con los servicios.Dada la variación existente entre los distintos programas de tratamien-

to asertivo comunitario tanto en los estudios de investigación como en la práctica habitual, distintos autores han propuesto identificar aquellos componentes centrales del programa que pueden ser críticos para su efec-tividad y aquellos que pueden ser alterados por las necesidades locales sin que se vea afectada la evolución del paciente. Han surgido escalas de fi-delidad, como la escala de fidelidad del TAC de Dartmouth (DACTS) (McGrew y col., 1994, 1995; Teague, 1998). Los resultados indican que aquellos programas que se adhieren más a esta escala son más efectivos que aquellos que no lo hacen en reducción del uso hospitalario, reducción de costes, mejora del abuso de tóxicos y mejora en el funcionamiento y cali-dad de vida de los pacientes (Phillips y col., 2001).En este estudio el TAC redujo de manera invariable el costo de los cui-

dados hospitalarios, aunque estas diferencias dejaron de tener importancia cuando se incluyeron en el cómputo otros costos generados por la enfer-medad. Cuando los costes del TAC son comparados con los abordajes tipo “manejo de casos” las evidencias no demuestran una diferencia de costes entre ambas modalidades de tratamiento.

Eficacia del tAc en esquizofrenia refractaria

No existen estudios específicos acerca de la eficacia del TAC en esquizo-frénicos que no responden a tratamiento. El TAC está dirigido a personas con enfermedad mental grave que viven en la comunidad y con escaso so-


porte socio-familiar, muchos de ellos en situación de vagabundeo. En este grupo heterogéneo caben distintos trastornos psiquiátricos complicados, en muchos casos, por el uso de sustancias. No obstante, el grupo PORT (Lehman y col., 2004) coincide con la ma-

yoría de estudios revisados y establece que estas intervenciones deberían es-tar dirigidas a individuos con esquizofrenia crónica o refractaria que tienen un alto riesgo de repetidas hospitalizaciones, facilidad para discontinuar el tratamiento, dificultad para una adecuada adherencia a los servicios con-vencionales o falta de recursos sociales y económicos (homeless). La eficacia (coste-beneficio) en pacientes de menor riesgo no ha sido demostrada de-bido al alto coste del programa (Scott y Dixon, 1995).

CONCLUSIONES

La mayor parte de los estudios fueron desarrollados en los EE.UU., don-de los modelos de atención pública difieren sustancialmente de los nues-tros. Igualmente la composición social (mayor presencia de vagabundos (homeless), distinta composición familiar, con familias nucleares más redu-cidas y con menor apoyo al familiar enfermo, etc.) obliga a considerar los resultados con precaución. Hay que recordar que el conjunto de servicios psiquiátricos que engloba el denominado “tratamiento comunitario están-dar” es muy diferente en los EE.UU. al que se ofertan en nuestro medio. Es previsible que las diferencias de eficacia entre el tratamiento comunitario estándar y el TAC en Europa occidental disminuyan y, de hecho, los estu-dios europeos así lo demuestran.Por lo tanto, se puede concluir que:

1. El TAC es una propuesta clínicamente efectiva para el manejo y cuida-do de enfermos mentales graves en la comunidad. Reduce el uso de camas hospitalarias y mejora algunos aspectos de la evolución.


2. De acuerdo con las evidencias, el TAC está especialmente indicado en personas con trastornos mentales graves (incluida la esquizofrenia) que realizan un uso excesivo de unidades de hospitalización y con una historia de escasa adherencia a los servicios sanitarios, lo que conduce a recaídas constantes y exclusión social. En este sentido el TAC está especialmente indicado en esquizofrénicos en situación de vagabundeo (homeless).

3. Los servicios que proveen el TAC deben estar íntimamente interconec-tados con las unidades de agudos, hospitales de día y servicios de urgencia para la resolución de las crisis cuando los problemas exceden la capacidad de resolución de los equipos del TAC (NICE, 2003).

4. No existen datos que justifiquen la eficacia del TAC de manera específi-ca en la esquizofrenia refractaria, salvo cuando concurran las circunstancias anteriormente citadas.

RECOMENDACIONES

1. El TAC es un tratamiento con eficacia demostrada y recomendable en el manejo de pacientes mentales graves en la comunidad, especialmente en casos de baja adherencia a los tratamientos, uso excesivo de las unidades de hospitalización y desarraigo social.

2. No hay datos que avalen o nieguen la eficacia del TAC en la esquizo-frenia refractaria en comparación con otro tipo de abordajes comunitarios, aunque en esta guía se le considera recomendable en el tratamiento comu-nitario de este subgrupo de pacientes cuando se den en ellos las caracterís-ticas citadas en el punto primero.



Sytema, Wunderink, 2007

Tratamiento asertivo comunitario (TAC) en los Países Bajos.

Ensayo clínico controlado y aleatorizado.Pacientes enfermedad mental grave de larga evolución.Comparación entre TAC y cuidado estándar.

Phillips, Burns y col., 2001

Tratamiento asertivo comunitario en la práctica habitual.

Revisión de la literatura.Descripción del TAC y discusión de cuestionesrelacionadas con su implementación.

Rosenheck, Dennis, 2001

Tratamiento asertivo comunitario limitado en el tiempo para pacientes indigentes con trastornos mentales severos.

Ensayo clínico controlado y aleatorizado.Evaluación de cambios en el estado mental y usode servicios asociados al uso limitado de TAC.Diagnósticos: depresión mayor, esquizofrenia,otras psicosis, trastornos de personalidad, trastorno bipolary trastornos de ansiedad.


Latimer, 1999 Impactos económicos del TAC: una revisión de la literatura.

Revisión de la literatura de 19 estudiosaleatorizados y 15 estudios no aleatorizadossobre el TAC.

Lehman y col., 1999 Coste-efectividad del TAC en enfermos mentales graves sin techo.

Ensayo clínico, controlado y aleatorizado.Comparación del TAC con el cuidado estándar.

Salkever, Domino y col., 1999

Tratamiento asertivo comunitario para pacientes con enfermedad mental grave: el efecto en el uso del hospital y en los costes.

Ensayo clínico aleatorizado. Comparación entre dos programas de TAC y el cuidado estándar.



duración del tratamiento

Resultados

118 pacientes

El TAC es significativamente mejor que el tratamiento estándar en mantener el contacto con los pacientes, pero no en reducir los días de hospitalización. No diferencias en otras variables. Resultados similares a los encontrados en el Reino Unido, donde no se obtienen los hallazgos de los estudios americanos.

Demostración a lo largo de 30 años de que el TAC es efectivo en reducir hospitalización, aumentar la estabilización en el hogar y mejorar la calidad de vida en pacientes gravemente enfermos y refractarios. No más caro que el cuidado tradicional.

1.617 pacientesSeguimiento a

los 3, 12 y18 meses.

Pacientes indigentes con enfermedad mental grave pueden ser selectivamente dados de alta del TAC o transferidos desde el TAC a otros servicios sin la consiguiente pérdida de la ganancia obtenida durante el tratamiento en el estado mental, abuso de sustancias, empleo y hogar.



Resultados

34 estudios

El mayor beneficio del TAC en los costes es debido a la reducción del uso hospitalario. Esta ventaja irá desapareciendo con los distintos sistemas de cuidados. La primera justificación para el uso del TAC deberán de ser los beneficios clínicos.

152 pacientesValoración

tras un año de intervención

Costes de TAC significativamente más bajos para días de estancia hospitalaria y uso de urgencias y significativamente más altos para consultas ambulatorias y tratamiento de abuso de sustancias. Disminución del cociente coste-efectividad para pacientes sin techo y con enfermedad mental grave.

144 pacientes Seguimientode 18 meses

40% menos de probabilidad de ser hospitalizados durante el período de seguimiento. Efecto más fuerte para pacientes mayores. Menor ratio cliente/staff redujo el riesgo de hospitalización. El TAC reduce significativamente la hospitalización, pero el tamaño del efecto varía con las características del paciente y del programa.



Holloway, Carson, 1998

Manejo de casos intensivos (MCI) para la enfermedad mental grave.

Ensayo clínico controlado y aleatorizado.Comparación del manejo de casos intensivoscon el cuidado comunitario estándar.

Marshall, Lockwood, 1998

Tratamiento asertivo comunitario (TAC) para individuos con trastornos mentales severos.

Revisión. Cochrane Database Review. Ensayos clínicos controlados y aleatorizados.

Mueser y col., 1998 Modelos de atención comunitaria para enfermos mentales graves.

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Teague, 1998 Fidelidad de un programa de TAC: desarrollo y uso de una medida.


Lehman, Dixon, 1997 Tratamiento asertivo comunitario para pacientes indigentes con enfermedad mental grave.

Ensayo clínico controlado y aleatorizado.

Wolff, Helminiak y col., 1997

Evaluación coste-efectividad de tres aproximaciones al manejo de casos para pacientes indigentes con enfermedad mental grave.

Ensayo clínico controlado y aleatorizado. Dº:enfermedad grave del eje I, como esquizofrenia(DSMIII). Tres grupos de tratamiento (TAC solo,TAC junto con trabajadores de la comunidady manejo de casos).

Burns, Santos, 1995 Tratamiento asertivo comunitario: una actualización.

Revisión de ensayos clínicos controlados,aleatorizados entre 1990 y 1994.Enfermos mentales graves.



duración del tratamiento Resultados

70 pacientes Seguimientoa los 9 y 18 meses.

No diferencias en la sintomatología, comportamiento ni funcionamiento social. MCI superior en mejorar la calidad de vida, la satisfacción de los pacientes y en mantener el contacto con ellos.

17 estudios El PACT es clínicamente efectivo en el manejo de individuos con enfermedad mental grave en la comunidad. Si es correctamente utilizado (enfermos graves), reduce sustancialmente los costes hospitalarios a la vez que mejora la evolución y satisfacción del paciente.

75 estudios. La mayoría de tto. asertivo comunita-rio (TAC) y manejo intensivo de casos (MIC)

El TAC y el MIC reducen el tiempo de hospitalización y mejoran la estabilización en el hogar, especialmente entre pacientes muy consumidores de los servicios. Efecto moderado en mejorar la sintomatología y calidad de vida del paciente. Poco efecto en funcionamiento social y vocacional. Resultados de otros cuidados comunitarios son inconclusos.


duración del tratamiento Resultados

152 pacientes Seguimientoa 12 meses.

Menos días de hospitalización, menos visitas a urgencias y más consultas psiquiátricas ambulatorias. Más días en la comunidad, percepción de mejoría de síntomas, satisfacción con la vida y percepción de salud.

85 pacientes Seguimientoa 18 meses.

Pacientes asignados a los grupos de TAC, más contactos con sus programas de tratamiento, mayor reducción de sintomatología, mayor satisfacción con su tratamiento. No diferencias significativas en los costes. El TAC superior en coste-efectividad que el manejo de casos.

Efectos positivos del TAC consistentes en días de hospitalización y satisfacción del paciente y familiares. Efectos sobre el funcionamiento general cuestionado; necesidad de intervenciones más específicas.



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Revisión de la literatura.

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Estudio prospectivo, controlado.




Resultados

El TAC reduce la hospitalización y aumenta el uso de los servicios de salud mental comunitaria con un coste equivalente o reducido. El impacto de los modelos de manejo de casos, menos consistente. Programas de manejo de casos intensivo reduce hospitalización.

Estudio 1: valoración de 73 elementos críticos para un programa de TAC.Estudio 2: valoración de 17 ítems.

Estudio 1: acuerdo entre expertos alto (r=0,98).Estudio 2: consistencia interna entre 0,50 y 0,72, con 0,81 fiabilidad para la escala total. En 18 programas de TAC la fidelidad fue asociada a medidas de reducción de días de hospitalización.

El TAC es muy efectivo en reducir hospitalización en enfermos mentales crónicos. Sin embargo, más costosos que los tratamientos tradicionales ambulatorios y el impacto en otras áreas del paciente no está claro.

14 meses Los programas comunitarios reducen la hospitalización y aumentan la estancia en la comunidad y ajuste del paciente.


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TERAPIAS DE GRUPO

Introducción

La terapia de grupo tiene como objetivo favorecer la interacción social y producir mejoras en la resolución de problemas, planificación de objetivos y control de la medicación y sus efectos secundarios (APA, 2006). Está in-cluida en la guía de la Asociación Psiquiátrica Americana dentro de las in-tervenciones psicosociales muy poco consistentes, ya que la mayoría de es-tudios existentes sobre su eficacia son de la década de los 70 y existen pocos estudios más actuales con resultados concluyentes (Scott, 1995; Schooler, 1993). Las terapias de grupo tienen distintas modalidades, con enfoques teóricos distintos y diversos objetivos según el tipo de pacientes a quien vayan dirigidas (cognitivo-conductual, psicoeducativa, entrenamiento en habilidades sociales, introspectiva). No es raro que estas modalidades se solapen entre sí. Estudios de eficacia de las terapias de grupo en la esquizofrenia

Scott y Dixon (1995) realizan una revisión de la literatura entre 1966 y 1993 en la que recogen cuatro estudios, a su vez revisiones, de terapia grupal (Parloff y Dies, 1977; Mosher y Keith, 1980; Scott y Griffith, 1982; Schooler y Keith, 1993). Estos autores encuentran que los estudios realiza-dos en las últimas décadas presentan serios problemas metodológicos que dificultan la interpretación de los resultados. Además existen pocos ensa-yos clínicos controlados. Con respecto a los pacientes ingresados parece que hay consenso de que la eficacia de la psicoterapia grupal es muy débil, en particular entre los pacientes agudos. En los pacientes ambulatorios los estudios no han demostrado evidencia de un efecto fuerte y consistente ni en las tasas de rehospitalización ni en la reducción de psicopatología. Tam-poco existe evidencia clara y consistente de mejora en el funcionamiento


social o vocacional.Parloff (1977) realiza una revisión de la década comprendida entre los

años 1966 y 1975 sobre la terapia grupal en distintos contextos y con dis-tintos pacientes. Su conclusión no difiere de las halladas previamente en otros estudios. No encuentra resultados concluyentes respecto a la eficacia de la terapia grupal en esquizofrénicos institucionalizados al compararla con otros tratamientos. Sí parece sin embargo que mejora la efectividad del tratamiento en estos pacientes cuando se combinan la terapia grupal y otras modalidades terapéuticas. Al igual que en otros estudios, coincide con las investigaciones previas, en las que tampoco se obtiene evidencia de que disminuyan las tasas de hospitalización ni la calidad de vida de los pacientes. La terapia grupal para pacientes con trastornos psicóticos, a pesar de no

ser el tratamiento de elección, cubre un amplio espectro de abordajes, des-de la terapia de grupos pequeños hasta las comunidades terapéuticas, con un amplio rango de objetivos terapéuticos y modelos teóricos (Hirsch y Weinberger).En una revisión realizada por Kanas (1986) de estudios controlados en

los últimos 40 años sobre la eficacia de las terapias de grupo pequeñas en pacientes con trastornos psicóticos, los resultados indican que las tera-pias de grupo son más efectivas que los controles “no grupales”, existiendo sin embargo una considerable variabilidad que parece relacionada con la aproximación teórica (las aproximaciones orientadas a la interacción son más efectivas que las orientadas al insight, las cuales pueden llegar a ser perjudiciales para algunos pacientes con esquizofrenia), el tipo de pacientes y ámbito en el que se aplica la intervención (la terapia de grupo es efectiva en el 67% de pacientes ingresados y en el 80% de pacientes extrahospita-larios).Kanas desarrolla un nuevo modelo de intervención grupal en el que su-

giere que los grupos deberían centrarse en las dificultades presentes en su vida cotidiana, con mínimo énfasis en la reconstrucción de su pasado, es


decir, “centrarse en el aquí y ahora” (Kanas, 1991, 1996). Este modelo, al que el propio autor denomina “enfoque integrador”, combina los hallazgos encontrados en su revisión junto con otros aspectos útiles de intervencio-nes previas. Los objetivos en este modelo de intervención grupal varían según el tipo de paciente (fase de la enfermedad, ambulatorio, hospitaliza-do). Así, dichas intervenciones pueden ser eficaces para mejorar el manejo de los síntomas psicóticos en los pacientes más graves, mientras que en los menos graves se pueden centrar más en las dificultades interpersonales (habilidades interpersonales, red de apoyo social). Los resultados de las in-vestigaciones iniciales parecen indicar que la aproximación integradora es muy aceptable para los pacientes y es experimentada como útil, con pocos abandonos (Kanas, 2000). González de Chávez Menéndez y García-Ordás Álvarez (1992) aportan

un punto de vista diferente sobre las habituales intervenciones grupales y plantean la complementariedad de dichos grupos a las terapias individuales y familiares. Consideran que suponen un importante marco de referencia para los pacientes psicóticos, pudiendo aumentar su seguridad, el sentido del tiempo, mejorar su socialización y la propia relación entre los pacientes y los miembros del equipo (Hirsch y Weinberger).Sin embargo, se necesitan más estudios y de mayor tamaño, con un se-

guimiento a más largo plazo, ya que los resultados no son homogéneos. Incluso en pacientes hospitalizados se plantea un efecto perjudicial en la fase aguda de la enfermedad (Kanas, 1980). Sin embargo, sí se considera que los grupos de apoyo puedan llegar a ser de utilidad para el afronta-miento de síntomas, en la alianza terapéutica y en la relación con los demás en un ambiente controlado. Malm en un estudio de 1982 sugiere que la terapia grupal orientada en la comunicación no reemplaza al tratamiento neuroléptico, pero puede aumentar la mejoría producida por dichas medi-caciones y el entrenamiento en habilidades sociales.En cuanto a la selección de pacientes más idóneos para una terapia de

grupo es aconsejable que los pacientes presenten una estabilidad clínica y


un control de realidad suficientes. Un exceso de sintomatología producti-va, trastornos formales graves del pensamiento o descontrol de impulsos serían factores que harían excluir al paciente de la terapia. Se recomienda que los grupos tengan entre seis y ocho personas (Malm, 1990; Hirsch y Weinberger).

Eficacia de la psicoterapia de grupo en la esquizofrenia refractaria

La ausencia de ensayos clínicos randomizados y metodológicamente rigu-rosos durante la última década sobre eficacia de la psicoterapia de grupo en la esquizofrenia, se sigue de manera lógica con la misma ausencia en la esquizofrenia refractaria a tratamiento. En este subtipo de pacientes, Donlon y col. (1973) realizaron un estudio

en pacientes con esquizofrenia crónica “refractaria”. El objetivo fue de-terminar el tratamiento más adecuado en el medio extrahopitalario, una vez que los pacientes habían sido dados de alta del hospital. Compararon un tratamiento grupal cuyo objetivo fundamental es aumentar la socia-lización, con un grupo de pacientes que recibían psicoterapia de soporte individual. Concluyeron que el grupo que recibió tratamiento grupal respondió mucho más favorablemente en medidas de coste-eficacia, asis-tencia clínica y aumento de socialización.

CONCLUSIONES

Hay una ausencia de estudios relativamente modernos que permita de-mostrar o refutar la eficacia de la psicoterapia grupal en la esquizofrenia, ya sea en variables clínicas, en medidas de resultado funcional o en las de satisfacción de los usuarios con el tratamiento. Los escasos estudios exis-tentes carecen del rigor metodológico propio de un ensayo clínico.


RECOMENDACIONES

No hay evidencias que permitan recomendar la psicoterapia de grupo en la esquizofrenia refractaria, ya sea para las variables clínicas, para mejorar su estatus funcional o para mejorar su satisfacción personal o la adherencia al tratamiento.El uso de la psicoterapia de grupo en la esquizofrenia refractaria a trata-

miento solo ha mostrado su validez cuando es un método de implementa-ción de otros tratamientos que sí han demostrado su eficacia (por ejemplo, psicoterapia cognitiva) o enmarcados en programas de tratamiento que, igualmente, han demostrado eficacia (por ejemplo, Intervenciones Fami-liares).


BIBLIOGRAFíA DE “TERAPIAS DE GRUPO”

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REHABILITACIÓN NEUROPSICOLÓGICA


La presencia de déficits cognitivos en la esquizofrenia se ha reconocido desde la propia definición de la enfermedad. La causa precisa de dichos déficits no es conocida aún. Sin embargo, el avance en la caracterización de los problemas cognitivos que surgen en la esquizofrenia ha sido sustancial. A los ya tradicionalmente descritos déficits en atención, memoria y fun-ciones ejecutivas, se han sumado en las últimas dos décadas, problemas en habilidades visuoespaciales, fluidez verbal, velocidad de procesamiento y razonamiento. Sin embargo, y a pesar de este hecho, no existe a día de hoy ninguna alternativa farmacológica aprobada por las agencias estatales para el tratamiento de los déficits cognoscitivos en la esquizofrenia.Desde el año 2002 se han publicado siete metanálisis que han tratado de

sintetizar los ensayos realizados con rehabilitación neuropsicológica en la esquizofrenia (ver tabla 1), aunque alguno (Kurtz y col., 2001) está más próximo al concepto de revisión bibliográfica que al de metanálisis.A pesar del éxito de la rehabilitación cognitiva en personas con trastornos

neurológicos, el uso de métodos similares en el tratamiento de la esquizo-frenia es relativamente nuevo y todavía existe controversia acerca de qué técnicas deberían usarse, o sobre si los resultados son eficaces o prometedo-res (Wykes, 2001). Algunas de las formas más empleadas en la ejercitación práctica, es la reproducción de tareas inspiradas en tests cognitivos y el entrenamiento repetido de procedimientos diseñados para abordar proble-mas cognitivos concretos. La teoría que subyace en el caso de pacientes con esquizofrenia, es que los déficits cognitivos contribuyen a la vulnerabilidad de la persona hacia la esquizofrenia (tanto directamente como a través de la susceptibilidad al estrés), y por lo tanto, el hecho de paliarlos debería tra-ducirse, al menos en teoría, en una menor vulnerabilidad a la enfermedad.Los modelos conceptuales que subyacen en la rehabilitación neuropsico-


lógica son tres: modelos restauradores, modelos compensatorios y aproxi-maciones ambientales (Bellack, 1999). El modelo restaurador se centra en la corrección de los déficits cognitivos subyacentes. El modelo compensa-dor, también denominado “protésico”, enseña a los pacientes a compensar sus déficits mediante estrategias basadas en funciones cognitivas no daña-das. El modelo ambiental trata de modificar el ambiente de los pacientes de manera que sea cognitivamente menos exigente. En los ensayos clínicos realizados con pacientes con esquizofrenia, es difícil distinguir entre los dos primeros modelos a la hora de clasificar cada ensayo (Twanley y col., 2003).Estos últimos autores clasifican los distintos ensayos de rehabilitación

cognitiva en estudios que emplean estrategias denominadas “prácticas de tareas automatizadas” en las que los pacientes realizan entrenamientos re-petitivos sobre un tipo de tarea cognitiva concreta y las estrategias denomi-nadas “prácticas de tareas con estrategias orientadas”, en las que los pacien-tes realizan entrenamientos dirigidos y orientados por un “entrenador”. A su vez, cada estrategia puede realizarse mediante técnicas de “papel y lápiz” o “computadorizadas” (Twanley y col., 2003).Los ensayos de rehabilitación neuropsicológica basan, además, su hete-

rogeneidad en los formatos de rehabilitación aplicada: oscilan entre trata-mientos consistentes en una sesión única a otros de hasta 36 sesiones. La duración puede oscilar entre un solo día hasta nueve meses. La duración de cada sesión tiene su rango entre los 20 y los 90 minutos. El formato puede ser también individual o grupal.Otro de los factores de heterogeneidad entre los ensayos es el número

y tipo de funciones cognitivas que se tratan de rehabilitar y, en conse-cuencia, las variables resultado en cada ensayo. Esta discrepancia tenderá a resolverse durante los próximos años por la propuesta de la iniciativa MA-TRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia consensus panel), que ha promovido la estandarización de los métodos de evaluación en la investigación sobre resultados cognitivos


en la esquizofrenia. Este grupo ha identificado ocho dominios específi-cos: atención/vigilancia, velocidad de procesamiento, memoria de trabajo, aprendizaje verbal y memoria, aprendizaje visual y memoria, razonamiento y resolución de problemas, comprensión verbal y cognición social (MA-TRICS; Nuechterlein y col., 2004).A pesar de la mejoría del rendimiento en tests post-tratamiento (Herma-

nutz y Gestrich, 1987), se ha cuestionado si dicha recuperación se puede generalizar a tareas de la vida diaria. Es por ello que Bellack (1995) subrayó que la concentración de esfuerzos en la rehabilitación de los déficits especí-ficos de la esquizofrenia es improbable que pueda demostrar su beneficio. En lugar de ello, propone, los esfuerzos deberían dirigirse a intervenciones sobre el individuo y ambientales más amplias, teniendo en cuenta los défi-cits cognoscitivos presentes en la esquizofrenia, pero centrando los esfuer-zos terapéuticos en la mejoría de los déficits funcionales.La rehabilitación neuropsicológica ha recibido diferentes nombres. De

entre los empleados con mayor frecuencia están: “cognitive remediation”, rehabilitación cognitiva, entrenamiento cognitivo, rehabilitación neurop-sicológica. En este manual se ha escogido rehabilitación neuropsicológica para evitar la confusión terminológica con los tratamientos cognitivos de la esquizofrenia que ya han sido revisados en esta guía. Adoptaremos la definición de rehabilitación neuropsicológica propuesta en la guía NICE (2009):

1. Un procedimiento que se centra específicamente en las funciones cog-nitivas básicas tales como la atención, la memoria de trabajo y el funcio-namiento ejecutivo.

2. Se implementa con la intención específica de conseguir una mejoría del nivel de desempeño en esas funciones cognitivas o en otras funciones bási-cas relacionadas tales como las actividades de la vida diaria o las habilidades sociales y laborales.


Eficacia de la rehabilitación neuropsicológica en la esquizofrenia

A pesar del gran número de publicaciones relacionadas con la rehabilita-ción neuropsicológica en la esquizofrenia, el número de ensayos clínicos controlados con rigor metodológico son escasos, oscilando entre 21 a 26 hasta el año 2008. Desafortunadamente están marcados por la heteroge-neidad de las intervenciones, con tratamientos que oscilan entre una única sesión y varias decenas de ellas, con duraciones de un día a varios meses, y con tamaños muestrales muy reducidos (en algunos casos de 10) y que no suelen superar los 50 casos. Gracias a la unificación conceptual en las variables resultado cognitivas propuesta por el grupo de MATRICS (Nue-chterlein y col., 2004), la medición de resultados se ha simplificado, per-mitiendo así una más fácil comparación entre los metanálisis publicados los últimos años.Hay un total de siete revisiones metanalíticas desde el año 2000. Este

número sorprende frente al reducido número de estudios. Sin duda las dos más importantes son las publicadas por McGurk y col. en el American Journal of Psychiatry en el año 2007 y la del grupo de trabajo de la guía NICE publicada dos años más tarde (2009). Su importancia radica en el rigor metodológico de ambos metanálisis y en la frescura de su publicación (incluyendo así más estudios que las revisiones previas).Estas dos revisiones ejemplifican una tendencia global de todas las revisio-

nes: a medida que los criterios de inclusión de los estudios metanalizados se endurecen, los efectos favorables de la rehabilitación neuropsicológica se difuminan, quedando esta solamente favorecida cuando es incluida en un paquete con varias medidas rehabilitadoras frente a cuando actúa como tratamiento principal y único de rehabilitación psiquiátrica.

Metanálisis de McGurk y col., 2007Esta influyente revisión analiza un conjunto de 26 ensayos controlados y

randomizados de rehabilitación neuropsicológica en la esquizofrenia con


una n total de 1.151 pacientes. Las conclusiones de los autores son muy optimistas: la rehabilitación neuropsicológica tiene un efecto positivo glo-bal sobre la cognición en la esquizofrenia, con un tamaño del efecto de 0,41, así como en seis de los siete dominios cognitivos (0,39-0,54) (ver tabla 2). Según destacan los autores, el efecto de la rehabilitación neurop-sicológica fue similar en los 26 estudios a pesar de las diferencias en los métodos de tratamiento o la duración de los mismos.Se aprecia, además, que los efectos positivos sobre la funcionalidad son

claramente más fuertes en los ensayos en los que la rehabilitación neuropsi-cológica se asocia con otros programas de rehabilitación psiquiátrica (0,47) frente a los que es proporcionada de manera exclusiva (0,05). Además, los ensayos consistentes en estrategias dirigidas por un entrenador fueron más eficaces que las que se basaban en estrategias de ejercicios repetitivos.

Metanálisis de la revisión NICE (2009)Esta revisión es probablemente la más rigurosa metodológicamente. In-

cluye 25 ensayos clínicos (n=1.390) que cumplieron los criterios de inclu-sión adoptados por el grupo revisor (ensayos clínicos randomizados con más de diez casos por rama y que incluyeran un grupo comparador frente a cualquier estrategia terapéutica alternativa) en personas con esquizofrenia y trastornos psicóticos relacionados. Se habían excluido cinco estudios de los 25 iniciales, en los que la información sobre las medidas resultado eran imprecisas o no manejables estadísticamente. Los autores concluyen que, globalmente, la rehabilitación neuropsicoló-

gica cuando es administrada como tratamiento único no mejora más que otras alternativas terapéuticas, cualquiera de las variables resultado obteni-das (tasas de recaída, rehospitalizaciones, estado mental o calidad de vida). Aunque algunos estudios concretos informan de mejorías en estos paráme-tros, estas no son estadísticamente significativas.En los seis ensayos donde hubo algún tipo de seguimiento longitudinal,

las evidencias de que la rehabilitación neuropsicológica produce mejorías


cognitivas perdurables en el tiempo del seguimiento son limitadas (ver tabla 3). Las áreas donde se encuentran mejoras (aunque con reducidos tamaños del efecto) son cognición social, razonamiento y resolución de problemas y aprendizaje visual y memoria. En cualquier caso, cuando hay algún efecto, este viene aportado por dos estudios principalmente (Hogar-ty y col., 2004; Penadés y col., 2006), de tal manera que cuando estos dos ensayos son retirados del conjunto, los efectos se pierden salvo en uno de los dominios cognitivos (razonamiento y resolución de problemas).

Otras revisionesEl primer metanálisis que se realizó sobre rehabilitación neuropsicológica

fue publicado en el año 2000 (McGrath y Hayes) dentro de las revisiones Cochrane (ver tabla 1). En aquel año solo pudieron localizar tres ensayos clínicos que cumplieran los criterios exigibles a un ensayo clínico con-trolado y randomizado y con un tamaño global de la muestra reducido (n=117). Concluyeron que esos estudios no pudieron demostrar venta-jas de la rehabilitación neuropsicológica en las medidas de estado mental, comportamiento social o estatus cognitivo.Pilling y col. dos años después (2002) amplían su metanálisis a un total

de cinco ensayos (n=170), llegando a las mismas conclusiones que el grupo anterior.Un año más tarde, Krabbendam y Aleman (2003) realizan otra revisión

metanalítica con criterios menos rígidos en la selección de los ensayos. In-cluyen 12 estudios y una muestra global (n) de 543 pacientes. Al ampliar el número de estudios sí se alcanzan efectos significativos: la rehabilitación neuropsicológica supone una ventaja en la mejoría de los déficits cogniti-vos en la esquizofrenia con un tamaño del efecto medio (diferencia ponde-rada de medias) de 0,45 (IC 95% de 0,26 a 0,64). Kurtz y col. en el año 2001 publicaron otro metanálisis con 11 estudios

(n=181) en los que la medida resultado estudiada se ciñó al rendimiento en la prueba de Winsconsin (WCST). La conclusión de los autores fue que la


rehabilitación neuropsicológica mejora significativamente el rendimiento en dicha prueba en las personas con esquizofrenia. El tamaño del efecto (diferencia ponderada de medias) obtenido fue de 0,98 (IC 95%: 0,80 a 1,16).Twanley y col. en el año 2003 realizan un metanálisis con criterios más

laxos en la inclusión de los ensayos analizados: 17 ensayos clínicos (n=695). Al ampliar el número de estudios incluidos observamos el mismo fenóme-no: aparecen efectos significativos. De acuerdo con los autores hay efectos positivos de la rehabilitación neuropsicológica en el rendimiento cognitivo (diferencia ponderada de medias) de 0,32; en la reducción de la severidad de los síntomas (0,26) y la funcionalidad (0,51).

Rehabilitación neuropsicológica en la esquizofrenia refractaria

No existen estudios específicos dedicados a comprobar el efecto de esta modalidad de tratamiento en la esquizofrenia refractaria a tratamiento. No obstante, no existen diferencias en cuanto a severidad en el deterioro cog-noscitivo que sufren las personas con esquizofrenia resistente a tratamiento frente las que sí responden a los tratamientos antipsicóticos (Sánchez y col., 2010). En consecuencia, y a falta de estudios diseñados ad hoc para este grupo de pacientes, no vemos obstáculo en la aplicación de las con-clusiones obtenidas en el grupo de esquizofrenia global al subgrupo de personas con esquizofrenia refractaria a tratamiento.

CONCLUSIONES

1. El número de estudios sobre ensayos clínicos que determinen la eficacia de la rehabilitación neuropsicológica en personas con esquizofrenia es aún insuficiente.

2. Al escaso número de ensayos se une el reducido tamaño de las muestras


empleadas, la heterogeneidad metodológica en la evaluación de los resul-tados y los distintos, y a veces incomparables, métodos empleados para realizar la rehabilitación.

3. La magnitud de la eficacia de la rehabilitación neuropsicológica tanto en relación con una mejora del estatus cognitivo de los pacientes como en otras variables clínicas, de resultado funcional así como de reingresos, va disminuyendo a medida que los criterios de inclusión de los estudios revi-sados se hace más exigente.

4. A la luz de los datos que actualmente disponemos, no se puede afirmar con seguridad una eficacia contrastada de la rehabilitación neuropsicológi-ca en la esquizofrenia, como tampoco lo contrario (la ausencia de eficacia). Se puede concluir que esta modalidad de terapia, en el momento actual, se encuentra aún en fase de experimentación.

5. La eficacia de la rehabilitación neuropsicológica parece ser mayor cuan-do esta forma parte de un conjunto de medidas rehabilitadoras más am-plio y disminuye cuando es la única medida de tratamiento psicosocial empleada.

RECOMENDACIONES

La ausencia de evidencias concluyentes sobre la eficacia o ausencia de la misma de la rehabilitación neuropsicológica en la esquizofrenia y el hecho de que aún se encuentren en fase de experimentación, nos impide reco-mendar por el momento de manera clara su administración como trata-miento estándar en el manejo de la esquizofrenia refractaria a tratamiento.Pesando sobre esta recomendación conservadora está el hecho de la au-

sencia de programas estructurados de rehabilitación neuropsicológica va-lidados al español y cuya eficacia/efectividad hayan sido adecuadamente comprobadas. Esto obliga a disponer de personal altamente entrenado en las técnicas de rehabilitación neuropsicológica que suplan esta carencia.


TABLA 1

Metanálisis sobre rehabilitación neuropsicológica en la esquizofrenia.

McGrath y Hayes, 2000 Pilling y col., 2002 twanley y col., 2003 Krabbendam y Aleman, 2003 McGurk y col., 2007 NIcE, 2009

Wagner, 1968 Wagner, 1968

Wagner, 1968

Wagner, 1968

Meichenbaum y Cameron, 1973 Meichenbaum y Cameron, 1973

Benedict y Harris, 1989 Benedict y Harris, 1989

Olbrich y Mussgay, 1990 Olbrich y Mussgay, 1990 Olbrich y Mussgay, 1990

Hermanutz y col., 1991 Hermanutz y col., 1991 Hermanutz y Gestrich, 1991

Brown y col., 1993

Benedict y col., 1994 Benedict y col., 1994 Benedict y col., 1994 Benedict y col., 1994

Burda y col., 1994 Burda y col., 1994 Burda y col., 1994

Corrigan y col., 1995

Tompkins y col., 1995 Tompkins y col., 1995

Field y col., 1997 Field y col., 1997 Field y col., 1997

Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998

Spaulding y col., 1999 Spaulding y col., 1999 Spaulding y col., 1999 Spaulding y col., 1999

Wykes y col., 1999 Wykes y col., 1999 Wykes y col., 1999 Wykes y col., 1999 Wykes y col., 1999 y 2003 Wykes y col., 1999

Medalia y col., 2000 Medalia y col., 2000

Medalia y col., 2000 Medalia y col., 2000 y 2001 Medalia y col., 2000 y 2001 Medalia y col., 2000

Velligan y col., 2000 Velligan y col., 2000

Bellack y col., 2001


TABLA 1

Metanálisis sobre rehabilitación neuropsicológica en la esquizofrenia.


Wagner, 1968 Wagner, 1968

Wagner, 1968

Wagner, 1968

Meichenbaum y Cameron, 1973 Meichenbaum y Cameron, 1973

Benedict y Harris, 1989 Benedict y Harris, 1989

Olbrich y Mussgay, 1990 Olbrich y Mussgay, 1990 Olbrich y Mussgay, 1990

Hermanutz y col., 1991 Hermanutz y col., 1991 Hermanutz y Gestrich, 1991

Brown y col., 1993

Benedict y col., 1994 Benedict y col., 1994 Benedict y col., 1994 Benedict y col., 1994

Burda y col., 1994 Burda y col., 1994 Burda y col., 1994

Corrigan y col., 1995

Tompkins y col., 1995 Tompkins y col., 1995

Field y col., 1997 Field y col., 1997 Field y col., 1997

Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998 Medalia y col., 1998

Spaulding y col., 1999 Spaulding y col., 1999 Spaulding y col., 1999 Spaulding y col., 1999

Wykes y col., 1999 Wykes y col., 1999 Wykes y col., 1999 Wykes y col., 1999 Wykes y col., 1999 y 2003 Wykes y col., 1999

Medalia y col., 2000 Medalia y col., 2000

Medalia y col., 2000 Medalia y col., 2000 y 2001 Medalia y col., 2000 y 2001 Medalia y col., 2000

Velligan y col., 2000 Velligan y col., 2000

Bellack y col., 2001


TABLA 1

(Continuación)


Hadaslidor, 2001

Bell y col., 2001 Bell y col., 2001 Bell y col., 2001

Velligan y col., 2002

Bell y col., 2003

Fiszdon y col., 2004


Van der Gaag y col., 2001 Van der Gaag, 2002 Van der Gaag, 2002

Bellucci y col., 2003 Bellucci y col., 2002 Bellucci y col., 2002

López-Luengo y Vázquez, 2003

Hogarty y col., 2004 Hogarty y col., 2004

Ueland y Rund, 2004 y 2005

McGurk y col., 2005

Sartory y col., 2005

Silverstein y col., 2005 Silverstein y col., 2005

Vauth y col., 2005

Penadés y col., 2006 Penadés y col., 2006

Wykes, 2007 AyB

Twanley y col., 2008

Velligan y col., 2008 AyB


TABLA 1

(Continuación)


Hadaslidor, 2001

Bell y col., 2001 Bell y col., 2001 Bell y col., 2001

Velligan y col., 2002

Bell y col., 2003



Van der Gaag y col., 2001 Van der Gaag, 2002 Van der Gaag, 2002

Bellucci y col., 2003 Bellucci y col., 2002 Bellucci y col., 2002

López-Luengo y Vázquez, 2003

Hogarty y col., 2004 Hogarty y col., 2004

Ueland y Rund, 2004 y 2005

McGurk y col., 2005

Sartory y col., 2005

Silverstein y col., 2005 Silverstein y col., 2005

Vauth y col., 2005

Penadés y col., 2006 Penadés y col., 2006

Wykes, 2007 AyB

Twanley y col., 2008

Velligan y col., 2008 AyB


TABLA 2

Resultados cognitivos, sobre síntomas y funcionalidad (McGurk y col., 2007).

TABLA 3

Resultados cognitivos en el seguimiento (Nice, 2009).


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PSICOTERAPIAS PSICOANALíTICAS Y PSICODINÁMICAS


El objetivo primordial del psicoanálisis es la integración gradual del ma-terial previamente reprimido en la estructura global de la personalidad. Es un proceso lento que requiere que el analista mantenga un equilibrio entre la interpretación del material inconsciente y la capacidad del paciente de integrar esos conocimientos. Inicialmente el objetivo es preparar al pacien-te a tolerar la ansiedad producida por el material que se descubrirá. Se le enseña al paciente a hacer conscientes pensamientos y sentimientos más internos, y a reconocer las resistencias naturales a la voluntad de la mente o a la capacidad de manejar directamente material psiquiátrico nocivo. El proceso de análisis consiste en que paciente y analista coloquen juntos las piezas del rompecabezas. La actividad del analista se limita a la interpreta-ción puntual de las asociaciones del paciente.Este tipo de terapia es indicada para tratar conflictos psicológicos existen-

tes desde hace tiempo que han dado lugar a un síntoma o un trastorno. El nivel de eficacia del psicoanálisis depende, entre otros, de la capacidad del paciente de crear un pacto analítico y mantener un compromiso con el proceso analítico, que son muchísimo más relevantes que el diagnóstico. El proceso de cura o de mejoría implica la liberación de la represión, segura y eficazmente. El aparato estructural de la mente –ello, yo, superyo– se modifica. El yo es capaz de manejar los impulsos reprimidos y finalmente está en posición de aceptar o renunciar a ellos. El tratamiento psicodinámico es una intervención que puede clasificarse

como una de las terapias de “conversación”. La relación entre la persona que busca el tratamiento y el terapeuta conforma el componente principal de la terapia. Su utilidad para las personas con esquizofrenia como úni-co tratamiento, sin medicación, no ha sido profundamente evaluada, con excepción de tres estudios realizados a comienzos de las décadas de 1970


y 1980. Los estudios sobre el efecto de la psicoterapia en la esquizofrenia ofrecen resultados contradictorios. La evaluación de la eficacia de las terapias psicoanalíticas en la esquizofre-

nia presenta numerosas dificultades, algunas específicas en la esquizofrenia y otras comunes al psicoanálisis como grupo de psicoterapias. En primer lugar está la heterogeneidad conceptual y metodológica entre las distintas escuelas de psicoanálisis, lo que las hace incomparables y obliga a evaluar cada modalidad de terapia en función de la escuela de pensamiento psicoa-nalítico a la que está adscrita. En segundo lugar, la variabilidad conceptual, incluso dentro de cada escuela: desgraciadamente hay demasiados térmi-nos con límites conceptuales imprecisos, cuando no francamente polisé-micos, lo que dificulta la evaluación en psicoanálisis (el término represión es empleado con hasta seis significados distintos solo en la obra de Freud). En tercer lugar está el rechazo a la evaluación cuantitativa de los resultados presente en los miembros de las escuelas psicoanalíticas, lo que explica en buena parte la inexistencia de estudios que evalúen su eficacia. No obstan-te, esta tendencia parece haber cambiado en los últimos dos años a tenor de las comunicaciones en los congresos de la Asociación Americana de Psiquiatría.Por último existe una tendencia primigenia que se extiende desde el fun-

dador del psicoanálisis a considerar a las personas con esquizofrenia como no aptas para beneficiarse del psicoanálisis individual, lo que no ha evitado la creación de un cuerpo teórico para la conceptualización de la psicogéne-sis de la esquizofrenia. Hace ya varias décadas que esta tendencia cambió y han ido apareciendo propuestas de tratamiento basadas en los presu-puestos psicoanalíticos más adaptadas para el paciente con esquizofrenia. Desgraciadamente ninguna de ellas ha sido evaluada en su eficacia y los escasos estudios que se presentan a continuación fueron realizados hace ya muchos años mediante técnicas más clásicas.El número de ensayos clínicos correctamente randomizados y controlados

con unas medidas de resultados objetivas y adecuadas es muy reducido y


no pasa de cuatro. En este sentido hay dos estudios metanalíticos (Malm-berg y col., 2001; NICE, 2009) recientes que prácticamente evalúan los mismos estudios (ver tabla 1).

TABLA 1

Ensayos analizados en ambos metanálisis.

Teniendo en cuenta la heterogeneidad anteriormente descrita, adoptare-mos una definición de terapia psicoanalítica como la que ha propuesto el grupo redactor de la guía NICE. Este grupo distingue las intervenciones psicodinámicas de las psicoanalíticas. Las intervenciones psicodinámicas en la esquizofrenia se definen como:

a. Sesiones terapéuticas regulares basadas en un modelo psicoanalítico o psicodinámico.

b. Las sesiones deben basarse en una variedad de estrategias que incluyen las orientadas a la consecución de un insight exploratorio, una actividad directiva o de apoyo y aplicadas con flexibilidad.

Para considerar una intervención como psicodinámica, esta debe incluir el manejo de la transferencia y de los procesos inconscientes.De acuerdo con el mismo grupo las intervenciones psicoanalíticas se de-

finen como:

a. Sesiones planificadas individuales y regulares durante un período mí-nimo de un año.


b. Los analistas deben ajustarse a una técnica psicoanalítica y una estricta definición de su modelo.

Para ser considerado un psicoanálisis en sentido estricto, la intervención debe incluir el manejo del inconsciente y las relaciones tempranas niño/adultos.

Estudios de eficacia de psicoterapias psicoanalíticas en la esquizofrenia

Metanálisis de Malmberg y col. (2001)

El metanálisis de Malmberg y col. está compuesto por únicamente cuatro ensayos clínicos que cumplen los criterios de inclusión propuestos por los autores. Como se puede comprobar en la tabla 1, se trata de estudios con cierta antigüedad. La heterogeneidad de los mismos impide que puedan ser metanalizados conjuntamente (ver tablas 2 a 6). En consecuencia: las conclusiones parten de un solo ensayo en la mayor parte de las ocasiones, con tamaños muestrales muy pequeños y, lo más importante, con resulta-dos que no han podido ser replicados. Esto limita de manera definitiva lo que se puede concluir de las evidencias disponibles.Las conclusiones que extraen los autores son que la psicoterapia psicodi-

námica individual como tratamiento único no reduce el riesgo de suicidio en relación con el tratamiento estándar con medicación. Por otro lado los pacientes en tratamiento estándar con medicación tienen mayor pro-babilidad de recibir el alta hospitalaria que aquellos tratados en exclusiva con psicoterapia (RR=8,35; IC 95%=2,0 a 34,3), hecho compatible con la intuición de la mayor parte de los clínicos (tabla 2).Cuando la psicoterapia psicodinámica es administrada junto con medica-

ción tampoco mejoran los resultados de los cuidados estándar que inclu-yen el tratamiento farmacológico (tabla 3). Estos resultados fueron, global-mente tomados, decepcionantes también cuando se compara la psicotera-


pia psicodinámica orientada al insight frente a la orientada a la adaptación a la realidad (tabla 4), aunque parece que los pacientes aceptan mejor la primera que la segunda.Este grupo tampoco encontró diferencias cuando se comparó la psicote-

rapia psicodinámica individual frente a la grupal (tabla 5) o la psicoterapia psicodinámica individual con medicación frente a la misma psicoterapia sin medicación (tabla 6), aunque en este último caso el tamaño muestral es tan pequeño (n=24) que limita el alcance de las conclusiones.

TABLA 2

Psicoterapia psicodinámica individual vs medicación (Malmberg y col., 2001).

TABLA 3

Psicoterapia psicodinámica individual más medicación vs medicación (Malmberg y col., 2001).

TABLA 4

Psicoterapia psicodinámica orientada al insight vs psicoterapia orientada a la realidad (Malmberg y col., 2001).


TABLA 5

Psicoterapia psicodinámica individual vs psicoterapia de grupo (Malm-berg y col., 2001).

TABLA 6

Psicoterapia psicodinámica individual más medicación vs psicoterapia psicodinámica individual (Malmberg y col., 2001).

Metanálisis de la guía NICE (2009)El metanálisis realizado por el grupo de la guía NICE para la esquizofrenia

emplea tres ensayos clínicos que cumplen con sus criterios de definición de ensayo clínico, con los de los tratamientos psicodinámicos y psicoanalíti-cos, y que muestren medidas de resultado ponderables. Es llamativo que, ocho años después del primer metanálisis, el número de ensayos clínicos sobre esta modalidad de tratamiento siga siendo el mismo. Tal como señala la tabla 1, la guía NICE analiza tres ensayos clínicos, de los cuales dos son los mismos que en el metanálisis de Malmberg y col. (2001) y uno más reciente del año 2003.Es por ello que los resultados a los que llegan son prácticamente idénticos.

A continuación se detalla una tabla con resultados que no habían sido he-chos explícitos en el anterior metanálisis pero que proceden de los mismos estudios.Las conclusiones, en definitiva, son las mismas. Las terapias psicodiná-

micas y el psicoanálisis individual cuando son aplicados a la esquizofrenia no demuestran ventaja alguna, ya sea en la reducción de síntomas psi-cóticos, funcionalidad o calidad de vida. Esto se mantiene bien cuando


son comparados al tratamiento psiquiátrico estándar con medicación, bien cuando el comparador es el tratamiento cognitivo-conductual (Durham y col., 2003).Los autores de este metanálisis recomiendan las orientaciones teóricas

psicodinámicas de aplicación exclusiva en los clínicos implicados en el tra-tamiento de personas con esquizofrenia como método adecuado de com-prensión de los fenómenos psicológicos que muestran estos pacientes, así como de las relaciones que se establecen entre paciente y terapéutica. Esta recomendación, que ya había sido realizada en la revisión Cochrane de Malmberg y col. (2001), entra en contradicción con lo concluido anterior-mente, ya que si no se puede recomendar un tratamiento a un paciente por falta de eficacia no se entiende que sí se encuentren razones empíricas para recomendar su empleo al clínico como medida eficaz para la intervención terapéutica.

TABLA 7

Terapias psicoanalíticas y psicodinámicas vs cualquier control (NICE, 2009).

CONCLUSIONES

1.-El número de ensayos clínicos adecuadamente randomizados, con intervenciones psicoterapéuticas bien definidas y con medidas de los re-sultados igualmente definidas y cuantificadas son escasos y no pasan de tres. No hay ninguno que mida su eficacia en la esquizofrenia refractaria a


tratamiento.2.-Los ensayos realizados son antiguos. Este hecho hace que las interven-

ciones psicoterapéuticas realizadas, los criterios diagnósticos y las medidas de resultado hayan quedado desfasados y sean difícilmente aplicables a los usos actuales.3.-La heterogeneidad entre los ensayos clínicos compromete su cuanti-

ficación conjunta. Esto hace que los tamaños muestrales a partir de los cuales se extraen las conclusiones sean demasiado pequeños.4.-No hay ensayos clínicos con un mínimo rigor metodológico que ha-

yan comprobado la eficacia de las nuevas técnicas de orientación dinámica para la intervención en la esquizofrenia que ha ido apareciendo durante las últimas décadas.5.-Teniendo en cuenta todo lo anterior, ni el psicoanálisis ni las terapias

de orientación dinámica son más eficaces que los tratamientos estándares con medicación aplicados en la esquizofrenia a la hora de mejorar la sin-tomatología de la enfermedad, el número de recaídas/hospitalizaciones, la calidad de vida o el estatus funcional de estas personas.6.-El formato de la psicoterapia (individual frente a grupal) no demuestra

ventaja de uno sobre otro.7.-Los tratamientos psicodinámicos cuando son administrados de mane-

ra exclusiva (sin medicación) empeoran claramente todas las medidas de resultados evaluadas en las comparaciones con los tratamientos estándares de la esquizofrenia (con medicación).

RECOMENDACIONES

1.-No hay evidencias suficientes en la actualidad que permitan recomen-dar este tipo de tratamientos para la esquizofrenia refractaria como eficaz.2.-Por la misma razón, tampoco hay evidencias suficientes que permitan

rechazar este tratamiento para la esquizofrenia refractaria como ineficaz.3.-En caso de que se considere conveniente recomendar algún tipo de


psicoterapia de orientación dinámica en la esquizofrenia refractaria, esta deberá ser administrada por personal que acredite su formación en la mo-dalidad de tratamiento psicodinámico administrado y siempre de manera adjunta a los tratamientos que sí han demostrado eficacia en la esquizofre-nia (por ejemplo la medicación antipsicótica).


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TERAPIAS POR EL ARTE (ARTETERAPIA)


La terapia a través del arte, en otros textos referida también como arte-terapia (terapia artística, terapia creativa o terapia configurativa), consiste en el uso de las artes visuales con fines terapéuticos. Se fundamenta en la idea de que las representaciones visuales, objetivadas a través del material plástico, contribuyen a la construcción de un significado de los conflic-tos psíquicos, favoreciendo su resolución. La representación plástica sería, desde este punto de vista, un proceso de construcción del pensamiento. La terapia artística tiene un amplio rango de aplicación en áreas como la rehabilitación, la educación y la salud mental.En relación con el término arteterapia existen divergencias semánticas

que pueden confundir al lector. Algunos autores (como en la guía NICE de 2009) incluyen en el término arteterapia todas las modalidades artís-ticas que son empleadas con finalidad terapéutica. Otros (como Ruddy en su revisión Cochrane, 2005) parece centrarse más en las modalidades plásticas a la hora de hablar de arterapia. En cualquier caso, el arte es am-pliamente utilizado en salud mental, ya sea como terapia ocupacional, con fines diagnósticos o recreativos. Este capítulo se ocupa del arte con finali-dad exclusivamente terapéutica.Si nos remontamos al origen histórico remoto, las propiedades terapéu-

ticas del arte y los beneficios de su práctica en el equilibrio general del ser humano, ya eran conocidas en la antigüedad clásica. Aunque no fue hasta la Segunda Guerra Mundial cuando el arte empezó a ser aplicado sistemáticamente como una forma de tratamiento terapéutico. El origen de este cambio está relacionado con la figura de Adrian Hill, un artista veterano de la guerra convaleciente, quien aprendió a liberar su nostalgia y sus angustias mientras pintaba. Al terminar la guerra, Adrian Hill fue contratado por el hospital, convirtiéndose en el primer terapeuta artístico


documentado. Posteriormente, este hecho impulsó a la profesionalización de los arteterapeutas y su entrenamiento académico. A su vez, en el Reino Unido, se generaron cinco subespecialidades: la arteterapia (plástica), la musicoterapia, la dramaterapia, la psicoterapia corporal y la terapia por el movimiento de la danza.Cada una de las tres modalidades de terapia por el arte emplea forma-

tos artísticos específicos y técnicas diversas, pero es común a todas ellas el énfasis en la creación de una relación terapéutica en la que las emociones intensas puedan ser expresadas y procesadas. Esto es especialmente útil en el caso de personas con trastornos mentales graves donde la comunicación verbal está afectada por la enfermedad, consiguiéndose a través de estas terapias una comunicación significativa con otras personas mediante me-canismos no verbales.

La arteterapia (plástica)El origen de la terapia a través del arte se relaciona frecuentemente con los

siguientes tres hechos: 1) el uso de figuras rituales, tinturas, e imágenes con fines curativos, 2) los planteamientos de Sigmund Freud y de Carl Gustav Jung sobre el lenguaje simbólico del inconsciente y 3) el interés, hacia fines del siglo XIX, de psiquiatras europeos por las producciones plásticas de pacientes mentales.Merece una mención especial la contribución de Hans Prinzhorn, psi-

quiatra vienés que consideraba la motivación creativa como una motiva-ción básica de la especie humana y que conceptualizaba que toda creación albergaba un potencial de autosanación. Creó la Colección Prinzhorn, que alberga las obras de pacientes mentales de la Clínica Psiquiátrica de la Uni-versidad de Heidelberg. Su obra fue de gran influencia en la formación de otros profesionales que posteriormente contribuyeron al surgimiento de la arteterapia. De los trabajos posteriores cabe resaltar los trabajos de la norteamericana

Edith Kramer, pionera en sistematizar el arte como terapia, y de Marga-


ret Naumburg, quien en 1915 fundó la escuela progresista de Walden en Nueva York, donde puso en práctica la idea de que la expresión creativa espontánea conseguía en el niño el mismo aprendizaje que el método in-telectual tradicional.El reconocimiento de la arteterapia como disciplina independiente llega

hace dos décadas. Su práctica y difusión la ha llevado a una profesionaliza-ción progresiva, siendo en Estados Unidos donde más se ha desarrollado. En EE.UU., y en algunos países europeos como Gran Bretaña o Francia, la terapia a través del arte se concibe como complemento al proceso diagnós-tico en salud mental y goza de reconocimiento profesional, con programas de formación especializada a nivel de estudios universitarios. Aunque en España es aún poco conocida, se han realizado algunos estudios seriados en Granada y empieza a surgir la figura del arteterapeuta profesional aplicada al entorno hospitalario en salud mental. Hay una diferencia en cada país en lo referente al modelo psicológico sub-

yacente que trata de explicar las interacciones entre paciente y terapeuta. En los EE.UU. predominan los conductuales y en Europa (fundamental-mente Reino Unido y Francia) los de orientación psicodinámica.Actualmente en arteterapia se reconocen 2 corrientes principales de tra-

bajo: por un lado, los que utilizan la plástica como medio para provocar un diálogo paciente-terapeuta, con el objetivo de elaborar posteriormente de manera verbal el contenido plástico creado. Por otro lado, están los arteterapeutas que se centran en el componente meramente artístico, sin requerir la posterior elaboración verbal. Los primeros generalmente son psicólogos o psiquiatras especializados en arteterapia, y los segundos suelen ser profesionales vinculados al entorno terapéutico que actúan supervi-sados por psicólogos o psiquiatras. En este caso, la arteterapia se plantea como complemento a la labor psicoterapéutica.Independientemente de la orientación escogida, la terapia artística se caracteriza por: • Relevancia del proceso de creación sobre el producto artístico, enten-

diendo que durante el proceso surgirán limitaciones a trabajar relacionadas


con la simbolización de la experiencia.

• Importancia de la creatividad, bajo el supuesto de que su desarrollo favorece la aparición de soluciones creativas en otras áreas de la vida.

• énfasis en la espontaneidad de la creación, sin importar el grado de pericia plástica, con un objetivo más bien expresivo.

Se tratan patologías relacionadas con trastornos de alimentación, adic-ciones, inadaptación social, deficiencias psíquicas y, recientemente, defi-ciencias físicas y motoras. Las terapias creativas como la arteterapia pueden ser de utilidad como parte del tratamiento de trastornos mentales severos como la esquizofrenia, ya que permite al paciente explorar su mundo inte-rior de una manera no amenazadora a través de una relación terapéutica y del uso de materiales artísticos. Se desarrolló principalmente en unidades psiquiátricas de adultos y se diseñó para ser usada en personas en las que la psicoterapia verbal era imposible. El objetivo general con este colectivo es permitir que el paciente logre un cambio y crezca a nivel personal median-te el uso de materiales artísticos en un ambiente seguro y facilitador. Se ha descrito su uso en sesiones tanto individuales como grupales, y en ámbitos tanto ambulatorios como hospitalarios.

La musicoterapiaLa musicoterapia es un proceso sistemático de intervención en el cual el

terapeuta ayuda al paciente a promover su salud a través de experiencias musicales y de relación que se desarrollan como fuerzas dinámicas de cam-bio. Se plantea como un método psicoterapéutico en la medida en que se trabajan procesos intra e interpsíquicos usando la interacción musical como medio principal de comunicación y expresión. El objetivo de la te-rapia es ayudar a personas con enfermedades mentales graves a desarrollar relaciones y a afrontar problemas que quizá no fuesen capaces de solventar únicamente mediante el uso de las palabras. La terapia musical empezó a ser reconocida originalmente como una pro-


fesión clínica en el norte y sur de América a partir de 1940. Austria e In-glaterra les siguieron a finales de los años 50 (1958) y poco después su uso se extendió a muchos otros países de Europa y del resto del mundo. Los modelos de musicoterapia que se practican en la actualidad se fun-

damentan principalmente en teorías psicoanalíticas, humanísticas, cogni-tivo-conductuales o teorías del desarrollo. Los modelos conductuales se emplean frecuentemente en EE.UU., pero raras veces en Europa, donde predominan los modelos psicodinámicos y humanistas en musicoterapia. Sin embargo, los modelos teóricos que compiten en la musicoterapia y sus aplicaciones no forman necesariamente categorías diferentes, sino más bien posiciones prototípicas dentro de un campo muy amplio y variado.Los enfoques de trabajo dentro de la terapia musical pueden diferenciarse

en función de tres características definidas:

1. Componente Activo versus Receptivo. 2. Nivel de estructuración de la terapia.3. Foco de la atención terapéutica.

1. La primera y más básica distinción se da entre la terapia musical activa y la terapia musical receptiva. El modo activo incluye diversas formas de interrelación musical, como por ejemplo, improvisación libre y reproduc-ción de canciones. Las técnicas receptivas incluyen escuchar música tocada por el terapeuta y escuchar música grabada previa selección por el terapeu-ta o por el paciente. Aunque algunos modelos de terapia musical confían exclusivamente en un modelo de interacción musical, muchos modelos optan por la combinación de ambos componentes. 2. El grado de estructuración en musicoterapia es muy variable y puede

afectar tanto a las formas, como al proceso y las sesiones de terapia, que permiten diferentes niveles de estructuración y de improvisación. El nivel de estructuración depende de las características de cada paciente y del mo-delo de terapia, siendo los modelos cognitivo-conductuales los que sugie-


ren un grado superior de estructuración.3. El foco de atención terapéutica pueden ser los procesos que surgen en

la misma interacción musical, o las respuestas verbales que dan los pacien-tes como respuesta a los procesos musicales.

Los informes clínicos sugieren que la terapia musical para pacientes con trastornos psiquiátricos se basa a menudo en una mezcla de técnicas activas y receptivas. La improvisación musical y la verbalización de la interacción musical sin embargo, son a menudo centrales. Los terapeutas musicales que trabajan en la práctica clínica con esta población tienen normalmente un extenso entrenamiento previo y muestran una fuerte orientación psico-terapéutica en sus trabajos. La terapia musical con pacientes psiquiátricos se da normalmente en un formato individual (o en un grupos pequeños de máximo 3 personas) y es extensa en el tiempo.

La danzaterapiaLa danzaterapia es a veces también referida como terapia por el movimien-

to de la danza (Payne, 2006). De acuerdo con la Asociación Americana de Terapia por la Danza (ADTA) la danzaterapia o terapia a través del movi-miento en danza (expresión a través del movimiento/dance movement) se define como el uso psicoterapéutico del movimiento como un proceso que facilita la integración emocional, social, cognitiva y física del individuo. Por ello, puede ser de interés en el tratamiento de personas con dificultades psicológicas, sociales, cognitivas y físicas. Se puede practicar en unidades de rehabilitación en salud mental, unidades de media y larga estancia, cen-tros de día o incorporarse como parte de los programas de prevención y promoción de la salud. De acuerdo con esta asociación (EDTA) la danza-terapia puede ser administrada a personas de cualquier edad, raza o proce-dencia cultural, ya sea en formato individual o grupal.De acuerdo con Exiner y Kelynack (1994) no hay un tipo específico de

danza, sino que la danza solo puede llegar a ser terapéutica en manos de un


especialista o terapeuta. La danzaterapia, según estos autores, siempre debe trabajar con el pensamiento, los afectos y la voluntad. Este autor propone un modelo de sesión de danzaterapia compuesto por cinco fases: entrada (los pacientes calientan y preparan su cuerpo para la acción), exploración (los movimientos surgidos en la fase anterior son desarrollados en esta), acción nuclear (se seleccionan aquellos movimientos que son más significa-tivos emocionalmente y beneficiosos físicamente y se convierten en temas; entonces son refinados y se presta especial atención a los contenidos psico-físicos), revisión y, finalmente, conclusión. El tratamiento, de acuerdo con este modelo, debe ser individualizado, lo que incluye la duración de cada sesión, que puede variar entre 20 y 90 minutos, dependiendo de los niveles de frustración de cada paciente y de su tolerancia.No hay un acuerdo en relación a cuál podría ser el mecanismo terapéu-

tico de la danzaterapia. Payne (2006) sostiene el principio de que tanto el movimiento como la emoción están en interacción recíproca. Desde un punto de vista técnico, el fundamento de la danzaterapia consiste en que “el fenómeno físico provoca la ocurrencia de la emoción” (Espenak y Adler, 1981). Xia y Grant (2009) proponen cinco factores terapéuticos: a) la liberación y estimulación de emociones por los movimientos corporales, b) la capacidad de la danzaterapia de habilitar a la persona para liberar la comunicación y hacerlo de manera no verbal, c) el setting terapéutico acrí-tico que facilita una reducción de la ansiedad, d) los movimientos libres que, en conjunción con el ritmo, genera estados de gozo y felicidad tanto físicos como emocionales y e) basándose en Espenak y Adler (1981) la re-acción humana natural al ritmo promueve tanto el movimiento individual como los comportamientos de participación activa en el ámbito grupal. El papel del danzaterapeuta consistiría en interpretar la expresión motora de cada paciente con el objeto de vincular sus movimientos personales con sus emociones personales. De esta manera conseguiría llegar a la emoción a través de las oportunidades para experimentar en movimiento.


La eficacia de las terapias por el arte en la esquizofrenia

Como se puede apreciar en la tabla 1, el número de ensayos clínicos con una adecuada randomización y metodológicamente rigurosos no es gran-de. Se han realizado varios intentos de metanalizar los datos de manera que se puedan extraer conclusiones. Algunos metanálisis, como el realizado por la guía NICE (2009), han analizado todos los ensayos clínicos a este respecto con independencia de la modalidad de arte empleada. Otros me-tanálisis, como los de la colección Cochrane, han analizado los estudios en función de la modalidad de arte ensayada.

TABLA 1

Metanálisis sobre la eficacia de las arteterapias en la esquizofrenia.

Eficacia de la arteterapia plásticaHay un metanálisis específico (Ruddy y Milnes, 2005) que trata de me-

tanalizar los ensayos clínicos publicados en relación con la eficacia de la arteterapia (aplicada a las artes plásticas) en la esquizofrenia. Después de rebuscar en la literatura ensayos clínicos con una adecuada metodología para poder ser revisados, solo se encontraron dos (Green y col., 1987; Ri-chardson y col., 2002).El hecho de que sólo se puedan analizar dos estudios, añadido al reducido


tamaño muestral (no mayor de 100) limita las conclusiones, ya que este tamaño pequeño resta poder al estudio para detectar diferencias significati-vas que no sean de gran tamaño. Además, las importantes pérdidas durante los seguimientos (mayores al 50% de la muestra inicial) limita mucho las conclusiones de los efectos de esta terapia a medio y largo plazo.En cualquier caso, y si tenemos en cuenta los datos procedentes de este

metanálisis, la arteterapia, cuando emplea técnicas plásticas, no demuestra mayor eficacia que los tratamientos estándar de la esquizofrenia a la hora de mejorar el funcionamiento social o la calidad de vida. Solamente uno de los estudios (Richardson y col., 2002) demuestran cierta superioridad de esta modalidad de tratamiento a corto plazo (WMD=-2,3; IC al 95% de -4,10 a -0,5). No obstante, el reducido tamaño de la muestra (n=73) limita estas conclusiones.

Eficacia de la musicoterapiaLa eficacia de la musicoterapia ha sido evaluada en un metanálisis pu-

blicado por Gold y col. (2007) en una de las revisiones Cochrane. Para ello metanalizan cuatro ensayos clínicos donde se emplea la musicoterapia como herramienta terapéutica. Todos los ensayos hacen uso de una com-binación de técnicas musicoterapéuticas clásicas: creación activa de música (casi siempre improvisación, pero también con canciones), escucha de mú-sica y discusiones verbales propiciadas a partir de los procesos musicales.En la tabla 2 se resumen los hallazgos positivos encontrados en este me-

tanálisis. A partir de los datos de uno solo de los ensayos se concluye que el efecto de esta terapia sobre el estado global es muy intenso: presenta un NNT de 2 (IC al 95% de 1 a 2). En este estudio el número de sesiones fue muy grande, lo que hace preguntarse a los autores por el tamaño de este efecto positivo si las sesiones hubieran sido menor en número.

Cuando se evaluaron los síntomas específicos de la esquizofrenia mediante las escalas PANSS, SANS y BPRS se apreciaron resultados significativos


TABLA 2

Musicoterapia frente a cuidados estándar (Gold y col., 2005).

en dos de las tres escalas (BPRS y SANS). Reanalizando los datos los au-tores destacan un efecto que es dosis dependiente: cuando la terapia es administrada con un número de sesiones mayor de 20, los efectos son significativos con independencia del instrumento de evaluación empleado. Cuando el número es menor, este efecto es menos claro, especialmente en las medidas de evaluación globales (PANSS y BPRS). Los síntomas negati-vos, un hecho a destacar, siguieron siendo sensibles al tratamiento con mu-sicoterapia incluso con los tratamientos de “dosis bajas” (menores de 20).Los autores del metanálisis destacan este efecto específico sobre los sín-

tomas negativos. Los tratamientos de “dosis altas” (más de 20 sesiones) muestran unas diferencias de medias estandarizadas (“d” de Cohen) en relación con los tratamientos estándar de 1,25 en el BPRS y de 0,97 en la escala SANS. Esto corresponde en las puntuaciones directas de las escalas a 10 puntos en la escala BPRS y 19 puntos en la SANS. Esto es un hecho sobresaliente, ya que ningún otro tratamiento (psicoterapéutico o farma-cológico) ha demostrado unos tamaños del efecto tan altos.

Eficacia de la danzaterapia en la esquizofreniaEl único metanálisis intentado para evaluar la eficacia de la danzaterapia

en la esquizofrenia ha sido el realizado por Xia y Grant (2009) en una de las revisiones Cochrane. Tras buscar en la bibliografía, los autores sólo han


encontrado un ensayo clínico con adecuada randomización y con datos analizables. Este único estudio (Rohricht y col., 2006) empleó una mues-tra muy reducida (n=45), comparando la danzaterapia frente a los cuida-dos estándar de la esquizofrenia. Esto impide detectar diferencias pequeñas y compromete las conclusiones que de él se pueden obtener.En este ensayo la danzaterapia no mejoró a los cuidados psiquiátricos

estándar en relación con las variables relacionadas con el estado mental global, los síntomas positivos, la satisfacción del usuario con los cuidados, el abandono temprano del estudio, la calidad de vida o los efectos adversos.Sin embargo, y replicando los resultados obtenidos mediante la musi-

coterapia, la danzaterapia presenta una clara ventaja sobre los síntomas negativos. Al final del tratamiento hubo mucho más pacientes sometidos a danzaterapia que mostraron una reducción mayor del 20% en la puntua-ción de la subescala negativa de la PANSS frente a los que solo recibieron cuidados estándar (1RCT, n=45, RR=0,62; CI=0,39 a 0,97). En el mismo sentido, la puntuación final media de los síntomas negativos era menor que los que recibieron exclusivamente cuidados estándar (1RCT, n=43, WMD=-4,40, CI=-8,15 a 0,65).

Revisión de la guía NICE (2009)Los revisores de la guía NICE en su última edición realizan un metanálisis

conjunto de las arteterapias sin diferencias en relación con la modalidad de arte empleado. Los autores seleccionaron seis ensayos clínicos (referidos en la tabla 1) que cumplieron los criterios de ensayo clínico adecuadamente randomizado y metodológicamente aceptable. Los revisores escogieron los estudios que enfatizaban la expresión, la conexión social y la autoconcien-cia a través de experiencias de apoyo e interactivas y que restaran importan-cia al uso de aproximaciones psicoanalíticas cuyo objetivo fuera desvelar contenidos inconscientes. Coincidiendo con el resto de metanálisis, los revisores de la guía NICE

concluyen que las arteterapias son eficaces a la hora de reducir la sinto-


matología negativa cuando son comparadas con cualquier otro control. Las evidencias apuntan a que esta eficacia sobre la clínica negativa de la esquizofrenia presenta unos tamaños de efecto de medio a grandes al final del tratamiento (5 RCT, n=294, SMD=-0,59, IC al 95%=-0,83 a -0,36) y su eficacia se mantiene en los seguimientos de hasta seis meses (2 RCT, n=67, SMD=-0,77, IC al 95%=-1,27 a -0,26). Además las evidencias son consistentes a la hora de demostrar un tamaño del efecto de magnitud media sobre los síntomas negativos con independencia de la modalidad de arte empleada (música, movimiento o arte), así como en la localización de la intervención (pacientes hospitalizados y de la comunidad).Este metanálisis coincide también con los anteriores en señalar una au-

sencia de eficacia en la sintomatología global de la esquizofrenia, en los síntomas negativos o en la calidad de vida.

TABLA 3

Comparación de las arteterapias frente a los cuidados estándar (NICE, 2009).

Medida resultado Nºestudios Muestra Método

estadísticotamaño del efecto

(Ic 95%)

Estado global al finaldel tto. (PANSS, BPRS) 4 267 SMD ,-0.49 (-0.98, 0.01)

Estado global en seguimien-to (PANSS, BPRS) 2 67 SMD ,-0.36 (-0.84, 0.12)

Síntomas positivos al finaldel tto. (PANSS, SAPS) 2 124 SMD 0.06 (-0.67, 0.79)

Síntomas positivosen el seguimiento (PANSS) 1 27 SMD 0.50 (-0,28, 1.27)

Síntomas negativos al final del tto. (PANSS, SANS) 5 294 SMD ,-0.59 (-0.83, -0.36)

Síntomas negativos enel seguimiento (SANS) 2 67 SMD ,-0.77 (-1.27, -0.26)


La eficacia de las terapias por el arte en la esquizofrenia refractaria

No hay ningún estudio publicado que haya evaluado la eficacia de las arteterapias en la esquizofrenia refractaria a tratamiento.

CONCLUSIONES

a. Los distintos metanálisis coinciden en señalar la eficacia de las artetera-pias en la sintomatología negativa de la esquizofrenia cuando es comparada frente a los cuidados estándar. Esta eficacia, además de ser estadísticamente significativa, presenta unos tamaños de efecto de magnitud muy superior a cualquier otro tratamiento que haya demostrado eficacia en la clínica negativa de esta enfermedad.

b. La coincidencia se repite a la hora de apuntar una falta de superioridad de las arteterapias en relación con los cuidados estándar de la esquizofrenia en el estado global de la enfermedad, en los síntomas positivos u otras va-riables resultado como la calidad de vida.

c. Aunque un metanálisis subraya la igualdad de eficacia de todas las mo-dalidades artísticas empleadas, parece que la musicoterapia destaca sobre la arteterapia clásica o plástica. La danzaterapia muestra resultados igualmen-te prometedores, pero sólo se pueden concluir a partir de un ensayo clínico con muestra reducida.

d. Las arteterapias, en los países con tradición en su ejecución y donde es-tán más extendidas, requieren de profesionales entrenados académicamen-te en una formación que incluye tanto el arte utilizado terapéuticamente como la necesaria para comprender la enfermedad mental.

e. Las arteterapias son eficaces tanto para pacientes institucionalizados como para aquellos que viven en la comunidad.

f. No hay estudios que avalen la eficacia de esta modalidad de tratamiento


en la esquizofrenia refractaria, por lo que todas las conclusiones para esta variedad de enfermedad deben ser inferidas de los estudios de eficacia en la esquizofrenia en general.

RECOMENDACIONES

a. Las arteterapias pueden estar indicadas para pacientes con esquizofre-nia refractaria donde la clínica negativa sea predominante e invalidante y con la finalidad en exclusiva de aliviar este tipo de sintomatología.

b. Debe considerarse esta modalidad de tratamiento tanto para pacientes institucionalizados como para los que viven en la comunidad.

c. Si hay que escoger una de las modalidades de arteterapia, es la musico-terapia la que presenta evidencias de eficacia más robustas.

d. Las arterapias deben ser administradas por personal específicamente entrenado para ellas y nunca deben ser entendidas como una actividad ocupacional o diagnóstica, sino como una intervención terapéutica especí-fica en la esquizofrenia.


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RESUMEN DE RECOMENDACIONES GENERALES PARA LAS ESTRATEGIAS TERAPéU-

TICAS EN LA ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA O ESQUIZOFRENIA RESISTENTE A TRA-

TAMIENTO

No existiendo un consenso actual sobre la definición de esquizofrenia refractaria a tratamiento, el grupo redactor de la presente guía propone que sea considerada como esquizofrenia resistente a tratamiento a toda persona que no alcance el umbral mínimo para ser considerada en remisión según los criterios de remisión de Andreasen.

Estrategias de tratamiento farmacológicas-biológicas

•En pacientes cuya patología no había respondido adecuadamente al tratamiento la clozapina tiene la mayor consistencia de eficacia.

•En pacientes cuya patología no había respondido adecuadamente al tratamiento los antipsicóticos de primera generación o antipsicóticos clási-cos (APG) han mostrado menor eficacia que clozapina. No se puede reco-mendar su uso como fármacos de primera línea en este grupo de pacientes.

•En pacientes con esquizofrenia refractaria a tratamiento, en cuanto al uso de antipsicóticos de segunda generación o atípicos (ASG), serán preci-sas futuras evidencias para establecer una equivalencia entre este grupo de compuestos y clozapina.

•El uso de dosis altas de antipsicóticos no aporta evidencia de eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria y, en cambio, conlleva un aumento de los efectos secundarios, tanto en lo referente a su frecuencia de presentación como a su gravedad.

•En relación a los efectos secundarios de los antipsicóticos y dado que el paciente con esquizofrenia refractaria va a estar sometido a su adminis-tración durante largas etapas de su vida, será preciso que el tratamiento se

RECOMENDACIONES GENERALES414

realice conforme a unos patrones individualizados de control, profilaxis y fomento de la salud, más allá de los requeridos de manera rutinaria.

•En el caso de la politerapia antipsicótica, su eficacia no se ve avalada por los estudios, si bien empiezan a aparecer resultados prometedores para algunas combinaciones.

• Las estrategias de potenciación con antipsicóticos no están sustentadas por la evidencia. Existen sin embargo datos incipientes para alguna molé-cula dentro del grupo de anticonvulsivantes. Los datos actuales no permi-ten confirmar ni refutar evidencia para antidepresivos. No existe evidencia alguna para el resto de grupos farmacológicos relatados en la guía.

• La Terapia Electroconvulsiva (TEC) apunta a evidencias moderadas en esquizofrenia refractaria cuando se da combinada con antipsicóticos en funcionamiento global, reducción de recaídas y estado mental. La eviden-cia es débil respecto a tipología de pacientes candidatos a dicho tratamien-to o a tipo de síntomas susceptibles de mejora.

•Otras estrategias terapéuticas como la psicocirugía o la estimulación transcraneal magnética (EMT) no se pueden recomendar como técnicas de tratamiento de la esquizofrenia refractaria a tratamiento.

Estrategias de tratamiento psicosociales

•En lo que respecta a la rehabilitación vocacional, y a falta de evidencias en el subgrupo de pacientes con esquizofrenia refractaria, se realizan las mismas recomendaciones que los autores han podido extraer de los estu-dios en esquizofrenia estándar. En ese sentido y atendiendo a la evidencia, la modalidad de rehabilitación vocacional recomendable es la del empleo con apoyo reforzada con técnicas de rehabilitación cognitiva.

• Se recomiendan en principio las Intervenciones Familiares, ya que no existen estudios específicos en esquizofrenia refractaria a tratamiento y sí

RECOMENDACIONES GENERALES 415

en cambio en esquizofrenia estándar. La evidencia es superior para el tipo de Intervención Familiar específicamente educativa y con una duración que se determina en la guía.

•Bajo el epígrafe de la terapia de conducta y específicamente con el em-pleo de las técnicas de economía de fichas, el grupo redactor de esta guía no ha encontrado evidencias sobre su eficacia a corto como a medio plazo en cualquier variedad de esquizofrenia.

• La terapia cognitiva o terapia de reestructuración cognitiva de la esqui-zofrenia no puede ser recomendada como práctica corriente en la esquizo-frenia refractaria a tratamiento. Se sigue a la espera de futuras evidencias. Hasta ahora los estudios muestran resultados contradictorios y gran hete-rogeneidad que impiden extraer dichas evidencias.

• La psicoeducación no recibe en esta guía una recomendación específica como técnica en la esquizofrenia refractaria. Se considera técnica de alta calidad para satisfacer el derecho de información del paciente y sus cuida-dores. Se preconiza su inclusión dentro de las Intervenciones Familiares.

• La terapia asertivo comunitaria es un tratamiento con eficacia demos-trada y recomendable en el manejo de pacientes mentales graves en la co-munidad. No existen datos específicos para los pacientes con esquizofrenia refractaria, si bien este grupo lo considera recomendable en el mismo tra-tamiento comunitario referido.

•No hay evidencias que permitan recomendar la psicoterapia de grupo en la esquizofrenia refractaria ni bajo un punto de vista clínico, ni teniendo como objetivo la mejora de su estatus funcional o la de su adherencia a su tratamiento.

• La rehabilitación neuropsicológica en la esquizofrenia adolece aún de una ausencia de evidencias concluyentes por situarse la misma en una fase de experimentación. A ello contribuye la falta de programas estructurados validados en español y cuya eficacia haya sido comprobada. A pesar de

RECOMENDACIONES GENERALES416

todo ello las evidencias apuntan a una mayor eficacia cuando se integra dentro de programas rehabilitadores más amplios.

• La aplicación de las psicoterapias psicoanalíticas y psicodinámicas en la esquizofrenia no está recomendada a la luz de las evidencias actuales en base a la eficacia demostrada. Sin embargo, tampoco hay evidencias sufucientes que permitan rechazarlo en la esquizofrenia refractaria. Si se considerase su administración, esta deberá ser realizada por personal que acredite formación y siempre de manera adjunta a los tratamientos que sí son de probada eficacia en la esquizofrenia.

• La terapia por el arte o arteterapia está indicada para pacientes con clínica predominante negativa. De entre ellas la que ha mostrado mayor robustez es la musicoterapia. No son actividades ocupacionales, sino in-tervenciones terapéuticas específicas en la esquizofrenia que requieren alto nivel de entrenamiento para el personal que lo realice.

Este libro se terminó de imprimir en

Gráficas Díaz Tuduri, S.L.

en Urduliz (Vizcaya) en mayo de 2011

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