UNIVERSIDAD CES

FACULTAD DE MEDICINA

-

Integración metabólica

Artenio Bogallo Pérez

Profesor titular ces

Área: Bioquímica

UNIVERSIDAD CES

BIOQUIMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR II. Componente bioquímico

UNIDAD FINAL DE INTEGRACIÓN METABÓLICA

Profesor: Artenio Bogallo Pérez

Introducción

Los seres humanos nos alimentamos de forma intermitente. Durante el día alternamos entre

estados de ayuno y estado de alimentación. Mantener la homeostasis del medio interno, no

obstante los cambios del medio externo, requiere de la interrelación de los procesos

metabólicos producidos en las células de los diferentes tejidos de nuestro cuerpo. Terminado el

estudio individual del metabolismo de los principales nutrientes, el estudiante de medicina debe

ser capaz de deducir que vías del metabolismo intermediario son activas o inactivas, en los

principales tejidos del cuerpo, bajo un estado nutricional y hormonal particular y como se

relacionan entre sí para responder a las necesidades del funcionamiento armónico de nuestro

organismo.

En esta unidad se revisarán por lo tanto cómo interactúan los diferentes órganos y tejidos a

través de las interrelaciones de sus principales vías metabólicas y como operan los mecanismos

de control del metabolismo para el mantenimiento de la homeostasis. No se hará un estudio en

detalle de las vías metabólicas individuales ya revisadas y el estudiante debe tener como

insumos de aprendizajes o conductas de entrada, el reconocimiento de las reacciones globales

netas de las principales vías del metabolismo intermediario, los compuestos intermediario de la

vía que la relacionan con otras vías metabólicas y los pasos enzimáticos principales de control,

que permiten la activación o inhibición de la vía bajo un estado nutricional y hormonal

particular. El estudiante debe referirse a las unidades pasadas cuando así lo considere necesario

para la resolución de las situaciones planteadas.

Iniciaremos el estudio de la integración del metabolismo intermediario con base en el ciclo

ayuno – alimentación del organismo normal, el cual nos permitirá analizar las alteraciones

metabólicas asociados a pacientes con algunos trastornos de salud (situaciones de estrés,

traumas, enfermedades tipo, etc).

En este apartado nos interesa recordar los nombres de las principales vías del metabolismo de

carbohidratos, lípidos y proteínas (oxidación aerobia y anaerobia de combustibles, metabolismo

del glucógeno, síntesis y almacenamiento de lípidos, metabolismo de compuestos nitrogenados,

síntesis de urea y su relación con el mantenimiento del equilibrio ácido base, como también las

diferentes fases en la homeostasis dela glucosa).

Cambios metabólicos asociados a la condición de ayuno.

Si bien cualquiera de los tres nutrientes ingeridos en la dieta puede ser utilizado para la

obtención de energía, la cantidad empleada de cada uno de ellos, depende de diferentes

factores, como el estado nutricional y hormonal y el tipo de célula entre otros. Igualmente y

también dentro de ciertas limitaciones pueden producirse interconversiones de los diferentes

nutrientes. Así por ejemplo: el esqueleto carbonado de los carbohidratos puede ser utilizado

para la síntesis de aminoácido, conjuntamente con las reacciones de fijación del amoniaco,

catalizadas por la L- glutamato deshidrogenasa y las transaminasas. Por otro lado, los

carbohidratos son la principal fuente de carbonos para la síntesis de grasa. Los aminoácidos a su

vez pueden ser una fuente de carbono para la síntesis de grasa en dietas hiperproteicas, en

estado absortivo. Estas interconversiones pueden ser visualizadas en el esquema metabólico

integrado mostrado en forma resumida en la fig. 1.

Para entender estos procesos integrativos, revisaremos en primer lugar el ciclo ayuno –

alimentación. En una persona normal sana, el ayuno puede estar asociado a varias fases o

períodos. Estado postabsortivo o ayuno normal. Este periodo se inicia con la terminación de la

etapa de absorción intestinal, varias horas después de haber ingerido la última comida del día.

Es claro que el tiempo de inicio de este período dependerá de la cantidad y tipo de comida

ingerida, no es lo mismo ingerir una comida normal mixta, que una comida rica en fibras o una

comida rica en grasa y pobre en carbohidratos o visceversa. En todo caso se considera un ayuno

normal, 10-12 horas después de haber ingerido la última comida, pero algunos autores lo

prolongan hasta 24 horas. Un ayuno de más de 24 horas o de días se puede considerar un ayuno

Glucosa Glucosa 6 P

Fructosa 6 P

Fosfotriosas

Piruvato

AcetilSCoA

OxaloAcetato Citrato 2AcetilSCoA

MalonilSCoA

Glicerol P

AcetilSACP

MalonilSACP

ácidos grasos

Triacil glicerol

fosfopentosas

NADH + FADH2 O2 H2O

ADP +Pi ATP

NADP NADPH

Glucógeno

ɑ Cetoglutarato

fumarato

SuccinilSCoA

Acetoacetato

L - Glutamato

L - Glutamina

aspFen,Tyr

Met, Val, Iso

P-Enol Piruvato

ornitina

Arginina

aminoácidos

Lactato

Fig. 1. Mapa metabólico integrado del metabolismo de nutrientes mostrando procesos anabólicos y catabólicos Las rayas discontínuas predominan en estado de ayuno y las contínuas predominan en estado absortivo.Algunas otras vías como ciclo de krebs, cadena respiratoria y ciclo dela úrea se realizan en ambas condiciones

a

Proteinastisulares

úrea

prolongado, si bien algunos lo consideran un ayuno intermediario y dejan el concepto de ayuno

prolongado para el ayuno experimental de meses en personas obesas. Para evitar confusiones,

cuando hablemos de ayuno especificaremos las horas de ayuno, y ayuno normal 10-12 horas.

Empezaremos recordando que los principales sustratos para la obtención de energía en los

humanos son la glucosa y los ácidos grasos. Su importancia relativa dependerá de la

disponibilidad de alimentos o de la condición de ayuno. En el estado de ayuno normal se

aumenta la concentración de glucagón y de otras hormonas hiperglicemiantes como el cortisol,

la hormona del crecimiento y en menor grado las catecolaminas. Como resultado del estado

hormonal predominante se activa por fosforilación la lipasa del tejido adiposo o lipasa sensible a

hormonas, aumentando la liberación de ácidos grasos desde los depósitos de grasa del tejido

adiposo y glicerol. Los ácidos grasos transportados como complejos albúmina- ácidos grasos son

captados por el hígado y el tejido muscular para ser beta oxidados a acetilSCoA, NADH y FADH2,

acoplados al ciclo de Krebs y a la cadena respiratoria respectivamente, y ser utilizados como

fuente de ATP. A su vez el glicerol obtenido de la grasa es utilizado por el hígado para su

conversión en glucosa

Conjuntamente con el aumento de la lipólisis, se produce un aumento en la proteolisis tisular

activada por cortisol, principal hormona proteolítica. Los aminoácidos obtenidos del

catabolismo de las proteínas tisulares son desaminados. El grupo amino es utilizado en las

reacciones del ciclo de la urea para su eliminación en la orina como úrea y el esqueleto

carbonado de los aminoácidos gluconeogénicos utilizados, junto con el lactato y el glicerol de la

lipólisis, para la producción de glucosa en el hígado (gluconeogénesis). Un componente menor

de la gluconeogénsis es el propionil SCoA obtenido de los 3 últimos carbonos de ácidos grasos

impares. El esqueleto carbonado de los aminoácidos cetogénicos es convertido en cuerpos

cetónicos y/o en energía.

Glucosa 6 P Fructosa 6 P Fosfotriosas

Piruvato

AcetilSCoA

OxaloAcetato Citrato

Glicerol P

ácidos grasos

Triacil glicerolGrasa de reserva

NADH + FADH2 O2 H2O

ADP +Pi ATP

Glucosa

ɑ Cetoglutarato

fumarato

SuccinilSCoA

3 últimos carbonos de ácidos grasos imparesPropionilSCoA

aspFen,Tyr

Met, Val, Iso

P-Enol Piruvato

aminoácidos

Lactato

Fig. 2. Mapa metabólico integrado mostrando los principales sustratos de la gluconeogénesis hepática y su origen

Proteinastisulares

En el estado de ayuno el aumento de la gluconeogénesis hepática ocurre paralelo a la

disminución de las reservas de glucógeno en el hígado (glucogenolisis hepática). La

glucogenolisis hepática es la principal fuente de glucosa para la sangre en la condición de ayuno

normal, sin embargo dada la cantidad limitada de glucógeno almacenada en el hígado (5 % de su

peso húmedo), este glucógeno almacenado solo responde por el suministro de glucosa para la

sangre durante unas 24 horas. De ahí la importancia de la gluconeogénesis la cual va

aumentando en forma proporcional a la disminución de las reservas de glucógeno hepático, de

tal suerte que por encima de 16 horas, predomina la gluconeogénesis como fuente de glucosa

para la sangre en vez de la glucogenólisis hepática y por encima de 24 horas, con el agotamiento

del glucógeno hepático, es la gluconeogénesis hepática la principal vía encargada del

mantenimiento de la concentración de glucosa sanguínea.

Fases de la homeostasis de la glucosa en la condición de ayuno.

La hiperglicemia fisiológica que acompaña el estado absortivo hace necesario que prácticamente

todos los tejidos utilicen glucosa como fuente de energía y que además los tejidos insulino

dependientes la capten además para convertirla en glucógeno (glucogenogénesis) o grasa

lipogénesis). Normalmente 3-4 horas después de comer la hiperglicemia fisiológica cae y hay

normoglicemia como resultado del metabolismo de la glucosa ingerida, facilitado por la acción

de la insulina. Como los tejidos glucodependientes siguen utilizando glucosa la velocidad de

utilización debe ser contrarrestada con una velocidad de producción igual, para mantener la

normoglicemia. En este momento la principal vía productora de glucosa pasa a ser la

glucogenolisis hepática en respuesta a la disminución de la insulina y el paulatino aumento del

glucagón. Al aumento de la glucogenolisis hepática, sigue paralelo un aumento en menor

proporción de la gluconeogénesis hepática, hasta alcanzarse un punto de equilibrio (16 horas de

ayuno ), en el cuál la velocidad de la glucogenolisis y la gluconeogénesis como fuente de glucosa

para la sangre se igualan. Por encima de 16 horas predomina la gluconeogénesis sobre la

glucogenolisis hepática como fuente de glucosa, de tal suerte que con el agotamiento de las

reservas hepáticas de glucógeno en unas 24 horas, pasa a ser la gluconeogénesis la principal

fuente de glucosa para la sangre. Con el agotamiento del glucógeno corre paralelo el aumento

en la concentración de cuerpos cetónicos producidos por el hígado a partir de los ácidos grasos

provenientes del tejido adiposo. Para evitar la acidosis hay un aumento en la utilización de

cuerpos cetónicos por el músculo esquelético y cardíaco y con el progreso del ayuno por el

sistema nervioso central.

La mayor utilización de cuerpo cetónicos por el cerebro en el ayuno de más de 24 horas,

disminuye el consumo de glucosa del cerebro y por lo tanto el hígado disminuye la velocidad de

la gluconeogénesis como mecanismo para el ahorro de las proteínas tisulares. Como resultado

de estas adaptaciones paradójicamente el hígado degrada más aminoácidos durante un ayuno

normal de 12-14 horas en que debe suplir ciento por ciento las necesidades de glucosa del

cerebro, que en el ayuno de varios días donde el cerebro sustituye parte de sus requerimientos

de glucosa por cuerpos cetónicos. Fig. 3

Aspectos reguladores del estado de ayuno.

El hígado de una persona sana en ayuno se caracteriza por ser glucogenolítico, gluconeogénico,

cetogénico y proteolítico. El perfil de este órgano está condicionado por la acción de varios

mecanismos de control que operan también de forma simultánea sobre otros tejidos que

responden a hormonas.

La síntesis de glucosa en el hígado a partir de sustratos que no son carbohidratos, está

claramente determinada por la velocidad con la que los sustratos gluconeogénicos llegan al

hígado. En el caso de la condición de ayuno la presencia de hormonas hiperglicemiantes no solo

activan las enzimas gluconeogénicas claves (piruvato carboxilasa, glucosa 6 fosfatasa, fructosa 1-

6 bifosfatasa y fosfoenol piruvato carboxicinasa), sino que al activar la lipasa sensible a

hormonas aumenta la disponibilidad del sustrato gluconeogénico glicerol, y de ácidos grasos

circulantes, creando una resistencia a la acción de la insulina y facilitando la utilización de estos

compuestos como fuente de energía y como precursores de cuerpos cetónicos, con la menor

utilización de glucosa en los tejidos no glucodependientes. De forma parecida el aumento de

cortisol favorece la proteólisis de las proteínas tisulares y el flujo de aminoácidos hacia el hígado

aumentando la disponibilidad del principal sustrato gluconeogénico para la producción de

glucosa hepática. La utilización de aminoácidos en la fase de ayuno genera una cantidad de

Fig. 3. Producción hepática de glucosa (a partir de glicerol, lactato y aminoácidos) y máximo de glucosa a disposición del cerebro durante el ayuno en el hombre

50

100

1

2-4

S 1 S

2-4g glucosa/día

g de glucosa/día: tres primeras barras ayuno de 24 horas, ayuno de 2 - 4 díasAyuno experimental de varias semanas(118, 106 y 74 gramos respectivamente)

g de glucosa/día a disposición del cerebroayuno de 24 horas, ayuno de 2 - 4 díasAyuno experimental de varias semanas(79, 67 y 35 gramos respectivamente)

importante de amoníaco en el hígado, lo cual crea también un aumento en la velocidad de las

reacciones catalizadas por las enzimas del ciclo de la urea por disponibilidad de sustrato.

Es importante anotar que la regulación de los procesos metabólicos del estado de ayuno no solo

está ligada al estado hormonal y a la disponibilidad de sustrato sino también a la presencia de

los efectores alostéricos de algunas enzimas claves. Así por ejemplo si bien la glucógeno

fosforilasa y la glucógeno sintasa están fosforiladas, promovidas por la acción de las hormonas

hiperglicemiantes, activando la fosforilasa e inhibiendo la sintasa de glucógeno, el aumento de

AMP puede producir la activación alostérica de la glucógeno fosforilasa desfosforilada o

glucógeno fosforilasa b, si bien no es este el mecanismo regulador principal.

Otro regulador alostérico importante en la condición de ayuno es el acetilSCoA proveniente de

la beta oxidación de ácidos grasos. Este compuesto es un activador alostérico de la piruvato

carboxilasa, una de las enzimas control de la gluconeogénesis hepática, a la vez que inactiva la

piruvato deshidrogenasa, con lo cual el piruvato obtenido de varios aminoácidos, pero

especialmente de la alanina, principal aminoácido gluconeogénico, no sufre descarboxilación y

pérdida de sus carbonos en las reacciones del ciclo de Krebs, sino que se desvía hacia la

formación de oxaloacetato, para su conversión posterior en fosfoenol piruvato y finalmente en

glucosa.

Los acilSCoA, ácidos grasos activados, en su camino hacia la beta oxidación inhiben la acetilSCoA

carboxilasa disminuyendo la producción de malonilSCoA y la síntesis de ácidos grasos, a la vez

que activan el sistema de transporte de la carnitina y refuerzan el proceso de beta oxidación.

La gluconeogénesis del ayuno se ve igualmente favorecida por la activación alostérica de la

fructosa 1-6 Bifosfatasa y la inhibición dela fosfofructocinasa I de la glucólisis. Recuerde que el

aumento de glucagón y adrenalina en la sangre, promueve la fosforilación de la

fosfofructocinasa II. Esta enzima en su forma fosforilada actúa como fosfatasa que disminuye la

concentración de Fructosa 2-6 bifosfato, con lo que se inhibe la PFK I de la glucólisis y se activa la

Fructosa 1-6 bifosfatasa. Ver fig. 4 tabla.

Tabla Fig. 4. Principales enzimas de control de la vía resaltadas en negrilla. Mostrando los tipos de regulación que se

pueden ejercer sobre las enzimas control. (+) es activación alostéica, (-) es inhibición alostérica. E – O enzima

interconvertible en estado desfosforilado y E-P enzima interconvertible en estado fosforilado.

Vía metabólica Enzima principal negrilla Inhibidor activador Modificación

covalente

Otros controles

Glucolisis PFK I ATP Citrato (tej.

Extra hepáticos

Fructosa 2-6 BiP y

AMP

no Insulina induce y

Glucagón reprime

Hexocinasa Glucosa 6 P

Glucocinasa Proteína reguladora

y F-6 P

Piruvato cinasa Alanina, ATP Fructosa 1-6 Bi P Sólo en hígado E - O

+

Glucogenolisis Glucógeo fosforilasa ATP, glucosa, glucosa

6 P

AMP - Ca+2solo en músculo E-P +

Glucogenogénesis Glucógeno sintasa Glucosa 6 P muy alta E-O + Insulina induce,

adrenalina _

Gluconeogénesis Piruvato carboxilasa AcetilSCoA No Insulina reprime y glucagón induce

Fructosa -1,6 Bi Fosfatasa Fructosa 2-6 Bi P No

Glucosa 6 fosfatasa No

Reacción antesala Piruvato deshidrogenasa Cinasa +/AcetilSCoA,

NADH

E –O (+)

Ciclo de Krebs Isocitrato Deshidrogenasa ATP y NADH altos ADP NADH/NAD. ATP/ADP

altos (-)

lipogénesis AcetilSCoA carboxilasa AcilSCoA Citrato E-O (+)

lipolisis Lipasa sensible a hormonas E- P (+)

Beta oxidación Carnitina Acil Transferasa MalonilSCoA

Enzimas en general de la vía PPAR alfa Regula expresión de

genes que codifican para enzimas de beta

oxidación y síntesis

de colesterol

lipogénesis PPAR gamma Regula expresión de

genes diferenciación

de adipocitos y obesidad

En la conmutación o transición entre el estado de ayuno y el estado de alimentación disminuye

la concentración de las hormonas hiperglicemiantes y se aumenta la concentración de insulina.

En este estado de buena alimentación predomina la glucosa como fuente de energía para todos

los tejidos y hay un flujo neto de ácidos grasos desde el hígado hacia el tejido adiposo, como

resultado del aumento de la lipogénesis (síntesis de grasa a partir de carbohidratos).

La presencia de insulina en la sangre induce el estado desfosforilado de las enzimas

interconvertibles . Las dos enzimas principales de control del metabolismo del glucógeno se

encuentran en estado desfosforilado cuando la insulina se eleva en sangre. En esta condición la

glucógeno sintasa es activa y promueve la síntesis de glucógeno. Por el contrario bajo esta

misma condición la glucógeno fosforilasa desfosforilada es inactiva y la glucogenólisis se

encuentra inhibida.

La hiperglicemia fisiológica que acompaña la condición absortiva hace que la glucosa actúe como

un activador de la glucocinasa hepática promoviendo su translocación desde el núcleo hacia el

citosol para la fosforilación de la glucosa. De forma igual la glucosa alta inhibe también la

glucógeno fosforilasa activa, al hacerla mejor sustrato para la fosfatasa que la desfosforila y la

inactiva por modificación convalente.

La insulina promueve la forma desfosforilada de la PFK II. Esta enzima en estado fosforilado

actúa como cinasa y aumenta la concentración de Fructosa 2-6 Bifosfato, principal activador

alostérico en el hígado de la PFK I, y a su vez inhibidor dela enzima gluconeogénica fructosa 1-6

bifosfatasa.

La insulina en el estado de buena alimentación promueve igualmente la forma desfosforilada y

activa de la AcetilSCoA carboxilasa, principal enzima control de la síntesis de ácidos grasos. El

aumento de acetilSCoA proveniente de la descarboxilación del piruvato obtenido del

catabolismo de la glucosa y promovido por la insulina, conduce a un aumento del citrato

mitocondrial y su desviación al citosol, donde actúa como activador alostérico de la acetilSCoA

carboxilasa, para la producción de malonilSCoA, en la síntesis de ácidos grasos. Es importante

anotar que el aumento en la concentración de citrato regula de forma simultánea la

disponibilidad de acetil SCoA proveniente de piruvato, al actuar también como inhibidor

alostérico de la PFK I. Este efecto contrario sobre dos enzimas de la misma vía lipogénica tiene

como finalidad, acoplar la velocidad de la glucólisis a la velocidad de síntesis de ácidos grasos,

asegurando que el acetilSCoA no se produzca a una velocidad mayor de la velocidad a la cual

pueda ser utilizado por la acetilSCoA carboxilasa. Ver fig. 5 sobre interrelaciones del estado

absortivo.

Al igual que en el hígado, el aumento de malonilSCoA es una señal de abundancia de glucosa en

los tejidos extrahepáticos, esto explica la acción inhibidora de este compuesto sobre la carnitina

acilSCoA transferasa I e indirectamente sobre la beta oxidación de ácidos grasos. Recuerde

también el papel de los PPARs alfa en el control dela expresión de genes necesarios para la beta

oxidación mitocondrial y peroxisomal de ácidos grasos como del transporte y síntesis de

colesterol.

Regulación del metabolismo del nitrógeno y papel del hígado en el control del estado ácido

base.

Glucosa

Glucosa 6 P

Fructosa 6 P

Fosfotriosas

Piruvato

AcetilSCoA

2OxaloAcetato 2Citrato 2AcetilSCoA

MalonilSCoA

Malato Oxaloacetato

Glicerol P

AcetilSACP

MalonilSACP

PalmitilSACP

PalmitilSCoA

Triacil glicerol

NADP

NADPH + H

fosfopentosas

6 NADH + 2 FADH2 O2 H2O

ADP +Pi ATP

NADP NADPHGlucosa 1 P

Glucógeno

Lactato

aspFen,Tyr

Met, Val, Iso

aminoácidosProteinastisulares

Proteinasde la dieta

SuccinilSCoA

Fig. 5. Interrelaciones metabólicas del estado absortivo promovido por la insulina en célulasque responden a esta hormona en los humanos.

Un producto obligatorio del catabolismo de los aminoácidos es la producción de amoníaco,

además del esqueleto carbonado que puede ser direccionado hacia distintos destinos

metabólicos dependiendo del estado nutricional y hormonal.

Cómo se produce el amoníaco a partir del catabolismo de los aminoácidos?.

La respuesta a la pregunta anterior es simple: el amoníaco se produce por desaminación no

oxidativa y por desaminación oxidativa de los aminoácidos. La principal enzima de desaminación

oxidativa de aminoácidos es la reacción reversible de la L- glutamato deshidrogenasa. Ver Fig.6.

De forma parecida la enzima glutaminasa, también puede liberar amoníaco proveniente de la

glutamina obtenida a su vez, del glutamato producido en la reacción 3 de transaminación

Reacción 1: alfa aminoácido cualquiera + alfacetoglutarato ==> alfacetoácido + L glutamato

Reacción 2: L – glutamato + NH3 + ATP + H2O ==> L-glutamina + ADP + Pi: Glutamina sintetasa

Reacción de glutaminasa: L-Glutamina + H2O ==> Alfaceto glutarato + NH3.

El acoplamiento de estas tres reacciones es importante para transportar el grupo amino del

catabolismo de aminoácidos en tejidos que no realizan ciclo de la úrea y lo deben transportar en

la sangre como glutamina hasta el hígado.

¿Cuál es la importancia de las reacciones de la glutamato deshidrogenasa, la glutamina sintetasa

y la glutaminasa en el control del pH sanguíneo?. Veamos.

La glutamina producida en los tejidos extrahepáticos a partir del catabolismo de aminoácidos,

como ya se explicó, puede ser transportada al hígado para su reconversión en amoníaco y su

posterior conversión en úrea. Observe en el esquema como la producción de amoníaco a partir

de glutamina, si bien no está catalizado totalmente por las mismas enzimas que la produjeron,

ɑ- amino ácido

COOHCH – NH2

R

O

COOHC =OR

NH3

COOHCH – NH2

CH2

CH2

COOH

COOHC =OCH2

CH2

COOH

NAD(P)+ H2O

NAD(P)H+ H+

COOHCH – NH2

R

COOHC =OR

ɑ-aminoácido

ɑ-ceto glutarato

L-glutamato

ɑ-cetoácido

ɑ-cetoácido

12

3

Fig. 6. Catabolismo de aminoácidos: Reacción 1 desaminación no oxidativa, 2. reacción de L - glutamato deshidrogenasa y 3 transaminación . La 3 solo produce amoníaco acoplada a la 2 Lglutamato deshidrogenasa

se pueden considerar reacciones contrarias. Fig. 7.

El amoníaco es un importante amortiguador para la excreción renal de ácido en la orina en la

forma de cloruro de amonio. Este proceso es importante para el control del pH sanguíneo

debido a que cada cloruro de amonio excretado en la orina representa la producción de un

bicarbonato nuevo recuperado para la sangre. Esto hace necesario la excreción de grandes

cantidades de cloruro de amonio en los pacientes con acidosis y baja concentración de

bicarbonato en sangre. El aumento en la excreción de cloruro de amonio en pacientes acidóticos

crea la necesidad de un mayor catabolismo renal de glutamina y una mayor captación renal de

glutamina desde la sangre. La mayor necesidad renal de glutamina desde la sangre está ligada a

su vez, a una mayor liberación hepática de glutamina y por lo tanto a una menor actividad de la

glutaminasa hepática para las reacciones del ciclo de la úrea. En resumen en los estados de

acidosis el hígado disminuye la actividad de la glutaminasa hepática y el consumo de amoníaco

en las reacciones del ciclo de la úrea para facilitar la mayor entrega de glutamina al riñón. A su

vez la acidosis promueve la actividad de glutaminasa renal para permitir la mayor excreción de

cloruro de amonio en la orina y la recuperación de bicarbonato para la sangre, lo cual trata de

aumentar la concentración baja de bicarbonato en sangre y el aumento del pH sanguíneo. Ver

fig.8.

Interrelaciones metabólicas de tejidos en diferentes situaciones.

+ H2O

COOHCH – NH2

CH2

CH2

COOH COOHC =OCH2

CH2

COOH

NAD(P)+ H2O

NAD(P)H+ H+ ɑ-ceto glutarato

L-glutamato

Glutaminasa

L-glutamato Deshidrogenasa

Fig. 7. Producción de amoníaco a partir de la glutamina exportada por otros tejidos al hígado o riñón, por la acción acoplada de la glutaminasay la enzima L- Glutamato deshidrogenasa

COOHCH – NH2

CH2

CH2

CO - NH2

NH3

L-glutamina

Glutamina renal + H2O + Pi ===========> L - glutamato + NH3 2 H+ + 2 HCO3- <===== 2 H2CO3

2 NH4Cl 2 Na HCO3

Glutaminasa

Glutamato renal + NADP + H2O =====> ɑ - ceto glutarato+ NH3L-G.D.H

2 CO2 + 2 H2O

2 NaCl

A la sangreEliminado en orina

Fig. 8. Reacciones producidas en el riñón para la regeneración del bicarbonato gastado en plasma utilizando . Observe como cada NH3 producido representa un bicarbonato nuevo para la sangre

Los estados de escasez de glucosa o los estados de ayuno, requieren del aporte endógeno de

glucosa a partir de la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática. ¿Cuáles son los tejidos

implicados en estos procesos?.

El principal órgano encargado de la regulación de la homeostasis de la glucosa es el hígado, por

lo tanto es el principal órgano encargado de la liberación de glucosa a la sangre a través de la

glucogenólisis y/o la gluconeogénesis hepáticas. El músculo si bien tiene una alta reserva de

glucógeno, no lo puede convertir en glucosa para la sangre por la carencia de la enzima glucosa 6

fosfatasa. Ahora bien, la gluconeogénesis hepática debe ser apoyada por el suministro de

sustratos gluconeogénicos: glicerol, aminoácidos y lactato.

El tejido adiposo en estas condiciones contribuye con dos compuestos importantes, obtenidos a

partir de la grasa de reserva: glicerol para la síntesis neta de glucosa por gluconeogénesis y

ácidos grasos, que si bien, no aportan carbonos para la producción neta de glucosa, si cumplen

una función muy importante como combustible metabólico para el aporte de ATP al hígado y su

posterior gasto en la producción hepática de glucosa (recuerde se gastan 6 ATP por cada

molécula de glucosa producida a partir de lactato y 2 por cada glucosa producida a partir de

glicerol). Además el aumento de ácidos grasos en el plasma aumenta la resistencia de los tejidos

insulino dependientes a la acción de la insulina y favorece en estos tejidos la utilización de

ácidos grasos como combustible en vez de glucosa.

El músculo a su vez es el principal tejido encargado del suministro de aminoácidos para la

gluconeogénesis hepática. Esto se ve favorecido por la activación de la proteólisis muscular

inducida por el cortisol. Parte de estos aminoácidos se oxidan parcialmente en el músculo para

el suministro de energía (principalmente los aminoácidos ramificados (valina, leucina e

isoleucina), alanina aspartato, y glutamato). Sin embargo su oxidación parcial genera carbonos

para la producción de alanina y glutamina, que son liberados del músculo a la sangre, para ser

utilizados por el hígado en la producción de glucosa.

Los tejidos sin mitocondrias contribuyen a la regeneración de la glucosa gastada en condiciones

anaerobias, aportando dos moles de lactato por cada glucosa fermentada. Sin embargo este

aporte no contribuye a la formación neta de glucosa, sino a la regeneración de la misma

cantidad de glucosa convertida en lactato. Recuerde una glucosa por fermentación láctica se

convierte en dos moléculas de lactato y a su vez el hígado recibe dos lactatos y los convierte en

una molécula de glucosa. De donde se deduce que este proceso solo representa un gasto de ATP

para la reposición de la glucosa gastada en las células anaerobias, pero no contribuye a una

producción neta de glucosa; como si pasa con los carbonos del glicerol y de los aminoácidos.

Células intestinales

Las células intestinales tienen la capacidad para utilizar varios aminoácidos como glutamina,

glutamato, aspartato, y asparagina en la síntesis de nucleótidos para la división celular.

Igualmente parte de sus requerimientos energéticos son cubiertos por la oxidación parcial de

estos aminoácidos hasta gas carbónico, o en su conversión a lactato u otros aminoácidos como

alanina o citrulina. El nitrógeno producido en el catabolismo de estos aminoácidos y no

convertido en otros aminoácidos, es liberado a la sangre y transportado a través de la vena

porta al hígado, para su eliminación como úrea. En el estado de ayuno la cantidad de

aminoácidos absorbidos está disminuida y la mayor parte de la glutamina es captada de la

sangre y utilizada en los procesos de síntesis de nucleótidos o puede ser oxidada parcialmente y

convertida en alanina, que puede ser liberada a la sangre para apoyar la gluconeogénesis

hepática.

Riñón

El riñón tiene actividades metabólicas, endocrinas. Igualmente el riñón mediante su capacidad

de filtración y reabsorción de ciertas sustancias, ayuda a mantener el equilibrio ácido base del

cuerpo, excretando el exceso de ácido producido en el organismo y reponiendo el bicarbonato

gastado en el amortiguamiento de los ácidos no volátiles que llegan al plasma. El riñón capta

glutamina de la sangre y del filtrado glomerular. Como ya se revisó, la glutamina se convierte en

glutamato, con liberación de amonio, gracias a la actividad de la enzima glutaminasa. La

isoenzima localizada en la cara luminal de la membrana luminal no depende de fosfato,

mientras la mitocondrial sí. Para su entrada a la mitocondria la glutamina requiere de un

sistema de transporte dependiente de energía. El glutamato producido en la reacción de la

glutaminasa se convierte en alfa cetoglutarato y libera la segunda molécula de amoníaco, por

acción de la L-glutamato deshidrogenasa. El alfa cetoglutarato puede ser posteriormente

oxidando en las reacciones de Krebs o ser convertido en glucosa según la condición fisiológica,

especialmente en las células de la corteza.

Los estados de acidosis conducen a un aumento en la reacción hepática de la síntesis de

glutamina a partir de glutamato y una disminución en la actividad directa de la L-glutamato

deshidrogenasa y por lo tanto de las reacciones del ciclo de Krebs. Estas características están

ligadas a una mayor liberación de glutamina a la sangre y a una mayor captación renal de

glutamina. Dado que la acidosis aumenta la actividad de la glutaminasa y la L-glutamato

deshidrogenasa, hay una mayor disponibilidad de producción de amoníaco y un aumento en la

excreción de cloruro de amonio para eliminar en la orina, con el aumento concomitante en la

producción de bicarbonato nuevo para la sangre fig. 8.

El papel del riñón en el metabolismo de la glutamina y en la excreción de úrea, explica muchas

de las alteraciones observadas en la enfermedad renal crónica.

Higado

Este órgano es uno de los más activos desde el punto de vista metabólico. Este órgano realiza

casi todas las vías metabólicas, con pocas excepciones como la cetolisis. La incapacidad del

hígado para activar los cuerpos cetónicos, lo imposibilita para utilizarlos como combustible

metabólico.

Dado el papel central del hígado en las interrelaciones metabólicas que se producen en el

organismo para el mantenimiento de la homeostasis, no es de sorprender las grandes

alteraciones en la homeostasis asociada a la enfermedad hepática.

La primera alteración ligada a una disfunción hepática es el aumento del amoníaco en sangre

como resultado de la incapacidad de este órgano para convertirlo en úrea. Igualmente la falla

hepática avanzada está ligada a la presencia de hipoglicemia como resultado de la incapacidad

del hígado para mantener la homeostasis de la glucosa.

Algunos aminoácidos como los aromáticos son metabolizados de preferencia en el hígado. Esto

hace que en los trastornos hepáticos pueda haber un aumento de la concentración de estos

aminoácidos en sangre, que pueden conducir a alteraciones en la captación y metabolismo en

otros órganos como el cerebro.

El hígado igualmente sintetiza de forma específica algunas proteínas como la albúmina, por lo

que puede verse disminuida en el daño hepático severo. De forma igual el hígado sintetiza una

serie de proteínas conocidas con el nombre de reactantes de fase aguda, que desempeñan un

papel de defensa para el cuerpo y se producen en respuesta a citoquinas como la Interleuquina

6 y el factor de necrosis tumoral alfa. Son ejemplos de reactantes de fase aguda la

ceruloplasmina, algunos factores dela coagulación, la ferritina etc.

Las citoquinas producidas en respuestas a traumas o situaciones de estrés por los monocitos y

linfocitos pueden tener un marcado efecto sobre el perfil metabólico del organismo total. Se

sabe que el factor de necrosis tumoral alfa produce un aumento de la lipolisis y por lo tanto de

ácidos grasos circulantes con lo que se promueve un estado de resistencia a la insulina. De ahí

que estas situaciones estén muy frecuentemente asociadas a un aumento en la concentración

de glucosa en sangre.

Músculo

El músculo contiene una reserva aproximada de 350 g como glucógeno muscular. Esta reserva

sin embargo no puede ser movilizada durante el ayuno o ejercicio como glucosa para la sangre,

debido a la falta en este tejido de la enzima glucosa 6 fosfatasa. Por esta razón el músculo solo

utiliza su glucógeno para la producción in situ de energía. La glucosa 6 fosfato obtenida de la

degradación muscular del glucógeno en respuesta al ejercicio especialmente anaerobio, se

enlaza con las reacciones de la glucolisis aerobia o anaerobia para la producción de ATP en

condición de ejercicio. En condición de ayuno y reposo el músculo utiliza de preferencia ácidos

grasos y cuerpos cetónicos como fuente de ATP.

Porque el músculo utiliza de preferencia los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos en lugar de

glucosa, si ambos combustibles están disponibles en la sangre?

En condiciones en que la glucosa no se está absorbiendo del intestino y hay pocas reservas de

carbohidratos en el cuerpo como sucede en el ayuno, el aumento de la lipolisis del tejido

adiposo aumenta la concentración de ácidos grasos en sangre. Estos compuestos aumentan la

resistencia a la captación de glucosa y se incrementa la oxidación aerobia de los ácidos grasos.

En contraste con o anterior, la velocidad de liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo

disminuye y por lo tanto también su beta oxidación por el músculo, con lo que aumenta la

utilización de la glucosa por el músculo al desaparecer la limitación en el suministro de

carbohidratos, como sucede en el estado absortivo. Esta regulación recíproca glucosa/ácidos

grasos se conoce con el nombre de ciclo de Randle.

Casos clínicos de estudios

Gilmar Mayo Carrera, hombre de 30 años de edad, ejecutivo, deportista activo durante sus

estudios de bachillerato y universitarios. Había empezado a ganar peso desde que inició su vida

laboral. Peso actual 90 Kilogramos, 1.7 metros de estatura. Motivo de consulta dolor toráxico,

intermitente, progresivo, desde hacen 5 años, desencadenado por pequeños esfuerzos, como

subir escaleras o caminar rápido.

1. Calcule el índice de masa corporal del paciente y con base en los valores de referencia deduzca la condición del paciente con relación a su peso.

2. Calcule el requerimiento metabólico diario asumiendo una actividad sedentaria. 3. Calcule los gramos de carbohidratos, lípidos y proteínas de la dieta promedio, que debe

consumir este individuo para alcanzar un peso ideal con un índice de masa corporal de 24. 4. Si este individuo alcanzara su peso ideal y cambiara su actividad de sedentaria a

moderada, cuántas Kilocalorías requeriría para mantener la constancia de su nuevo peso?. 5. El dato de la historia clínica de dolor toráxico, intermitente, progresivo, desencadenado

por pequeños esfuerzo, puede ser el resultado de procesos obstructivos que disminuyen el riego sanguíneo (isquemia). Bajo tales condiciones, ¿cuáles de las siguientes vías metabólicas no podrán funcionar y cuáles serán las principales vías responsables del suministro de energía a sus tejidos y por qué? a. Glucólisis aerobia b. Glucogenólisis muscular c. Glucólisis anaerobia d. Ciclo de Krebs e. Cadena respiratoria

6. ¿Cuáles son los dos tipos de mecanismos de que dispone el hombre para la producción de energía en la forma de ATP?. Explíquelos mediante reacciones o esquemas.

7. ¿Que deberá suceder con la cantidad de glucosa utilizada para la obtención de energía en este paciente si se detecta una anemia marcada y por qué?

8. El análisis de la dieta de Gilmar Mayo mostró que antes de consultar, su dieta promedio consistía de un 60 % de carbohidratos (especialmente harinas ricas en almidón). Un 35 % eran lípidos y el resto proteínas, con una ingesta de 3.200 Kcal/día. Dada su dieta hiper calórica, ¿Cuántas kilocalorías podría almacenar como. Nota: recuerde el valor del equivalente calórico por gramo de nutriente oxidado para la solución del caso. a. Glucosa b. Glucógeno c. Grasa d. Proteínas. e.

Caso 2. Paciente masculino de 35 años, hijo de padres europeos, quien consulta al servicio de urgencias por cuadro de 3 días de evolución consistente en melenas y hematemesis masiva previa al ingreso, además presentaba astenia, adinamia, mareo y ortostatismo. Bebedor habitual de “aguardiente” hasta la embriaguez. Ingesta importante de “aguardiente” 5 días previos al ingreso. Ingresa en malas condiciones generales, palidez mucocutánea generalizada. Conciente, alerta. TA 90/60; FC 96/min; FR 20/min. Abdomen: Sin circulación colateral, ascitis o hepatomegalia. Extremidades: No edemas. El laboratorio sólo muestra leve aumento de transaminasas

1. Asumiendo que existe un efecto tóxico directo del alcohol sobre los tejidos hematopoyéticos y de haber realizado un análisis de un aspirado de medula ósea, ¿qué se esperaría encontrar? (SEÑALE DOS OPCIONES).

a. Destrucción de los precursores megaloblásticos eritroides b. Disminución de los precursores celulares de leucocitos c. Disminución de las células de la médula ósea con descenso de producción de eritrocitos d. Una anemia perniciosa por la disminución de las concentraciones de folato

2. De encontrar en el hemograma reticulocitosis y megaloblastosis, ¿usted debería pensar en

una deficiencia de que vitaminas? a. Tiamina b. Niacina c. Folato d. Cianocobalamina e. Piridoxina 3. ¿Cuál de las siguientes opciones metabólicas mostraría el estado del paciente de

encontrar en él un proceso infeccioso? Glucagón gluconeogénesis beta oxidación muscular

a. Aumento Aumento Aumento b. Disminución Disminución Disminución c. Disminución Disminución Aumento d. Aumento Disminución Aumento e. Disminución Aumento Disminución

4. ¿Cuál de las siguientes opciones metabólicas mostraría el estado del paciente de ingerir

una dieta pobre en proteínas?

Equilibrio de nitrógeno Gluconeogénesis Beta oxidación a. Negativo Respuesta normal Respuesta normal b. Negativo Aumentado Respuesta normal c. Positivo Aumentado Aumentado d. Positivo Aumentado Aumentado e. Negativo respuesta Normal Aumentada

5. Después de una noche de beba, con poca ingesta de alimento, este paciente debe

presentar las siguientes enzimas en el estado de fosforilación indicado con cuál letra? a. Glucógeno sintasa , Glucógeno fosforilasa y lipasa fosforiladas b. Glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa desfosforiladas y lipasa fosforilada

c. Glucógeno sintasa, glucógeno fosforilasa y lipasa desfosforiladas d. Glucógeno fosforilasa y lipasa fosforiladas y glucógeno sintasa desfosforiladas e. Glucógeno fosforilasa ylipasa desfosfosforiladas y glucógeno sintasa fosforilada 6. El paciente mal alimentado tras una noche de beba fue trasladado a urgencias por un

coma hipoglicémico. ¿Cuál de las enzimas siguientes pondría en evidencia una deficiencia de tiamina?.

a. Transcetolasa b. Glucosa 6 fosfatasa c. Complejo deshidrogenador de piruvato d. Transaldolasa e. Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

7. Luego de descartar las enfermedades que suelen cursar con un aumento leve de

transaminasas, y debido a sus ancestros se ordena: Hierro sérico 187 ug/dl (59-158); ferritina 1144 ng/dl. (9-120); % de saturación de transferrina 96,3% (12-36); capacidad total de fijación del hierro 194 ug/dl (259-388). Con base en lo anterior en que enfermedad debería pensar usted.