INMUNOSUPRESIÓN EN TRASPLANTE

Dr.Marcelo Nin

Centro Nefrología – Unidad de Trasplante Renal y Renopancréatico

INMUNOSUPRESION EN TRASPLANTE

IMPRESCINDIBLE PARA EL ÉXITO DEL TRASPLANTE

• TRASPLANTE SIN IS → 100 % DE RECHAZO AGUDO

• TRASPLANTE CON IS → > 90 % SOBREVIDA AL AÑO A

EFECTOS SECUNDARIOS DE INMUNOSUPRESORES

Efectos inmunes : Riesgo de infecciones oportunistasRiesgo de neoplasias

Efectos no inmunes :

Riesgo ECV (HTA, DM, dislipemia, anemia)

Nefro-toxicidad → IFTA → progresión ERC

Briganti E. N Engl J Med 2002

Causa de pérdidas de injertos renales

INMUNOSUPRESORES Y FACTORES DE RIESGO CV

Biopsia de Protocolo a los 12 Meses: Fibrosis Intersticial Atribuible a CyA

4%

13%

CREAT >2 mg%

NEOPLASIAS Y TRASPLANTE RENAL

Incidencia > 20-15 veces

población general :

•Piel no melanoma

•Sarcoma Kaposi

•Linfomas

•Rinón nativo

•Genito-urinario

Acción directa de fármacos (no ligados a efecto IS ) :

• Inducen expresión del factor TGF-beta 1, asociado a invasión y diseminación neoplásica.

Depresión sostenida del sistema inmune :

• Alteran componentes (“NK”) involucradas en vigilancia inmunológica y eliminación temprana de células neoplásica

• Favorece infecciones oportunistas por virus “Oncogénicos “

MECANISMOS DE ONCOGÉNESIS RELACIONADOSA LA INMUNOSUPRESIÓN

7 años de TR

IS de mantenimiento

Ingresa por cuadro

neurológico

Posible Toxoplasmosis

encefálica

Estimación de la Inmunosupresión

• Farmacocinética

• Farmacodinámia

• Efectos secundarios

• Monitorización de Ac contra antígenos HLA

• Monitorización de células T memoria efectoras – Técnica de Elispot IFN-alfa

ALORESPUESTA INMUNOLÓGICA

ALORECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO

VIA DIRECTA VIA INDIRECTA

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Intensidad de IS

Tiempo de evolución

MECANISMOS EFECTORES DEL LINFOCITO T

HISTOLOGIA DEL RECHAZO AGUDO CELULAR Y HUMORAL

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS

INMUNOSUPRESORES

Inmunosupresores en Trasplante Renal

Inhibidores de la calcineurina (CYA - Tacrolimus)

Antiproliferativos (AZA- MMF - MFS)

Inhibidores de la m-TOR(SRL-everolimus)

Esteroides

Inhibidores de la coestimulación (Belatacept)

Ac anti-linfocitos T (mono o policlonales - deplectivos o no deplectivos)

Rituximab – Bortezomib - Eculizimab

Uso racional de la Inmunosupresión

• Obtener tasas óptimas de RA

• Focalizarse en sobrevida a largo plazo, minimizando los factores de riesgo (CV – neoplasia-infección-nefrotoxicidad)

• Individualizar la IS en base a la dupla ( receptor – donante)

PAUTA ESTÁNDAR DE IS MANTENIMIENTO

• CORTICOIDES

• INHIBIDOR DE LA CALCINEURINA

• ANTIPROLIFERATIVO / INHIBIDOR DEL m-TOR

• Con / sin Inducción ( riesgo inmunológico, introducción tardía de ICN , minimización – suspensión esteroides)

EVOLUCIÓN DE LA IS EN USA

Induccion aumentó desde el 11 % en 1993 al 68 % en 2003

Globulina antitimocítica de conejo, basilixumab y

daclizumab más utilizados.

Tratamiento de Inducción

Inducción: administración de IS (biológicos) al inicio del

trasplante y por breve período de tiempo, para controlar

la respuesta inmune inicial frente al injerto.

Ampliamente utilizada ( > 80% de TR en España)

Asocia una reducción del RA precoz

Indicación: tipo de donante, tiempo de isquemia fría,

riesgo inmunológico del receptor, IS concomitante.

Historia de los Anticuerpos Anti-Linfocitarios

en Trasplante de Órganos Sólidos

• 1967- ALG equina – Starzl

• 1970s y 80s :ALG (diferentes animales, dosis, potencia y vías administración)

• Investigaciones orientadas a: prevención y tratamiento del rechazo renal, trasplante médula ósea , tratamiento de la anemia aplásica,etc

ALG equina (Minessota)- 1968

ATG equina (ATGAM) - 1980s

ATG conejo (Thymoglobulin)- 1984 UE y 1999 USA

ATG conejo -Fresenius

OKT3 (anti receptor CD3)

AntiCD 25 o anti Receptor IL-2 (Basiliximab)

AntiCD 52 (Campath)

ATG r son una fracción IgG purificada del suero de conejos que son

inmunizados con timocitos humanos. Por definición son anticuerpos

policlonales con una gran variedad de especificidades de anticuerpos:

Leukemia & Lymphoma, September 2008; 49(9): 1664–1667

Farmacología Clínica de la ATG r

Farmacología Clínica de la Timoglobulina

Acción principal inmunosupresora: deplección de LT (periférica,nódulos linfaticos y bazo)

Mecanismos de deplección :

• Lisis dependientes de complemento

• Opsonización y fagocitosis por macrófagos

• Inmunomodulación (apoptosis)

• Citotoxicidad por Linfocitos T dependientes de anticuerpos

Otras acciones de la ATG r

• Deplección sobre Linfocitos B

• Modulación inmune

• Expansión de células reguladoras (Tregs)

• Acción sobre moléculas adhesión e infiltración

leucocitaria (evitan lesiones de isquemia-reperfusion)

Eficacia Terapéutica del ATGr

“Existe amplia y variada evidencia sobre su uso y eficacia.”

• Rechazo agudo

• Inducción (alto riesgo – bajo riesgo)

• Minimización de anticalcineurinicos

• Minimización de corticoides

• Disminución daño por isquemia reperfusión.

Drugs 2009; 69 (11): 1483-1512

ATGr : dosis pre-

declampeo 1,5mg/kg,

luego dosis diarias hasta

el día 4 (completando

7,5mg/kg)

Dosis y Administración de la ATGr

• Datos derivados de estudios animales sugieren que deplección de

LT con ATGr es dosis dependiente, y óptima dosis para deplección

LT periféricos y en tejidos linfaticos es ± 6.4 mg/kg

• Esquema de dosis de ATGr varía en la práctica clínica, y óptima

dosis en pacientes bajo/alto riesgo no está determinada.

• Dosis entre 5 a 7 mg/kg (1.25 a 1.5 mg/kg por 4 a 5 días) parecería

asociarse con buena eficiencia y exelente seguridad.

• Inicio intraoperatorio / postoperatorio

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

Profármacos: deben unirse a receptor citoplasmático

- Cya A ciclofilina A

- TAC FKBP12

Mecanismo de acción similar y selectivo

- Inhiben una fosfatasa Ca y Calmodulina dependiente(Calcineurina) desfosforila FNTAc

- Impide su ingreso al núcleo y así alteran la expresión de diversos genes de citoquinas críticas (IL2, IL4, IFN-y TNFa)

- Cya facilita expresión TGF-beta (fibrosis intersticial y proliferación de células tumorales)

Este es el complejo IS

DIFERENCIAS EN EL PERFIL DE SEGURIDADDE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

CICLOSPORINA TACROLIMUS

+ DMPT + +

+ + Dislipemia +

+ + HTA +

+ Neuro toxicidad + +

+ GI + +

+ + Cosméticos +

+ BK virus + +

Cardiovascular Risk Factors and Estimated Risk for CAD Comparing Calcineurin Inhibitors in Renal

Transplantation Am J Transplant 2003

Conversion from Cyclosporine to Tacrolimus Improves Quality-of-Life Indices, Renal Graft Function and

Cardiovascular Risk Profiletz . Am J Transplant 2004

Interacciones medicamentosas de Inhibidores de la Calcineurina

(pero también de los Inhibidores m-TOR)

Aguda: - Funcional (sin hallazgos patológicos) precoz

-Tubulopatía (vacuolización isométrica, calcificación)

-Arteriolopatía (necrosis del endotelio y miocitos)

Crónica: -Vascular (hialinización arteriolar - capa muscular)

- Túbulo-intersticial (fibrosis y atrofia)

- Glomerular (glomerulosclerosis)

Mecanismos de Nefrotoxicidad

Aumenta expresión del TGF-Beta 1

Inhibición de secreción Endotelina y Oxido Nitrico

Problema mayor del Inhibidor de Calcineurina: Nefropatía

Hialinización de Arteriolas Compatible con Toxicidad por CyA/TAC

Vacuolización tubular isométrica en la toxicidad por CyA/TAC

HISTORIA DEL ÁCIDO MICOFENÓLICO

Aislada en 1896 del hongo Penicillium y purificada en 1913.

Década del 90: inició uso en trasplante renal como profilaxis de RA.

Permitió minimización de ICN y suspensión de esteroides.

o A BLINDED, LONG-TERM, RANDOMIZED MULTICENTER STUDY OF MYCOPHENOLATE MOFETIL IN CADAVERIC RENAL TRANSPLANTATION: Results at Three Years.Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group.Transplantation 1998.

o MYCOPHENOLATE MOFETIL IN RENAL TRANSPLANTATION: 3-YEAR RESULTS FROM THE PLACEBO-CONTROLLED TRIAL.European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group.Transplantation 1999.

o Mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplantation.US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group.AJKD 1999.

Menor incidencia de rechazo agudo a corto y mediano plazo

vs azatioprina , asociación con CYA + PRED

INHIBICION DE LA SINTESIS DE NOVO DE LAS PURINAS

LINFOCITOS T y B

FARMACOCINETICA DEL ACIDO MICOFENOLICO

Absorción: MMF - 90% absorción.

MFS soluble en PH neutro (intestino) - 93% absorción.

Distribución MPA: 99.9% en plasma.

MPA 97% unido Alb – 3% libre (activa)

Metabolismo: MPA es metabolizado vía glucorinidasión en UGT (hígado) a MPA-G (82% unido a Alb), glucoside y acyl-glucoride.

Excreción: 93% orina (87% MPA-G secreción tubular ) y 6% intestino.

Recirculación Entero-hepática: MPA-G vía bilis al intestino, hidrolizándose por acción glucurunidasa por bacterias de flora intestinal a MPA, reabsorbiéndose en colon.

FORMULACIONES DEL ACIDO MICOFENOLICO

Micofenolato (2,4 morpholinoethylester de MPA) prodroga del Acido Micofenólico(MMF X 0.739 = equivalencia del MPA)

Micofenolato mofetil: tabletas 250 y 500 mgsuspensión ( 200 mg/ml)formulación iv (MMF hidrochloride)

Micofenolato de sodio: tabletas 180 y 360 mg

MMF 1 gr (MPA 739 mg) = MFS 720 mg (MPA 720 mg)

Dosis recomendadas en trasplante renal:

Adultos: MMF 2 gr/día o MFS 1440 mg/día

Niños: 1200 mg/m2/díaBSA 1.25 – 1.5m2 : 1500 mg/díaBSA > 1.5 m2 : 2 gr/día

FARMACOCINETICA ( AUC 0-12) DEL MPA

Pico inicial en 1º hora y 2º pico a 4-8 horas

Recirculación E-H: 40 % ( 10 – 60%) del AUC

T(1/2) del MPA 9 - 17 horas

FARMACOCINETICA DEL MPA CON ANTICALCINEURINICOS

Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolic Acid Clin J Am Soc Nephrol 2:2007

50 % menor C min con CYA vs TAC

CYC: inhibe transportador de MPA-G en hepatocitos

EFECTOS ADVERSOS

• Leucopenia, anemia (asociados a > MPA AUC).

• Gastrointestinal, diarrea (irritación local).

• Infección (VHS, VHZ, CMV).

• No recomendado en gestación ni lactancia.

• Influencia en resultados: IS asociada, fx renal, cambios en PK MPA.

• Inconsistentes resultados sobre exposición y efectos adversos.

• AUC de MPA > 60 mg h/l incrementaría toxicidad.

Inhibidores de la mTOR

• Rapamicina/Sirolimus – Everolimus : antibióticos macrólidos producidos por actinomiceto

• SRL vida media 60 horas (dosis diaria )

• EVE vida media 22 horas (dosis cada 12 horas)

• Unen a inmunofilina citosol (FKBP) e inhiben a m-TOR (mammalian target of rapamycin) ,

inhibiéndo proliferación celular mediada por IL2/Recpt IL2

NUEVAS ESTRATEGIAS INMUNOSUPRESORAS

• AUSENCIA, ELIMINACIÓN DE ESTEROIDES

• AUSENCIA, MINIMIZACIÓN O ELIMINACIÓN DE ICN

• CONVERSIÓN A INHIBIDORES DE LA MTOR

Recomendaciones de IS

• Suspensión de esteroides (pacientes seleccionados , bajo tripe terapia con TAC) no incrementa tasa de RA ni empeora sobrevida del injerto, y si mejora perfil CV

• TAC mejor eficacia que CYA , en prevenir disfunción inmunológica precoz, incidencia de NCI a largo plazo es similar

• Individualizar el ICN acorde a perfil CV, mejora sobrevida del paciente tras el TR

• Retirada precoz de ICN (en pacientes seleccionados) , seguida de tratamiento con m-TOR más MMF, se asocia con menor incidencia de NCI, mejor función renal y mayor sobrevida del injerto.