A T O S

INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO

EN TRASPLANTE RENAL

Federico OppenheimerServicio de Trasplante Renal

Hospital Clínic

A T O S

1. Inmunosupresión de mantenimiento en trasplante renal:

Características Objetivos

2. Fármacos utilizados en inmunosupresión de mantenimiento.

3. Resultados de la inmunosupresión clásica.4. Resultados con la incorporación de nuevos

fármacos:MMFTacrolimus

5. Nuevos objetivos en inmunosupresión de mantenimiento:

Nefropatía crónica del injertoAhorro de corticoidesControl de los factores de riesgo cardiovascular

ÍNDICE

A T O S

• Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico.

Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respueta inmune: disminuir la respuesta inmunológica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo plazo.

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE

RENALObjetivo

A T O S

Siguiendo a P. Halloran1, la inmunosupresión de mantenimiento tiene tres efectos:

- El efecto inmunosupresor como acción terapéutica: por ejemplo, la reducción en la tasa de rechazo agudo.

- Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresión: infecciones, neoplasias, etc.

- La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.

Características

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE

RENAL

A T O S

VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO INMUNOSUPRESOR

Fase de inducción:

- Mortalidad- Rechazo agudo- Insulto isquémico- Infecciones: CMV, EBV, HCV

Fase de mantenimiento:

- Rechazo agudo - Nefrotoxicidad- Rechazo crónico- Riesgo cardiovascular

A T O S

FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE

MANTENIMIENTOCorticoides

CiclosporinaTacrolimus

AzatioprinaMMF

Combinación de corticoides con anticalcineurínico y antimetabolito

A T O S

FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE

MANTENIMIENTO

Inmunosupresión clásica

Aza - PDN

Aza - PDN - CyA

Aza - CyA

CyA - PDN

CyA

A T O S

Rational clinical regimens for kidney transplant immunosuppression.

P Belitsky.

Transplant Proc 26:2485-2489, 1994.

CyA monotherapy: based on CyA's steroid-sparing ability.

CyA + Pred: small doses of steroid are indispensable to immunosuppression.

CyA + Pred + Aza: initially a CyA-sparing regimen, is an attempt to combine additive efficacy with less overall toxicity.

Sequential quadruple therapy: designed to protect the kidney from CyA nephrotoxicity during its most vulnerable period immediately after transplantation.

A T O S

62,1%

23,7%

6,4%3,9%

3,9%

0

10

20

30

40

50

60

CyA-Aza-PDNCyA-PDNCyA-AzAAza-PDNCyA

CTS Collaborative Transplant StudyInmunosupresión a 1 año

Primeros trasplantes de riñón de cadáver 1985-1998

CTS-K-41101-Mar1998

A T O S

A T O S

Aza - PDN Cya + PDN ± AZA

Primer año• Mejor supervivencia del injerto. • Menor mortalidad.

Largo plazo• Nefrotoxicidad.• Mortalidad cardiovascular.• Retirada de ciclosporina aumenta el riesgo de

rechazo tardío.• Controversia respecto a retirada de corticoides.

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS

NUEVOS FÁRMACOS

A T O S

A T O S

Hariharan et al. NEJM, 2000.

SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DE DONANTES

CADÁVERES

A T O S

Hariharan et al. NEJM, 2000.

SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DESPUÉS DE UN AÑO (TODOS LOS

INJERTOS)

A T O S

Hariharan et al. NEJM, 2000.

VIDA MEDIA DE LOS INJERTOS.

PROYECTADA-DONANTES CADÁVER

A T O S

82,8%

72,7%

16,7%

26,6%

13,7%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

CorticoidesCiclosporinaAzatioprinaMMFTacrolimus

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA

Informe Estadísitico de 1999.

Inmunosupresión de mantenimiento.Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999

(n=2.519).

A T O S

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA

Informe Estadísitico de 1999.

40,7%

1,1%

76,6%

46,9%

CorticoidesCiclosporinaAzatioprinaMMFTacrolimus

89,5%

CorticoidesCiclosporinaAzatioprinaMMFTacrolimus

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Inmunosupresión inicial.Trasplantes realizados durante 1999 (n=322).

A T O S

Cya + PDN + Aza Cya + PDN + MMF

Primer año• Reducción de tasa de rechazo

Largo plazo• Mejor supervivencia injerto ?• Ahorro de corticoides• Ahorro de ciclosporina

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS

NUEVOS FÁRMACOS

A T O S

CsA + PDN ± Aza / MMF

Tacro + PDN ± Aza / MMF

Primer año• Reducción de tasa de rechazo• Aza o MMF resultados similares

Largo plazo• Mejor supervivencia injerto ?• Mejor perfil de riesgo cardiovascular

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS

NUEVOS FÁRMACOS

A T O S

G. Opelz , Transplant Proc , 2000.

MANTENIMIENTO DE LA INMUNOSUPRESIÓN

A T O S

DW Gjerton, JM Cecka and PI TerasakiTransplantation 60 (12), 1995

A T O S

DW Gjerton, JM Cecka and PI TerasakiTransplantation 60 (12), 1995

A T O S

TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS DEL ESTUDIO COMPARATIVO, MULTICÉNTRICO,

ALEATORIZADO DE LOS EE.UU.

TAC CsA p

n 205 207

Cruzamiento 9.8% 28% <0.01Supervivencia delinjerto a los 5 años 64.1% 54.3% =0.014TAC vs. CsA, significativamente menor:

Dosis de esteroidesColesterol y TrigliceridosMedicación antihipertensiva

XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES, ROMA

2000

A T O S

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS

NUEVOS FÁRMACOS

Objetivos secundarios

Retirada corticoides

Nefrotoxicidad

Riesgo cardiovascular

A T O S

RIESGO / BENEFICIO DEL AHORRO DE ESTEROIDES

RiesgoRechazo agudo

Rechazo crónico

Supervivencia del injerto

Beneficio

Prevención de: Control de :

Miopatía Colesterol

Atrofia cutánea Presión arterial

Osteoporosis Glucemia

Osteonecrosis Calidad de vidaSupervivencia del injerto

A T O S

Autor Tipo estudio n Libre de ComentariosRevista esteroides

Sinclair, Can Mult Stud Gr Multic. Prosp. 523 Superv. Injerto a 5 años:CMAJ, 1992 Controlado (260 - 263) 55% 73% Vs. 85%

Ratcliffe et al Prosp. 100 86% InsidiosoLancet, 1996 Controlado (49 - 51) Incremento de Cr seriada

Hollander et al Prosp. 84 67% ProteinuriaJ Am Soc Nephrol, 1997 Controlado (42 - 42) CrCl

Opelz G. Retrosp. 733 CsA+AzaTransplantation, 1994 Multicent. 537 CsA

2829 CsA+Ste Mejores resultados con CsA8024 CsA+Ste+Aza sin esteroides

ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES

Superv. Injerto a 5 años:

A T O S

A T O S

Figura. 1 Muestra el análisis de la supervivencia del injerto a tres años de los trasplantes de riñón de cadáver comenzando el día en que se empiezan a disminuir los esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3 años más tarde fue aproximadamente del 95%. Un año después de comenzar la reducción de esteroides, el 75% de los pacientes tenían una inmunosupresión de mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto a 3 años, después de la retirada de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%.

http://cts.med.uni-heidelberg.de/pages/literature/newsletters/1999/gif/1999-1.html

A T O S

DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETIONY. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

A T O S

15%25%

137% 134%

96% 96%

Rechazoagudo

Creatinina(mol/L)

Supervivenciadel injerto

p=0,008

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

EsteroidesSin esteroides

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12

MESES

A T O S

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

141134

8879

6,275,60

2,16 1,88

0%

70%

TA Sistólica

TA Diastólica

Colesterol

Triglicerido

Sin esteroides

*

**

** p<0,05

EsteroidesSin esteroides

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12

MESES

A T O S

MMF + CyA / TAC

MMF monoterapia

Objetivo• Prevenir la nefrotoxicidad crónica y los factores

de riesgo cardiovascular asociados a los corticoides y anticalcineurínicos.

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A

LOS NUEVOS FÁRMACOS

A T O S

LONG-TERM APPLICATION OF MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF)-MONOTHERAPY: SAFE AND EFFICACIOUS MAINTENANCE IMMUNOSUPPRESSION IN KIDNEY TRANSPLANTED PATIENTS

W. Land et al.n 46

Tº evolución > 1 año dese TR

Seguimiento 22,3 ± 4,9 m (17m - 39m)

Éxito 38 (82%)

CrP 1,9 ± 0,7 -> 1,7 ± 0,5 mg/dL

Hipotensores 1,4 -> 0,7 fármacos/paciente

Colesterol 223 -> 199 mg/dL

Triglicéridos 186 -> 159 mg/dL

Fracaso 8 (16%) 5 rechazo agudo leve

XVIII Congress Transplantation Society, Rome 2000.

A T O S

PJH Smak Gregoor et al.

Transplantation 70 (1), 2000.

A T O S

YC Schrama et al.Transplantation 69 (3), 2000.

A T O S

YC Schrama et al.Transplantation 69 (3), 2000.

A T O S

RESUMEN Y CONCLUSIONES (I)

•El principal objetivo de la inmunosupresión de mantenimiento es la prevención del rechazo agudo y crónico.

•Los fármacos anticalcineurínicos mejoran la supervivencia del injerto a corto plazo.

•Se precisan estudios más amplios o una observación a más largo plazo para constatar la posible ventaja de tacrolimus respecto a ciclosporina en la supervivencia del injerto.

A T O S

• La asociación de fármacos contribuye a minimizar la toxicidad crónica de los anticalcineurínicos y prevenir o controlar la nefropatía crónica del injerto.

• Los nuevos inmunosupresores, en particular MMF, facilitan la retirada temprana de los corticoides.

• La retirada de anticalcineurínicos, asociando MMF, mejora los parámetros de función renal y riesgo cardiovascular, pero faltan estudios a más largo plazo.

• Ignoramos el papel de la rapamicina como fármaco inmunosupresor de mantenimiento a largo plazo.

RESUMEN Y CONCLUSIONES (II)