INMUNOSENESCENCIA AUTOINMUNIDAD/INFLAMACION Y...

INMUNOSENESCENCIA AUTOINMUNIDAD/INFLAMACION Y

ENVEJECIMIENTO(INFLAMM-AGING THEORY)

2012-UpdatedJ. Alijotas-Reig M.D, PhD. Consultor. Servicio Enfermedades Autoinmunes Sistémicas -

Medicina Interna I. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Laboratorio de Biologia, Oncología Molecular y Envejecimiento. CIBBIM-F. Investigación Vall d’Hebron. Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. U.A.B

CURSO DE MEDICINA DEL ENVEJECIMIENTO

FISIOLOGICO

Curso 2012-13

TEORIAS MOLECULARES Y GENETICAS

Mutaciones somáticas y alteraciones en la reparación del ADN

Erroes catastróficos de transcripción o de translocación

Alteraciones o diversidad de gerontogenes (LAG-1)

Telómeros

Presencia de apoE4

Mutación del precursor de la beta amiloide

TEORIAS CELULARES

T. de Hayflick

T. de los radicales libres

T. mitocondrial

T. de la glicosilación proteica

TEORIAS DE SISTEMAS

T. Neuroendocrina

T. Inmune-autoinmune (inflamatoria, INFLAMM-AGEING THEORY)

PRINCIPALES TEORIAS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO

INMUNOLOGIA Y ENVEJECIMEINTO

• CONCEPTOS BÁSICOS DE INMUNOLOGÍA

• MODIFICACIONES FISIOLÓGICAS DEL SISTEMA INMUNE RELACIONADAS CON LA EDAD

• ENVEJECIMIENTO Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES ORGANOESPECÍFICAS Y NO ORGANOESPECÍFICAS

• RELACIÓN ENTRE AUTOINMUNIDAD, INFLAMACION Y ENVEJECIMIENTO: LA ARTERIOSCLEROSIS COMO MODELO

• MODELO EXPERIMENTAL: SENESCENCIA CELS HUVEC

Sistema Inmune Fisiológico

AUTOINMUNIDAD Y ENVEJECIMIENTO

Celulas T

CD3/CD4/CD8

Th1, Th2, Th3, Th0, Th17, Tregs (CD25+)

TCR / HLA (MHC) clase II o clase I

APC (antigen presenting cells)

Células B, con o sin memoria

BCR (Igs-CD79)

Células NK/Células LAK

Citocinas o Interleucinas

Gammaglobulinas (ADCC)


Celulas T

CD4:

Th1: IL-2 , IL-3, gamma-IFN, TNF-alfa, GM-CSF

Th2: IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,IL-10, IL-13

Th0: Th1 + Th2

Th3: TGF-beta, IL-10

(acción parecida a LT supresor)

T-regs (CD25+ / Foxp3+)

Th17: IL-17, IL-23


Celulas T

CD3/CD4/CD8

Th1, Th2, Th3, Th0, Th17, Tregs

TCR / HLA (MHC) clase II o clase I

APC (antigen presenting cells)

Células B, con o sin memoria

BCR (Igs-CD79)

Células NK/Células LAK

Citocinas o Interleucinas

Gammaglobulinas (ADCC)

Linfocitos Thelper/inducer (CD4+)supresores/citotoxicos (CD8+)

Linfocitos Tsubtipo Th1subtipo Th2

Linfoctios Tcitocinas específicas fenotipo Th1citocinas específicas fenotipo Th2

citocinas tipo Th17 (hipotesis Th17)

Linfocitos TregTh12 /Th23 /Th3?

THE TH17 HYPOTHESIS

The Th1/Th2 hypothesis can not explain all immune reactions !There are flaws in the Th1/Th2 hypothesisie: EAE / RA / ME

Th17 hypothesis could explain cell mediated tissue damage in both:- autoimmunity - immunity triggered by microbial infection.

T-suppressor concept has never been demonstrated (gene-protein)New roles for IL-23.

IL-17 / IL-6 / TNF

Synergies, antogonists and fine tuning of Th17Th17 pathway has many of the features of Th1/Th2, with synergies as well as antagonistic interactionsamong cytocines.

IL-4 + ϒ-IFN ↓ IL-17

IL-6 + TGF-β ↑ IL-17

TGF-β alone no IL-17 response

TNF + IL-23 (IL-12) ↑ IL-17

ϒ-IFN IL-17

TNF IL-17

IL-27* ↓ IL-17

*member of IL-12 family

Preliminary suggestion:More than the action of a single cytokine to provoke cell-mediated tissue damage is required

Green arrows indiacate upregualtion, while red lines indicate inhibition. It has been identificated the transcription factors, specially for Th17

T-helper cell differentiation and regulation

CD25+ IL-2

Regulatory T cells (Tregs)5-10% of peripheral CD4+ T cells are CD25+CD25+ is the high affinity α-chain of the IL-2RThese cells included a subpopulation of Tregs that are

CD45RB and express:CD5, OX40, 4-1BB, CTLA-4, GINF-R

CD103+CD4+, CD25-, Foxp3-

Regulatory T cells (Tregs)CD4+, CD25+, Foxp3+ (forkhead box protein-3)CD4+/CD25+ T cells are heterogeneous T-cell population (CD25high)Treg are anergic but also suppressive T cellsControlling the host immune response to prevent collateral host damageCritical for protecting the host from self-reactive lymphocytes……Controlling the host alloimmune responses (grafts..)

Two different type CD4+ Tregs.

nTregs thymusiTregs peripheral CD4+ become suppressive capabilities if

low antigen dose, oral toleranceimmunotherapychronic antigen exposure

Both are inducible !!

NATURAL AND INDUCED REGULATORY T CELLS: ROLE OF FOXP3

• Foxp3 is a gene

• Foxp3 encodes a member of the forkhead/winged-helix family of transcripttionregalators, termed scurfin.

• Foxp3 has 3 functional domains

•IPEX syndrome, mutation of foxp3+ have been identified

• Mutation of Foxp3 scurfin alteration DNA modifications

• CD4+CD25+ are high levels of foxp3

• Overexpression of Foxp3 induced a suppressor and expansion of CED4CD25+ T cell

• Foxp3 is a key transcription factor in the development of natural CD4+CD25+ Tregs

NATURAL AND INDUCED REGULATORY T CELLS: ROLE OF FOXP3

• Mutation in the forkhead domain affect its ability to bind DNA

• Some mutation of the Foxp3 may do it non-functional

•Foxp3 bind to ARRE site promoter for IL-2 Inhibit IL-2 synthesis

• Foxp3 may also inhibit trnascriptional activation of Nuclear factor Activated T cells (NFAT)

• Foxp3 could function as a transcriptional activator and repressor

• Foxp3 and TCR signalling in Treg cells (see figure)

FoxP3 is the most specific and functional marker of CD4+CD25+ Tregs

FoxP3 blockade

FoxP3 blockade

Regulatory T cells in the elderly• Ageing modify nTregs• Babies: 3-10% of CD4+ are also CD25+• Healthy adults (up to 60 years): 0,5-7% are CD25+• Healthy elderly >65 years: % of CD4+CD25+ is unclear

• Is advanced age associated with a decline functional capacity ofTregs? nTregs or iTregs?

Controversial

• Non-healthy people had more Tregs than their healthy counterparts• Are Foxp3 the definitive marker for Tregs ?• Is it necessary to CD127 to identify live Tregs?

VIA DE LEPTINA

AUTOINMUNIDAD. TOLERANCIA INMUNOLÓGICA

MECANISMOS RESPONSABLES DE LA TOLERANCIA “A LO PROPIO” :

DELECCION CLONAL: apoptósis LT/LB inmaduros órganos linfoides 1ºs

ANERGIA CLONAL: falta de respuesta funcional:TCR / BCR – MHC-II

mol co-estimuladoras CD80-B7+/CD28+ CD 40/40-L

IGNORANCIA CLONALREGULACION ACTIVA: CITOCINAS: Th1 Th2

aumento actividad CD8 –supresoraRol de T-reg (CD4+,CD25+)

AUTOANTICUERPOS PROTECTORES

AUTOINMUNIDAD

AUTOINMUNIDAD:

ORGANO ESPECIFICA

NO ORGANO ESPECIFICA

AUTOANTICUERPO

DISFUNCION INMUNE

ENFERMEDAD AUTOINMUNE


INMUNOSENESCENCIA

ALTERACION CELS. T? ? INVOLUCIÓN TIMICA

La restauracion de la función T en ancianos, conllevará la corrección de otros factores inmunes y ↓ las respuestas oxidativas y los reactantes de fase aguda. Esto mejoraría el envejecimiento.

Médula ósea?

INMUNOSENESCENCIA

Disminución de las células hematopoyéticas medularesAumento del tejido adiposoAlteración de las hormonas y citocinas del estroma medular

↑macrofagos pero ↓ síntesis y ecreción de IL-1 y TNF

-ve↓ 2ª de citocinas del estroma: IL-6/IL-11/M-CSF/GM-CSF/IL-7

No información contrastada sobre las células madre hematopoyéticas

Médula ósea:

INMUNOSENESCENCIA

HSCs se diferencian en CLP (common lymphoid progenitors)

B cell precursor pro-B pre-B LB

INMUNOSENESCENCIA:↓CLP ↓ pro-B ↓pre-B ↓LB

↓ IL-7 ?

Cuantitatia / cualitativa

Baja sensibilidad a IL-7)

INMUNOSENESCENCIAProgenitores de LT migran al timo: Pueden derivar de :• CLP-2 identificadas en el timo IL-7 sensibles

(Lin-, CD19- , B220+, c-Kitneg/lo, CD44hi, hCD25+,IL-7Rα+)• ETP (early T lineage progenitors)

(Lin-, CD44+, c-Kithi, , IL-7Rαneg/lo) IL-7 no sensibles

En la senescencia:

• No parece haber cambios en las CLP-2• Si parece haber disminución de las ETP

INMUNOSENESCENCIA

Progenitores de timocitos (Timopoieis normal)

CD3-, CD4-, CD8- CD44+, CD25- CD44+, CD25+

CD44-,CD25+ timocitos CD4+ LT CD4+ “naive”

timocitos CD8+ LT CD8+ “naive”

Periferia

TCR

Citocinas/hormonas/esteroides

cels. Tímicas/macrófagos/….

Senescencia ↓ Función tímica y ↓ nuevos LT

IMMUNOSENESCENCE

Thymosuppressive Thymostimulatorycytokines cytokines

steroids LIF IL-7IL-6 KGFOncostatin M TSLP

hGHLeptinIL-10

ThymusRobustThymusAtrophied

thymus

IL-1, IL-3, TGF-β

DNA-anti-apoptotic Bcl-2

ALTERACION MARCADA DEL COMPARTIMENTO T

• Pocos cambios cuantitativos• ↓ funcionalismo células T

• ↓ funcionalismo APC

• ↓ respuesta a inmunización activa

• ↓ reactividad a las pruebas cutáneas

• ↑ riesgo de infecciones y tumores

• ↑ riesgo de fenómenos autoinmunes (autoreactividad)

SISTEMA INMUNOLOGICO Y ENVEJECIMIENTO


INMUNOLOGIA Y ENVEJECIMIENTO

• Compartimento T alterado: TCD4 y TCD8 (↓ linfocitotoxicidad)

• Alteración LT mas funcional que cuantitativa:

↑ CD29+/CD45R0+, ↓ CD45RA+

• Relación con estado de salud y nutricional del sujeto

• ↓ moleculas coestimuladoras: CD28

Predisposición a INFECCIONES, CANCER y AUTOINMUNIDAD

SISTEMA INMUNE Y ENVEJECIMIENTO

Altreraciones en la producción de citocinas:

predominio de Th1 sobre Th2

IL-2 ? / IL-2R IL-3?

IL-6 IL-4

α-TNF IL-5

IFN-γ IL-10

APCs IL-1


Parámetro PJ PV Hombre/Mujer (p)

Leucocitos totales ND 0.003

Linfocitos ND 0.014

Neutrófilos ND <0.001

Monocitos ND 0.91 (↑ H )

Linfocitos B ND 0.003 (↑ M)

LT-CD4 + ND <0.001

LT-CD8 + ND <0.001 (↓ M)

CD4 / CD8 ND <0.001

Céls. NK ND 0.01 (↑ H )

IgG/ IgM / IgA ND 0.14

C3 /C4 ND 0.4 /0.75

Lázaro M, et al. Rev Clin Esp 2003;203:417-422

INMUNOLOGIA Y ENVEJECIMIENTOPruebas de hipersensibilidad retardada en función del sexo

(Multitest IMC 7+1)

Hombres Mujeres

Anergia 1 3

Positivos (>2mm) 77 99

Media Ags positivos 1.8 1.4

Ags positivos: 1 11 22




Ags positivos: 5 1 2Lázaro M, et al. Rev Ciln Esp 2003;203:417-422


SITUACIONES ESPECIALES: Fumadores:

↑ CD8 (sangre, BAL, tejido pulmonar)

↑ CD8 si además de fumador, sufre una EPOC

↓ de linfocitos B

Alcohol:

↓ de linfocitos B (p<0.01)

Anérgia a pruebas cutaneas

Cancer:

↓de linfocitos B y linfocitos T

Aumento de células NK y ↓ de funcionalidad de NKLázaro M, et al. Rev Ciln Esp 2003;203:417-422

ENVEJECIMIENTO E INMUNIDAD•Compartimento B poco afectado cuantitativamente (CD19CD21)

•↑ respuesta policlonal antigeno-inespecífica

•↓ respuesta B antígeno-específica

•↓ síntesis de Ab con Ag conocidos (independiente de IL-3/4/5/10)

•Alteración de la maduración de linfocitos B.

•Alteración en la funcionalidad de los linfocitos B

•↑IgG/IgA y ↓IgM/IgD

•↑de los ac. Antiidiotipo (antiFab) ↓ booster

Predisposición a INFECCIONES, I AUTOINMUNIDAD

Regulatory T cells (Tregs) in the elderly

Ageing modify nTregsBabies: 3-10% of CD4+ are also CD25+Healthy adults (up to 60 years): 0,5-7% are CD25+Healthy elderly >65 years: % of CD4+CD25+ is unclear

Is advanced age associated with a decline functional capacity of Tregs? nTregs or iTregs?

Controversial


ALTERACION EN LAS “SEÑALES DE ACTIVACIÓN”

• No alteración TCR-CD3 en número

• ↑ Colesterol/fosfolípidos en TCR-CD3 ↑viscosidad

• Alteración actina-citoesqueleto TCR

• ↓ actividad proteincinasa C ↓ Ca F. Transcripción

• ↓ F. Transcripción nuclear ↓ expresión genes (c-Fos)

INMUNOSENESCENCIAmicroambiente: niveles de Zn y Zn-metalotioneinas

Involución tímica ↓timulina ↓ F/c LT

Mayor descenso de CD4+ que de CD8+

> CD4/CD8+CD45RO+ y < CD4/CD8+CD45RA+

Ojo: a > edad menos pérdida de CD4+CD45RA+

↓ expresió de la molécula CD28 (CD8+)

Alteración del repertorio TCR (CD8)

INMUNOSENESCENCIAPor que se produce la senescencia del compartimento T ?

Alteraciones en la hematopoyesis: ↓ factores de crecimiento↑ factores inhibidores (IL-6,..)

Alteraciones en diferenciación de linfocitos Tligado a la involució tímica

Agotamiento post-tímico: LT naive (senescencia post-mitótica Ag-independiente)LT memoria (senescencia replicativa Ag-dependiente)

Alteración de las moleculas co-estimuladoras: ↓CD28 ↓CD40

Alteración de citocinas: ↓ IL-2 / IL-4 / ↑ IL-6 / ↓ TNF / ↓ IL-8

IMMUNOSENESCENCE

Thymosuppressive Thymostimulatorycytokines cytokines

steroids LIF IL-7IL-6 KGFOncostatin M TSLP

hGHLeptinIL-10

ThymusRobustThymusAtrophied

thymus

IL-1, IL-3, TGF-β

DNA-anti-apoptotic Bcl-2


NATURAL KILLER:

• Posible aumento total de células NK (CD16/CD56)

• Capacidad lítica antitumoral conservada

• Actividad tras IL-2/IFN poco alterada

• Comportamiento pronóstico en ancianos con cancer ?

CÉLULAS LAK:

• Disminución de la actividad con la edad

• Disminución respuesta tras IL-2/IL-12/IFN

ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDADAUTOANTICUERPOS EN LA SENESCENCIA

Relativamente frecuentes en > 65 años

Autoanticuerpo PrevalenciaANAs 14% (8-30%)

FR 22% (10-30%)

aPL 28% (0-40%)

PCA 9% (1-13%)

SMA 8% (1-13%)

AMA 5% (0-10%)

ANCA 1% (0-2%)

Lázaro M, et al. Rev Ciln Esp 2003;203:417-422


AUTOANTICUERPOS EN FUNCIÓN DEL GÉNERO

Autoanticuerpo Hombre Mujer p

Antitiroglobulina 2 7 0.15

Antimicrosomales 3 12 0.05

Anticardiolipina G 3 3 0.5

Anticardiolipina M 3 3

Anti-DNAn 11 10 0.70

Anti-histona 11 10 0.90Lázaro M, et al. Rev Ciln Esp 2003;203:417-422


Las alteraciones cuantitativas y/o cualitativas del sistema inmunitario predisponen a:

• Aumento de la patología infecciosa

• Aumento de la prevalencia de neoplasias

• Aumento de la frecuencia de aparición de autoanticuerpos y de enfermedades autoinmunes

•↑DETERIORO ORGANICO ↑ENVEJECIMIENTO

ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDADANTICUERPOS ANTINUCLEARES EN LA VEJEZ:

Frecuentes (8-30%)

En general < 1:160

Patrones: homogeneo, moteado, nuclealar

Titulo y patrón cambiantes

Especificidad: anticromatina nuclear

Complejo ANA-nucleocromatina: favorecen autoinmunidad

ANAs anti-nucleosomas: sistema de protección tumoral?

Incrementan envejecimiento ??Ramos M. Lupus 2003;12:341-355

ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDADANAs / Cancer / Autoinmunidad

Naschiztz et al: ANA + 30% de ancianos con cáncer inmunopatía

Tumor apoptosis nucleosomas ANAs

ANAs con especificidad solo antinucleosomas (tumor)

ANAs con especificidad antinucleosomas (tumor)/antiDNAss/antiDNA-histonas

ANAs citotóxicos frente a nucleocromatina tumoral

INMUNOVIGILANCIA ANTITUMORAL ?

MARCADOR DE RIESGO DE AUTOINMUNIDAD ENVEJECIMIENTO

ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDADFACTOR REUMATOIDE

Frecuente: 10-40%

Correlación entre FR y ↑ gammaglobulinas

FR-IgM “primera linea” de actividad anti-infecciosa?

Mecanismos involucrados en la + de FR:

actividad policlonal de LB

mimetismo antigénico

disfunción LT

disfunción red idiotípica

Ramos M. Lupus 2003;12:341-355

ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDADANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDO

Presentes hasta en un 40% de personas ancianas

Hasta en un 20% de casos coexisten con ANAs+

Significado?

Factor de riesgo trombótico (SAF)

Factor de riesgo de demencia multiinfartica?

Marcador paraneoplásico? (antiB2-GP1-IgM)

Reactividad cruzada ox-LDL/oxLpa/B2GP1...

Factor favorecedor de envejecimiento ?Ramos M. Lupus 2003;12:341-355

Mosek et al, Fields et al,. Alijotas et al......

ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDADOTROS AUTOANTICUERPOS “ESPECIFICOS:

Anti-DNAn: LES

Anti-Sm: LES

Anti-histonas: LES inducido por fármacos

Anti-Ro: Síndrome de Sontheimer (LCSA)

Anti-Ro /Anti-La: Sde. de Sjögren

Anti-SCl70: Esclerosis sistémica

Anti-centromero: Síndrome CREST

Anti PM-SCl/AantiPM-1: PM/Dernmatomiositis

ANCA: vasculitis necrotizantes sistémicas

Antigliadina, anti-LKM, anti.......

ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDAD

VALOR CLINICO DE LOS AUTOANTICUERPOS

Autoanticuerpos aislados SIN clínica compatible

DISFUNCION AUTOINMUNE

Autoanticuerpos CON clínica compatible

ENFERMEDAD AUTOINMUNE

ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDAD

Enfermedades autoinmunes sistémicas más prevalentes:

•Artritis reumatoide

•Síndrome de Sjögren

•Arteritis de células gigantes

•Polimialgia reumática

•Lupus eritematoso sistémico

•Síndrome de Hughes (SAF)

•Miopatía inflamatoria idiopática

•Vasculitis

•Esclerosis sistémica (Esclerodermia)


ESTADO GENERAL DE SALUD DEL SUJETO:

1. Enfermedades crónicas

2. Nutrición

3. Cancer

4. Autoinmunidad

5. Fármacos

INFLAMMAGEING THEORY

Coined by Claudio Franceschi * in 2000

Ageing is accompained by a low-grade, systemic up-regulationof the inflammatory response.

Chronic low-grade inflammatory status

Senescence age-associated diseases

Franceschi et al, Ann NY Acad Sci, 2000


This inflammatory state is characterised by:

1. Low grade

2. Controlled

3. Asymptomatic

4. Chronic

5. systemic


Internal and environmental inflammatory stimuli

individual background

Pro-inflammatory cytokines

cytokine polymorphisms

Reactive Oxigen Species (ROS) oxidative damage

Autoantibodies

pro-inflamm cytokines


Clasical autoimmune diseases adaptive immunity

New “innate” autoimmune syndrome innate immunity

“Inflammaging may constitute the subclinical paradigm of new type of autoimmunity, namely that arising from anauto-immune inflammatory response of the innate immune-syndrome an old actor of immunity and yet a new actor of autoimmunity”*

*Giunta S. Immunity&Ageing 2006

INFLAMMAGEING THEORYChronic low-grade inflammation

Pro-inflammatory cytokines Frailty

Atherosclerosis

Parkinson disease

Alzheimer disease

Osteoarthritis

Osteoporosis

Insulin resistence / diabetes mellitus

Sarcopenia


AUTOINMUNIDAD

NECROSIS

APOPTOSIS

ENVEJECIMIENTO Y NEURODEGENERACION

Inflammation, autoimmunity and ageingAPOPTOSIS, mediated by two major pathways:

Extrinsic Intrinsic

death receptor-mediated (TNFRs) mitchondria mediated

(CD95)

trimerization of DD poor studied in elderly

pro-caspases

caspases

Inflammation, autoimmunity and ageing

APOPTOSIS IN AGING

Increased apoptosis in T cells, CD4+ and CD8+

↑ sensitivity CD95-CD95L ↑ activation caspase-8 /3

↑ FADD

↑sensitivity to TNF-œ -induced apoptosis

(to analise the proposed mechanism, see figure 3)

Inflammation, autoimmunity and ageingRole of apoptotic cells in the regulation of inflammation

and changes in aging (I)

Apoptotic cell death and clearance of dead cells is essential to homeosta

Clearance of apoptotic cells have and anti-inflammatory effects

Ie: co-cocultures between apoptotic cells and APCs

Apoptosis regulates the cytokine profile

Slow apoptotic cell clearence undergo secondary necrosis

Dendritic cells (APCs) are basic in large scale phagocytosis apoptotic cells

Inflammation, autoimmunity and ageingRole of apoptotic cells in the regulation of inflammation

and changes in aging (II)

Apoptotic cell death and clearance of dead cells is decresed in elderly

Phagocytosis of apoptotic T-cells by dendritic cells is decreased

TNF and IL-6 of apoptotic cells is increased (old/young)

Co-cultures failed to inhibid the production of pro-inflammatory cytokines

Accumulation of apoptotic cells, inducing secondary necrosis and inflammation

DCs may uptake self-Ag derived of apoptotic cells or 2 necrosis to induce

Autoimmunity.

Failure in apoptotic regulation: INFLAMMATION AND AUTOIMMUNITY


Alteracion del ADN alt. proteina membrana Ag

APOPTOSIS AUTOINMUNIDAD

ENVEJECIMIENTO


Brain Reactive-Ag (BRA) ↑ with aging

Ag-Ab complexes

Autoimmunity

ALZHEIMER’S DISEASE

Lai et al. Neurobiol Aging 1988;9:733-42


Prolactina / HGF modificación sist. Inmune

En ancianos, ↑ prolactina o HGF o GH-insulin-GF

↓Tolerancia inmunológica

AUTOAGRESIONVolkenien B, et al. 1998;54:1102-8

Inflamación y Envejcimiento:La arteriosclerosis como modelo

AUTOINMUNIDAD, LIPOPROTEINAS ARTERIOSCLEROSIS Y ENVEJECIMIENTO

Anticuerpos anti-colesterol-liposomas

Anticuerpos anti Ox-LDL

Ox-LDL pequeñas muy inmunógenos

Reactividad entre Ox-LDL y Ac-antifosfolipido

Se detectan en plasma y en placa de ateroma

Isotipo IgG e IgM

Se puede asociar a CD4+ (en placa de ateroma)

Casi nunca en personas jovenes (4%)

Siempre en ancianos (100%)Szondi etal, 1985, Parum et al, 1990

Critical Rev Immunol, 1991

AUTOINMUNIDAD, LIPOPROTEINAS, ATEROMATOSIS Y ENVEJECIMIENTO

•LDL poca afinidad por macrófago no células espumosas

•OxLDL gran afinidad por macrófagos si células espumosas

•OxLDL/aPL: reactividad cruzada (crossroad autoimmunity and atherosclerosis sdme)

•A nivel subendotelial LDL pueden oxidarse, glicarse o agregarse

•OxLDL actuan como “neoantígenos”

•Estas Ox-LDL antigénicas pueden ser inmunogénicas (OxLDL-ApoB

•Lesión endotelial inflamación placa daño endotelial

•LT reactivos Ag específicos (HLA-DR-II) y LB es placas


En general, a mayor edad, mas OxLDL y ac-anti-OxLDL

Anti-OxLDL + en: diabetes, HTA, EC, SAF, LES.....

Relación entre oxidació y Anti-OxLDL

Detección de IC OxLDL/anti-OxLDL

A > cantidad de IC, menores niveles de anti-OxLDL

Controversia: título de anti-OxLDL factor de riesgo?

No siempre (IC: OxLDL/anti-OxLDL)


Ac-anti OxLDL mas frecuentes en :

HTA, DM

Coronariopatía

Lupus Eritematoso

Sde. Antifosfolípido

Lesión endotelial

Arteriosclerosis

ENVEJECIMIENTO PRECOZ/ACELERADO


LDL Ox-LDL MDA MDA+ApoB Inmunógeno

Ac-antiOx-LDL macrófao

CD4 /CD8

Ox-LDL/antiOx-LDL INFLAMACION Radicales libres

AUTOINMUNIDAD

Ateroesclerosis Isquémia Lesión

ENVEJECIMIENTO


LDL Ox-LDL MDA MDA+ApoB Inmunógeno

Ac-antiOx-LDL macrófao APC/LT/LB

Ox-LDL/antiOx-LDL INFLAMACION Radicales libres

AUTOINMUNIDAD

Ateroesclerosis Isquémia Lesión

Alijotas J, 2004 ENVEJECIMIENTO

LDL OxLDL Macrófagp-OxLDL (neoantígeno)

IL-1/IFN APC-OxLDL

LT-CD4+ LB

IL-2/IL-4,5,10, ac-antiOxLDL aPL

↑VCAM/ICAM activación complemento

daño endotelial daño endotelial

ateromatosis / trombosis ↑ placa ateroma G-INF/ILs

MCSF

↑ ENVEJECIMIENTO trombosis

En ocasiones, ↑ ac-anti Ox-LDL ↑ ENVEJECIMIENTO

Otras veces, ↓ ac-anti Ox-LDL ↑ ENVEJECIMIENTO

Ac-anti-OxLDL en relación con el estrés oxidativo:

•Ox-LDL aldehidos, ac. grasos oxidados

MDA, cardiolipina

reacción cruzada con epitopes de membranas de

células apoptósicas

↑ ENVEJECIMIENTO


AUTOINMUNIDAD, LIPOPROTEINAS, ATEROMATOSIS Y NVEJECIMIENTO

Lp(a)

Lp(a)Ox

Lp(a)Ox / APC CD4+

Neoantígenos Th1-IL2/6/IFN

aPL(antiB2-GP-1) Ac.-antiLp(a)Ox Th2-IL4/5/10

Lesión endotelial

Ateromatosis / Trombosis

ENVEJECIMIENTO

AUTOINMUNIDAD, LIPOPROTEINAS, ATEROMATOSIS, ENVEJECIMIENTO

• Proteina C reactiva (PCR)-Ox-LDL y PCR-céls apoptóticas placa

• PCR-fosfocolina externalizada-Ox-LDL

• PCR es mas que un marcador de riesgo de inflamación arterial

• Si LDL y Ox-LDL bajos PCR tiene efecto protector ?

• Si LDL y/o Ox-LDL elevadas PCR efector y marcador de riesgo

• Relación entre PCR y anticuerpo T15 ?? Reactivodad cruzada ?Mi-Kyung CH, et al. Proceedings Nat Acad Sci 2002

Lipoproteinas, inmunidad, ateromatosis, envejecimiento

Relación entre fosfocolina –epitope- de:

Ox-LDL / pared bacteriana / céls apoptóticas ?

Reacción inmnune cruzada

Lesión / necrosis


TIROIDES: ↑ autoanticuerpos antitiroideos con la edad

• No aumento de enfermedad clínica, exceptuando hipot.

• Si aumentan las formas subclínicas

• Alteraciones varias ligadas al hipotiroidismo subclínico:

↑lipoproteinas arteriosclerosis E. Coronaria

ENVEJECIMIENTO PRECOZ / ACELERADO

Mariotti S. Exp Gerontol 1998;33:535-541

Ramos M. Lupus 2003:12:341-355

AUTOINMUNIDAD Y ENVEJECIMIENTOAlgunas situaciones clínicas pueden inducir alteraciones del endotelio con posterior trombosis o microtrombosis.

Algunas situaciones clínicas pueden producir directamente trombosis.

Ambas situaciones puede ser congénitas o adquiridas

Algunas son autoinmunes o provocan respuesta autoreactiva

Las alteraciones trombóticas pueden acelerar el envejecimiento

por ellas mismas o, por provocar “segundas” alteraciones

ALTERACION BASE TROMBOSIS

ENVEJECIMIENTO

AUTOINMUNIDAD Y ENVEJECIMIENTO• VASCULITIS• DESHIDRATACION• HORMONAS• OBESIDAD • DIABETES• CANCER• S. ANTIFOSFOLIPIDO• S. MIELODISPLASICOS• ↑ FACTOR VII / I• ↓ PROSTACICLINA

• DEF. DE PROTEINA C• RESISTENCIA PCactivada• DEF. DE PROTEINA S• DEF. DE AT III o AT II• DISPLASMINOGENEMA• DISFIBRINOGENEMIAS• MUTACION FACTOR II• AL. SIST. FIBRINOLITICO• HOMOCISTEINEMIA• ↑GLUCOPROTEINA-HISTIDINA

En negro: enfermedades autoinmunes “primarias”

En rojo: alteraciones inducidas por las autoinmunes “primarias”


SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO I:

Los anticuerpos antifosfolípido son inmunoglobulinas de isotipo IgG/IgM/IgA dirigídas contra fosfolípidos de carga negativa de las membranas

Se detectan mediante la denominada serología luética falsamnete positiva, el anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos anticofactor (antiβ2-glicoproteina-1, antiprotrombina).

Lejos de provocar hemorragias, provocan trombosis en cualquier parte de la economía.


SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO II:

Mecanismos de acción:

↓producción de prostaciclina

↓fibrinolisis

↓niveles proteina C y trombomodulina

Incremento de la agregación plaquetar

↓niveles de proteina S

↓niveles de antitrombina III

Reactividad con Ox-LDL/Ox-Lpa

Ateromatosis

Trombosis

Envejecimiento

Exitus


•Endotelio tiene receptores para OxLDL

•Beta2-GP-1: inhibe captación endotelial y macrofágica de OxLDL

•Ac-antiBeta2-GP-1 ↑captación OxLDL Céls. espumosasN

Ateroma /Senectud

Neoantígenos

OxLDL/anti-OxLDL aPL(antiB2-GP-1)

LT-CD4+ I. Humoral (LB)

Endotelio (VCAM-1/ICAM) lesión endotelio

↑ Ateroma TROMBOSIS

AUTOINMUNIDAD Y ENVEJECIMIENTO: METILACION-DNA

Metilación DNA básica para mantener función celular (LT)

Metilación disminuye con la edad (entre otros factores)

↓ Metiltransferasas ↓ metilación ↓ metilcitosina

Hipometilación DNA induce autoreactividad y autoinmunidad

Hipometilación induce sobreexpresión de LAF-1 (CD11a/CD18)

LFA-1 (lymphocyte function associated antigen-1) induce autoinmunidad

Richardson BC. J Nutr 2002;132(suppl 8):2401S-2405S

AUTOINMUNIDAD Y ENVEJECIMIENTO: METILACION DNA

Senescencia ↓ DNA-metiltransferasa (1, 3a, 3b)

↓ metilación DNA ↑ LFA-1*

↑proto-oncogenes ↑Autoinmunidad

↑transloc. Cromosómicas ↑ Lesión / Apoptósis

↓Imprinting

↑CARCINOGENESIS ↑ ENVEJECIMIENTO*lymphocyte fucntion associated antigen-1

Heat shock proteins: HSP 60/65

Proteinas mitocondriales inducibles por estrés

físico: calor

infección

citocinas: alfa-INF

radicales libres

Normalidad: HSP 60 proteina intracelular (Ag no expuesto)

Epitopes de HSP presentes en membranas lesionadas

HSP 60/65 50% homología con HSP bacteriano

clamidias

micobacterias

H. Pylori

CMV

AUTOINMUNIDAD, ATEROMATOSIS Y ENVEJECIMIENTO


Heat shock proteins (HSP 60) HSP 60 endotelio dañado

Heat shock proteins (HSP 60) (Ag mod) oxLDL antioxLDL

AGRESION AUTOINMUNE ATEROMATOSIS

Célula

estrés bacteria

reactividad cruzada

inmunorespuesta

CD4/CD8 LB

citocinas complemento

lesión LDL/OxLDL lesión endotelio

“upregulation HSP”

ENVEJECIMIENTO anti-HSP 65-ab ENVEJECIMIENTO

Célula

estrés bacteria

reactividad cruzada PCR-fosfocolina

inmunorespuesta

CD4/CD8 LB

citocinas complemento

lesión LDL/OxLDL lesión endotelio

“upregulation HSP”

ENVEJECIMIENTO anti-HSP 65-ab ENVEJECIMIENTO


FENOTIPO DE RIESGO INMUNE PARA ENVEJECER?

ESTUDIOS HLA (ALELOS Y HAPLOTIPOS)

NO FENOTIPO DE RIESGO

Naumova E. Exp Gerontol 2004;39:637-44

AUTOINMUNIDAD Y ENVEJECIMIENTODISFUNCION LINTOCITOS T

↓número y funcionalidad LT-CD8+

ALTERACION PERFIL CITOCINAS: IL-10/IL-6/IFN

Genotipos 1082G/A, 819C/C y 592C/C ↑ producciónIL-10 se asocian a ↑ longevidad

Genotipos 1082A/A, 819C/T y 592C/A ↓ producciónIL-10 se asocian a ↓ longevidad

Naumova E. Exp Gerontol 2004;39:637-44


Ac-antiBeta2-GP-1 ↑captación OxLDL Céls Espumosas-APCN

aPL/LDL/Lpa ↑captación OxLpa

Endotelio Ateroma

Neoantígenos autoinmunidad

Estrés/oxidación ateromatosis


HSP 60/65 OxLpa/anti-OxLpa HLA-DR-II

LT-CD4+ IL-Th1 I. Humoral (LB)

C1-C9



Deterioro celular/tisular/sistema/organismo VEJEZAlijotas J, 2004


Ac-antiBeta2-GP-1 ↑captación OxLDL Céls Espumosas-APC

aPL/LDL/Lpa ↑captación OxLpa IL1 CD4/CD8/CD19

Endotelio Ateroma

Neoantígenos ANAs

Estrés/oxidación Nucleosomas


HSP 60/65 OxLpa/anti-OxLpa

LT-CD4+ IL/GF/IFN CD19 (LB)



Deterioro celular/tisular/sistema/organismo VEJEZAlijotas J, 2004

AUTOINMUNIDAD Y ENVEJECIMIENTOINMUNOSENESCENCIA

INVOLUCION TIMICA

↓ FUNCIONALISMO CELULAS T

DISFUNCION INMUNE

↑ ESTRÉS OXIDATIVO

APOPTOSIS ENVEJECIMIENTO

PROPUESTAS TERAPEUTICAS ANTI-AGINGTerapia hormonal sustitutiva

Andrógenos

HCG

Melatonina

Actividad física (work-out)

Ozonoterapia

Antioxidantes

Omega-3 / Omega-6

Restricción calórica

Acido acetilsalicílico-estatinas-ezetimibe

Antidopaminérgicos

Inhibidores del CETP: torcetrapib

Inmunomoduladores: AM3, pentoxifilina, estatinas, Mo-abs

Terapia génica

Immunological polymorphismsprofiles and ageing

• ↑ IL-2• ↑ IL-7 +Zn• ↑ IL-4• ↑ IL-10• ↓ TNF• ↑ CD45RA+ y ↓ CD45RO+• ↓ IL-6• ↓ IFN-gamma• ↑nTreg (CD4+,CD25, Foxp3+)

↓ Th1 / ↑ Th2 / ↑ nTreg

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