DIPLOMATURA DE POSTGRADOMEDICINA DEL ENVEJECIMIENTO

Terapia del Envejecimiento

Antioxidantes

Dra. Josepa Rigau

Antioxidante

• Es una molécula capaz de retardar o prevenir la oxidación de otras moléculas.

• La oxidación es una reacción química de transferencia de electrones de una sustancia a un agente oxidante.

• Las reacciones de oxidación pueden producir radicales libres que comienzan reacciones en cadena que dañan las células

• Los antioxidantes terminan estas reacciones 

Antioxidantes

• Agentes reductores tales como tioles o polifenoles

• Alimentación: olivo, ajo, arroz integral, café, coliflor, brócoli, jengibre, perejil, cebolla, cítricos, semolina, tomates, aceite  de semilla de la vid, té, romero, etc…

• Los niveles bajos de antioxidante o la inhibición de las enzimas antioxidantes causan estrés oxidativo y pueden dañar o matar las células

Estres oxidativo

Define la condición celular donde hay una excesiva producción de moléculas altamente 

reactivas llamadas radicales libres con capacidad de lesionar otros componentes celulares

Puede ser causa o consecuencia de enfermedades

Diana de la oxidación

• Lípidos de membrana• Proteínas• ARN y ADN• Función enzimática• Función de receptores

Conduce a la formación de mutaciones y a su vez de cáncer, envejecimiento y enfermedades

Radicales libres

• Moléculas con un electrón impar en su órbita más exterior, por lo que es inestable y muy reactivo

• Moléculas que pierden un electrón se transforman en oxidantes

• Disminuye la carga negativa y aumenta la positiva (se oxida) y viceversa (se reduce)

Origen endógeno

• Derivados del oxígeno

• Derivados del  nitrógeno

• Carbón tetraclorhide

• Bilirrubina

• Purinas

• Metabolismo de las células defensivas

Origen exógeno

• Exposición ambiental a tóxicos

• Humos y tabaco

• Radiaciones y exceso exposición solar

• Alcohol

• Alimentación grasa

• Sedentarismo,

• Dieta poco equilibrada

Para mantener el equilibrio, la salud y la vida, el ser humano debe adaptarse al medio externo. Pero para ello, los mecanismos 

implicados en mantener el orden del medio interno, deben funcionar correctamente.

Superoxido Peróxido de Hidrogeno

SOD

Pero en presencia del ión ferroso (Fe2+)

Radicales hidroxilo que alteran los ácidos grasos poli‐insaturados

Polimorfismos genéticos

Como se forman y como se eliminan

Como se forman y como se eliminan

Como se forman y como se eliminan

Antioxidantes en suero

Metabolito antioxidante

Solubilidad Concentración en suero humano (µM)

Concentración en tejido del hígado 

(µmol/Kg)

Ácido Ascórbico Agua 50‐60 260 (hombres)

Glutatión Agua 325‐650 6400 (hombre)

Ácido lipoico Agua 0,1‐0,7 4‐5 (rata)

Ácido úrico Agua 200‐400 1600 (hombre)

Carotenos Lípido Β‐caroteno: 0,5‐1Retinol: 1‐3

5total (hombre)

α‐tocofenol Lípido 10‐40 50 (hombre)

Ubiquinol Lípido 5 200 (hombre)

Ácido ascórbico

• Vitamina C, antioxidante monosacárido

• No sintetizado por los humanos

• En las células se mantiene en forma reducida por la reacción con el glutatión

• Es un agente reductor y puede reducir y neutralizar ROS como H2O2

• Sustrato para el enzima: ascorbato peroxidasa

Glutatión

• Péptido a partir de: Cistina, metionina y glicina

• El grupo disulfide (grupo tiol de la cisteina) es el factor que lo hace una molécula red‐ox universal y reversible

• Se mantiene reducido por el enzima glutatiónreductasa

• Situaciones de demanda crónica de síntesis de glutatión. Desciende: glicina, serina, treonina, taurina, metionina

Glutatión

• Glutatión, 

• Glutatión reductasa, 

• glutatión peroxidasa: 4 cofactores de selenio cataliza la ruptura de peróxido de hidrógeno y de hidroperóxidos orgánicos. Hay por lo menos 4 isoenzimas

• glutatión S‐transferasa

Melatonina

• Puede cruzar fácilmente las membranas celulares y la barrera hematoencefálica.

• Una vez oxidada no se puede reducir a su estado anterior

Ácido úrico

• Libre en sangre protege contra ROS.

• Muchas enfermedades cursan con ácido úrico bajo: diabetes, esquizofrenia, crisis isquémico, algunos cánceres y síndrome de Down

Albumina en el suero• Neutraliza el 10% de ROS presente en plasma

• En la superficie se asocia a thioles de cisteína, pero puede estar ocupado por un metal o por glucosa no actúa como antioxidante

Acido alfa lipoico“antioxidante de los antioxidantes”

• Se descubrió 1937 y aislado en 1951, sintetizado tanto por animales como plantas. Metabolizado principalmente en hígado

• Condicionalmente esencial• Contiene dos átomos de azufre. Potente antioxidante hido e liposoluble y quelante de metales

• Regenera y prolonga la vida de antioxidantes como vitamina E y C, glutatión, coenzima Q10

Ácido alfa lipoico

Interacción de antioxidantes

Nutrientes Antioxidantes

• Vitamina E (α‐tocofenol): gran protector de membranas, reacciona con β carotenos y CYP

• Vitamina C (ácido ascorbico)

• Vitamina A (β‐carotenos): licopeno

• Aminoácidos: glicina, cisteina, metionina

• Minerales: cobre,  manganeso, selenio y zinc (cofactores enzimas antioxidante)

Tocofenoles y tocotrienoles

• Vitamina E, formado por 8 isoformasliposolubles, α‐tocofenol el más estudiado por su buena biodisponibilidad

• Protege lipidos de membranas

• Pueden ser reciclados a través de la reducción por el ascorbato, el retinol o el ubiquinol

• ϒ‐tocofenol es nucleófilo• Tocotrienoles neuroprotector

Carotenoides• Más de 600 compuestos diferentes que dan el color amarillo, rojo y naranja a las hojas, frutas y flores, a insectos, aves, peces y crustáceos.

• Son sintetizados por: plantas, hongos, bacterias y algas

• Dietarios: licopeno y β‐caroteno importantes en la eliminación de ROS: oxígeno singlete y radical peroxilo(interacción física y química)

• Son efectivos desactivando moléculas excitadas electrónicamente (generan ROS)

• Los β‐caroteno dietarios se acumulan en la piel y actúan como agentes protectores contra el daño oxidativo inducido por las radiaciones UV‐A a través del quenching del oxígeno singlete. 

Licopeno

• Carotenoide que da el color rojo a los vegetales

• En sangre en cantidades de 30µg/dl

• Se concentra especialmente en suprarrenales, testículos, hígado y próstata

Carotenoides

• β‐carotenos: la mejor conversión de carotenoides en vitamina A requier: proteínas, hormonas tiroideas, zinc y vitamina C

• α‐carotenos: 38 % más potentes antioxidante pero menos actividad provitamina A

• ϒ‐carotenos• Capsantina: neutralizador de oxigeno singlete• Zeaxantina:• Luteina: alta concentración en el cristalino, protege del daño de los radicales libres producidos por la exposición a UV

Polifenoles

• Son fitoquímicos de bajo peso molescularesenciales para el ser humano

• Metabolitos secundarios de las plantas

• Se conocen más de 800 estructuras

• Moléculas simples: ácido fenólico, hidroxitirosol, fenilpropanoides, flavonoides

• Compuestos polimerizados: ligninas, taninos

Polifenoles• Gran reactividad como dadores de electrones e hidrógeno 

• capacidad del radical formado para estabilizar y deslocalizar el electrón desapareado

• Quelan iones de metales de transición

• Poseen una porción hidrofílica y una porción hidrofóbica

• Su capacidad antioxidante esta directamente relacionada con el grado de hidroxilación del compuesto

Flavonoides

• Poderosa acción antioxidante in Vitro de ROS, nitrógeno y cloro

• Actúan como agentes reductores• Quelan iones de metales en transición• Todos los vegetales: frutas cítricas, bayas, téverde, cebollas, uvas negras, cacao, calabaza..

• Quercetina: inhibe liberación de histamina• Isoflavonas de soja: genisteína y daidzeína

Resumen

Compuestos antioxidantes Alimentos

Vitamina C (ácido ascórbico) Frutas y vegetales

Vitamina E (tocofenoles, tocotrienoles) Aceites vegetales

Antioxidantes polifenólicos (resveratrol, flavonoides)

Té, café, soja, fruta, chocolate, orégano y vino tinto

Carotenoides (licopeno, carotenos) Fruta y vegetales

Antioxidantes enzimaticos intracelulares 

ENZIMA COFACTORES

Catalasa No cofactores

Glutatión peroxidasa Selenio

Glutatión reductasa riboflavinas

Superoxido dismutasa Cobre, zinc y manganeso

Superoxido dismutasa (SOD)

• Catalizan el paso de anión superóxido a peróxido de oxígeno y de hidrógeno

• Presente en todas las células aerobias y en el líquido extracelular

• Contiene iones metálicos como cofactor: cobre, zinc (Citosol y/o extracelular), manganeso (Mitocondrias) o hierro (vegetales y levaduras)

Catalasa

• Eliminación del peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno

• Cofactor: hierro o manganeso

• En los peroxisomas de la mayoría de las células eucariotas

Peroxirredoxinas

• Peroxidasas que catalizan la reducción de peróxido de hidrógeno, hidroperóxidoorgánico y peroxinitrito

• 3 clases: 2‐cisteín peroxirredoxinas, 2‐cisteínperoxirredoxinas y 1‐cisteín peroxirredoxinas.

Estrés oxidativo y enfermedad

• Alzheimer, Parkinson, diabetes, artritis reumatoidea, enfermedades neurodegenerativas de motoneuronas (ELA)

• Enfermedades cardiovascular, oxidación de LDL

Prevención de enfermedades

• Degenaración macular• Neurodegenaración• Inmunosupresión• Los investigadores encontraron que no había ningún efecto estadístico significativo de los antioxidantes en la esperanza de vida media, cáncer, o enfermedades cardíacas. Sin embargo, un análisis de un subgrupo demostró una reducción del 31% en el riesgo de cáncer en hombres, pero no en mujeres.Supplémentation en Vitamines et MinerauxAntioxydants" (SU.VI.MAX)

• Capacidad de absorbancia de radicales del oxígeno (ORAC) en plasma, determina la capacidad antioxidante

Efectos adversos

Alimentos Ácido reductor presente

Chocolate, espinaca, nabo y ruibarbo Ácido oxálico

Grano entero, maíz, legumbres Ácido fítico

Té, frijoles, repollo Taninos

Impiden la absorción de los minerales de la dieta como el hierro , calcio y el zinc por unirse a ellos en el tracto GastrointestinalFumadores y β‐carotenosDisminuyen o no la eficacia de la radio y quimioterapia

Absorción limitada

• Algunos antioxidantes se producen en el cuerpo y no son absorbidos en el intestino. Un ejemplo es el glutatión, que es producido a partir de aminoácidos. Mientras que cualquier glutatión en los intestinos es escindido para liberar cisteína, glicina y ácido glutámico antes de ser absorbido, incluso las dosis orales grandes tienen poco efecto en la concentración del glutatión en el cuerpo. 

• El ubiquinol (coenzima Q) también se absorbe mal en los intestinos y es producido en el hombre por la ruta del mevalonato