Inmunodeficiencias Primarias

Dr. Arnoldo Quezada Facultad de Medicina Universidad de Chile

Hospital Dr. Exequiel González Cortés

Incidencia relativa de IDP

Deficiencias

Humorales

(células B) 65% Deficiencias de

Complemento y

otras Innata 5%

Deficiencias

de Fagocitos

10%

Deficiencias

Celulares

(células T) 5%

Deficiencias

combinadas

(células T y B)

15%

Las Cuatro Inmunodeficiencias Primarias más frecuentes

• Déficit selectivo de IgA

• Hipogammaglobulinemia transitoria de

la infancia

• Deficiencia de subclases de IgG

• Deficiencia de anticuerpos específicos

Stiehm ER J Immunotoxicol 2008;5:227–234

Características comunes

• La mayoría de los enfermos tienen Inmunidad Celular, función fagocítica y niveles de Complemento normales

• Todas se caracterizan por infecciones respiratorias bacterianas recurrentes: rinosinusitis, otitis y bronquitis

• Bases moleculares desconocidas

• Cada entidad es heterogénea con múltiples causas: – factores genéticos

– exposición a drogas o tóxicos ambientales

– eventos prenatales

• Muy pocos necesitan Inmunoglobulina de reemplazo

• Pronóstico a largo plazo en general es bueno

Deficiencia selectiva de IgA Es la inmunodeficiencia primaria (IDP) más

frecuente con una prevalencia estimada de 1:600

individuos

• Definición: Deficiencia selectiva de IgA sérica, con IgG e IgM normales, en mayor de 4 años sin otras causas de hipogammaglobulinemia

• La IgA se concentra en las secreciones de las mucosas y es importante mecanismo de defensa local

• La gran mayoría de enfermos con deficiencia de IgA no presentan mayor susceptibilidad a infecciones, sin una explicación clara

• La deficiencia de IgA es considerada una ID humoral, pero la mayoría de los enfermos son asintomáticos

IgA secretora

Deficiencia selectiva de IgA

• Una minoría de los individuos deficientes de IgA son sintomáticos

• Presentan infecciones respiratorias recurrentes, autoanticuerpos, trastornos autoinmunes, gastrointestinales y rara vez reacciones anafilácticas a productos sanguíneos

• Para el diagnóstico se requiere medición de Igs, con niveles de IgG e IgM normales

• La necesidad de mayor evaluación depende de la presentación clínica

Deficiencia selectiva de IgA

• Dos niveles de severidad:

– SEVERA: IgA sérica menor de 7 mg/dL

– PARCIAL: IgA sérica mayor de 7 mg/dL y

bajo el límite inferior normal ajustado para la

edad

• Es un diagnóstico de exclusión

• Deben considerarse otras ID y déficit de

IgA secundario por medicamentos

Otras ID asociadas

• Deficiencia de anticuerpos específicos

• Deficiencia de subclases de IgG,

especialmente IgG2

• Ataxia telangiectasia

– Estos pacientes no deben considerarse

deficientes selectivos de IgA y la evaluación y

manejo estará definida por esta otra

alteración

Medicamentos que causan reducción de IgA

• Ciclosporina A (déficit permanente a pesar de suspensión)

• Anticonvulsantes: – fenitoína

– ácido valproico

– carbamazepina

• Tiroxina

• Captopril

• Sulfasalazina

• Sales de oro

• D-penicilamina

Manejo

• Pacientes asintomáticos: educación

• Pacientes con niveles indetectables:

screening basal para detectar anticuerpos

anti-IgA para conocer riesgo con

productos sanguíneos y alertar

• Pacientes sintomáticos respiratorios:

evaluar y tratar causas predisponentes de

infecciones (asma, rinitis, sinusitis crónica)

Manejo

• Enfermos con infecciones respiratorias recurrentes a pesar de tratamiento agresivo de causas predisponentes: antimicrobianos preventivos (evidencia 2C)

• Enfermos con infecciones respiratorias recurrentes, con respuesta alterada a vacunas que no mejoran con antimicrobianos preventivos: IGIV de reemplazo (evidencia 2C)

• Enfermos con reacciones a productos sanguíneos y plasma: medir anticuerpos anti-IgA. Si son positivos: protocolos para prevenir reacciones según el producto sanguíneo necesario www.primaryimmune.org/publications/book_pats/book_pats.htm.

Hipogammaglobulinemia transitoria de

la infancia

• Niveles bajos de IgG (<2 DS del promedio para la edad)

• Con/sin disminución de IgA y/o IgM

• Mayor de 6 meses de edad

• Sin otra ID primaria

• Puede persistir más allá de los 5 años

• Incluye a niños sin aumento de susceptibilidad aumentada a infecciones y respuesta normal a antígenos de vacunas que rara vez consultan al inmunólogo

• Tiene significado clínico en un subgrupo de niños con infecciones frecuentes y/o mala respuesta de anticuerpos a vacunas

Hipogammaglobulinemia transitoria de

la infancia

• Los niños sintomáticos presentan infecciones severas o recurrentes desde las primeras semanas de vida: otitis, sinusitis, bronquitis, ocasionalmente neumonías

• Sepsis, meningitis o celulitis son infrecuentes

• Pueden presentar diarrea recurrente, varicela severa o candidiasis oral prolongada

• No son infrecuentes eczema atópico, sibilancias y alergia alimentaria

• Pruebas cutáneas o IgE específica son positivas e IgE elevada con frecuencia

• Alteraciones hematológicas son frecuentes: neutropenia leve, trombocitopenia

Características

• Habitualmente tiene respuesta de Acs. normal a

inmunización con toxoides diftérico y tetánico, a

veces antes que se normalicen los niveles de

Igs

• Es un diagnóstico de exclusión que se establece

en forma retrospectiva después de seguimiento

prolongado

• Diagnóstico diferencial con otras IDP que se

presentan en forma similar: XLA, IDCV y unos

pocos casos de SCID

Evolución y tratamiento

• La recuperación espontánea ocurre

habitualmente entre los 9 y 15 meses, con

niveles de IgG que se normalizan entre los 2 y 4

años de edad

• Si presentan infecciones respiratorias

recurrentes se sugiere profilaxis con AB (CMX o

amoxicilina)

• Se reserva IGIV para quienes tienen infecciones

severas y no responden a profilaxis con AB

Evaluación cada 6 ó 12 meses

• Estado general de salud: infecciones piógenas

por neumococo y Hemophilus

• Niveles de IgG, IgA, IgM

• Anticuerpos específicos: polio, toxoide tetánico,

isohemaglutininas; antineumococo al mes, 6 y

12 meses postvacuna en >2 años

• Subpoblaciones de linfocitos y respuesta

proliferativa en caso de sospecha de ID celular

“Transient hypogammaglobulinemia of infancy: Clinical and

immunologic features of 40 new cases” • Presentación: infecciones respiratorias recurrentes, otitis, bronquitis, Asma, GE rec.

• IGIV = 2 por 1 año, Sin infecciones graves durante el seguimiento

• 33/40 recuperaron antes de los 3 años. 7/40 mantienen Igs bajas a los 40-57 meses

Pediatrics International 2000;42, 647–650

“Impaired specific antibody response and increased B-cell population in transient hypogammaglobulinemia of infancy”

• 24 niños con IgG < 2 DS, edad x 12 ms

• 12/18 normalizaron IgG a los 24 meses y el resto a los 59 meses

• La mayoría tuvo títulos para vacuna de Hib no protectivos y 1/3 títulos no protectivos para tétanos

• 20/24 tuvieron diagnóstico de atopia: RA, AA, DA, asma 13/20 (54%)

Dorsey MJ et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:590–595

“Infants Presenting with Recurrent Infections and Low Immunoglobulins: Characteristics and Analysis of Normalization”

• n=49 < 24 ms, Igs séricas x ≤2 DS dos o más muestras

• Producción normal de anticuerpos específicos para tétanos y difteria, Sin alteración de IC, sin otra ID, seguimiento prospectivo

• Otitis y bronquitis rec, sibilancias, DA, AA

Durante el seguimiento 25/49 (51%) normalizaron las Igs;

80% varones, solo 48% antes de los 2 años.

En las niñas hubo un retraso significativo (p < .001).

No hubo muertes por infecciones graves.

Whelan MA et al. J Clin Immunol 2006;26:7-11

“Clinical features and follow-up of Chinese patients

with symptomatic hypogammaglobulinemia in

infancy”

• 91 niños menores de 2 años, Igs por debajo del rango normal para la edad, subpoblaciones de L normales, signos de alerta para IDP, seguimiento 2 a 3 años

• Presentación: – Infecciones respiratorias altas recurrentes 46%

– infecciones invasivas 3%

– atopia 32%

• Seguimiento 51/ 62 (82.25%) normalizaron Igs entre 12-48 meses de edad = THI

• Inicio precoz se correlacionó con mayor porcentaje de normalización

Chin Med J 2009;122(16):1877-1883

Deficiencia de subclases de IgG

• Criterios diagnósticos para deficiencia de

subclases clinicamente significativa:

– Una o más subclase baja con IgG total

normal o casi normal

– Respuesta a vacunación anormal

Deficiencia de subclases de IgG

• Alrededor del 20% de la población puede tener esta alteración

• Como la mayoría son asintomáticos esta definición identifica un hallazgo de laboratorio y no una enfermedad

• La ID clínicamente significativa se asocia con infecciones recurrentes y defecto en la respuesta de anticuerpos

• Predominan infecciones respiratorias: otitis, sinusitis, bronquitis causadas por bacterias habituales

• Cuando se asocia a otras ID (déficit selectivo de IgA, síndrome de DiGeorge, VIH) pueden presentar infecciones graves

Deficiencia de subclases de IgG

• Varones 75% de los casos

• Deficiencia de IgG2 es la más frecuente

• Antes de los 6 años pueden estar recuperándose de Hipogamaglobulinemia transitoria

• Antes de los 4 años es difícil el diagnóstico

• Infecciones graves como sepsis, neumonía, meningitis, celulitis son menos frecuentes

• Muchos son atópicos y obstrucción bronquial acompaña a las infecciones respiratorias

• También se asocia a enfermedades autoinmunes como PTI o LES

• Puede progresar a IDCV, si no se resuelve espontáneamente a los 10 años y se mantienen sintomáticos

“Immunoglobulin G subclass deficiency:

fact or fancy?”

• En las últimas 4 décadas se han reportado muchos enfermos con deficiencia de una o más subclases de IgG

• Con excepción de aquellos con niveles extremadamente bajos o ausentes de IgG2 e incapacidad para producir anticuerpos para antígenos polisacáridos es difícil conocer el verdadero significado clínico

• Se han descrito sujetos asintomáticos con ausencia total de IgG1, IgG2, IgG4 o IgA que producen anticuerpos normalmente

• También se han descrito numerosos niños sanos con niveles bajos de IgG2 con respuesta normal a antígenos polisacáridos

• En base a estas observaciones se puede concluir que la medición de subclases de IgG no es de gran utilidad en la evaluación de función inmune

• Esta medición no proporciona información sobre la capacidad del paciente para producir anticuerpos específicos para proteínas, polisacáridos o antígenos virales

Buckley R. Curr Allergy Asthma Rep. 2002;2(5):356-60

Deficiencia de subclases de IgG

• El manejo contempla

– inmunización con vacunas conjugadas en enfermos que no responden a vacunas de polisacáridos

– tratamiento agresivo de otras condiciones predisponentes a infecciones respiratorias (asma, rinitis)

– vigilancia estricta y tratamiento antimicrobiano apropiado de las infecciones

Deficiencia de subclases de IgG

• Si persisten las infecciones con estas medidas

se sugiere antimicrobianos preventivos

(evidencia 1B); fármaco y dosis según patrones

de resistencia de la comunidad

• En enfermos con clara respuesta alterada a

vacunas de polisacáridos o proteínas y sin

disminución de las infecciones con

antimicrobianos preventivos se recomienda IG

de reemplazo (evidencia 1B)

DEFECTO DE ANTICUERPOS ESPECIFICOS

• En niños mayores de 2 años con

– infecciones respiratorias repetidas (neumonías, otitis medias y

sinusitis)

– causadas por agentes encapsulados

– Que requieren tratamientos antimicrobianos frecuentes

– sin una causa subyacente

– con niveles de inmunoglobulinas y subclases de IgG normales, sin

otra inmunodeficiencia

– se justifica el estudio de la respuesta a antígenos polisacáridos

para investigar una deficiencia de anticuerpos específicos.

• Se deben inmunizar con vacuna neumocócica de

polisacáridos y determinar la respuesta de anticuerpos a

los 45 a 60 días. Si los niveles de IgG específica para los

serotipos vaccinales son insuficientes se plantea el

diagnóstico de deficiencia de anticuerpos específicos

“Selective antibody deficiency with

normal immunoglobulins (SADNI)”

• La producción de anticuerpos específicos a antígenos polisacáridos está alterada, con niveles de Igs y subclases de IgG normales, respuesta a antígenos proteícos normales

• El diagnóstico se plantea en mayores de 2 años

• Manifestaciones clínicas: infecciones sinopulmonares recurrentes por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, or Staphylococcus aureus

• Infecciones más frecuentes que lo normal son indicación de evaluar la respuesta inmune mediada por anticuerpos

• Muchos enfermos además son atópicos

Sorensen R. UpToDate 2010

Infecciones que requieren evaluación de inmunidad

mediada por anticuerpos*

INDICACIONES

Unidad Alergia/Inmunología

LSUHSC, New Orleans

Fundación

Jeffrey Modell

2- 5 años más 5 años Cualquier edad

INFECCIONES RESPIRATORIAS N° de episodios

I R A tratada con antimicrobianos en

los últimos 12 meses

Otitis tratadas con

antimicrobianos (por año)

Episodios de sinusitis (por año)

Sinusitis crónica resistente a

tratamiento (más de 1 mes)

Neumonias (por año)

Infecciones invasivas severas

Infecciones invasivas (sepsis,

meningitis, osteomielitis)

4

1 1

2

1 1

2

3* 2 8

2 1

2 2

2 2

2

* Posterior a instalación de tubos de ventilación

Infecciones que requieren evaluación de inmunidad

mediada por anticuerpos*

INDICACIONES

Unidad Alergia/Inmunología

LSUHSC, New Orleans

Fundación

Jeffrey Modell

2- 5 años más 5 años Cualquier edad

INFECCIONES GASTROINTESTINALES N° de episodios

Diarrea crónica por

rotavirus, otras

Infección crónica / recurrente

por Giardia lamblia

USO de ANTIMICROBIANOS

Necesidad de antimicrobiano

preventivo

Uso crónico de

antimicrobiano sin efecto

Alergia a antimicrobianos

Más de 2

meses

Uso de antimicrobiano e.v

para controlar infección

1

1 1

1

1 1

1

1 1

*Sorensen RU, Moore C. Ped Clin N A 2000;42:1225-1232

Evaluación

• Igs séricas y subclases de IgG deben ser normales

• Anticuerpos específicos de 14 o más serotipos de neumococo 4 a 6 semanas post inmunización

• Niños entre 2 y 5 años deben responder con 50% de serotipos con anticuerpos protectivos

• Mayores de 6 años: 70%

• No respondedores severos o moderados

• Algunos respondedores tienen un descenso rápido de títulos protectivos entre 6 y 24 meses

• Pronóstico favorable, resolución espontánea en niños. En adultos con manejo apropiado también

Respuesta a antígenos polisacáridos en niños

con infecciones respiratorias recurrentes

• Niños entre 2 y 15 años en control por IRR.

Se excluyen otras causas de IR

• Estudio inmunológico: Igs, Subclases IgG,

C3, recuento de linfocitos y neutrófilos

• Anticuerpos IgG antipolisacáridos de

neumococo (ELISA) pre y 45 días post

inmunización

• Inmunización con vacuna antineumocócica

23-valente (Pasteur Merieux) im

Quezada A et al. Rev Chil Pediatr 1999; 70(6):544

INFECCIONES RESPIRATORIAS

RECURRENTES • Neumonías

– n=11, varones 6

– Edad: 8.6 años (3-12)

• Neumonías + infecciones ORL

– n=9, varones 5

– Edad: 6.1 años (3-11)

– Rinosinusitis, otitis, amigdalitis

Resultados

• Todos los niños tuvieron respuesta normal de anticuerpos específicos a los 45 días

• Al año de seguimiento 5/19 (26%) tuvieron descenso de los niveles de anticuerpos y fueron considerados como respuesta anormal

• Ellos tienen una variante de deficiencia de anticuerpos específicos

• Este último subgrupo de niños ha seguido presentando infecciones respiratorias y han sido reinmunizados, con seguimiento clínico y de niveles de anticuerpos

Quezada A et al. Rev Chil Pediatr 1999; 70(6):544

• Niños de 2 a 18 años con sospecha de deficiencia de

Ac específicos en un hospital terciario (servicio de

inmunología)

• Se descartaron otras inmunodificiencias (hemograma,

isohemaglutininas, IgG, IgA, IgM, subclases IgG, C´)

• Niveles antes y luego de 4 semanas de inmunización

(Pneumovax 23, Merk)

• Respuesta adecuada

– Concentración de Acs séricos ≥ 1,3 ug/ml

– Incremento > 4 veces postinmunización

• SAD: Respuesta adecuada en menos del 50% de los

serotipos analizados

“The clinical syndrome of specific antibody

deficiency in children”

Clin Exper Immunol 2006;146: 486–492

Resultados

- Enrolados 89, Pacientes incluidos 74

- Pacientes excluidos 15 (déficit IgA, IgG, CVID, inmunosupresión por medicamentos, neutropenia persistente y síndrome de Wiscott Aldrich)

- Prevalencia de SAD 11/74 (14.9%) y 11/89 (12.4%) de todos los pacientes

“The clinical syndrome of specific antibody

deficiency in children”

Características clínicas

Relación con alergia

Tratamiento

• Inmunización con vacuna conjugada (evidencia 1B)

• Manejo agresivo de otras condiciones predisponentes de infecciones respiratorias recurrentes (asma, rinitis)

• Vigilancia estricta y tratamiento antimicrobiano apropiado (prolongado) de las infecciones

• Antimicrobianos preventivos (evidencia 2C)

• IGIV o subcutánea de reemplazo (evidencia 2C)

• Se sugiere discontinuar IG de reemplazo a 1 ó 2 años de tratamiento y reevaluar respuesta a vacuna polisacárida; puede haber mejoría espontánea (evidencia 2C)

• Terapia debe ser adaptada a la clínica de cada enfermo Sorensen R. UpToDate 2010