Informe t cnico de evaluaci n de fidaxomicina · por Clostridium difficile , también conocidas...

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios

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FIDAXOMICINA

(Dificlir ) Tratamiento de infecciones por Clostridium difficile

Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos Fecha: Noviembre 2012

1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME

Medicamento: Fidaxomicina

Indicación clínica: Fidaxomicina está indicada en adultos para el tratamiento

de infecciones por Clostridium difficile, también conocidas como diarreas

asociadas a C. difficile.

Autores / Revisores: Pedro Zapater Hernández, Mª de los Ángeles Pena

Pardo, Ana María Peiró Peiró y José Francisco Horga de la Parte. Unidad de

Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante.

Declaración conflicto de intereses de los autores: los autores declaran la no

existencia de conflictos de interés.


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2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico : Fidaxomicina.

Nombre comercial : Dificlir®.

Laboratorio : Astellas Pharma S.A.

Grupo terapéutico: A07A - Antiinfecciosos intestinales. A07AA - Antibióticos.

Vía de administración : Oral.

Tipo de dispensación : Con receta médica. Según lo establecido en la

Disposición final cuarta del real Decreto ley 4/2010, de 26 de marzo, de

racionalización del gasto farmacéutico con cargo al Sistema Nacional de Salud,

se limita su dispensación, sin necesidad de visado, a los pacientes no

hospitalizados, en los Servicios de Farmacia de los Hospitales, por lo tanto irá

desprovisto de cupón precinto.

Vía de registro : Procedimiento centralizado.

Tabla 1: Presentaciones y precio de fidaxomicina en nuestro país

Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase

Código Nacional PVL PVP + IVA

DIFICLIR 200 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

20 688048.7 1.500,00 € 1.618,15 €


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3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

3.1 Mecanismo de acción.

Fidaxomicina (también conocida como OPT-80 y PAR-101) se obtiene como

un producto de la fermentación producido por la bacteria Dactylosporangium

aurantiacum y es el primer representante de un nuevo grupo de antibióticos

llamados macrocíclicos1 que actúan inhibiendo la síntesis de ARN por la ARN

polimerasa bacteriana uniéndose a esta enzima en un lugar distinto al que se

unen las rifamicinas1.

Fidaxomicina es un antibiótico bactericida con un espectro reducido dirigido

principalmente contra Clostridium difficile aunque también muestra una

moderada actividad contra otras especies gram-positivas como estafilococos y

enterococos2-4. Fidaxomicina y su metabolito OP-1118 se han mostrado

capaces de inhibir in vitro la formación de esporas y toxinas por las distintas

cepas de C. difficile, incluyendo la cepa hipervirulenta NAP1/BI/027 resistente

a fluoroquinolonas y productora de 16-23 veces más cantidad de toxinas A y B

que las cepas control5.

El tratamiento con fidaxomicina no afecta a las concentraciones de Bacteroides

ni a otros componentes mayoritarios de la microflora intestinal3 y es inactiva

contra bacterias Gram-negativas, hongos y protozoos2,4.

Se ha demostrado que fidaxomicina y su principal metabolito tienen un efecto

post-antibiótico significativo contra C. difficile. Con concentraciones 4 veces por

encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) el efecto post-antibiotico

es approximadamente de 10 horas para fidaxomicina y de 3 horas para el

metabolito OP-1118. No se han descrito elementos transferibles que confieran

resistencia a fidaxomicina ni se ha observado la existencia de resistencia

cruzada con betalactámicos, macrólidos, metronidazol, quinolonas, rifampicina

o vancomicina3. Por el contrario, se han descrito mutaciones de la ARN

polimerasa que se asocian a una sensibilidad reducida a la fidaxomicina3.


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3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y f echa de aprobación.

AEMPS y EMA

Fecha de aprobación EMA: 5/12/20113

Fecha de aprobación AEMPS: 22/02/2012

• Fidaxomicina está indicada en adultos para el tratamiento de infecciones

por Clostridium difficile, también conocidas como diarreas asociadas a

C. difficile.

FDA

Fecha de aprobación: 27/05/20114

• Fidaxomicina está indicada en adultos (≥18 años) para el tratamiento de

la diarrea asociada al Clostridium difficile

3.3 Posología, forma de preparación y administració n.

Fidaxomicina se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos3.

La dosis recomendada para adultos y pacientes de edad avanzada (≥ 65 años

de edad) es de 200 mg (un comprimido), administrado dos veces al día (una

vez cada 12 horas) durante 10 días3.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal aunque

se recomienda utilizar la fidaxomicina con precaución en estos pacientes

debido a que los datos clínicos son limitados3.


5

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática

aunque se recomienda utilizar la fidaxomicina con precaución en estos

pacientes debido a que los datos clínicos son limitados3.

Pacientes de edad avanzada ( ≥65 años de edad)

La dosis recomendada es 200 mg (un comprimido), administrado dos veces al

día (una vez cada 12 horas) durante 10 días3.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de fidaxomicina en niños

menores de 18 años3.

Forma de administración

Se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos3.

3.4 Farmacocinética.

Absorción: Fidaxomicina es un fármaco desarrollado para ejercer su efecto a

nivel de la mucosa intestinal (molécula con una pobre solubilidad, poca

permeabilidad y gran peso molecular) a pesar de lo cual en diversos estudios

se han descrito concentraciones plasmáticas del fármaco original y su principal

metabolito OP1118 de 30-100 ng/mL tras la administración oral5. No se ha

estimado la biodisponibilidad en humanos. En perros la biodisponibilidad ha

sido inferior al 3%5.

Distribución: Debido a la escasa absorción de fidaxomicina, se desconoce el

volumen de distribución en humanos3. En adultos sanos, la concentración

máxima media que se alcanza en sangre (Cmax) es de aproximadamente 9,88

ng/mL y el área bajo la curva (AUC0-t) de 69,5 ng*h/mL tras la administración

oral de 200 mg de fidaxomicina, con un tiempo para alcanzar la Cmax (Tmáx)


6

de 1,75 horas. En pacientes con infecciones por C. difficile, las Cmax medias

de fidaxomicina y de su metabolito principal OP-1118 son 2 a 6 veces

superiores a las medidas en adultos sanos. La Cmáx para fidaxomicina y OP-

1118 en plasma se reduce en un 22% y un 33%, respectivamente cuando el

fármaco se toma con una comida con un alto contenido en grasa3. El aumento

de la dosis de fidaxomicina de 200 a 400 mg no produce un aumento

proporcional del AUC0-t ni de la Cmax del fármaco o de su metabolito5. Se

produce una escasa acumulación de fidaxomicina o de OP-1118 en plasma

tras la administración de 200 mg de fidaxomicina cada 12 horas durante 10

días3.

Metabolismo: Fidaxomicina se metaboliza principalmente por las enzimas

intestinales mediante hidrólisis para formar su metabolito activo principal, el

OP-1118 4. Los estudios sobre el metabolismo del fármaco in vitro han

mostrado que la formación de OP-1118 no depende de las enzimas CYP4503.

Tanto fidaxomicina, como su metabolito activo OP-1118, son sustratos de la

glucoproteína-P (gp-P)3.

Eliminación: Tras la administración de una dosis única de 200 mg de

fidaxomicina, la mayor parte del fármaco administrado (más del 92%) se

recuperó en las heces en forma de fidaxomicina o de su metabolito OP-1118

(66%). La eliminación por la orina es insignificante (< 1%). La semivida de

eliminación de fidaxomicina es aproximadamente de 8 - 10 h3.


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Las características farmacocinéticas de fidaxomicina se resumen en la tabla 2:

Tabla 2: características farmacocinéticas de fidaxo micina

Parámetro farmacocinético Fidaxomicina

Biodisponibilidad (%) No se ha estimado la biodisponibilidad en humanos. En perros la biodisponibilidad ha sido inferior al 3%

Profármaco No

Metabolito activo OP-1118

Tmax 1,75 horas

Efecto de la comida rica en grasa La concentración máxima alcanzada de fidaxomicina y OP-1118 en plasma se reduce en un 22% y un 33%, respectivamente cuando el fármaco se toma con una comida con un alto contenido en grasa

Fármaco aclarado por vía renal (%) < 1%

Unión a proteínas plasmáticas (%) No estudiado

Vida media de eliminación (horas) 8-10 horas

Volumen de distribución Se desconoce

Metabolismo El metabolito activo principal de fidaxomicina, el OP-1118, se forma mediante hidrólisis. Los estudios sobre el metabolismo del fármaco in vitro han mostrado que la formación de OP-1118 no depende de las enzimas CYP450.

Otros Tanto fidaxomicina como su metabolito OP-1118 son sustratos de la glucoproteína-P (gp-P)

Tmax = tiempo hasta alcanzar la máxima concentración; gp-P = glicoproteína-P. Ficha técnica del producto3.


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3.5 Características comparadas con otros medicament os con la misma

indicación

En la tabla 3 se muestran los fármacos empleados en la actualidad en nuestro

medio en el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile son:

Tabla 3: fármacos empleados en el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile

Fármaco Indicación (en ficha técnica) Dosis (mg) Duración del tratamiento (días)

Vancomicina6 La forma parenteral puede ser administrada por vía oral en el tratamiento de la colitis pseudomembranosa y enterocolitis estafilocócica asociadas a antibióticos en aquellos casos graves en los que esté en peligro la vida del paciente y cuando fracase el tratamiento con metronidazol.

Vía oral: la dosis usual es de 500 mg/6 horas. Puede administrarse como 1 g/ 12 horas.

7-10 días

Metronidazol7 Tratamiento de las infecciones por anaerobios, debidas al Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens y otras bacterias anaerobias.

Vía oral: 500 mg/ 8 horas

IV: 500 mg/ 8 horas

7-10 días

Teicoplanina8 Teicoplanina se puede utilizar por vía oral en el tratamiento de la diarrea asociada a la administración de antibióticos, causada por Clostridium difficile.

Vía oral: 200 mg/12 horas. 7-10 días


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4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

(descripción de la búsqueda bibliográfica: criterio s y resultados de la

misma).

Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados de

fidaxomicina en MEDLINE (PubMed).

Estrategia de búsqueda: “fidaxomicin” y como único límite “Randomized

controlled trial”. Se encontraron 12 ensayos clínicos publicados. Igualmente se

ha recuperado los dossier de la EMA y de la FDA en los que se identificaban

los 2 ensayos clínicos en los que se basó su autorización por la EMA5 y la

FDA4. Se ha analizado también la información proporcionada por la industria y

la ficha técnica aprobada por la EMA3.

4.2 Resultados de los ensayos clínicos

La eficacia de fidaxomicina en el tratamiento de las diarreas asociadas a C.

difficile (DACD) se ha estudiado en dos ensayos clínicos en fase 3: el estudio

003 realizado en Estados Unidos y Canadá y el estudio 004 que enroló

pacientes en Norte América y en Europa. Los dos ensayos se diseñaron como

estudios de no inferioridad, con asignación aleatoria del tratamiento (1:1), doble

ciego, multicéntricos y comparativos con control activo9-10. Los pacientes se

asignaron de forma aleatoria a recibir fidaxomicina (dosis de 200 mg/12 horas

vía oral) o vancomicina (dosis de 125 mg/6 horas vía oral) durante 10 días. La

asignación aleatoria de los pacientes a uno u otro grupo de tratamiento se

estratificó en función de la existencia (primera recurrencia) o no (primer

episodio) de un episodio previo de DACD en los 3 meses previos a la inclusión

en el estudio4.


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En los dos estudios se incluyeron pacientes de ambos sexos con DACD que

presentaban un cuadro de diarrea definido como un cambio del hábito intestinal

con más de 3 deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión, llevaban

menos de 24 horas con tratamiento para la DACD (se aceptaba que los

pacientes hubieran recibido hasta 4 dosis de metronidazol o vancomicina en las

24 horas previas a la aleatorización) y se detectó la toxina A o B de C. difficile

en las heces. El cuadro de DACD se consideró leve cuando el número de

deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión era de 4 o 5 o la cifra de

leucocitos en sangre era menor de 12.000/mm3; moderada si presentaba 6 a 9

deposiciones o una cifra de leucocitos en sangre entre 12.001 y 15.000/mm3; y

se catalogó como grave cuando el paciente presentaba mas de 10

deposiciones o una cifra de leucocitos mayor de 15.001/mm3.

Se excluyó todo paciente con infección por C. difficile fulminante o que

implicara peligro para la vida del paciente (leucocitos > 30 x 109/L; temperatura

> 40ºC; tensión arterial sistólica < 90 mmHg; shock séptico; signos peritoneales

o deshidratación significativa). Se excluyó también a pacientes con megacolon

tóxico, a los que tenían más de un episodio de infección por C. difficile en los 3

meses previos al estudio y a los pacientes diagnosticados de enfermedad de

Crohn5.

En los dos estudios la variable primaria fue la curación clínica en la visita final.

Se consideró a un paciente curado cuando, en opinión del investigador, el

paciente no precisara tratamiento 2 días después de completar la medicación

en estudio. También se consideró curados a los pacientes que presentaron 3 o

menos deposiciones blandas durante 2 días consecutivos y no precisaron

tratamiento adicional para la DACD. En el caso de pacientes portadores de

bolsas de ostomía se consideró resuelta la diarrea cuando el volumen recogido

durante 24 horas se redujo un 75% o mas comparado con el volumen al inicio

del estudio. Todo aquel paciente que precisó tratamiento adicional de la DACD

se consideró un fracaso clínico y se detectó la presencia de toxinas A y B en

las heces4,5.


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Se definió como recurrencia todo caso en el que reaparecieran más de 3

deposiciones en 24 horas durante el período de observación de 4 semanas tras

suspender el tratamiento, se detectara la presencia de toxinas de C. difficile en

heces o precisaran volver a tratarse por la infección a criterio del investigador9.

Los dos estudios se diseñaron para estudiar no inferioridad asumiéndose un

límite inferior del -10% para la diferencia en el porcentaje de curaciones entre

los dos grupos de tratamiento4,5. Los resultados se evaluaron mediante un

análisis por intención de tratar modificado (ITTm) que incluyó todos los

pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en

estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces4.

Tabla 4 – Características del ensayo clínico 003

Referencia: A Multi-National, Multi-Centre, Double-Blind, Randomized, Parallel Group Study to Compare the Safety and Efficacy of 200 mg PAR-101 Taken q12h with 125 mg Vancomycin Taken q6h for Ten Days in Subjects with Clostridium difficile-Associated Diarrhoea. EMA/857570/2011. 22 September 2011.

Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:422–31.

Breve descripción

• Nº de pacientes: 629 pacientes con diarrea asociada a Clostridium difficile

• Diseño: Estudio Fase III, multinacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, paralelo y con control activo (vancomicina)

• Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo contro l:

• Grupo Activo: Fidaxomicina oral una cápsula de 200 mg administrada cada 12 horas (con dosis placebo intermitentes para mantener el ciego con vancomicina) durante 10 días. N=302.

• Grupo Control: Vancomicina oral una cápsula de 125 mg administrada cada 6 horas durante 10 días. N=327.

• Variable y objetivo principal: La variable primaria fue el porcentaje de pacientes curados. Se consideró curados a todo aquel paciente, que en opinión del investigador no precisara tratamiento 2 días después de completar la medicación en estudio. También se consideró curados a los pacientes que presentaron 3 o menos deposiciones blandas durante 2 días consecutivos y no precisaron tratamiento adicional para la DACD. En el caso de pacientes portadores de bolsas de ostomía se consideró resuelta la diarrea cuando el volumen recogido durante 24 horas se redujo un 75% o mas comparado con el volumen al inicio del estudio.

• Variables secundarias:

• Porcentaje de recurrencias: porcentaje de pacientes con recurrencia. Se definió como recurencia todo caso en el que reaparecieran más de 3 deposiciones en 24 horas durante el período de observación de 4 semanas tras suspender el tratamiento, se detectara la presencia de toxinas de C. difficile en heces y precisaran volver a tratarse por la infección a criterio del investigador.

• Porcentaje de curaciones global: porcentaje de pacientes que se curaron y no experimentaron una recurrencia

• Criterios de inclusión: Pacientes de ambos sexos con DACD que presentaban un cuadro de diarrea definido como un cambio del hábito intestinal con más de 3 deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión, llevaban menos de 24 horas con tratamiento para la DACD (se aceptaba que los pacientes hubieran recibido hasta 4 dosis de metronidazol o vancomicina en las 24 horas previas a la aleatorización) y se detectó la toxina A o B de C. difficile en las heces. El cuadro de DACD se


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consideró leve cuando el número de deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión era de 4 o 5 o la cifra de leucocitos en sangre era menor de 12.000/mm3, moderada si presentaba 6 a 9 deposiciones o una cifra de leucocitos en sangre entre 12.001 y 15.000/mm3 y se catalogó como grave cuando el paciente presentaba mas de 10 deposiciones o una cifra de leucocitos mayor de 15.001/mm3.

• Criterios de exclusión: Se excluyó todo paciente con infección por C. difficile fulminante o que implicara peligro para vida del paciente (leucocitos > 30*109/L; temperatura > 40ºC; tensión arterial sistólica < 90 mmHg; shock séptico; signos peritoneales o deshidratación significativa). Se excluyó también a pacientes con megacolon tóxico, a los que tenián más de un episodiso de infección por C. difficile en los 3 meses previos al estudio y a los pacientes diagnosticados de enfermedad de Crohn.

• Pérdidas: se aleatorizaron un total de 629 pacientes (327 con vancomicina y 302 con fidaxomicina) incluyendose finalmente 596 (94,8%) en el análisis por ITTm (309 con vancomicina y 287 con fidaxomicina).

-Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar modificado (ITTm) que incluye todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces. Se realizó también un análisis por protocolo. Análisis estadístico de no inferioridad – un límite inferior del intervalo de confianza del 95% de la diferencia en el porcentaje de pacientes curados (fidaxomicina – vancomicina) mayor de -10% demuestra la no inferioridad de fidaxomicina en el tratamiento de la diarrea por C. difficile.

Tabla 5 – Características del ensayo clínico 004

Referencia: A Multi-National, Multi-Centre, Double-Blind, Randomized, Parallel Group Study to Compare the Safety and Efficacy of 200 mg PAR-101 Taken q12h with 125 mg Vancomycin Taken q6h for Ten Days in Subjects with Clostridium difficile-Associated Diarrhoea. EMA/857570/2011. 22 September 2011.

Cornely OA, Crook DW, Esposito R, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012; 12:281–9.

Breve descripción

• Nº de pacientes: 535 pacientes con diarrea asociada a Clostridium difficile

• Diseño: Estudio Fase III, multinacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, paralelo y con control activo (vancomicina)

• Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo contro l:

• Grupo Activo: Fidaxomicina oral una cápsula de 200 mg administrada cada 12 horas (con dosis placebo intermitentes para mantener el ciego con vancomicina) durante 10 días. N=270.

• Grupo Control: Vancomicina oral una cápsula de 125 mg administrada cada 6 horas durante 10 días. N=265.

• Variable y objetivo principal: La variable primaria fue el porcentaje de pacientes curados. Se consideró curados a todo aquel paciente, que en opinión del investigador no precisara tratamiento 2 días después de completar la medicación en estudio. También se consideró curados a los pacientes que presentaron 3 o menos deposiciones blandas durante 2 días consecutivos y no precisaron tratamiento adicional para la DACD. En el caso de pacientes portadores de bolsas de ostomía se consideró resuelta la diarrea cuando el volumen recogido durante 24 horas se redujo un 75% o mas comparado con el volumen al inicio del estudio.

• Variables secundarias:

• Porcentaje de recurrencias: porcentaje de pacientes con recurrencia. Se definió como recurrencia todo caso en el que reaparecieran más de 3 deposiciones en 24 horas durante el período de observación de 4 semanas tras suspender el tratamiento, se detectara la presencia de toxinas de C. difficile en heces y precisaran volver a tratarse por la infección a criterio del investigador.

• Porcentaje de curaciones global: porcentaje de pacientes que se curaron y no experimentaron una recurrencia

• Criterios de inclusión: Pacientes de ambos sexos con DACD que presentaban un cuadro de diarrea definido como un cambio del hábito intestinal con más de 3 deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión, llevaban menos de 24 horas con tratamiento para la DACD (se aceptaba que


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los pacientes hubieran recibido hasta 4 dosis de metronidazol o vancomicina en las 24 horas previas a la aleatorización) y se detectó la toxina A o B de C. difficile en las heces. El cuadro de DACD se consideró leve cuando el número de deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión era de 4 o 5 o la cifra de leucocitos en sangre era menor de 12.000/mm3, moderada si presentaba 6 a 9 deposiciones o una cifra de leucocitos en sangre entre 12.001 y 15.000/mm3 y se catalogó como grave cuando el paciente presentaba mas de 10 deposiciones o una cifra de leucocitos mayor de 15.001/mm3.

• Criterios de exclusión: Se excluyó todo paciente con infección por C. difficile fulminante o que implicara peligro para vida del paciente (leucocitos > 30*109/L; temperatura > 40ºC; tensión arterial sistólica < 90 mmHg; shock séptico; signos peritoneales o deshidratación significativa). Se excluyó también a pacientes con megacolon tóxico, a los que tenían más de un episodio de infección por C. difficile en los 3 meses previos al estudio y a los pacientes diagnosticados de enfermedad de Crohn.

• Pérdidas: se aleatorizaron un total de 535 pacientes (265 con vancomicina y 270 con fidaxomicina) incluyéndose finalmente 509 (95,1%) en el análisis por ITTm (257 con vancomicina y 252 con fidaxomicina).

-Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar modificado (ITTm) que incluye todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces. Se realizó también un análisis por protocolo. Análisis estadístico de no inferioridad – un límite inferior del intervalo de confianza del 95% de la diferencia en el porcentaje de pacientes curados (fidaxomicina – vancomicina) mayor de -10% demuestra la no inferioridad de fidaxomicina en el tratamiento de la diarrea por C. difficile.


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Resultados

En la tabla 6 se muestran para cada ensayo y tratamiento el resultado obtenido

en el análisis por ITTm del porcentaje de pacientes que alcanzaron la curación

clínica y también de las variables secundarias porcentaje de pacientes con

recurrencia en los 30 días tras finalizar la medicación en estudio y porcentaje

de curaciones global (porcentaje de pacientes curado que no presentó

recurrencia de la enfermedad en el mes posterior a la finalización del estudio)5.

Tabla 6: Análisis de la eficacia de fidaxomicina o bservada en los ensayos clínicos

Fidaxomicina Vancomicina Diferencia entre grupos (IC95%)

OR (IC 95%) NNT (IC 95%)

N n(%) N n(%)

Variable primaria

Porcentaje de curaciones clínicas

EC 003 287 253 (88,2) 309 265 (85,8) 2,4 (-2,3; 5,7) 1,24 (0,76 a 2,00)

EC 004 252 221 (87,7) 257 223 (86,8) 0,9 (-4,9; 6,7) 1,09 (0,65 a 1,83)

Variables secundarias

Porcentaje de recurrencias

EC 003 253 39 (15,4) 265 67 (25,3) -9,9 (-16,6; -2,9) 0,54 (0,35 a 0,84) -10 (-33 a -6)

EC 004 221 28 (12,7) 223 60 (26,9) -14,2 (-21,4; -6,8) 0,39 (0,24 a 0,65) -7 (-14 a -5)

Porcentaje de curación global

EC 003 287 214 (76,6) 309 198 (64,1) 10,5 (3,1; 17,7) 1,64 (1,15 a 2,34) 9 (6 a 32)

EC 004 252 193 (76,6) 257 163 (63,4) 13,2 (5,2; 20,9) 1,89 (1,28 a 2,78) 8 (5 a 19)

Los datos que se indican corresponden a la población analizada por ITTm (análisis por intención de tratar modificado que incluye todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces). Dif = diferencia. IC95% = intervalo de confianza al 95%. Porcentaje de curación global = suma de todos los pacientes curados y sin recurrencia en los 30 días tras la finalización del estudio. n = número de pacientes curados o que presentan recurrencia. N = número total de pacientes. En negrita se resaltan los valores estadísticamente significativos (p<0,05) al comparar los dos fármacos entre sí. Datos obtenidos de las referencia 4,5,9 y 10. Los NNT y OR se han estimado a partir de los valores del número de eventos que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos utilizando la calculadora para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe.

En los dos estudios el límite inferior del intervalo de confianza al 95% de la

diferencia en el porcentaje de pacientes curados (variable principal) de

fidaxomicina y vancomicina es mayor de -10% con lo que se demuestra la no

inferioridad de fidaxomicina respecto a vancomicina en el tratamiento de la

DACD. El porcentaje de pacientes con recurrencia (variable secundaria) fue


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significativamente menor y el de curación global (curación + recurrencias)

mayor en los pacientes tratados con fidaxomicina5,9-10.

El efecto de fidaxomicina sobre las recurrencias fue mas importante en las

primeras dos semanas tras finalizar el tratamiento en estudio durante las cuales

sólo el 7,4% de los pacientes tratados con fidaxomicina sufrieron una

recurrencia comparados con el 19,3% de los tratados con vancomicina

(p<0,001). En las siguientes dos semanas, el porcentaje de pacientes con

recurrencia fue similar: 6,6% en los tratados con fidaxomicina frente a un 8,1%

en los tratados con vancomicina (p=0,402). Estos datos sugerirían que

fidaxomicina reduce el riesgo de recaídas (recurrencia precoz, < 2 semanas de

finalizado el tratamiento) mientras que el porcentaje de pacientes con

recurrencias tardías (probables reinfecciones) sería similar con los dos

tratamientos5.

Se realizó un análisis de la eficacia observada en los ensayos clínicos en

función de la gravedad de la DACD. Los resultados de este análisis se

muestran en la tabla 7:


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Tabla 7: Análisis de la eficacia observada en los ensayos clínicos en función de la gravedad de la DA CD

Fidaxomicina Vancomicina Diferencia entre grupos (IC95%)

OR (IC 95%) NNT (IC 95%)

N n(%) N n(%)

Variable primaria

Porcentaje de curaciones clínicas

Todos los pacientes 539 474 (87,9) 566 488 (86,2) 1,7 (-2,3; 5,7) 1,17 (0,82 a 1,66)

DACD grave 135 102 (75,6) 144 108 (75,0) 0,6 (-9,5; 10,6) 1,03 (0,60 a 1,78)

DACD leve-moderada 404 372 (92,1) 422 380 (90,0) 2,1 (-1,9; 5,9) 1,28 (0,79 a 2,08)

Variable secundaria

Porcentaje de recurrencias

Todos los pacientes 474 67 (14,1) 488 127 (26,0) -11,9 (-16,8; -6,8) 0,47 (0,34 a 0,65) -8 (-15 a -6)

DACD grave 102 14 (13,7) 108 33 (30,6) -16,9 (-27,4; -5,6) 0,36 (0,18 a 0,73) -6 (-17 a -4)

DACD leve-moderada 372 53 (14,2) 380 94 (24,7) -10,5 (-16,0; -4,8) 0,51 (0,35 a 0,73) -9 (-20 a -6)

Porcentaje de curación global

Todos los pacientes 539 407 (75,5) 566 361 (63,8) 11,7 (6,3; 17,0) 1,75 (1,35 a 2,27) 8 (6 a 16)

DACD grave 135 88 (65,2) 144 75 (52,1) 13,1 (1,6; 24,2) 1,72 (1,06 a 2,79) 8 (4 a 61)

DACD leve-moderada 404 319 (79,0) 422 286 (67,8) 11,1 (5,2; 17,1) 1,78 (1,30 a 2,44) 9 (6 a 19)

Los datos que se indican corresponden a la población analizada por ITTm (análisis por intención de tratar modificado que incluye todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces). Dif = diferencia. IC95% = intervalo de confianza al 95%. Porcentaje de curación global = suma de todos los pacientes curados y sin recurrencia en los 30 días tras la finalización del estudio. El cuadro de DACD se consideró leve cuando el número de deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión era de 4 o 5 o la cifra de leucocitos en sangre era menor de 12.000/mm3, moderada si presentaba 6 a 9 deposiciones o una cifra de leucocitos en sangre entre 12.001 y 15.000/mm3 y grave cuando el paciente presentaba mas de 10 deposiciones o una cifra de leucocitos mayor de 15.001/mm3. n = número de pacientes curados o que presentan recurrencia. N = número total de pacientes. En negrita se resaltan los valores estadísticamente significativos (p<0,05) al comparar los dos fármacos entre sí. Datos obtenidos de la referencia 5.

Los pacientes con DACD leve-moderada mostraron mayores porcentajes de

curación que los pacientes con DACD grave independientemente del

tratamiento. Tanto los pacientes con DACD grave como los que presentaban la

enfermedad leve-moderada mostraron una reducción estadísticamente

significativa de los porcentajes de recurrencia comparados con vancomicina5.

Sin embargo, la diferencia en los porcentajes de recurrencia entre los pacientes

con un antecedente de un episodio de DACD en los tres meses previos a su

inclusión en el estudio tratados con fidaxomicina y vancomicina no fue

estadísticamente significativa (20 vs. 32%) ni tampoco lo fue en el subgrupo de


17

pacientes infectados con la cepa hipervirulenta NAP1/BI/027 asociada a mayor

gravedad de la enfermedad y peores resultados clínicos (25 vs. 28%)5,11,12.

4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práct ica de los resultados

Los dos ensayos clínicos en los que se basa la autorización de fidaxomicina

son estudios de buena calidad metodológica centrados en una población muy

específica como son los pacientes con diarrea asociada a Clostridium difficile lo

que se demuestra por la presencia de toxina en las heces. Son estudios de no

inferioridad que permiten concluir que fidaxomicina es no inferior en su eficacia

respecto a la variable principal con respecto a vancomicina. Las diferencias

observadas en las variables secundarias y en los análisis de subgrupos como

lo es el análisis en función de la gravedad de la enfermedad deben

considerarse resultados exploratorios que precisan confirmación en futuros

estudios diseñados específicamente a tal efecto.

Es importante considerar que se excluyeron de los ensayos clínicos los

pacientes con colitis fulminante o que presentara riesgo vital. Igualmente se

excluyeron los pacientes que tenían más de un episodio de infección por C.

difficile en los 3 meses previos al estudio así como los pacientes con

megacolon tóxico y a los diagnosticados de enfermedad de Crohn. No es

posible extrapolar la información de seguridad y eficacia obtenida en los

ensayos clínicos a todas estas poblaciones especiales de pacientes.


18

TABLAS DE VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS • Análisis de la validez interna de los ensayos (estudios de equivalencia o no

inferioridad):

Tabla 8: Validez interna de los ensayos clínicos ( estudios de equivalencia o no inferioridad)

Referencia

Estudio 003 y

estudio 004

¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?

SI

-¿El comparador es adecuado? SI

-¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI un límite inferior del intervalo de confianza del 95% de la diferencia en el porcentaje de curación (fidaxomicina – vancomicina) mayor de -10% demuestra la no inferioridad de fidaxomicina en el tratamiento de la diarrea por C. difficile.

-¿El seguimiento ha sido completo? SI

-¿Se analizan los resultados según análisis por ITT y también por protocolo?

SI

-¿El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia?

SI

-Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

SI

• Valoración global de la validez externa o aplicabilidad de los ensayos

clínicos:

Tabla 9: Validez externa de los ensayos clínicos

Estudio (referencia): Estudios 003 y 004 SI/NO

¿Considera adecuado el comparador?Justificación: SI Tratamiento actual aceptado (vancomicina). NO se ha comparado con metronidazol

¿Considera adecuada la variable de medida? SI

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

NO La exclusión de los pacientes con una infección grave con riesgo vital deja fuera la población en la que reviste mayor interés encontrar alternativas al tratamiento antibiótico actual

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

NO Al dejar fuera los pacientes con infección con riesgo vital y una situación clínica complicada y aquellos con numerosas recurrencias de la enfermedad que son los pacientes donde se precisa en mayor medida de nuevas alternativas terapéuticas

NNT para lograr una curación clínica: No procede. Tratamientos equivalentes

Comentarios: otro sesgos o limitaciones encontradas en el estudio


19

4.4 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclu siones

Todas las publicaciones de revisión hasta el momento basan sus datos de

eficacia en los dos ensayos clínicos comentados.

4.5 Evaluación de fuentes secundarias

Ver área económica.

5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

5.1 Descripción de los efectos adversos más signifi cativos

La incidencia global de eventos adversos (EA) fue del 25% con los dos

tratamientos en los ensayos clínicos 003 y 004. Más pacientes tratados con

fidaxomicina abandonaron el estudio por fracaso del tratamiento (2,3% vs.

0,9% con vancomicina)4.

Los EA más frecuentes que motivaron una asistencia urgente en los pacientes

tratados con fidaxomicina y vancomicina fueron nauseas (11,0% vs. 11,3%),

vómitos (7,3% vs. 6,3%), hipopotasemia (7,3% vs. 6,5%), cefalea (6,6% vs.

4,6%), dolor abdominal (5,9% vs. 3,9%), diarrea (5,0% vs. 6,7%), estreñimiento

(4,4% vs. 2,1%), y pirexia (4,3% vs. 5,3%)4.

La mayoría de los eventos adversos se consideraron no relacionados con el

tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes que se consideraron

relacionadas con el tratamiento con fidaxomicina en los ensayos clínicos fase

III fueron vómitos (1,2%), náuseas (2,7%) y estreñimiento (1,2%)3.

5.2 Eventos adversos graves

En los ensayos clínicos 003 y 004 se produjeron un total de 38 muertes con

vancomicina y 36 con fidaxomicina. La causa de la muerte fue sepsis en 7

pacientes (4 en el grupo de vancomicina y 3 en el de fidaxomicina),


20

insuficiencia respiratoria en 6 pacientes (2 vs 4), y neumonía en 5 pacientes (2

vs 3). Ninguna de las muertes se consideró relacionada con la administración

de los fármacos5.

En la tabla 10 se resumen de forma agrupada los principales eventos adversos

graves identificados en los dos ensayos clínicos fase III con fidaxomicina y

vancomicina.

Tabla 10: Eventos adversos graves identificados en los dos ensayos clínicos fase III con fidaxomicina y

vancomicina

Eventos Adversos (EA) 4,5 Vancomicina

(N=583)

Fidaxomicina

(N=564)

Total de EA 135 (23,2%) 145 (25,7)

Enfermedades de la sangre y sistema linfático (anemia, leucopenia, trombopenia)

8 (1,4%) 13 (2,3%)

Enfermedades cardíacas (Insuficiencia cardíaca, Fibrilación auricular, Infarto agudo de miocardio)

14 (2,4%) 12 (2,1%)

Enfermedades Gastrointestinales (Hemorragia gastrointestinal, Oclusión intestinal, Náuseas y Vómitos, Diarrea, Dolor abdominal, Megacolon)

24 (4,1%) 26 (4,6%)

Pirexia 8 (1,4%) 9 (1,6%)

Infecciones (colitis, neumonía, sepsis) 50 (8,6%) 44 (7,8%)

Alteraciones metabólicas e iónicas (hiperglucemia, deshidratación, hipopotasemia, hiponatremia, hipoglucemia, hipofosfatemia, hiperpotasemia, hiperuricemia)

28 (4,8%) 27 (4,8%)

Enfermedades del Sistema Nervioso (cefalea, mareo, disgeusia, somnolencia)

9 (1,5%) 9 (1,6%)

Trastornos psiquiátricos 5 (0,9%) 2 (0,4%)

Insuficiencia renal 7 (1,2%) 11 (2,0%)

Enfermedades respiratorias 24 (4,1%) 18 (3,2%)

Veinte pacientes tratados con fidaxomicina (3.5%) y 12 tratados con

vancomicina (1.7%) experimentaron un EA grave consistente en un sangrado

gastrointestinal. La revisión de estos eventos no mostró un patrón consistente,

aunque los sangrados gastrointestinales de tramos intestinales distales fueron

más frecuentes en el grupo de fidaxomicina4.


21

Hubo más pacientes tratados con fidaxomicina que presentaron una

disminución en las cifras de leucocitos (4,1% vs. 1,7% con vancomicina). En

estos casos no se produjeron otros trastornos hematológicos y en los estudios

preclínicos en animales no mostraron toxicidad del fármaco sobre la médula

ósea. Debe igualmente considerarse que la mayoría de estos pacientes tenían

comorbilidades y otras medicaciones que podrían explicar la leucopenia4.

Entre los pacientes incluidos en los dos estudios se produjeron 3 casos de

megacolon y los 3 se produjeron en pacientes tratados con fidaxomicina. Sin

embargo, no es posible asociar estos casos con el tratamiento con fidaxomicina

dado el reducido número de casos y que el megacolon es una complicación

conocida de la DACD4.

- Precauciones en poblaciones especiales 3

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se considera necesario realizar ajustes de dosis. Debido a que los datos

clínicos son limitados para esta población, fidaxomicina se debe utilizar con

precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

No se considera necesario realizar ajustes de dosis. Debido a que los datos

clínicos son limitados para esta población, fidaxomicina se debe utilizar con

precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes mayores de 65 años la dosis recomendada es 200 mg (un

comprimido), administrado dos veces al día (una vez cada 12 horas) durante 10

días.


22

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de fidaxomicina en niños

menores de 18 años. No se dispone de datos.

Embarazo

No hay datos disponibles relativos al uso de fidaxomicina en mujeres

embarazadas. Los estudios en animales no sugirieron efectos perjudiciales

directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Como

medida de precaución, es preferible evitar el uso de fidaxomicina durante el

embarazo.

Lactancia

Se desconoce si fidaxomicina y sus metabolitos se excretan en la leche

materna. Aunque no se prevén efectos en lactantes puesto que la exposición

sistémica a fidaxomicina es baja, no se puede excluir el riesgo. Se debe decidir

si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con

fidaxomicina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el

beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos disponibles del efecto en la fertilidad humana. Fidaxomicina no

tuvo efectos sobre la fertilidad cuando se evaluó en ratas.

- Contraindicaciones 3

El fármaco está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio

activo o a alguno de los excipientes (celulosa microcristalina, almidón

pregelatinizado, hidroxipropil celulosa, butil hidroxitolueno, glicolato sódico de

almidón, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco,

polietilenglicol, lecitina de soja).

Debido a la limitación de los datos clínicos existentes se debe utilizar con

precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o con insuficiencia

hepática de moderada a grave. Igualmente, en la ficha técnica del producto se

recomienda utilizar con precaución la fidaxomicina en pacientes con colitis


23

pseudomembranosa, con infección por C. difficile fulminante o que implique

riesgo vital (pacientes excluidos en los ensayos clínicos). No existen datos en

pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal concomitante por lo que se

recomienda usar fidaxomicina con precaución en estos pacientes debido al

riesgo de una mayor absorción y al riesgo potencial de reacciones adversas

sistémicas.

- Interacciones farmacológicas clínicamente relevan tes 3

Fidaxomicina es un sustrato de la glicoproteína-P y puede ser un inhibidor de

leve a moderado de la glicoproteína-P intestinal. La administración

concomitante de dosis únicas del inhibidor de la glicoproteína-P ciclosporina A

y de fidaxomicina en voluntarios sanos se asoció a un aumento de la Cmax y el

AUC de fidaxomicina de 4 y 2 veces, respectivamente, y a un aumento de la

Cmax y el AUC del principal metabolito activo OP-1118 de 9,5 y 4 veces,

respectivamente. No está clara la relevancia clínica de este aumento de la

exposición por lo que no se recomienda la administración concomitante de

inhibidores potentes de la glicoproteína-P, tales como ciclosporina,

ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamilo, dronedarona y

amiodarona. Fidaxomicina (200 mg dos veces al día) tuvo un efecto reducido

pero no clínicamente relevante sobre digoxina. Sin embargo, no se puede

descartar un efecto más amplio sobre sustratos de la glicoproteína-P intestinal,

como el etexilato de dabigatrán.

5.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e

introducción de un nuevo fármaco

Debido a los datos clínicos limitados, fidaxomicina se debe utilizar con

precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, con insuficiencia

hepática de moderada a grave, en pacientes con colitis pseudomembranosa,

con colitis fulminantes o que impliquen riesgo vital. Tampoco existen datos en

pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal concomitante pero se


24

considera que fidaxomicina se debe utilizar con precaución en estos pacientes

debido al riesgo de una mayor absorción y al mayor riesgo potencial de

reacciones adversas sistémicas. No se recomienda la administración

concomitante de inhibidores potentes de la glicoproteína P, tales como

ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamilo, dronedarona

y amiodarona.

6. ÁREA ECONÓMICA

6.1- Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste

incremental. Comparación con la terapia de referenc ia o alternativa a

dosis usuales

El tratamiento oral de la DACD con fidaxomicina implica un coste en fármacos

superior al tratamiento oral con vancomicina, teicoplanina o metronidazol y al

tratamiento intravenoso con metronidazol:

Tabla 11: coste de un tratamiento de DACD durante 1 0 días

Fármaco Dosis (mg) diaria

Vía Envase PVP del envase (iva)

Coste tratamiento completo – 10 días de

tratamiento (PVP)

Fidaxomicina 400 mg oral 20 comprimidos de 200 mg

1.618,15 euros 1.618,15 euros

Vancomicina 2.000 mg oral Vial con 500 mg 5,39 euros

215,6 euros

Metronidazol 1.500 mg

1.500 mg

oral

iv

20 comprimidos de 250 mg

Vial con 500 mg

1,69 euros

3,12 euros

5,07 euros

93,6 euros

Teicoplanina 400 mg oral Vial con 200 mg 27,97 euros 559,4 euros


25

6.2- Coste Eficacia/Efectividad Incremental (CEI)

No existen estudios de coste-efectividad que comparen las diversas

alternativas desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud en nuestro

país.

En otros entornos se han realizado aproximaciones en forma de

modelizaciones como en Escocia donde se han publicado los resultados de un

análisis de coste-utilidad comparativo de fidaxomicina con vancomicina desde

la perspectiva del Sistema Nacional de Salud12 y centrado en los subgrupos de

pacientes adultos con DACD grave y en aquellos que habían sufrido un

episodio de DACD en los tres meses previos (la recurrencia se sigue de

episodios repetidos de DACD en un 65% de casos13). Estos dos subgrupos se

consideran los pacientes donde reviste mayor valor reducir el número de

recurrencias.

En esta modelización se construyó un modelo de Markov en el que la

efectividad se estimó a partir de los datos agrupados de los ensayos clínicos

003 y 004 y los valores de utilidad se extrapolaron de un estudio que había

analizado la calidad de vida de pacientes ingresados en un hospital con

DACD12. Los costes incluidos en esta modelización fueron costes en libras de

2010 de los fármacos y de los días de estancia hospitalaria por DACD (19,3

días para un episodio inicial de DACD grave y 12,2 días para una primera

recurrencia)12.

De acuerdo con esta modelización el tratamiento con fidaxomicina de un

episodio inicial de DACD grave implicaba un incremento de coste sobre

vancomicina de 171₤ y un aumento en años ajustados por la calidad de vida

(AVAC) de 0,01 por lo que la relación coste-efectividad incremental (ICER) fue

de 16.529₤ por AVAC ganado con fidaxomicina.

En el caso del tratamiento de una primera recurrencia fidaxomicina fue

dominante sobre vancomicina, esto es disminuía el coste (-391 ₤) y aumentaba

los AVAC (en 0,019)12. Todos los resultados del modelo fueron especialmente

sensibles a los porcentajes de recurrencia asumidos. El hecho de que estos


26

porcentajes procedan de análisis de subgrupos de pacientes en los ensayos

clínicos con un reducido tamaño muestral y que no hubiera diferencias

estadísticamente significativas plantean importantes dudas sobre la

extrapolación de estos datos.

Igualmente fueron muy sensibles a los porcentajes de recurrencia asumidos los

resultados de una modelización evaluada por el All Wales Therapeutics &

Toxicology Centre de la relación coste-efectividad en País de Gales14.

Se han publicado en forma de comunicaciones a congresos dos estudios

realizados en Estados Unidos.

El primero de estos estudios evaluó el coste-efectividad de fidaxomicina

comparada con vancomicina para tratar la DACD desde la perspectiva del

hospital concluyendo que vancomicina era mas coste-efectiva y fidaxomicina

sólo superaría a vancomicina asumiendo un improbable porcentaje de

pacientes con curación clínica del 97%15.

El segundo estudio examinó el coste-efectividad de fidaxomicina, vancomicina

y metronidazol para tratar la DACD desde la perspectiva de un hospital

norteamericano concluyendo que vancomicina era la opción más coste-

efectiva. Metronidazol no fue coste-efectivo cuando se comparó con

fidaxomicina y con vancomicina16.

En conclusión, los datos disponibles sobre la relación coste-efectividad de

fidaxomicina son escasos, publicados en formatos difíciles de valorar

(resúmenes de congresos) y débiles metodológicamente, especialmente en lo

que se refiere a la modelización de subgrupos de pacientes con enfermedad

grave o con episodios previos de la enfermedad, por todo lo cual no puede

afirmarse en estos momentos que fidaxomicina sea coste-efectiva frente a

vancomicina en el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile.


27

7.- ÁREA DE CONCLUSIONES

7.1 Resumen de los aspectos más significativos y pr opuesta

Fidaxomicina a la dosis de 400 mg diarios, administrados como un comprimido

de 200 mg cada 12 horas durante 10 días, en pacientes adultos con DACD sin

compromiso vital es igual de eficaz que el tratamiento con 500 mg diarios de

vancomicina oral (125 mg/ 6 horas) en cuanto a porcentaje de curaciones

clínicas (variable principal en los ensayos clínicos).

En el análisis de las variables secundarias de los ensayos clínicos se muestra

que fidaxomicina reduce de forma significativa el porcentaje de recurrencias de

la enfermedad en el mes posterior a la curación del paciente y aumenta el

porcentaje global de curación (curaciones + recurrencias). No existen

evidencias significativas (probablemente por falta de potencia estadística

consecuencia del reducido tamaño muestral resultante en el análisis por

subgrupos) de que fidaxomicina reduzca porcentaje de recurrencias en los

pacientes que previamente han sufrido un episodio de DACD (grupo de

pacientes con mayor riesgo de sufrir episodios repetidos) ni en los pacientes

infectados con la cepa hipervirulenta NAP1/BI/027 que asocian mayor

gravedad de la enfermedad y peores resultados clínicos. Tampoco existen

pruebas de la eficacia de fidaxomicina en la reducción del porcentaje de

pacientes con recurrencias entre los que presentan una enfermedad fulminante

o que implique riesgo para vida del paciente.

Con la información disponible en el momento actual no es posible afirmar que

su perfil de seguridad difiera del de vancomicina.

El coste de fidaxomicina es 7 veces superior al de vancomicina a las dosis

usadas en los ensayos clínicos.

7.2 Lugar en terapéutica.

Siguiendo el algoritmo para la asignación de la calificación final de un nuevo

medicamento establecido en la resolución de 28 de enero de 2011, de la

Gerencia de la Agencia Valenciana de Salud [DOGV. 6459, 14/02/2011 ] se


28

valora a fidaxomicina como un medicamento que no supone un avance

terapéutico clínicamente relevante ya que no aporta ventajas frente a

vancomicina en el porcentaje de pacientes curados.

El efecto de fidaxomicina de reducción del porcentaje de recurrencias podría

representar un avance terapéutico clínicamente relevante sólo en caso de

confirmarse en estudios diseñados específicamente para evaluar este aspecto

diferenciando la administración de fidaxomicina como primer tratamiento o

como tratamiento de segunda elección en pacientes previamente tratados con

vancomicina o metronidazol. Igualmente, es necesario que estos estudios

valoren si la reducción en el porcentaje de recurrencias se asocia a un cambio

significativo en el curso y pronóstico de la enfermedad, especialmente en los

pacientes con colitis pseudomembranosa hasta ahora no estudiados, con una

reducción significativa de las complicaciones graves que hicieran de

fidaxomicina una alternativa coste-efectiva a vancomicina en nuestro medio.

7.3 Indicaciones y servicios aprobados.

Fidaxomicina está indicada en adultos para el tratamiento de infecciones por

Clostridium difficile, también conocidas como diarreas asociadas a C. difficile.

7.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acom pañada con la

propuesta de retirada de algún otro fármaco.

No procede.

7.5 Especificar si se produce algún cambio en el PI T (Programa de

Intercambio Terapéutico).

No procede.

Clasificación del avance terapéutico: - Medicamento que no supone un

avance terapéutico clínicamente relevante.


29

8.- BIBLIOGRAFÍA.

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30

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Outcomes Research 1-6-2012; 15 (4): A138-A139.

Informe t cnico de evaluaci n de fidaxomicina · por Clostridium difficile , también conocidas...

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