Carlos Ferrándiz

Hospital UniversitariGermans Trias i Pujol

UAB

Universitat AutónomaBarcelona

IMPACTO DE LA TERAPIA BIOLÓGICA EN LOS OBJETIVOS TERAPÉUTICOS DE LA PSORIASIS

Influencia sinergística de factores

Genéticos y medioambientales

Interacción de la inmunidad

Innata y adaptativa

PSORIASIS

CrónicaPoco impacto en

esperanza de vida

Gran impacto en

Calidad de vidaDiferentes

estrategias

Frecuentes

comorbilidades

Ttº basado en el paciente Ttº individualizado

No tiene cura Posible control

fototerapia

tratamientos sistémicos convencionales

tratamientos biológicos

antiIL-23p19

guselkumab

antiIL-17A

secukinumab

antiIL-12/23p40

ustekinumab

antiTNFa

etanercept

ciclosporinametotrexato

PUVA UVBbanda estrecha

fumarato

1974 1981 1994 19971972 2009 2015 20172002

20042003 20161998

IL-12

Th17

2011

TREG – Th17balance

IL-12psoriasis

2000

IL-23

1994

Th1

IL-23/Th17immune axis

La ciclosporina demuestra eficacia

en Psoriasis

Mueller et al.N Engl J Med. 1979 Sep

6;301(10):555

1979

bloquear IL-12 podría ser contraproducente en el

tratamiento de la psoriasisKulig et al.

Nat Commun. 2016 Nov 28;7:13466

el eje IL-23/Th17 tiene un papel predominante en la patogénesis de la psoriasis

Girolomoni et al. J Eur AcadDermatol Venereol. 2017

Oct;31(10):1616-1626

la disfunción de los Tregfavorece la cronicidad de la

psoriasisBovenschen et al

J Invest Dermatol. 2011 Sep;131(9):1853-60

p19 (IL-23) se expresa en piel psoriásica,

pero no p40 (IL-12)

Lee et al. J Exp Med. 2004 Jan 5;199(1):125-30.

IL-12 se expresa en piel psoriásica

Yawalkar et alJ. Invest. Dermatol.

1998;111:1053–1057

IL-12

EVOLUCION DEL TRATAMIENTO SISTEMICO DE LA PSORIASIS

las células T involucradas en la psoriasis son Th1

Schlaak et alJ Invest Dermatol. 1994

Feb;102(2):145-9.

1971

psoriasis es una enfermedad inflamatoria

mediada por la inmunidadBenedek T.

Proc Inst Med Chic. 1971 Jul;28(10):449-50

IL-23 promueve la activación de Th17 y la expresión de IL-17

Aggarwal et al. J BiolChem. 2003 Jan

17;278(3):1910-4

IL-23 se compone de las subunidades

p19 y p40

Oppmann et al.Immunity. 2000

Nov;13(5):715-25.

4

IL-17

IL–17 promotes inflammation and

chronicity of psoriasis

Teunissen et al.J Invest Dermatol. 1998

Oct;111(4):645-9

OBJETIVO

-Realista

-Alcanzable

-Basados en datos de eficacia

- sobre la severidad física

- sobre la severidad mental

-Perfil de seguridad aceptable

Control efectivo cercano

a la curación

Año de aprobación

1999 2000 2003 2009 2015 2016 2018 2019

DESARROLLO DE FÁRMACOS ANTIPSORIÁSICOS EN EL SIGLO XXI

InfliximabEtanercept

Adalimumab

Ustekinumab

Apremilast

Secukinumab

Ixekizumab

Brodalumab

Guselkumab

Diana:TNF-alfa

Diana:Il-12/IL23 p40

Diana:IL-17A

DianaIL-23p19

Fumaratos

TildrakizumabRisankizumab

Evolución de la Respuesta Terapéutica

IL=Interleukin; PASI=Psoriasis Area Severity Index; TNF=Tumor Necrosis Factor.

ANTES de 2004 2004 2008

2015 enADELANTE

SistémicosConvencionales

(e.j. methotrexate)

Inhibición de TNF-α(e.j. etanercept)Ɨ

Inhibición de IL-12/23 (e.j. ustekinumab)Ɨ

Inhibición de IL-17A

PASI 75Respuesta significativa2

PASI 90Resolución

casi completa3

PASI 50Respuesta

clínicamentesignificativa1

PASI 100Resolucióncompleta4

1. Carlin CS, et al. J Am Acad Dermatol. 2004;50:859-866. 2. Leonardi CL, et al. N Engl J Med. 2003;349:2014-2022. 3. Papp KA, et al. Lancet 2008;371: 1675-1684. 4. Leonardi CL, et al. N Engl J Med. 2012;366:1190-1199.

ÉXITO TERAPÉUTICO

p35

p40

p19

p40

IL-12 IL-23

Perspectivas de respuesta PASI 75anti-TNF y Ustekinumab

Respuesta PASI 75 de infliximab (w10), etanercept, adalimumab y ustekinumab (w12)

34%

49%

68%

80%73% 71%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

etanercept 25mg etanercept 50mg adalimumab 40mg infliximab 5mg/kg ustekinumab45mg <100kg

ustekinumab90mg >100kgPapp KA, et al. Br J Dermatol. 2005; 152:1304-12

Reich K, et al. Lancet. 2005; 366:1367-1374Menter A, et al. J Am Acad Dermatol. 2008; 58:106-115Document for Ustekinumab (CNTO1275). Submitted 13 May 2008 for the FDA Dermatologic And Ophthalmic Drugs Advisory Committee Meeting, held 17 June 2008, page 65. Available from:

http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4361b1-02-CENTOCOR.pdf. Accessed 12 Nov 2008

Objetivos terapéuticos en la psoriasis

(2011)

Objetivo: elaborar definiciones de

la gravedad de la psoriasis y definir los objetivos

terapéuticos conforme al consenso europeo

Mrowietz U et al. Arch Dermatol Res 2011; 303:1–10

Algoritmo de evaluación de respuesta

Mrowietz U et al. Arch Dermatol Res 2011; 303:1–10

Al final del periodo de inducción

EXITOFRACASO

PATOGENIA DE LA PSORIASIS

Diferentes maneras de inhibir la IL-17

1. Gaffen SL. Nat Rev Immunol. 2009;9:556-568. 2. Wright JF, et al. J Immunol. 2008;181:2799-2805. 3. Chang SH, et al. Cell Res. 2007;17:435-440.

4. Toy D, et al. J Immunol. 2006;177:36-39. 5. Rickel EA, et al. J Immunol. 2008;181:4299-4310. 6. Claudio E, et al. J Immunol. 2009;182:1617-1630. 7.

Kuestner RE, et al. J Immunol. 2007;179:5462-5473. 8. Durez P, et al. Presented at: EULAR, June 10-13, 2009; Copenhagen, Denmark. Abstract LB0002.

9. Genovese MC, et al. Arthritis Rheum. 2010;62:929-939. 10. Data on file, Amgen.

IL-17RC IL-17RA

Anti–IL-17RA antibody Anti–IL-17RA antibody

IL-17A

IL-17FIL-25

Anti–IL-17A antibody

IL-17RAIL-17RB

IL-17A/F

ANTIIL23 vs ANTI IL17

IL-23IL-12

p40p19

p40 p35

No IL-23 Signal

NK or T cell

membrane

Anti IL-23p19

ANTIIL23 VS ANTI IL17

Año de aprobación

1999 2000 2003 2009 2015 2016 2018 2019

DESARROLLO DE FÁRMACOS ANTIPSORIÁSICOS EN EL SIGLO XXI

InfliximabEtanercept

Adalimumab

Ustekinumab

Apremilast

Secukinumab

Ixekizumab

Brodalumab

Guselkumab

Diana:TNF-alfa

Diana:Il-12/IL23 p40

Diana:IL-17A

DianaIL-23p19

Fumaratos

TildrakizumabRisankizumab

Ixekizumab: Respuesta PASI 90 y PASI 100

Uncover 3: fase de extensión abierta a 2 años

IXE Q2W/IXEQ4W: Observada, IM, mIM; Población por Intención de Tratar

79,773,570,3

56,350,7

48,9

Blauvelt A et al. J Am Acad Dermatol 2017

PASI 90

PASI 100

Richard G. Langley et al. N Engl J Med. 2014 ;371

Brodalumab. Sustained PASI response in a significant majority of patients

19

PASI, Psoriasis Area and Severity Index; n, number of subjects who were treated and had an assessment at the specified visit

As observed analysis

Pro

po

rtio

n o

f

pa

tie

nts

(% w

ith

95

% C

I)

20

0

40

60

80

100

24 8 1216 20 24 36 48 72 96 120 144Weeks

173175 175 175 175 172 168

173175 175 175 175 172 168

0 0 0 0 0 0 0

169 165

167

2 52

159

113 45

114 112 105

153

41 43

148 144

56

88

All n=210 mg n=140 mg n=

PASI100

PASI75

PASI90

Papp KA, et al. Fall EADV. 2014:Poster FC05.3

83,6

72,3

43,2

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100

Per

cen

tage

of

Pat

ien

ts

PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0Weeks

Proportion of Patients Who Achieved PASI 75, PASI 90, PASI 100, IGA

Score of 0/1, and IGA Score of 0 (Week 0-100), NRI

329

329

Guselkumab n=

Guselkumab n=

329

329

329

329

VOYAGE 1

C.E.M. Griffiths, et al. EADV 2017.

72.6

47.4

329

329

PASI:

IGA:

GUSELKUMAB

TILDRAKIZUMAB: PASI response overtime (100mg) (N=327). Pooled data (reSURFACE 1 and 2)

71.0%

91.2%

73.2%

90.8%

68.4%

91.2%

67.6%

Study week (W)

Res

po

nd

ers

(%)

Part 3

• Population: FAS 3 PASI75 responders on TIL 100mg• Tildrakizumab was dosed at baseline, Week 4 and every 12 weeks thereafter• No imputation of missing data (OC)

327 319 324 326 317 307 304 297 289 287 283 278 278 262Number of patients (N)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

28 32 36 40 52 60 64 76 88 100 112 124 136 148

PASI75 PASI90

16 28 40 52 64 76 88 100 112 124 1360

20

40

60

80

100

Time, weeks

Patients

, %

0

Patient, n

787787

787787 787 787 787 787 787 787 787 787 787 787

787

UltIMMa-1, UltIMMa-2,

or IMMvent LIMMitless

mNRI

LOCF

OC 787778

779 787 782 785 779 771 762 757 750 743 707 583779

787778

785787 787 787 787 787 787 787 787 787 787 787

787

6

44

67

7683

87 85 88 86 86 86 85 84 87

6

44

67

7683

87 86 89 86 86 86 85 84 84

6

44

67

7683

87 85 88 86 85 85 84 83 84

Long-term Maintenance of PASI 90 with RisankizumabThrough Week 136

mNRI, modified non-responder imputation; LOCF, last observation carried forward; OC, observed cases; PASI, Psoriasis Area Severity Index.

mNRI

LOCF

OC

LIMMITLESS

Hasta sem 52 análisis

NRI

Papp K. et al. Oral Comunication, presented at the EADV; October 2019; Madrid

IRRUPCIÓN DE LOS ANTI –IL17 y ANTI-IL23

¿Cambio en el paradigma?

Objetivo: PASI-90

¿Por qué?

Respuestas PASI-75 y PASI-90 con losdistintos biológicos

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

PASI-75

PASI-90

Respuesta PASI 75 y 90 a la semana 12 excepto adalimumab a la semana 16

Network metanálisis. Cochrane -2017Diagrama de red para todos los resultados según

clase y según fármaco individual

Sbidian E et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis (Review) 32Cochrane database of systematic review 2017. Issue 12. Art.No.:CD011535. DOI: 10.1002/14651858.cd011535.Pub2

74 estudios con 35.000 participantes

SbidianE, ChaimaniA, AfachS, DoneyL, DresslerC, HuaC, MazaudC, PhanC, HughesC, RiddleD, NaldiL, Garcia-DovalI, LeCleachL. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database of SystematicReviews 2020, Issue 1. Art. No.: CD011535. DOI: 10.1002/14651858.CD011535.pub3.

Network metanáalisis. Cochrane -2020Diagrama de red para todos los resultados según

clase y según fármaco individual

141 estudios con 51.749 participantes

Network meta-análisis Probabilidad de PASI-90 por clase

Sbidian E et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis (Review) 2017 y 2020

2017 2020

Network meta-análisis Probabilidad de PASI-90 por fármaco

Sbidian E et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis (Review) 2017 y 2020

2017 2020

Ranking de clasificaciónEficacia (PASI 90) y Aceptabilidad (AES)

CLASE FARMACO

Perspectiva del médico

Respuesta PASI-90

Objetivo realista y alcanzable

¿Tiene impacto en el DLQI el cambio de paradigma?

Perspectiva del paciente

Relación entre respuesta PASI y mejoría del DLQI

Revicki DA et al. Dermatology 2008; 216:260-270

P<0.0001

CT pivotales de adalimumab

% de pacientes con DLQI de 0 en distintos grupos de respuesta PASI

Revicki DA et al. Dermatology 2008; 216:260-270X

P<0.0001

DLQI=Dermatology Life Quality Index; PASI=Psoriasis Area Severity Index; SD=standard deviation

Griffiths CE et al. Lancet 2015;386:541–51 Supplementary appendix

UNCOVER-2: % pacientes con DLQI 0/1 según respuesta PASI

(semana 12)

8

34,8

52,3

65,7

78,1

0

20

40

60

80

100

<50 (N=352) <50-74 (N=135) <75-89 (N=214) <90-99 (N=254) <100 (N=269)

PASI a la semana 12

P<.0001

P=.0041

P<.0001

P=.0004

% d

e p

acie

nte

s co

n D

LQI=

0/1

DLQI=Dermatology Life Quality Index; PASI=Psoriasis Area Severity Index; SD=standard deviation

Griffiths CE et al. Lancet 2015;386:541–51 Supplementary appendix

UNCOVER-3:% pacientes con DLQI 0/1 según respuesta PASI

(semana 12)

9,4

32,5

52,1

64,2

85,1

0

20

40

60

80

100

<50 (N=310) <50-74 (N=157) <75-89 (N=261) <90-99 (N=310) <100 (N=308)

PASI a la semana 12

P<.0001

P<.0001

P=.0004

P<.0001

% d

e p

acie

nte

s co

n D

LQI=

0/1

Puig L, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Feb;31(2):213-220.

Metanálisis: % Pacientes con DLQI 0/1 segúnrespuesta PASI

Evolución de la Respuesta Terapéutica

IL=Interleukin; PASI=Psoriasis Area Severity Index; TNF=Tumor Necrosis Factor.

ANTES de 2004 2004 2008

2015 enADELANTE

SistémicosConvencionales

(e.j. methotrexate)

Inhibición de TNF-α(e.j. etanercept)Ɨ

Inhibición de IL-12/23 (e.j. ustekinumab)Ɨ

Inhibición de IL-17AInhibición de IL23P19

PASI 75Respuesta significativa2

PASI 90Resolución

casi completa3

PASI 50Respuesta

clínicamentesignificativa1

PASI 100Resolucióncompleta4

1. Carlin CS, et al. J Am Acad Dermatol. 2004;50:859-866. 2. Leonardi CL, et al. N Engl J Med. 2003;349:2014-2022. 3. Papp KA, et al. Lancet 2008;371: 1675-1684. 4. Leonardi CL, et al. N Engl J Med. 2012;366:1190-1199.

UMBRAL DE RESPUESTA(FRACASO)

ÉXITO TERAPÉUTICO

Correlación entre respuesta PASI porcentualy el PASI absoluto

Puig L., EADV 2016

IXEKIZUMAB-Tasas de Respuesta (%) para Cada Grupo de Tratamiento ( Semana 12) (NRI) , Uncover 2 y 3

Criterios de PASI Relativo y Absoluto 1

ETN=Etanercept 50 mg 2 veces/semana. IXE C4sem= 80 mg de ixekizumab cada 4 semanas después de una dosis inicial de 160 mg; IXE C2sem= ixekizumab 80 mg cada 2 semanas después de una dosis inicial de 160 mg, PBO= placebo

La dosis de IXE C4sem no es la dosis aprobada para las 12 primeras semanas en Ficha Técnica1.

Objetivos terapéuticos:

- Control absoluto de la enfermedad:

- Respuesta PASI 90/100- PASI absoluto <3- DLQI 0/1

Objetivos terapéuticos en la psoriasis (2019)

40

Muchas gracias por su atención

Hospital Universitario Germans Trias I Pujol