IntroducciónIntroducción►1805 Willan y 1841 Hebra. 1805 Willan y 1841 Hebra. ►1963 Van Scott y Ekel (1963) 1963 Van Scott y Ekel (1963)

hiperproliferación del QC.hiperproliferación del QC.►1960s Alt. Bioquímicas epidermis.1960s Alt. Bioquímicas epidermis.►1970s Mediadores diferenciación 1970s Mediadores diferenciación

QC.QC.►1980s Explicación efectos fármacos.1980s Explicación efectos fármacos.►1990s Disrregulaciones genéticas.1990s Disrregulaciones genéticas.

Van Scott EJ, Ekel TM. Kinetics of hyperplasia in psoriasis. Arch Dermatol

1963; 88: 373-381.

DefiniciónDefinición

► La psoriasis es una dermatosis eritemato-La psoriasis es una dermatosis eritemato-escamosa de evolución crónica. Las escamosa de evolución crónica. Las lesiones, de tamaño variable, son pápulas lesiones, de tamaño variable, son pápulas y placas localizadas o generalizadas. Las y placas localizadas o generalizadas. Las localizaciones más características son los localizaciones más características son los codos, rodillas, cuero cabelludo, región codos, rodillas, cuero cabelludo, región lumbar y uñas, pero tanto pliegues como lumbar y uñas, pero tanto pliegues como mucosas pueden estar afectados. Las mucosas pueden estar afectados. Las formas graves son eritrodérmicas, formas graves son eritrodérmicas, pustulosas o artropáticas.pustulosas o artropáticas.

DefiniciónDefinición

► La histología asocia hiperplasia La histología asocia hiperplasia epidérmica, problemas de diferenciación epidérmica, problemas de diferenciación de queratinocitos y fenómenos de queratinocitos y fenómenos inflamatorios dérmicos. La patogenia del inflamatorios dérmicos. La patogenia del proceso tiene una reconocida base proceso tiene una reconocida base genética que da lugar a la proliferación genética que da lugar a la proliferación de queratinocitos posiblemente de queratinocitos posiblemente mediante factores promitóticos mediante factores promitóticos producidos por linfocitos que serían producidos por linfocitos que serían activados por antígenos o activados por antígenos o superantígenos.superantígenos.

Modelo poligénicoModelo poligénico

Abele Abele et al et al 1963; Farber 1963; Farber et al et al 1974; Brandrup 1974; Brandrup et et al 1982;al 1982; Happle Happle 1991; Rosbotham 1994;1991; Rosbotham 1994; Elder Elder et alet al. 2001.. 2001.

Predisposición a la PsVPredisposición a la PsV

►Base genéticaBase genética indiscutible. indiscutible.►Forma de Forma de herencia complejaherencia compleja, no ligada , no ligada

al sexo y no totalmente aclarada.al sexo y no totalmente aclarada.►PoligenéticaPoligenética: Varios genes, cada uno de : Varios genes, cada uno de

ellos aproxima al sujeto afecto al ellos aproxima al sujeto afecto al umbral necesario para que los factores umbral necesario para que los factores desencadenantes puedan producir desencadenantes puedan producir síntomas clínicamente manifiestos.síntomas clínicamente manifiestos.

EpidemiologíaEpidemiología► Prevalencia alrededor del 2%.Prevalencia alrededor del 2%.► Lomholt 1963; Hellegren 1967; Farber Lomholt 1963; Hellegren 1967; Farber

1998; Ferrandiz 2002.1998; Ferrandiz 2002. Antecedentes familiaresAntecedentes familiares (91% afectos). (91% afectos). Variaciones regionales Variaciones regionales

►0% Samoa-11,8% Kasach’ye.0% Samoa-11,8% Kasach’ye.►0,5-2,5%.0,5-2,5%.►1,4% en España.1,4% en España.

► Factores desencadenantes y Factores desencadenantes y modificadoresmodificadores del curso (ambientales, del curso (ambientales, psicológicos, alcohol, dieta, etc).psicológicos, alcohol, dieta, etc).

Christophers E. Psoriasis. Epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 314-320.

Asociación con el CMHAsociación con el CMHPsoriasis tipo I:Psoriasis tipo I: ► Inicio < 40. Inicio < 40. ► HLA-Cw6 positivo.HLA-Cw6 positivo.► Familiar.Familiar.

10% hermanos.10% hermanos. 15% hijos.15% hijos.

► HLA-A2, -B13, -Bw57.HLA-A2, -B13, -Bw57. 20% hijos.20% hijos.

► HLA-Cw*0602 (hzgs)HLA-Cw*0602 (hzgs) No relación fenotipo.No relación fenotipo.

Psoriasis tipo II:Psoriasis tipo II:► Inicio > 40.Inicio > 40.► HLA-DR7 y Cw2 .HLA-DR7 y Cw2 .► Familiar.Familiar.

1,5% hermanos.1,5% hermanos. 2,7% hijos.2,7% hijos.

► HLA-B13, B27, B57 HLA-B13, B27, B57 en las formas con en las formas con artropatía.artropatía.

Henseler T, Christophers E. Psoriasis of early and late onset: characterization of

two types of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 1985; 13: 450-456.Gudjonsson JE et al. Psoriasis patients who are homozygous for the HLA-Cw6*0602 allele have a 2.5 fold increased risk of developing psoriasis compared with Cw6 heterozygotes. Br J Dermatol 2003; 148: 233-235.

Asociación con el CMHAsociación con el CMHHLA-Cw6HLA-Cw6 positivo positivo► PsG.PsG.

Debut.Debut. Persistente.Persistente.

► PsVPsV Extensos, Extensos,

persistentes.persistentes. Köbner.Köbner. Recurrencias en Recurrencias en

infecciones.infecciones.

HLA-Cw6 HLA-Cw6 negativonegativo ► PsVPsV

Curso indolente.Curso indolente. Menos Menos

fotosensible.fotosensible. Alteraciones Alteraciones

ungueales.ungueales.

► Pustulosis palmo-Pustulosis palmo-plantares NO rel.plantares NO rel. HLA-Cw*6; HCR*WWCC; HLA-Cw*6; HCR*WWCC; CDSN*5CDSN*5

Gudjonsson Gudjonsson et al et al 2002; Asumalahti 2002; Asumalahti

K K et alet al. 2003.. 2003.

Fases desarrollo ps Fases desarrollo ps vulgarvulgar

Diátesis psoriásica:Diátesis psoriásica:►Psoriasis Genotípica Latente o Psoriasis Genotípica Latente o

Diátesis psoriásica Diátesis psoriásica (predisposición).(predisposición).

►Psoriasis Genotípica Subclínica, Psoriasis Genotípica Subclínica, (cambios clínicos mínimos, (cambios clínicos mínimos, detectables bioquímica, etc.). detectables bioquímica, etc.).

Psoriasis Fenotípica o Manifiesta.Psoriasis Fenotípica o Manifiesta.

Etiología inmunológicaEtiología inmunológica

Reacción antibacteriana estéril Reacción antibacteriana estéril desencadenada por (¿superantígenos?) desencadenada por (¿superantígenos?) antígenos específicos, mediada por antígenos específicos, mediada por células T que inicialmente (durante una células T que inicialmente (durante una infección estreptocócica), fueron infección estreptocócica), fueron educadas para organizar una defensa educadas para organizar una defensa antibacteriana, antibacteriana, y que ahora presentan y que ahora presentan reactividad cruzada con proteínas reactividad cruzada con proteínas epidérmicas.epidérmicas.

Prinz JC. Psoriasis vulgaris - a sterile antibacterial skin

reaction mediated by cross-reactive T cells?. An

immunological view of the pathophysiology of psoriasis. Clin Exp Dermatol 2001; 26:

326-332.

Otros factores Otros factores desencadenantesdesencadenantes

►Microtraumatismos:Microtraumatismos: Fenómeno de Köbner. Fenómeno de Köbner.►Chang Chang et al et al 1992.1992.

►FármacosFármacos ( (β-bloqueantes, inhibidores de la β-bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, enzima convertidora de la angiotensina, litio, tetraciclinas, antimaláricos y AINEs).litio, tetraciclinas, antimaláricos y AINEs).

►Tsankov Tsankov et al et al 2000.2000.

►Factores metabólicos, nutricionales, Factores metabólicos, nutricionales, alcohol.alcohol.

►Burden Burden et al et al 1999; Chalmers 1999; Chalmers et al et al 2000.2000.

Otros factores Otros factores desencadenantesdesencadenantes

►Factores psicológicos.Factores psicológicos.►Griffiths Griffiths et al et al 2001.2001.

Sustancia P, péptido vasoactivo intestinal Sustancia P, péptido vasoactivo intestinal (VIP), factor de crecimiento neural (NGF).(VIP), factor de crecimiento neural (NGF).►Raycaudhuri Raycaudhuri et al et al 1998.1998.

Actúan sobre el queratinocito (inhibiendo Actúan sobre el queratinocito (inhibiendo la apoptosis), células de Langerhans y la apoptosis), células de Langerhans y linfocitos e inducen la degranulación de linfocitos e inducen la degranulación de los mastocitos.los mastocitos.►Pincelli Pincelli et al et al 19991999

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas►Gran variabilidad individual en tamaño, Gran variabilidad individual en tamaño,

configuración y localización de las lesiones.configuración y localización de las lesiones.► Lesión primaria eritemato-descamativa.Lesión primaria eritemato-descamativa.► En primer lugar aparece una lesión En primer lugar aparece una lesión

eritematosa pequeña y netamente eritematosa pequeña y netamente delimitada que pronto se recubre de delimitada que pronto se recubre de escamas plateadas.escamas plateadas.

► Evolución crónica en brotes, crecimiento Evolución crónica en brotes, crecimiento centrífugo y tendencia a coalescer con centrífugo y tendencia a coalescer con lesiones vecinaslesiones vecinas

►Gran simetría, tanto en las formas Gran simetría, tanto en las formas localizadas como generalizadas.localizadas como generalizadas.

► Existen tres fenómenos que permiten el Existen tres fenómenos que permiten el diagnóstico de psoriasis en cualquier diagnóstico de psoriasis en cualquier lesión.lesión.

Rascado metódico de Rascado metódico de BrocqBrocq

► Signo de la bujía:Signo de la bujía: Al desprenderse las Al desprenderse las capas superficiales más friables se produce capas superficiales más friables se produce un blanqueamiento más neto de la lesión.un blanqueamiento más neto de la lesión.

► Signo de la membrana translúcida de Signo de la membrana translúcida de Duncan-Buckley:Duncan-Buckley: Después de eliminar el Después de eliminar el material escamoso se observa una película material escamoso se observa una película húmeda cohesiva del suelo de la lesión. Se húmeda cohesiva del suelo de la lesión. Se trata de la capa inferior celular de la trata de la capa inferior celular de la epidermis por encima de las papilas epidermis por encima de las papilas dérmicas.dérmicas.

► Signo del rocío hemorrágico de Auspitz:Signo del rocío hemorrágico de Auspitz: Al Al eliminar esa última capa de piel se eliminar esa última capa de piel se erosionan los capilares situados en las erosionan los capilares situados en las papilas dérmicas dando lugar a un papilas dérmicas dando lugar a un sangrado puntiforme.sangrado puntiforme.

Placa eritematosaPlaca eritematosa

►Habitualmente bajo la capa escamosa.Habitualmente bajo la capa escamosa.►Bordes de la lesión o por transparencia Bordes de la lesión o por transparencia

de la escama.de la escama.► Color eritematoso rosado, a veces más Color eritematoso rosado, a veces más

congestivo, desaparece a la congestivo, desaparece a la vitropresión, lisa seca, bien limitada.vitropresión, lisa seca, bien limitada.

►Rodeada por un halo claro llamado Rodeada por un halo claro llamado anillo de Woronoffanillo de Woronoff que sería debido a que sería debido a la presencia de inhibidores de la la presencia de inhibidores de la inflamación (signo de regresión).inflamación (signo de regresión).

►Al regresar, las lesiones dejan una Al regresar, las lesiones dejan una leucoderma residual transitoria.leucoderma residual transitoria.

Anatomía patológicaAnatomía patológica

Epidermis:Epidermis:► hiperqueratosis paraqueratósica, hiperqueratosis paraqueratósica, ► acúmulos de leucocitos polimorfonucleares acúmulos de leucocitos polimorfonucleares

((micro-abscesos de Munro-Sabouraudmicro-abscesos de Munro-Sabouraud),),► adelgazamiento de la epidermis adelgazamiento de la epidermis

suprapapilarsuprapapilar► acantosis de la porción interpapilar de la acantosis de la porción interpapilar de la

misma. misma. Dermis:Dermis:► papilomatosis,papilomatosis,► capilares dilatados y tortuosos dispuestos capilares dilatados y tortuosos dispuestos

verticalmente en las papilasverticalmente en las papilas► infiltrados neutrofílicos de disposición infiltrados neutrofílicos de disposición

perivascular.perivascular.

Formas topográficasFormas topográficas

►Psoriasis de los pliegues (psoriasis Psoriasis de los pliegues (psoriasis reversa) 5%: Intértrigo reversa) 5%: Intértrigo prolongado, lesiones prolongado, lesiones eritematosas, maceradas, eritematosas, maceradas, fisuradas sin descamación. En fisuradas sin descamación. En cuanto rebasa el pliegue: ps cuanto rebasa el pliegue: ps vulgar (30%).vulgar (30%).

Formas topográficasFormas topográficas

►Psoriasis de cuero cabelludo y Psoriasis de cuero cabelludo y cara: Lesiones clínicamente cara: Lesiones clínicamente similares a las de dermatitis similares a las de dermatitis seborreica. Puede hallarse seborreica. Puede hallarse afectada la concha del pabellón.afectada la concha del pabellón.

Formas topográficasFormas topográficas

►Psoriasis palmoplantar: Hiper-Psoriasis palmoplantar: Hiper-querastosis difusa, placas, clavos querastosis difusa, placas, clavos psoriasicos, pulpitis.psoriasicos, pulpitis.

Formas topográficasFormas topográficas

►Psoriasis ungueal: Piqueteado, Psoriasis ungueal: Piqueteado, hemorragias en astilla, onicolisis hemorragias en astilla, onicolisis con mancha en aceite, suecos de con mancha en aceite, suecos de Beau, traconiquia, paroniquia Beau, traconiquia, paroniquia psoriásica.psoriásica.

Formas topográficasFormas topográficas

►Psoriasis de las mucosas: Lengua Psoriasis de las mucosas: Lengua geográfica, glositis marginal, geográfica, glositis marginal, lengua escrotal, balanitis lengua escrotal, balanitis circinada, balanitis micácea.circinada, balanitis micácea.

Formas gravesFormas graves

Psoriasis artropático.Psoriasis artropático. Eritrodermia psoriásicaEritrodermia psoriásicaPsoriasis pustulosas Psoriasis pustulosas ► Ps pustulosa generalizada de Von Ps pustulosa generalizada de Von

ZumbuschZumbusch► Psoriasis Pustulosa Palmo-Plantar Psoriasis Pustulosa Palmo-Plantar

de Barber-Kónigsbeck.de Barber-Kónigsbeck.►Acrodermatitis Continua Acrodermatitis Continua

Supurativa de HallopeauSupurativa de Hallopeau► Impétigo Herpetiforme Impétigo Herpetiforme ► Psoriasis anular tipo Bloch-Psoriasis anular tipo Bloch-

Lapierre.Lapierre.

Psoriasis artropáticaPsoriasis artropática

►Consiste en la presencia Consiste en la presencia simultánea de psoriasis vulgar y simultánea de psoriasis vulgar y poliartritis seronegativa, en poliartritis seronegativa, en especial en las articulaciones especial en las articulaciones distases (dedos de las manos y de distases (dedos de las manos y de los pies) 5-7% de los pacientes los pies) 5-7% de los pacientes con psoriasis vulgar.con psoriasis vulgar.

Psoriasis artropáticaPsoriasis artropática►Artritis de articulaciones Artritis de articulaciones

interfalángicas distales.interfalángicas distales.►Afectación mono o poliarticular de un Afectación mono o poliarticular de un

único dedo (propagación ‘en rayo’).único dedo (propagación ‘en rayo’).►Espondilitis (incluyendo segmento Espondilitis (incluyendo segmento

cervical) menos grave que la EA.cervical) menos grave que la EA.►Sacroileitis menos grave que en la EA.Sacroileitis menos grave que en la EA.►Sindesmofitosis rugosa.Sindesmofitosis rugosa.►Oligoartritis asimétrica (incluyendo Oligoartritis asimétrica (incluyendo

art. espinales y sacroilíacas).art. espinales y sacroilíacas).

Moll JM, Wright V. Psoriatic artritis. Moll JM, Wright V. Psoriatic artritis. Semin Arthritis RheumSemin Arthritis Rheum 1973; 3: 55-78. 1973; 3: 55-78.

Veal D, Rogers S, Fitzgerald O. Classification of clinical subsets in psoriaticVeal D, Rogers S, Fitzgerald O. Classification of clinical subsets in psoriatic

Arthritis. Arthritis. Br J RheumatolBr J Rheumatol 1994; 33: 133-138. 1994; 33: 133-138.

Psoriasis artropáticaPsoriasis artropática

►Modificaciones radiológicas de los Modificaciones radiológicas de los dedos de los pies osteolíticas o dedos de los pies osteolíticas o anquilosantes.anquilosantes.

► Inicio en >60 años y curso grave.Inicio en >60 años y curso grave.►Falta del factor reumatoide.Falta del factor reumatoide.►Asociación con fenotipos HLA menos Asociación con fenotipos HLA menos

frecuente que en AR y EA (HLA-frecuente que en AR y EA (HLA-B27<50% de los casos).B27<50% de los casos).

Moll JM, Wright V. Psoriatic artritis. Moll JM, Wright V. Psoriatic artritis. Semin Arthritis RheumSemin Arthritis Rheum 1973; 3: 55-78. 1973; 3: 55-78.

Veal D, Rogers S, Fitzgerald O. Classification of clinical subsets in psoriaticVeal D, Rogers S, Fitzgerald O. Classification of clinical subsets in psoriatic

Arthritis. Arthritis. Br J RheumatolBr J Rheumatol 1994; 33: 133-138. 1994; 33: 133-138.

Eritrodermia psoriásicaEritrodermia psoriásica► Se produce en 1-2% de los pacientesSe produce en 1-2% de los pacientes► Psoriasis que afecta a la totalidad de Psoriasis que afecta a la totalidad de

la piel.la piel.► Espontánea por agrandamiento de las Espontánea por agrandamiento de las

lesiones o tras un factor lesiones o tras un factor desencadenante intensivo.desencadenante intensivo.

► Eritema y descamación psoriasiforme Eritema y descamación psoriasiforme o pitiriasiforme generalizadas, o pitiriasiforme generalizadas, importantes alteraciones ungueales, importantes alteraciones ungueales, agrandamiento de los linfáticos y agrandamiento de los linfáticos y prurito intenso.prurito intenso.

►No involuciona espontáneamente.No involuciona espontáneamente.►Afectación general: pérdida de agua, Afectación general: pérdida de agua,

proteínas y calor.proteínas y calor.

Psoriasis pustulosaPsoriasis pustulosa

Palmo-Plantar de Barber-Palmo-Plantar de Barber-KónigsbeckKónigsbeck

►Se trata de una dermatosis Se trata de una dermatosis frecuente. frecuente.

►El paciente presenta lesiones El paciente presenta lesiones psoriasiformes psoriasiformes eritematodescamativas bien eritematodescamativas bien delimitadas en las palmas y/o en las delimitadas en las palmas y/o en las plantas con pústulas aplanadas plantas con pústulas aplanadas estériles. estériles.

►Diariamente se forman nuevas Diariamente se forman nuevas pústulas e involucionan otras.pústulas e involucionan otras.

►Sin síntomas sistémicos.Sin síntomas sistémicos.

Dermatitis contínua de Dermatitis contínua de HallopeauHallopeau

►Esta enfermedad se interpreta de Esta enfermedad se interpreta de forma general como una psoriasis forma general como una psoriasis pustulosa de los dedos de las pustulosa de los dedos de las manos y los pies con afectación manos y los pies con afectación ungueal marcada.ungueal marcada.

►Muy dolorosa e incapacitante.Muy dolorosa e incapacitante.►Afectación sistémica en ocasiones.Afectación sistémica en ocasiones.►Los brotes acaban por producir Los brotes acaban por producir

reabsorción de falanges distales.reabsorción de falanges distales.

Von ZumbuschVon Zumbusch► Eritema inflamatorio diseminado, de Eritema inflamatorio diseminado, de

agudo a subagudo y con numerosas agudo a subagudo y con numerosas pústulas, de distribución universal. pústulas, de distribución universal.

►Manifestaciones sistémicas tales como Manifestaciones sistémicas tales como fiebre, debilidad y malestar general. fiebre, debilidad y malestar general.

►Desencadenado por infecciones, los Desencadenado por infecciones, los trastornos hormonales, o fármacos trastornos hormonales, o fármacos (antimaláricos, arsénico o (antimaláricos, arsénico o retirada de retirada de corticoidescorticoides). ).

► Complicaciones sistémicas (neumonía, Complicaciones sistémicas (neumonía, alteraciones hepáticas, déficit de alteraciones hepáticas, déficit de hierro). hierro).

► El pronóstico es reservado y se El pronóstico es reservado y se producen recidivas.producen recidivas.

Millian y KatchouraMillian y Katchoura

►Psoriasis pustuloso y edematodo Psoriasis pustuloso y edematodo generalizado sin afectación general.generalizado sin afectación general.

►Frecuentemente ocurre tras un Frecuentemente ocurre tras un episodio infeccioso.episodio infeccioso.

►Tendencia a la involución espontánea Tendencia a la involución espontánea sin recidivas.sin recidivas.

Tipo Bloch-LapierreTipo Bloch-Lapierre

► Placas inflamatorias rojo-brillantes Placas inflamatorias rojo-brillantes netamente delimiitadas y de contorno netamente delimiitadas y de contorno circinado.circinado.

► La curación central y avance periférico La curación central y avance periférico da lugar a una descamación en da lugar a una descamación en collarete.collarete.

► Pequeñas pústulas en los márgenes de Pequeñas pústulas en los márgenes de las mismas. las mismas.

► Curso benigno, en brotes durante años y Curso benigno, en brotes durante años y presentar una rápida progresión en el presentar una rápida progresión en el transcurso de 1 a 2 semanas, con transcurso de 1 a 2 semanas, con tendencia a la regresión central.tendencia a la regresión central.

Psoriasis vulgar con pústulasPsoriasis vulgar con pústulas

► En El contexto de un psoriasis vulgar.En El contexto de un psoriasis vulgar.► Pustulación que puede estar limitada a las Pustulación que puede estar limitada a las

placas preexistente o extenderse a zonas de placas preexistente o extenderse a zonas de piel previamente sanas. Puede marcar el piel previamente sanas. Puede marcar el inicio de un rebrote o aparecer en el curso inicio de un rebrote o aparecer en el curso del mismo.del mismo.

► Poca o nula afectación general.Poca o nula afectación general.► Son formas inestables, con mala respuesta a Son formas inestables, con mala respuesta a

los tratamientos y tendencia a las recidivas.los tratamientos y tendencia a las recidivas.

TratamientoTratamientoTópicos: Emolientes, queratolíticos, Tópicos: Emolientes, queratolíticos,

ditranol, breas, corticoides tópicos, ditranol, breas, corticoides tópicos, calcipotriol, tazaroteno.calcipotriol, tazaroteno.

Luz UV: Luz UV: UVB, NBUVB, UVA. UVB, NBUVB, UVA. UVB+breas, PUVA, REPUVA.UVB+breas, PUVA, REPUVA.

Sistémico: Sistémico: ►Metotrexate (70s).Metotrexate (70s).► Etetrinato (80s).Etetrinato (80s).► Ciclosporina (90s).Ciclosporina (90s).►Agentes biológicos:Agentes biológicos:

Efalizumab, Infliximab, Daclizumab.Efalizumab, Infliximab, Daclizumab. Etanercept, Alefacept, etc.Etanercept, Alefacept, etc.

Agentes biológicosAgentes biológicos

• Proteinas derivadas de seres vivos Proteinas derivadas de seres vivos (hombre, plantas, animales, (hombre, plantas, animales, microorgtanismos), diseñadas para microorgtanismos), diseñadas para inhibir o imitar las acciones de proteinas inhibir o imitar las acciones de proteinas naturales.naturales.

• Tipos:Tipos:

Proteinas recombinantesProteinas recombinantes

Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales

Proteinas de fusiónProteinas de fusión

Proteinas marcadas como toxinasProteinas marcadas como toxinas