Impacto de la Biotecnología en el Sector Sanitario · un gran potencial para el desarrollo de la...

Impacto de la Biotecnología en el Sector Sanitario1er Informe de Prospectiva Tecnológica

1er INFORME DE PROSPECTIVA TECNOLÓGICA

SOBRE EL IMPACTO DE LA BIOTECNOLOGÍA EN EL SECTOR SANITARIO

El presente informe de Prospectiva Tecnológica ha sido

realizado en el marco del convenio de colaboración

conjunta entre Genoma España y OPTI “Observatorio de

Prospectiva Tecnológica Industrial”.

Coordinador técnico:

Miguel Vega García (Genoma España)

En la elaboración de este documento han participado:

- José Luis Jorcano Noval (Genoma España)

- Fernando Garcés Toledano (Genoma España)

- Luzmaría García Piqueres (Genoma España)

- Juan Antonio Cabrera Jiménez (OPTI)

- Ana Morato Murillo (OPTI)

Genoma España y el OPTI agradecen sinceramente la

colaboración ofrecida por toda la comunidad científica y

empresarial para la realización de este informe, y en

especial al Panel de Expertos, constituido por:

- Emilio Rodríguez Cerezo

(Ipts. Comisión Europea)

- Eduardo Gómez Acebo (Zeltia, S.A.)

- Fernando Royo Gómez (Genzyme, S.L.)

- Eugenio Miguel Santos de Dios (CSIC-USAL)

- José López Barneo

(Hospital Universitario Virgen del Rocío)

- José G. Gavilanes (UCM)

- Jesús Ávila de Grado (CBM-CSIC)

- Francisco Sánchez Madrid

(Hospital de la Princesa)

- Elías Campo (Hospital Clínico de Barcelona)

- Fátima Bosch Tubert (UAB)

- Mariano Barbacid (CNIO)

- Juan Antonio Cabrera Jiménez (CIEMAT)

© Copyright: Fundación Observatorio de Prospectiva

Tecnológica Industrial y Fundación Española

para el Desarrollo de la Investigación en Genómica

y Proteómica.

Edición: Silvia Enríquez (Genoma España)

Referencia: GEN-ES03002

Fecha: Mayo 2003

Depósito Legal: M-20107-2003

ISBN: 84-607-7333-7

Diseño y realización: Spainfo, S.A.

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Índice de contenido

1. OBJETIVOS DEL EJERCICIO 7

2. METODOLOGÍA DEL INFORME DE PROSPECTIVA TECNOLÓGICA 7

3. TENDENCIAS Y TECNOLOGÍAS CRÍTICAS 8

3.1. Tendencias socio-económicas 83.2. Tendencias tecnológicas 103.3. Tecnologías críticas 13

4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LA ENCUESTA 15

4.1. Análisis estadístico general 154.2. Evaluación tecnológica 174.3. Fechas de materialización 224.4. Posición competitiva de España 254.5. Necesidad de incidir por tecnología 304.6. Análisis cruzado de cada tecnología 314.7. Análisis de los factores competitivos para cada tecnología 36

5. FICHAS TECNOLÓGICAS 41

6. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 57

7. ANEXOS 57

• Anexo I: Estudios e informes consultados para identificar las tendencias y las tecnologías críticas 68• Anexo II: Listado definitivo de miembros del panel de expertos 69• Anexo III: Encuesta 70• Anexo IV: Fórmulas estadísticas de los indicadores 74

GLOSARIO 77

5

PROSPECTIVA TECNOLÓGICA

La prospectiva tecnológica es un proceso decolaboración mutua entre científicos, ingenieros,empresas y administración, para identificartecnologías emergentes y determinar áreasestratégicas de investigación y desarrollo. Elimpulso de estas áreas estratégicas generaráprevisiblemente importantes beneficioseconómicos y sociales.

La prospectiva tecnológica no pretende ni puedeadivinar el futuro, por el contrario, es un procesoque puede asegurar que las decisionesestratégicas que se toman ahora, en relación a lasprioridades nacionales de I+D, están enconsonancia con las necesidades del futuro.

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El presente informe tiene como objetivo identificar

y valorar las tendencias de investigación y los

desarrollos tecnológicos en biomedicina, con el fin

de conocer el futuro del sector y, en la medida de

lo posible, establecer medidas que incidan en su

óptimo desarrollo. En concreto, se han abordado

las siguientes cuestiones:

• Visión estratégica de futuro sobre las

posibilidades de desarrollo en Biomedicina y su

impacto en el sector sanitario Español.

• Identificación de debilidades y fortalezas del

sector.

• Detección de oportunidades y nuevas áreas de

actividad.

• Diálogo e intercambio de opiniones.

• Identificación de actuaciones.

Los resultados podrán ser aplicados en la

planificación de las políticas de innovación y en el

establecimiento de estrategias empresariales.

7


1. Objetivos del ejercicio

Para la realización del informe se han seguido lossiguientes pasos:

• Síntesis Documental. Síntesis de informesinternacionales de la misma naturaleza einformes nacionales del sector (ver anexo I)para obtener un listado de tendencias socio-económicas y tecnológicas, así como un listadode tecnologías críticas y posibles eventos deimportancia hasta el año 2015.

• Panel de expertos. Dicho panel tiene comoobjetivo comprobar, validar y, en su caso,ampliar la información que se genere en formade documentos de trabajo. En concreto, lasprincipales actividades son la selección detendencias y tecnologías críticas, la validacióndel análisis estadístico y la elaboración deconclusiones y recomendaciones.

• Encuesta. Se trata de valorar mediantecuestionario el grado de importancia de lastecnologías seleccionadas como críticas, asícomo estimar su fecha de realización y laposición competitiva de España respecto avarios factores competitivos. 111 investigadoresy expertos, tanto del sector público comoprivado, han participado en esta encuesta.

• Análisis estadístico de la encuesta. Síntesisde resultados y análisis de medias y modas,explicación de desviaciones y extracción deconclusiones sobre los cuestionarios recibidos.

• Redacción del informe final. Atendiendo a lasíntesis documental, el análisis estadístico de laencuesta y la opinión de los expertos se redactaun informe final dirigido tanto aadministraciones como a empresas.

2. Metodología del informe de Prospectiva Tecnológica

Para esbozar el entorno tecnológico, económico ysocial en que se encuentra la biotecnología, se harealizado un análisis exhaustivo de informesinternacionales y nacionales en esta área (veranexo I). El resultado de este análisis pone demanifiesto las principales tendencias socio-económicas, las capacidades científicas españolas,así como las biotecnologías que incidencríticamente en el desarrollo del sector sanitario.

Además, el panel de expertos ha participadoampliamente para mejorar y ampliar el contenidode este apartado.

3.1. Tendencias socio-económicas

El conocimiento derivado del análisis genómico ysu posterior difusión a través de los medios, enespecial Internet, están creando un consumidormás informado y con mayor conciencia hacia lostemas de salud, nutrición y sostenimiento medioambiental.

En los albores del siglo XXI los principalesimpulsores sociales de la investigación y desarrolloen biomedicina son cuatro:

• Mayor expectativa y calidad de vida,fundamentalmente por la mejora de la higienealimentaria y los desarrollos de la medicina.

• Envejecimiento de la población, con elconsiguiente incremento de la incidencia de lasenfermedades relacionadas con la edad: cáncer,enfermedades metabólicas, del Sistema NerviosoCentral y coronarias.

• Preocupación social por el incremento delconfort, el bienestar y la salud. La difusiónde información por Internet y otros mediostelemáticos están creando un consumidor másinstruido, en especial sobre las implicacionesde la nutrición sobre la salud humana, y unconsumidor más exigente en terapiasmédicas avanzadas e inclusopersonalizadas.

• Cambios en los hábitos alimentarios, y otros

hábitos de vida, de las sociedades desarrolladas

y el consecuente desarrollo de enfermedades

relacionadas con este cambio: obesidad,

enfermedad cardiovascular, diabetes e

hipercolesterolemia.

Dentro del contexto económico, el principal

promotor de las inversiones en el sector de la

biomedicina es el importante retorno económico,

en un mercado de gran valor y progresión

ascendente. En concreto, las inversiones

económicas buscan fundamentalmente alguno de

los siguientes objetivos:

• Prevención y tratamiento de enfermedades

prevalentes.

• Mejora de la competitividad (industria

farmacéutica) mediante la efectividad en costes,

contingencia de los precios e incremento de la

calidad: búsqueda de productos con alto valor

añadido.

• Desarrollo de plataformas genómicas y

proteómicas, así como modelos animales

transgénicos para disminuir tiempos y costes

en el desarrollo de nuevos fármacos, en

especial los ensayos clínicos.

En relación con el contexto político, existen

importantes intereses para fomentar el desarrollo

de esta incipiente área de conocimiento, entre

ellos cabe destacar:

• La gran oportunidad que representa la

genómica y proteómica en el diagnóstico y

terapéutica de enfermedades y, más en

concreto, frente al reto que representa la

extensión o globalización de ciertas patologías

como cáncer, SIDA y diabetes.

• La conversión de resultados de I+D en

aplicaciones industriales vía transferencia

tecnológica y creación de empresas de base

tecnológica, de tal manera que la sociedad se

beneficie de los importantes avances científicos

que se producen.

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3. Tendencias y tecnologías críticas

• La necesidad de incluir una dimensión de

bioseguridad en políticas de investigación y

defensa. Por ejemplo, recientemente la Comisión

Europea ha modificado el VI Programa Marco de

I+D para incluir un capitulo sobre bioseguridad

ante la amenaza del terrorismo.

• La necesidad de dar respuesta a la presión

social sobre la experimentación en

animales (en farmacia y cosmética), y la

búsqueda de métodos alternativos.

La biotecnología está influyendo de manera

decisiva sobre todos los sectores industriales

relacionados con la medicina, en especial el

farmacéutico y el químico. Así, y según

predicciones expuestas en el informe irlandés de

prospectiva tecnológica, el mercado para la

industria biotecnológica europea (incluyendo

sector médico, agroalimentario y medioambiental)

crecerá de 40 mil millones de € actuales hasta

250 mil millones de € antes del 2015, y será

responsable del mantenimiento de 3 millones de

puestos de trabajo en Europa.

Otros informes, como el británico, analizan las

consecuencias económicas de los escenarios de

futuro, llegando a concluir que la contribución de la

biotecnología al crecimiento anual del PNB inglés

será de 0,2 puntos porcentuales, figura considerable

si tenemos en cuenta que el crecimiento anual del

PNB británico es de 3 puntos porcentuales. Además,

la balanza comercial inglesa duplicará sus números

positivos, en parte debido a los productos de alto

valor añadido de la biotecnología.

No obstante existen barreras socio-económicas y

legislativas que inciden de manera negativa en el

desarrollo del sector. Entre ellas cabe nombrar a

nivel europeo, en especial países del sur y centro

de Europa, la escasez de políticas proactivas para

la creación de un medio adecuado de innovación

tecnológica, la falta de apoyo fiscal a pequeñas y

medianas empresas, la falta de dirección en los

asuntos reglamentarios, y la escasez de

participación en los programas internacionales de

secuenciación del genoma y construcción de

librerías de secuencias. Aspecto, este último, en el

que nuestro país ha sido claramente deficitario.

Además, existe una amenaza global para el

desarrollo de todo el sector: el Sistema de

patentes. La tendencia actual de centros de

investigación y empresas que asumen que una vezque han identificado y secuenciado un gen,necesariamente poseen todo lo que se puedeobtener de él, podría no ser tan acertada. Doshechos hacen notoria esta situación: por un lado laOficina de Patentes Norteamericana publicó en elaño 2000 unas directrices claras sobre lapatentabilidad de genes humanos, requiriendo de lapatente una descripción específica, sustancial y deutilidad creíble para el gen. Por otro lado, ladecisión de la Corte Suprema de EE.UU. del mes demayo de 2002 sobre el caso judicial Festo, contralos infractores que realizan cambios insustancialesen las patentes de invención, parece que es unclaro apoyo judicial al sistema de patentes siempreque se haga un uso racional del mismo.

Por último, es importante señalar que España tieneun gran potencial para el desarrollo de labiotecnología, principalmente por la existencia de unimportante conocimiento en ciencia básica, primerpilar para construir un sector económico basado enel conocimiento como la biotecnología. Entre lasáreas de excelencia en investigación científica yclínica más significativas podríamos nombrar1:

- Biología del desarrollo.

- Biología celular.

- Enfermedad Vascular Periférica.

- Virología.

- Hematología.

- Bioquímica y Biología Molecular.

- Genética.

- Oncología.

No obstante y además de las anteriores, existenotras áreas de investigación y desarrollo enbiomedicina con calificación global valiosa a nivelinternacional, entre ellas cabe destacar:

- Biofísica.

- Endocrinología y metabolismo.

- Enfermedades infecciosas.

- Inmunología.

- Andrología.

- Microbiología.

- Neurología clínica.

- Neurociencias.

- Gastroenterología y Hepatología.

- Biología de la reproducción.

9


1 Mapa Bibliométrico de la Investigación Biomédica Realizada en España durante el periodo 1994-2000. ISCIII-MSyC.

3.2. Tendencias tecnológicas

No cabe duda que para la historia de la

medicina existirá un antes y un después de la

secuenciación del genoma humano. El principal

cambio de paradigma consistirá en el concepto

de enfermedad, que si hoy en día constituye el

conjunto de afecciones sobre un tejido u

órgano, en el futuro esa definición no

representará más que un conjunto de síntomas,

caracterizando la enfermedad por el fenotipo

molecular de la célula. Es decir, las

enfermedades se clasificarán basándose en la

expresión génica anormal que se produzca en la

célula o células afectadas.

En cáncer ya se han producido importantes

avances en esta dirección, como el diagnóstico

clínico del cáncer de mama que puede clasificarse,

basándonos en la expresión génica, en tres

estados distintos de enfermedad, con una

diferencia de esperanza de vida de hasta cinco

veces.

En los próximos años, y una vez convertido el

borrador actual del genoma en una versión

completa, asistiremos a un posible cambio de

modelo en el desarrollo de fármacos y proteínas

terapéuticas derivadas de la identificación y el

entendimiento de la secuencia del genoma

humano. Uno de los avances más importantes de

la medicina tendrá lugar cuando se encuentren las

relaciones entre la variabilidad de secuencias

entre individuos y su susceptibilidad a

enfermedades o respuesta a tratamientos.

Las primeras enfermedades que se beneficiarán de

la genómica serán el cáncer, las enfermedades

metabólicas y las del Sistema Nervioso Central

(principalmente enfermedad de Parkinson y de

Alzheimer). La razón principal para ello es que la

mayoría de los nuevos genes descubiertos están

relacionados con estas enfermedades. Además, en

un horizonte temporal de diez años, se prevé

tener identificados y caracterizados

molecularmente los genes involucrados en

diabetes, hipertensión y ateroesclerosis.

Al igual que la genómica precede a la proteómica,

la secuenciación del genoma humano está dando

paso a la genómica funcional. Esta evolución

natural de la investigación, junto con los

importantes avances en tecnologías de la

información e integración de microsistemas, y la

tecnología del ADN recombinante configuran el

escenario futuro del tratamiento y diagnóstico de

enfermedades. Los sectores de más alto

crecimiento son:

• Diagnóstico molecular y pronóstico de

enfermedades. La gran revolución que han

supuesto los microarrays de ADN y biochips para

el análisis diferencial de la expresión génica se

está reflejando en el mercado sanitario en forma

de dispositivos bien para diagnóstico molecular

de enfermedades y su pronóstico, o bien para la

determinación de la predisposición genética a

padecer ciertas enfermedades. Aunque, hoy en

día, esta última aplicación sólo puede utilizarse

de manera fiable en enfermedades

monogénicas.

En los próximos años, asistiremos a la

implantación del diagnóstico de enfermedades

basado en el ADN, que sin duda complementará

al diagnóstico serológico en muchas analíticas.

Al final de esta década, ya no sólo dispondremos

de sencillos dispositivos de diagnóstico rápido o

de autodiagnóstico de posibles enfermedades

(Ej. infecciosas), sino que, previsiblemente, los

laboratorios analíticos que trabajan para los

hospitales dispondrán de instrumentación y

bases de datos para correlacionar la eficacia o

efectos secundarios de un tratamiento al perfil

genético del paciente.

El pleno desarrollo de esta tendencia tecnológica

se conseguirá cuando avance nuestro propio

conocimiento sobre el genoma humano, como

por ejemplo, mejorar el entendimiento de la

relación entre la alteración de los genes y sus

patrones de expresión, con respecto a las

enfermedades humanas.

• Desarrollo de fármacos. No cabe duda que

una proporción significativa de las innovaciones

farmacéuticas estarán basadas en la genómica y

la proteómica. El mayor potencial de estas áreas

de investigación radica en la identificación de

proteínas terapéuticas y de dianas para el

desarrollo de anticuerpos monoclonales

terapéuticos y de pequeñas moléculas

farmacéuticas.

Según la empresa farmacéutica Bayer, el 80%

del futuro valor de mercado de la genómica

estará en pequeñas moléculas y el 20% en

proteínas terapéuticas. Estas últimas podrán ser

conocidas, nuevas y anticuerpos. Dichos

anticuerpos son de especial relevancia para el

futuro, pues más de la mitad de los fármacos

basados en proteínas que se encuentran en

10

ensayos clínicos avanzados son anticuerpos

monoclonales terapéuticos, la mayoría de ellos

proyectados en los años 80.

Aparte de la investigación enfocada a la

validación de dianas, que actualmente es uno de

los objetivos prioritarios de la industria

farmacéutica, otros intereses son: interacción de

proteínas, para desarrollar fármacos más

efectivos y con menores efectos secundarios;

validación preclínica de la actividad biológica; y

análisis toxicológicos de nuevos fármacos, sobre

modelos celulares o animales transgénicos

(Knock out, Knock in), que eviten costosas

frustraciones durante los ensayos clínicos.

La industria farmacéutica está cuestionando su

modelo tradicional de negocio, pues los costes

anuales de desarrollo de nuevos fármacos se

incrementan de manera significativa, mientras

que el número de moléculas aprobadas

anualmente por la FDA disminuye.

El tipo de negocio que tiende a adoptar la

industria farmacéutica pasa por un aumento de

la productividad de la I+D, bien disminuyendo

costes o bien incrementando el valor del

producto final:

- El modelo de disminución de costes, exige la

implantación de una fase exploratoria sobre el

perfil de la diana, sobre la cual se realizan los

pertinentes ensayos de “screening”,

descartando candidatos a fármacos en fases

tempranas antes de comenzar la fase II de los

ensayos clínicos.

- El modelo basado en incrementar el valor

añadido del producto final, exige la

implantación de una fase de experimentación y

optimización de la diana terapéutica. De tal

manera que puedan desarrollarse distintos

protocolos terapéuticos de manera

individualizada a cada paciente, que mejoren

la efectividad y disminuyan los efectos

secundarios.

Este último modelo permitirá tratamientos

personalizados mediante la comprensión de las

relaciones entre la variabilidad de secuencias

entre individuos y sus susceptibilidades a

enfermedades o respuesta a tratamientos. Si

bien, esta terapia personalizada tendrá menor

impacto a medio plazo en Europa que en

EE.UU., pues los sistemas sanitarios europeos,

de carácter público, no prevén cubrir este tipo

de servicios. La individualización de la terapia

médica comprende un importante componente

de servicio que obliga a incurrir en costes

difíciles de asumir por los sistemas sanitarios

públicos y poco atractivos para la industria.

Actualmente, tan sólo hospitales o servicios

sanitarios privados están elaborando

protocolos financieros para poder cubrir

terapias individualizadas.

• Terapia celular e ingeniería de tejidos. El

desarrollo de órganos conduce inevitablemente a

tratar el espinoso tema de las células madre o

pluripotenciales. Este tipo de células pueden

provenir de embriones no viables para

fertilización in vitro o tejidos fetales, y se

denominan células madre embrionarias, o bien

de tejidos adultos, y se denominan células

madre adultas o somáticas.

Hasta la fecha parece claro que existen células

madre adultas en más tejidos de lo que en un

principio se pensaba (están presentes en

sangre, cerebro, músculo, intestino, piel…). Las

células madre adultas ya están teniendo

asombrosos resultados en la regeneración de

tejido en el corazón infartado, y en los próximos

años cabría pensar que asistiremos a otros

importantes avances en la recuperación de

tejido nervioso, muscular, dérmico y otros.

También hayamos células pluripotenciales o

madre en tejido fetal y en embriones humanos

(blastocistos), que normalmente son

criopreservados o desechados en las prácticas

de fertilización in vitro. Estas células

pluripotenciales se denominan embrionarias y

disponen de una gran capacidad de

regeneración, si bien su uso con fines

terapéuticos no esta permitido en muchos

países, entre ellos España. En la actualidad,

Reino Unido, que permite la investigación de

células madre con fines terapéuticos, está

presumiblemente creando el primer banco de

líneas celulares embrionarias, para su uso en la

llamada medicina regenerativa.

Dentro de esta área, se están realizando

importantes desarrollos en el campo de la

ingeniería de órganos y tejidos, normalmente de

constitución híbrida (material de soporte inerte y

material activo biológico a base de células,

factores de crecimiento u otros) o biomecánica.

• Terapia génica. Si bien la terapia génica es sin

duda la gran promesa de la medicina del futuro,

11


pues permite la introducción de materialgenético en las células somáticas para combatiro prevenir ciertas enfermedades, si bien todavíaquedan demasiados interrogantes al respectocomo para considerar la utilización de estaterapia a corto o medio plazo.

Hasta la fecha, y a lo largo de los diez últimosaños, se han realizado más de 350 ensayosclínicos de fase I y fase II, utilizando terapiagénica en el tratamiento de cáncer y otrasenfermedades de base genética. Especialmención merecen las vacunas genéticaspreventivas y terapéuticas, que ya se estánensayando en VIH, y que en los años veniderosse desarrollarán contra malaria, tuberculosis yhepatitis. También se han comenzado estudiospreclínicos para enfermedades autoinmunes,alergias y enfermedades neurológicas.Previsiblemente, antes del año 2015dispondremos de algunos protocolos de terapiagénica aprobados, y de aplicación en hospitales,principalmente en enfermedades del sistemainmune.

La mayoría de los ensayos, algunos de los cualesresultaron en fracasos aireados por la prensa,incluyen como componente importante laconstrucción de vectores, de tipo viral en sugran mayoría, que portan el gen terapéutico.Dada la diversidad de las características tanto delos diferentes tipos de células o tejidos como delas patologías a tratar, los vectores existentestienen que ser optimizados, es decir conseguiruna mayor especificidad celular y tisular de losvectores, así como una expresión duradera ycontrolable del gen terapéutico.

Aunque la utilización de vectores viralesresultaría también una opción plausible, al serlos agentes de transfección por excelencia en lanaturaleza, su uso está generando ciertorechazo por cuestiones de seguridad (en algunosensayos clínicos han aparecido gravesconsecuencias debido a estos vectores). Pareceprevisible suponer que en el futuro se potenciaráel desarrollo de vectores no víricos.

Hasta la fecha la Comisión Europea no ha sidocapaz de encontrar consenso para lareglamentación de este tipo de terapia,limitándose a la publicación de documentosconceptuales mediante la Agencia Europea deEvaluación de Medicamentos (EMEA).

El desarrollo óptimo de estas cuatro áreasdependerá exclusivamente de la buena ciencia, esdecir, del entendimiento de los sistemasbiológicos, que sólo puede venir de lainvestigación básica. Así, se están realizandoimportantes inversiones en investigación básica y,concretamente, en las siguientes áreas:

- Genómica funcional (estudio de la función de losgenes) en procesos patológicos comoateroesclerosis, asma, diabetes, obesidad,enfermedades inflamatorias, cáncer y otrasenfermedades.

- Factores de transcripción génica, que podríanrepresentar las terapias del futuro comoreguladores de la expresión génica.

- Apoptosis y entendimiento de la regulación delciclo celular.

- Transducción de señales: entendimiento de lasrutas de señalización intracelulares y losreceptores intracelulares.

- Biología del desarrollo, para comprender losmecanismos del desarrollo embriogénico detejidos y órganos, y genes involucrados enpromover la diferenciación y crecimiento.

- Inmunoterapia: presentación de antígenosespecíficos de cáncer al sistema inmune paraprovocar una respuesta fuerte.

- Neurobiología: nuevas terapias para el dañocerebral y enfermedades neurodegenerativascomo el aprendizaje, memoria y otras funcionescognitivas.

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3.3. Tecnologías críticas

Siguiendo con la metodología propuesta, queincluye la revisión de ejercicios internacionales deprospectiva tecnológica para identificar tecnologíasde interés, así como la selección de las mismaspor el panel de expertos, se establece que lastecnologías críticas son las siguientes:

• Tecnología 1: automatización de la separacióne identificación de proteínas, mediantecromatografía multidimensional combinado conel uso de espectrómetros de masas yherramientas eficientes para el análisis de datos.

• Tecnología 2: establecimiento de la estructuraterciaria de proteínas por métodos de altorendimiento en cristalización y difracción (Ej. sincrotrón) y obtención de modelos depredicción de estructura terciaria de proteínas apartir de la secuencia.

• Tecnología 3: desarrollo de algoritmos yherramientas de bioinformática para predecirbioactividad y funcionalidad de proteínas.

• Tecnología 4: utilización de métodos masivospara el análisis de las interacciones proteína-

proteína y proteína-librería combinatoria (Ej.

microarrays de proteínas, two-hybrid de alto

rendimiento).

• Tecnología 5: desarrollo de tecnologías de alta

velocidad para el análisis genómico:

ultrasecuenciación. Determinación rápida y a

bajo coste de la secuencia genética de un

individuo, incluido SNPs, para su aplicación en

prevención, diagnóstico y terapia personalizada.

• Tecnología 6: ingeniería de células y tejidos

para reparación de daños y disfunciones en el

cuerpo. Desarrollo de dispositivos biomecánicos.

• Tecnología 7: desarrollo de tecnologías de alta

velocidad para farmacogenética: caracterización

molecular de subtipos de enfermedades para

predicción de terapia óptima y reducción de

efectos secundarios (toxicogenómica).

• Tecnología 8: métodos de alto rendimiento

para la generación y análisis de modelos

animales modificados genéticamente (Knock-

out, Knock-in): Utilización de forma masiva y

sistemática para la validación de dianas y el

desarrollo de sistemas modelo en el proceso de

“drug discovery”.

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Áreas de investigación

TecnologíasAplicación médica

e industrialInvestigación

aplicada

Genómica

• Microarrays ybiochips de DNA yproteínas.

• Secuenciación.

• Modelos animalestransgénicos yhumanizados.

• Líneas celulares.

• Técnicas molecularesy celularestradicionales.

• Bioinformática.

Genómica Funcional

• Ciclo celular.

• Transducción deseñales.

• Control de latranscripción.

• Apoptosis.

• Biología del desarrollo.

• Interaccionescelulares.

• Interacciones deproteínas y de estascon los receptores yligandos.

• Estructura deproteínas.

Proteómica

• Descubrimiento dedianas terapéuticas ydesarrollo de nuevosfármacos.

• Desarrollo deproteínas yanticuerposmonoclonalesterapéuticos.

• Desarrollo másefectivo de fármacosen tiempo y coste, asícomo con menoresefectos secundarios.

• Terapia Génica.

• Ingeniería tisular.

• Desarrollo de nuevosmétodos dediagnóstico.

PRINCIPALES APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA BIOTECNOLOGÍA

• Tecnología 9: SIRNA (Small Interference RNA)

para análisis funcional masivo y validación de

dianas terapéuticas.

• Tecnología 10: integración y utilización

conjunta de gran cantidad de datos por medio

de la bioinformática, permitiendo la investigación

genómica y proteómica en laboratorios virtuales

conectados en red.

• Tecnología 11: desarrollo de

quimioterapéuticos y anticuerpos monoclonales

contra “enfermedades no conquistadas” y

modulación de respuesta inmune (disminución

de rechazo en transplantes).

• Tecnología 12: diferenciación controlada y

transdiferenciación de células pluripotenciales

para su uso in vivo en diferentes terapias.

• Tecnología 13: vectores de terapia génica con

mayor especificidad de tejido y promotores

adecuados para regulación y control de la

transgénesis, en especial dirigido al desarrollo

de vacunas génicas.

• Tecnología 14: plataformas de diagnóstico

molecular y génico, basadas en oligos o cDNAs y

proteínas o anticuerpos monoclonales

(Ej. Biochips), para diagnóstico clínico y predictivo.

• Tecnología 15: miniaturización de los dispositivos

de diagnóstico y ensayo: lab-on-a-chip.

• Tecnología 16: sistemas expertos informáticospara proponer soluciones clínicas (diagnóstico)a los resultados derivados de los análisis

genómicos y proteómicos.

Además de estas tecnologías consideradas críticas

por los expertos, existen también otras de gran

interés pero que no han sido sometidas al panel

de expertos, principalmente porque sus horizontes

temporales de materialización parecen demasiadolejanos. No obstante estas tecnologías deberánser tenidas en cuenta en futuros informes de

prospectiva. Algunas de ellas son:

- Modelización de sistemas moleculares, celulares

e incluso órganos a nivel informático para

estudiar, por ejemplo, niveles de expresión

génica o presunta actividad de moléculas

terapéuticas.

- Etiquetado metabólico, para visualizar

subconjuntos de proteínas y detección desíntesis o modificaciones proteicas.

- Resonancia Magnética Nuclear (NMR) para el

estudio de cambios metabólicos y respuesta

metabólica ante la progresión de enfermedades,estímulos toxicológicos, fármaco, etc.

- Isotope Coded Affinity Tag Reagents (ICAT) quepodrían sustituir a los geles en dos dimensionespara la separación de proteínas, si bien hasta la

fecha su baja reproducibilidad lo convierte másen una técnica complementaria.

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Para la realización de la encuesta se redactó y envió un cuestionario que permitiera valorar el grado de importanciade cada tecnología, así como su posición competitiva frente a factores diversos y la fecha de materialización (veranexo III). Además, se introdujo una pregunta de autovaloración sobre el grado de conocimiento en cadatecnología, con el fin de estudiar posibles diferencias de acuerdo al grado de conocimiento tecnológico.

4.1. Análisis estadístico general

El análisis estadístico del envío del cuestionario queda de la siguiente manera:

- Número de cuestionarios enviados: 342

- Número de cuestionarios recibidos: 118

- Número de cuestionarios devueltos por error en destinatario: 4

- Número de cuestionarios válidos2: 111

- Tasa de respuesta válida: 32,46%

Los cuestionarios complementados y válidos proceden de investigadores y expertos en el campo de labiotecnología aplicada al sector sanitario. Dichos expertos provienen de universidades, centros de I+D,hospitales, industria y administración.

15


4. Análisis estadístico de la encuesta

2 Aquellos cuestionarios recibidos que no tenían remitente, así como aquellos que no respondían a la pregunta de autoevaluación, han sido desestimados.

Procedencia profesionalCuestionarios

enviados%

Cuestionariosrespondidos

Centros de I+D 112 42 37,5

Universidad 125 32 25,6

Hospital 67 30 44,8

Industria 34 6 17,6

Administración 4 1 25

PORCENTAJE DE PARTICIPACIÓN POR PROCEDENCIA PROFESIONAL

A la vista de los resultados expuestos en la tablaanterior, es importante señalar la alta respuestaobtenida en hospitales, que muestra el interés delos investigadores clínicos por las tecnologíasemergentes en genómica y proteómica. Así,también merece especial atención la bajaparticipación del sector industrial, fiel reflejo de laescasa presencia industrial española en el sectorde la biotecnología.

Administración0,90%

Industria5,40%

Hospital27%

Universidad28,85%

Centro de I+D37,85%

PORCENTAJE DE RESPUESTA VÁLIDA SEGÚN PROFESIÓN

Los cuestionarios cumplimentados y válidos proceden de distintas comunidades autónomas:

En la tabla anterior, la participación porprocedencia regional muestra una interesantesimilitud con la distribución geográfica de lainvestigación pública y privada que se lleva a caboen España. Madrid, Cataluña, Castilla-León,Andalucía y Valencia representan más del 80% departicipación.

La respuesta válida al cuestionario según laprocedencia regional se muestra en el siguientecuadro:

Respecto al nivel de conocimiento de losencuestados sobre las tecnologías que seproponen, los porcentajes generales de respuesta,es decir no desglosados por tecnologías, quedande la siguiente manera:

- Nivel de conocimiento alto: 17,6%.

- Nivel de conocimiento medio: 37,5%.

- Nivel de conocimiento bajo: 44,9%.

Teniendo en cuenta estos resultados, en especialla alta tasa de bajo conocimiento expresada, y lametodología OPTI para este tipo de estudios, serealizan comparativas entre la respuesta general alas tecnologías y la respuesta modulada, queimplica la eliminación de aquellas respuestasdonde el encuestado declara un bajoconocimiento.

16

Procedencia profesionalCuestionarios

enviados%

Cuestionariosrespondidos

Madrid 127 44 35,7

Cataluña 108 29 26,8

Castilla-León 23 8 34,8

Andalucía 21 8 38

Valencia 18 6 33,3

Resto 45 16 35

PORCENTAJE DE PARTICIPACIÓN POR CC.AA.

Madrid39,64%

Cataluña26,13%

Castilla-León7,21%

Andalucía7,21%

Valencia5,41%

Resto de regiones14,41%

PORCENTAJE DE RESPUESTA VÁLIDA SEGÚN CC.AA.

4.2. Evaluación tecnológica

La evaluación tecnológica se ha realizado atendiendo al grado de importancia que cada encuestado percibe encada tecnología. Así, para clasificar las tecnologías por orden de importancia se aplican los siguientes índices:

• Índice del Grado de Importancia (IGI).

• Índice del Grado de Importancia Modulada (IGIm).

En el anexo IV pueden conocerse en profundidad las fórmulas referentes a estos índices.

17


T1

2,0 2,5 3,0 3,5 4,0

T15

T11

T9

T16

T13

T6

T10

T3

T2

T8

T7

T5

T4

T14

T1

T12

Punto de importancia

media


máxima

ÍNDICE DEL GRADO DE IMPORTANCIA (IGI)

3,83

3,81

3,79

3,76

3,71

3,68

3,68

3,66

3,62

3,61

3,61

3,52

3,48

3,43

3,47

3,24

2,0 2,5 3,0 3,5 4,0

T16

T9

T11

T13

T15

T8

T3

T10

T6

T7

T5

T2

T4

T14

T12

T1


media


máxima

ÍNDICE DEL GRADO DE IMPORTANCIA MODULADO (IGIm)

3,92

3,85

3,83

3,82

3,81

3,77

3,77

3,74

3,74

3,74

3,72

3,63

3,58

3,52

3,56

3,46

Automatización en la separación e identificación de proteínas.

T2 Predicción y establecimiento de estructura terciaria de proteínas.

T3 Bioinformática para predecir actividad y funcionalidad de proteínas.

T4 Análisis masivo de interacciones proteína-proteína-librería.

T5 Ultra-secuenciación genómica.

T6 Ingeniería de células y tejidos.

T7 Farmacogenética.

T8 Alto rendimiento para producción de modelos animales transgénicos.

T9 Small Interference RNA.

T10 Laboratorios virtuales (bioinformática) de investigación.

T11 Químio-terapéuticos y anticuerpos monoclonales.

T12 Terapia con células pluripotenciales.

T13 Vectores mejorados de terapia génica y desarrollo de vacunas génicas.

T14 Microarrays de ADN y Biochips para diagnóstico molecular y clínico.

T15 Lab-on-a-chip.

T16 Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico.

Independientemente del Índice de Grado deImportancia (IGI o IGIm) cosechado, todas lastecnologías resultan ser críticas, como así lorefleja que más del 50% de los encuestadosha declarado que 15 de las 16 tecnologíasson de importancia alta. Un breve análisis delos resultados obtenidos en el IGI y el IGImpermite resumir que las tecnologías másimportantes son:

- La proteómica, para comprender e incidir enprocesos patológicos.

- Las células pluripotenciales, para el desarrollo denuevas terapias.

- Los biochips, para su aplicación en el diagnósticomolecular de enfermedades y su pronóstico.

- La secuenciación genómica a velocidadultrarápida, como herramienta de apoyo aldiagnóstico clínico y predictivo.

- Y la farmacogenética, para aplicar tratamientospersonalizados y con menores efectossecundarios.

Básicamente, se pueden dividir las tecnologías endos grupos distintos atendiendo al IGI e IGImcosechado, si bien, hay que tener en cuenta quelas diferencias son muy pequeñas.

18

Tecnologías con mayor grado de importancia

• Terapia con células pluripotenciales.

• Automatización en la separación e identificación de proteínas.

• Microarrays de ADN Biochips para diagnóstico molecular y clínico

• Análisis de interacciones proteína-proteína o librería combinatoria.

• Ultra-secuenciación genómica.

• Farmacogenética.

• Predicción y establecimiento de estructura terciaria de proteínas.

• Alto rendimiento en producción de modelos animales transgénicos.

Tecnologías con menor grado de importancia

• Bioinformática para predecir actividad/funcionalidad de proteínas.

• Laboratorios virtuales de investigación en genómica y proteómica.

• Ingeniería de células y tejidos.

• Vectores mejorados de terapia génica y vacunas génicas.

• Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico.

• Small Interference RNA.

• Químio-terapéuticos y anticuerpos monoclonales.

• Lab-on-a-chip.

En resumen, las diferencias entre el IGI y el IGIm son muy escasas, y tan sólo se aprecian pequeñosaumentos del índice cuando la respuesta es modulada.

El desglose del Índice de Grado de Importancia por profesiones (IGIp), es decir por procedencia de losencuestados, queda de la siguiente manera:

19


3,0

3,1

3,2

3,3

3,4

3,5

3,6

3,7

3,8

3,9

4,0

T15T11T9T2T13T16T10T8T6T5T7T3T4T1T14T12

Universidad Centros de I+D Industria Hospitales

ÍNDICE DEL GRADO DE IMPORTANCIA POR PROFESIÓN

IGIp

T1 Automatización en la separación e identificación de proteínas.














T15 Lab-on-a-chip.


El desglose del IGI por procedencia profesionalpone de manifiesto algunas situacionesinteresantes que a continuación se analizan.

Los expertos encuestados que provienen deUniversidades y Centros de I+D muestran un IGIpor tecnología bastante análogo, comocorresponde a la homogeneidad en la naturalezadel trabajo que realizan. Si bien existe unimportante desfase en dos grupos de tecnologías,donde la importancia expresada en términos deIGI es claramente superior para los expertos quetrabajan en Centros de I+D:

- T2: establecimiento de la estructura terciaria deproteínas por métodos de alto rendimiento yobtención de modelos predictivos de estructurade proteínas a partir de su secuencia.

- T8, T9 y T10: alto rendimiento para produccióny análisis de modelos animales transgénicos;Small Interferente RNA; y laboratorios virtualesde bioinformática.

Estas cuatro tecnologías representan herramientaso plataformas de I+D de marcado carácterhorizontal, es decir, de utilización en múltiplesproyectos con objetivos distintos. Quizás la formade explicar el desfase de interés entre lasUniversidades y los Centros de I+D acerca deestas plataformas horizontales se deba a unacuestión de percepción. Ya que los Centros deI+D, al ser más intensivos en investigación quelas universidades, podrían ser los primeros endetectar la importancia real que tienen estastecnologías.

Los expertos encuestados en hospitales,universidades y centros de I+D manifiestanclaramente que la tecnología más importante,según el IGI, es la tecnología 12: diferenciacióncontrolada y transdiferenciación de célulaspluripotenciales para su uso in vivo en diferentesterapias. Esta percepción de importancia podríaestar influida por el debate público en el queactualmente estamos sumergidos, y pareceríalógico modular la importancia relativa de estatecnología, mediante un factor de corrección deoportunismo o “de moda”.

La valoración del grado de importancia tecnológicode los expertos provenientes de hospitales, es porlo general inferior al resto de los encuestados, yademás existe una importante diferencia deapreciación en la tecnología 6: ingeniería decélulas y tejidos para reparación de daños y

disfunciones, así como desarrollo de dispositivosmecánicos. En general, llama la atención el menorgrado de importancia que otorgan losinvestigadores clínicos (hospitales) a estatecnología, frente al resto de encuestados, másaún cuando esta tecnología tiene el claro objetivode convertirse en una terapia médica alternativa.Esta situación, así como la menor valoración deimportancia expresada por los hospitales, podríaexplicarse por la falta de conocimiento del sectorclínico de nuestro país en las biotecnologíasencuestadas. Al fin y al cabo el 55% de losexpertos de hospitales evaluaron como bajo suconocimiento sobre las tecnologías, porcentajesignificativamente mayor que en el resto de lasprofesiones.

Los expertos encuestados que realizaninvestigación privada, es decir, que provienen dela industria o la empresa, otorgan un grado deimportancia máximo a tres tecnologías:

- T5: desarrollo de tecnologías de alta velocidadpara análisis genómico: ultrasecuenciación.Determinación rápida y a bajo coste de lasecuencia genética de un individuo, incluidoSNPs para su aplicación en prevención,diagnóstico y terapia personalizada.

- T14: plataformas de diagnóstico molecular ygenético, basadas en oligos o cDNAs y proteínaso anticuerpos monoclonales para diagnósticoclínico y predictivo: Biochips.

- T16: sistemas expertos informáticos paraproponer soluciones clínicas a los resultadosderivados de los análisis genómicos yproteómicos.

Las dos primeras tecnologías (T5 y T14) tienen undesfase de importancia relativamente estrecha, sicomparamos las respuestas de la industria con elresto. Sin embargo, la última tecnología (T16)tiene un desfase de interés de anchuraconsiderable, si comparamos las respuestas de laindustria con el resto. Una posible explicación aesta situación podría ser la siguiente: por un lado,la industria biotecnológica española estárealizando importantes inversiones en lastecnologías T5 y T14 con el objetivo de desarrollarnuevos productos, por lo que dichas tecnologías seconsideran estratégicas y de gran importancia. Porotro lado, la aplicación de estos productos en víasde desarrollo podría pasar necesariamente por laTecnología 16, es decir, por facilitar el diagnósticoy la toma de decisiones al clínico. Esta situación

20

convierte a la Tecnología 16 en más queestratégica, necesaria. Lo que explicaría el desfasede interés tan grande.

Siguiendo con el análisis del grado de importanciaexpresado por los expertos provenientes de laindustria o la empresa, son de mayor interés quepara el resto de los encuestados aquellastecnologías en las que la industria biotecnológicaespañola está realizando inversiones encaminadasal desarrollo de producto, estas tecnologías son:

- T13: vectores de terapia génica con mayorespecificidad de tejido y promotores adecuadospara regulación y control de la transgénesis.Desarrollo de vacunas génicas.

- T15: miniaturización de los dispositivos dediagnóstico y ensayo: lab-on-a-chip.

Además y por último, añadir que la tecnología T4,sobre utilización de métodos masivos para elanálisis de las interacciones entre proteína-proteína y proteína-librería combinatoria, hacosechado un menor índice de importanciaprecisamente en los expertos provenientes de laindustria, sector donde tiene mayor aplicaciónesta tecnología para el proceso de descubrimientode nuevos fármacos. Una posible explicación a

esta situación radica en el cambio de modelo denegocio que está experimentando la industriafarmacéutica y, más concretamente, en el modelode desarrollo de nuevos productos, en donde lasinteracciones proteína-proteína o proteína-libreríacombinatoria, no suponen en muchas ocasionesun valor añadido al producto. La industriafarmacéutica está modificando paulatinamente sumodelo tradicional de desarrollo de fármacos, bajomuchos puntos de vista insostenible por sus altoscostes, hacia un modelo que permita eliminarcompuestos candidatos a fármacos en fasestempranas y disminuir así los costes totales dedesarrollo. En este modelo el “screening” decompuestos de alto rendimiento, ensayos ADMET3

o tecnologías de validación de dianas como losmodelos animales transgénicos son, en muchasocasiones, de mayor interés que las interaccionesentre proteínas.

No cabe duda que los estudios de interaccionesproteína-proteína y proteína-librería combinatoriapueden liderar la industria farmacéutica hacia unfuturo de eficacia, efectividad y competencia, peropreviamente habremos de mejorar nuestrosconocimientos en genómica, transcriptómica ymetabolómica.

21


3 Ensayos de adsorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad de nuevos fármacos.

4.3. Fechas de materialización

Los intervalos temporales de cinco años, en donde se agrupan las opiniones de los expertos consultados,son los siguientes:

22

<2005

2005 al 2010

2010 al 2015

>2015

0% 20% 40% 60% 80% 100%

T6

T15

T12

T16

T13

T11

T7

T2

T5

T9

T3

T8

T14

T4

T1

T10

FECHAS DE MATERIALIZACIÓN: PORCENTAJE DE RESPUESTAS

T1 Automatización en la separación e identificación de proteínas.














T15 Lab-on-a-chip.


La fecha previsible de materialización o realizaciónde las tecnologías, que hace referencia alhorizonte temporal en que dichas tecnologíasestarán disponibles de manera usual, se expresasegún la moda de las respuestas recibidas.

23


Tecnologías con fecha de materialización antes del 2005

• T1: Automatización en la separación e identificación de proteínas.

• T10: Laboratorios virtuales (bioinformática) para investigación.

• T4: Análisis masivo de interacciones proteína-proteína o librería combinatoria.

• T14: Microarryas de ADN y Biochips para diagnóstico molecular y clínico.

• T8: Alto rendimiento para producción de modelos animales transgénicos.

• T3: Bioinformática para predecir actividad y funcionalidad de proteínas.

Tecnologías con fecha de materialización entre el 2005 y el 2010

• T13: Vectores mejorados de terapia génica y desarrollo de vacunas génicas.

• T2: Predicción y establecimiento de estructura terciaria de proteínas.

• T5: Ultra-secuenciación genómica.

• T15: Lab-on-a-chip.

• T11: Químio-terapéuticos y anticuerpos monoclonales.

• T12: Terapia con células pluripotenciales.

• T7: Farmacogenética.

• T16: Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico.

• T9: Small Interference RNA.

• T6: Ingeniería de células y tejidos.

Es interesante señalar que ninguna moda se sitúa por encima del horizonte temporal del 2010. Si bien, hayalgunas tecnologías que han cosechado un importante porcentaje de respuesta de fecha de materializaciónentre el 2010 y el 2015, como la ingeniería de células y tejidos y los sistemas informáticos que proponensoluciones clínicas a los resultados del análisis genómico.

Finalmente, y para evaluar la proximidad de realización de las tecnologías críticas, se utiliza el Índice deProximidad Temporal (IPT) cuya fórmula aparece recogida en el anexo IV de este informe.

24

T1

2,0 2,5 3,0 3,5 4,0

T6

T16

T15

T12

T11

T13

T7

T2

T5

T9

T14

T3

T8

T10

T4

T1

Punto de proximidad

media

Punto de proximidad

máxima

ÍNDICE DE PROXIMIDAD TEMPORAL (IPY)(A mayor índice mayor cercanía de realización)

3,51

3,43

3,43

3,31

3,31

3,31

3,23

3,22

3,22

3,03

2,96

2,95

2,81

2,76

2,81

2,64















T15 Lab-on-a-chip.


4.4. Posición competitiva de España

Para realizar una estimación de la posición competitiva de España en cada tecnología, los encuestadosvaloraron del 1 al 4 los siguientes temas:

- Conocimiento científico.

- Conocimiento tecnológico.

- Presencia industrial.

- Recursos humanos.

- Recursos económicos.

- Infraestructura en red.

- Legislación (incluida la normativa administrativa).

Los resultados globales, es decir, no desglosados por tecnología, se calculan atendiendo a dos índices (veranexo IV):

• Índice de Competencia Ventajosa (ICV).

• Índice de Competencia Desventajosa (ICD).

25


ÍNDICE DE COMPETITIVIDADDESVENTAJOSA

ÍNDICES GENERALES DE LOS FACTORES COMPETITIVOS

ÍNDICE DE COMPETITIVIDADVENTAJOSA

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,04,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0

0,74

0,54

0,35

0,29

0,14

0,08

0,05

1,57

1,89

2,54

2,62

2,93

3,12

3,21

Conocimiento científico

Conocimiento tecnológico

Legislación

Recursos humanos

Infraestructura en red

Recursos económicos

Presencia industrial

A la vista de estos resultados, los encuestadosreflejan claramente la posición de bajacompetitividad del sector biotecnológicoespañol. Si bien, estratégicamente nuestramejor ventaja competitiva radica en elconocimiento científico. Sobre dicha ventaja seciernen dos amenazas potenciales como son laescasez de recursos económicos y deinfraestructuras en red, ambas necesarias parareforzar nuestra mejor ventaja competitiva.

Dentro de este contexto es necesario señalar quelas redes temáticas, recientemente aprobadas porel Fondo de Investigación Sanitaria del Ministeriode Sanidad y Consumo, han supuesto unimportante empuje, tanto en términos de dotacióneconómica para proyectos de I+D como para lainstalación de equipamiento e infraestructuras enred. Dicho empuje no aparece reflejado en lasencuestas, pues éstas se repartieron antes de laresolución de dicha iniciativa.

La mayor desventaja competitiva española, según los encuestados, es la escasa y, en algún caso,inexistente presencia industrial. La reflexión más oportuna que puede realizarse al respecto, teniendoen cuenta el modelo de creación de empresas e intereses industriales dentro de este sector en otros países,es que en España existen problemas estructurales que impiden la transferencia tecnológica, yasea mediante la licencia de patentes o mediante la creación de spin off4 científicos.

Los índices modulados, es decir, aquellos que excluyen las respuestas de los encuestados que expresan ungrado de conocimiento bajo, quedan de la siguiente forma:

Las diferencias entre ambos índices son escasas,pudiendo resumir que a mayor conocimiento delas tecnologías se obtiene un índice decompetitividad ventajosa mayor, lo cual indicamayor confianza de los factores de competencia,cuando el encuestado es más experto. El únicofactor de competencia que cosecha el mismo ICV,en ambos gráficos, es la presencia industrial, que

sin duda es nuestra principal y consensuadadesventaja competitiva.

El desglose de los índices por procedenciaprofesional del encuestado, se muestra en elsiguiente gráfico, que representa la diferenciaentre el Índice de Competitividad Ventajosa y elÍndice de Competitividad Desventajosa (ICV-ICD).

26

4 Nuevas empresas de base tecnológica.

ÍNDICE DE COMPETITIVIDADDESVENTAJOSA

ÍNDICES MODULADOS DE LOS FACTORES COMPETITIVOS

ÍNDICE DE COMPETITIVIDADVENTAJOSA

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,03,5 2,5 1,5 0,5 0,01,02,03,04,0

0,93

0,68

0,46

0,37

0,18

0,10

0,06

1,37

1,72

2,43

2,48

2,88

3,13

3,24



Legislación

Recursos humanos

Infraestructura en red



Atendiendo a los resultados obtenidos en elgráfico anterior, puede indicarse que existehomogeneidad en la estimación y valoración defactores competitivos y no competitivos entre losdistintos profesionales e interlocutores del sectorbiotecnológico español. En cualquier caso, cabríapuntualizar algunas excepciones o situacionesparticulares:

- La valoración que realiza la industria sobre losfactores competitivos es claramente másoptimista que la del resto de encuestados, estopodría deberse a la extraordinaria preparaciónde licenciados y doctores que contratan.

- Los expertos provenientes de centros de I+Dvaloran más negativamente que el resto deencuestados el marco legislativo español,incluida la normativa administrativa, comofuente de ventaja competitiva. Según losexpertos del panel, la escasa flexibilidad legal y

la carga burocrática lastran de manerasignificativa la realización de proyectos de I+D+ien centros públicos.

- Los expertos provenientes de centros de I+D yde hospitales realizan una peor valoración de ladisponibilidad y capacidad de los recursoshumanos dedicados a la I+D, así como delconocimiento científico disponible en España queel resto de encuestados. Llama la atención labaja valoración de los expertos de hospitales enel aspecto de recursos humanos, que podríaexplicarse por la falta de recursos humanosdedicados a estudiar y valorar la aplicabilidad delas nuevas tecnologías en los hospitales.

Para evaluar la posición competitiva de cadatecnología se utiliza el Índice de PosiciónCompetitiva (IPC) y el modulado (IPCm) cuyasfórmulas aparecen recogidas en el anexo IV deeste informe.

27


-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0



Infraestructura en redLegislación

Recursos humanos



ICV-ICD DESGLOSADO POR PROCEDENCIA PROFESIONAL

Universidad Centros de I+D Industria Hospitales

28

T1

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

T15

T16

T9

T6

T12

T4

T7

T1

T10

T5

T2

T3

T13

T14

T8

T11

Punto de competencia

mínimo


medio

ÍNDICE DE POSICIÓNCOMPETITIVA (IPC)

1,88

1,88

1,81

1,79

1,78

1,78

1,77

1,75

1,75

1,74

1,74

1,70

1,66

1,59

1,63

1,57

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

T9

T15

T16

T14

T12

T6

T5

T1

T10

T7

T13

T3

T14

T8

T11

T2


mínimo


medio

ÍNDICE DE POSICIÓN COMPETITIVA MODULADA (IPCm)

1,91

1,91

1,88

1,86

1,83

1,82

1,82

1,82

1,80

1,79

1,77

1,76

1,73

1,66

1,68

1,64















T15 Lab-on-a-chip.


A la vista de los resultados en los índices anteriores, es importante señalar que ninguna tecnología supera elumbral de posición competitiva media. Esta situación hace pensar que las medidas encaminadas a mejorarnuestra posición competitiva deberían tener un marcado carácter horizontal, es decir, que incidan sobretodas las tecnologías críticas. Podemos enmarcar las tecnologías en dos grupos de acuerdo a su posicióncompetitiva en España, teniendo en cuenta que las diferencias entre sus índices son muy estrechas:

Esta clasificación es meramente indicativa y sedebería tener en cuenta que la mera incidencia enalguno de los factores competitivos analizados,podría hacer saltar fácilmente a una tecnología deun grupo a otro.

29


Tecnologías con mayor posición competitiva



• T14: Microarrays de ADN y Biochips para diagnóstico molecular y clínico.

• T13: Vectores mejorados de terapia génica y vacunas génicas.







Tecnologías con menor posición competitiva





• T16: Sistemas expertos informáticos de apoyo al diagnóstico clínico.


4.5. Necesidad de incidir por tecnología

Con objeto de priorizar las tecnologías críticas de acuerdo a la necesidad de incidencia que muestran, secrea el índice de Necesidad de Incidencia, que agrupa los índices de importancia (IGI), proximidad temporal(IGP) y competitividad (IPC). Para más información sobre este índice, ver anexo IV.

30

T1

2 3 4 5 6 7 8

T15

T6

T16

T11

T13

T12

T7

T9

T2

T5

T3

T8

T14

T10

T4

T1

Punto de necesidad

media

Punto de necesidad máxima

ÍNDICE DE NECESIDAD DE INCIDENCIA (INI)

5,41

5,32

5,23

5,21

5,15

5,12

5,08

5,05

4,97

4,87

4,73

4,72

4,67

4,45

4,50

4,43















T15 Lab-on-a-chip.


Según lo expuesto con anterioridad, las tecnologías críticas se enmarcan dentro de dos grupos de acuerdo ala necesidad de incidencia sobre las mismas:

31


Tecnologías con necesidad de incidencia (medidas) de carácter urgente




• T14: Microarrays de ADN y Biochips para diagnóstico molecular y clínico.





Tecnologías con necesidad de incidencia (medidas) de carácter preferente




• T13: Vectores mejorados de terapia génica y vacunas génicas.


• T16: Sistemas expertos informáticos para apoyar el diagnóstico clínico.



4.6. Análisis cruzado de cadatecnología

El análisis cruzado se realiza teniendo en cuentatres índices de referencia, sobre un diagramaradial:

- IGI (índice del Grado de Importancia): a mayoríndice mayor importancia relativa de latecnología.

- IPT (índice de Proximidad Temporal): a mayoríndice mayor proximidad de materialización orealización de la tecnología.

- IPC (Índice de Posición Competitiva): a mayoríndice mejor posición competitiva española sobrela tecnología.

Sobre el diagrama radial se representan dostriángulos, el primero en color azul representa lamedia de los índices para todas las tecnologías,mientras que en naranja se representan losíndices para la tecnología en cuestión. Además ycon objeto de mejorar la visualización de lasdiferencias, se multiplica el índice IPC por unfactor 2.

Además, se organizan las tecnologías por ordendecreciente de necesidad de incidencia (medidas)sobre las mismas:

32

T1

Automatización en la separación e identificaciónde proteínas.

Situación de la tecnología desequilibrada, conrespecto a la situación global: alta proximidadtemporal e importancia y baja posicióncompetitiva. Esta situación sugiere dependenciatecnológica a corto plazo: desarrollaraplicaciones o servicios alrededor de la misma.

T4

Análisis masivo de interacciones proteína-proteína o proteína-librería combinatoria.

Situación de la tecnología muy desequilibrada,con respecto a la situación global: granimportancia, alta proximidad y bajacompetencia. Esta situación indica dependenciatecnológica a corto o medio plazo. Necesidad deincidir específicamente sobre factorescompetitivos para evitar dependencia.

T10

Laboratorios virtuales (bioinformática) parainvestigación en genómica y proteómica.

Situación de la tecnología desequilibrada, conrespecto a la situación global, particularmentedesfavorable con respecto a la proximidadtemporal. Esta situación sugiere incidir conmedidas específicas ante la inminencia temporalde esta tecnología. Necesidad de incidirespecíficamente sobre factores competitivospara evitar dependencia.

T14

Microarrays de ADN y Biochips para diagnósticomolecular y clínico.

Situación de la tecnología equilibrada, conrespecto a la situación global. Importancia yproximidad altas, y mejor posición competitivaque la media. La situación indica la necesidad deapoyar esta tecnología e invertir para mejorarlos factores competitivos. Esta tecnología podríaser estratégica para España.

ImportanciaIGI

PosiciónCompetitiva

IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,76

3,483,43

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,79

3,633,31

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,61

3,503,43

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,81

3,493,51

3,62

3,483,12

33


T8

Alto rendimiento para producción de modelosanimales transgénicos.

Situación de la tecnología equilibrada, conrespecto a la situación global. Muy favorable conrespecto a los factores competitivos pero conalta proximidad temporal. La situación indica lanecesidad de apoyar esta tecnología e invertirpara mejorar los factores competitivos. Estatecnología podría ser estratégica para España.

T3

Bioinformática para predecir actividad yfuncionalidad de proteínas.

Situación de la tecnología parcialmentedesequilibrada, con respecto a la situaciónglobal, desfavorable por la proximidad temporalpero con factores competitivos algo mejor que lamedia. La situación indica la necesidad deapoyar esta tecnología e invertir para mejorarlos factores competitivos.

T5

Ultrasecuenciación genómica.

Situación de la tecnología equilibrada, conrespecto a la situación global. Esta tecnologíapodría verse muy beneficiada por medidas decarácter horizontal para todo el sector de labiotecnología.

T2

Predicción y establecimiento de estructuraterciaria de proteínas.

Situación de la tecnología equilibrada, conrespecto a la situación global. Mejores factorescompetitivos pero mayor proximidad temporalque la media. Esta tecnología podría verse muybeneficiada por medidas de carácter horizontalpara todo el sector de la biotecnología.

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,66

3,553,22

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,71

3,553,22

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,68

3,763,31

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,62

3,553,31

3,62

3,483,12

34

T9

Small Interference RNA.

Situación de la tecnología muy desequilibrada,con respecto a la situación global, escasaventaja competitiva. Esta situación sugieredependencia tecnológica a corto plazo:desarrollar aplicaciones o servicios alrededor dela misma.

T7

Farmacogenética.

Situación de la tecnología parcialmenteequilibrada, con respecto a la situación global,proximidad temporal menor que la media, perode mayor importancia. Esta tecnología podríaverse muy beneficiada por medidas de carácterhorizontal para todo el sector de labiotecnología.

T12

Terapia con células pluri-potenciales.

Situación de la tecnología desequilibrada, conrespecto a la situación global. Importancia muyalta y fecha de materialización lejana, lo queofrece un cierto margen de maniobra paraimplantar medidas. La situación indica lanecesidad de implantar medidas específicas paramejorar la posición competitiva.

T13

Vectores mejorados de terapia génica ydesarrollo de vacunas génicas.

Situación de la tecnología parcialmentedesequilibrada, con respecto a la situación global:menor importancia, fecha de implantación máslejana que la media y mejor posición competitiva.Esta situación sugiere que si se implantanmedidas específicas o de carácter horizontal,España podría ser competitiva. Esta tecnologíapodría ser estratégica para el país.

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,68

3,493,03

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,52

3,572,96

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,83

3,392,81

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,47

3,273,23

3,62

3,483,12

35


T11

Químio-terapéuticos y anticuerposmonoclonales.

Situación de la tecnología desequilibrada, conrespecto a la situación global, muy favorable conrespecto a los factores competitivos. Estasituación sugiere una posición españolaligeramente sobreponderada para lasexpectativas creadas.

T16

Sistemas expertos informáticos para apoyar eldiagnóstico clínico.

Situación de la tecnología algo equilibrada, conrespecto a la situación global, aunque losfactores competitivos son muy bajos. Estatecnología podría verse muy beneficiada pormedidas de carácter horizontal para todo elsector de la biotecnología.

T6

Ingeniería de células y tejidos.

Situación de la tecnología parcialmenteequilibrada, con respecto a la situación global,competencia menor que la media pero fecha dematerialización lejana. La situación sugiere laconveniencia de mejorar los factorescompetitivos, en una estrategia a medio plazoque aproveche la lejanía de realización de latecnología.

T15

Lab-on-a-chip.

Situación de la tecnología equilibrada, conrespecto a la situación global, aunque losfactores competitivos son muy bajos. Estatecnología podría verse muy beneficiada pormedidas de carácter horizontal para todo elsector de la biotecnología.

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,24

3,152,81

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,61

3,322,64

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,43

3,772,95

3,62

3,483,12

ImportanciaIGI


IPCx2

ProximidadTemporal

IGP

3,48

3,172,76

3,62

3,483,12

4.7. Análisis de los factorescompetitivos para cadatecnología

Sobre el diagrama se representan dosconjuntos de barras, el primero en color verderepresenta la media del Índice de PosiciónCompetitiva (IPC) para todas las tecnologías,mientras que en naranja se representa elÍndice de Posición Competitiva (IPC) para latecnología en cuestión. Con objeto de tener unavisión lo más real posible de los distintos

factores competitivos, en este análisiscomparativo se utilizan los índices modulados,es decir, eliminando aquellas respuestas endonde el experto encuestado declara bajoconocimiento.

Además, para ofrecer un gráfico más visual de lasituación de los distintos factores competitivos portecnología, se multiplica el índice de cada factorpor 2,5. Los valores pueden variar en un rango de0 a 10, siendo el 5 una posición competitiva“aprobada”.

36

T1

Automatización en la separación e identificaciónde proteínas.

Factores competitivos muy parecidos a lasituación general del sector, salvo los aspectoslegislativos que son más competitivos.Necesidad de mejorar los factores competitivosa nivel global.

T4

Análisis masivo de interacciones proteína-proteína o librería combinatoria.

Factores competitivos muy parecidos a lasituación general del sector, aunque ligeramentemás bajos que la media. Necesidad de mejorarlos factores competitivos a nivel global.

0 2 4 6 8 10

Conocimiento científico.

Conocimiento tecnológico.

Legislación.

Recursos humanos.

Infraestructura en red.

Recursos económicos.

Presencia industrial.

5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

6,17

5,20

5,07

4,21

3,77

3,64

3,36

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

5,95

5,31

4,39

4,16

3,72

3,42

3,30

37


T10

Laboratorios virtuales para investigación engenómica y proteómica (bioinformática).

Factores competitivos muy parecidos a lasituación general del sector, salvo lainfraestructura en red (equipos informáticos,bases de datos e internet) que es claramentemayor. La implantación de medidas específicasdebería pivotar sobre el uso de la infraestructuraen red disponible.

T14

Microarrays de ADN y Biochips para diagnósticomolecular y clínico.

Factores competitivos ligeramente superiores ala media del sector, en especial la presenciaindustrial. La infraestructura en red no colaboraen la mejor posición competitiva. Medidas decarácter específico para fomentar la colaboraciónciencia e industria podrían beneficiar a estatecnología.

T8

Alto rendimiento para producción de modelosanimales transgénicos.

Factores competitivos ligeramente superiores ala media del sector, en especial el conocimientocientífico y tecnológico, así como ladisponibilidad de recursos humanos formados. Elmarco legal y la infraestructura en red noparecen participar en el despegue competitivode esta tecnología.

T3

Bioinformática para predecir actividad yfuncionalidad de proteínas.

Factores competitivos muy parecidos a lasituación general del sector, salvo lainfraestructura en red (equipos informáticos,bases de datos e internet) que es claramentemayor. La implantación de medidas específicasdebería pivotar sobre el uso de la infraestructuraen red disponible.

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

5,95

5,43

4,59

4,36

4,43

3,59

3,51

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

6,10

5,56

4,74

4,49

3,89

3,78

3,92

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

6,46

5,94

4,26

4,96

3,93

3,75

3,57

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

5,71

5,50

4,66

4,26

4,70

3,60

3,52

38

T5

T5: Ultrasecuenciación genómica.

Factores competitivos muy parecidos a lasituación general del sector. Necesidad demejorar los factores competitivos a nivel global.

T2

Predicción y establecimiento de estructuraterciaria de proteínas.

Factores competitivos ligeramente superiores ala media del sector, en especial el conocimientocientífico y tecnológico, así como ladisponibilidad de recursos humanos formados ymarco legislativo. La presencia industrial esescasa y no está acorde con las competenciasde conocimiento.

T9

Small Interference RNA.

Factores competitivos inferiores a la situacióngeneral del sector. Necesidad de mejorar losfactores competitivos a nivel global.

T7

Farmacogenética.

Factores competitivos parecidos a la situacióngeneral del sector, mejor marco legal(protección de datos) e interesanteposicionamiento industrial. Medidas de carácterespecífico para fomentar la colaboración cienciae industria podrían beneficiar a esta tecnología.

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

5,80

5,26

4,66

4,20

4,18

3,59

3,63

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

6,09

5,94

5,56

5,00

4,08

3,91

2,92

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,945,54

5,46 4,96

4,534,39

4,443,93

3,93 3,41

3,61 3,25

3,46 3,14

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

5,96

5,39

4,88

4,36

3,87

3,64

3,77

39


T12

Terapia con células pluripotenciales.

Factores competitivos parecidos a la situacióngeneral del sector, aunque conocimiento máscompetitivo y marco legal menos competitivo(coincide con el debate público al respecto).Cualquier medida debería pivotar sobre elconocimiento científico existente.

T13

Vectores mejorados de terapia génica ydesarrollo de vacunas génicas.

Los factores competitivos de conocimiento yrecursos humanos están por encima de lamedia. La presencia industrial, la infraestructuraen red y el marco legal (y probablementeadministrativo) no acompañan en la mejora dela posición competitiva.

T11

Químio-terapéuticos y anticuerposmonoclonales.

Factores competitivos claramente superiores a lamedia. Interesante señalar una mayor presenciaindustrial que en el resto de las tecnologías. Lasinfraestructuras en red no participan en la buenaposición competitiva.

T16

Sistemas expertos informáticos para apoyar eldiagnóstico clínico.

Factores competitivos inferiores a la situacióngeneral del sector, salvo la infraestructura enred (equipos informáticos, bases de datos einternet) que es ligeramente mayor. En general,la situación sugiere un entorno de la tecnologíapoco definido.

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

6,38

5,67

3,37

4,62

3,73

3,64

3,35

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94

5,46

4,53

4,44

3,93

3,61

3,46

6,23

5,81

4,35

4,77

3,66

3,65

3,42

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,946,15

5,46 5,98

4,534,68

4,444,83

3,933,85

3,613,79

3,464,17

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94 5,13

5,464,94

4,534,58

4,444,29

3,934,19

3,613,27

3,463,08

40

T6

Ingeniería de células y tejidos.

Los factores competitivos son similares a lamedia, salvo el marco legislativo. La legislaciónespañola equipara la ingeniería celular y tisularcon el trasplante de órganos y tejidos, lo quepodría lastrar el desarrollo de esta tecnología.Además, las infraestructuras en red (Ej.Instalaciones específicas y/o de bioseguridadpara producción) y la presencia industrial noayudan a mejorar la posición competitiva

T15

Lab-on-a-chip.

Los factores competitivos son ligeramenteinferiores a la media, en especial losrelacionados con conocimiento y disponibilidadde recursos humanos. Necesidad de mejorar losfactores competitivos a nivel global.

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,946,13

5,465,60

4,533,79

4,444,64

3,933,65

3,613,87

3,463,29

0 2 4 6 8 10



Legislación.

Recursos humanos.




5

5,94 5,24

5,464,88

4,534,48

4,443,96

3,933,75

3,613,41

3,463,35

41


A continuación se presentan las tecnologías críticas en formato de fichas, que incluyen una brevedescripción, los índices de importancia y de competitividad, así como algunos ejemplos de hitos científicosconseguidos en relación a cada tecnología.

5. Fichas tecnológicas

Tecnología 1Automatización de la separación e identificación de proteínas, mediante cromatografía multidimensionalcombinado con el uso de espectrómetros de masas y herramientas eficientes para el análisis de datos.

Definición y aplicaciones

IGI (Índice de grado de importancia): 3,81 (3,62 de media)IPC (Índice de Posición Competitiva): 1,75 (1,74 de media)Fecha estimada de realización: antes del 2005

El genoma es invariable en todas las células del ser vivo y durante toda la vida del mismo, excepto porlas mutaciones que pudieran acontecer, mientras que el proteoma cambia según el tipo de tejido, laetapa del desarrollo o el estrés causado por el medio. Por ello, su estudio resultará más tedioso y arduoque el del genoma, pero, a la vez, facilitará mucha información.

La conjunción de la cromatografía multidimensional y la espectrometría de masas resulta la maneramás adecuada y eficaz para la automatización de la investigación del proteoma. Dicha unión ha dado a luz a: LC-MS/MS (Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry), en donde la muestra aanalizar se digiere con una proteasa, los fragmentos originados se separarán por Cromatografía y seidentifican mediante Espectrometría de masas gracias a patrones de fragmentación derivados de lainformación almacenada en distintas bases de datos de proteínas.

Las aplicaciones principales de estas tecnologías son:

• Síntesis orgánica, para la purificación de distintos productos.

• Evaluación de la pureza, estabilidad y actividad (actividad farmacocinética) de los fármacos.

• Toxicología y química analítica, donde una muestra de sangre u otros fluidos corporales son analizadosbuscando agentes toxicológicos.

• Análisis proteico, resulta clave la posibilidad de purificar y caracterizar las proteínas celulares con altorendimiento, para la mejor comprensión de las proteínas involucradas en las distintas víasmetabólicas. Determinar el perfil proteico de una célula ayudará a entender las relaciones entre lasmismas y los distintos procesos patológicos. Sabiendo cómo y en qué orden interactúan será más fácilcombatir las patologías derivadas de su mal funcionamiento.

Ejemplos

Empresas bien implantadas en el segmento de equipamiento científico están desarrollando sistemas deesta naturaleza, como por ejemplo API QSTAR TM Pulsar Hybrid/LC/MS/MS System de AppliedBiosystems y el 110 Series LC/MSD de Agilent Technologies. Estos sistemas integran Cromatografía yEspectrometría de Masas, pero no el Análisis de Datos. No obstante, empresas pioneras como Milleniumhan implementado sistemas integrados que incluyen todos los pasos: digestión de proteínas + LS-MS +Análisis de datos, de “alto rendimiento” según sus propias palabras. Estos sistemas se realizan demanera experimental e “in-silico” (bioinformática) para comparar resultados.

42

Tecnología 2Establecimiento de la estructura terciaria de proteínas por métodos de alto rendimiento en cristalización y difracción (Ej. sincrotrón) y obtención de modelos de predicción de estructura terciaria de proteínas,

a partir de la secuencia.


IGI (Índice de grado de importancia): 3,66 (3,62 de media).IPC (Índice de Posición Competitiva): 1,78 (1,74 de media).Fecha estimada de realización: del 2005 al 2010.

La estructura terciaria de una proteína comprende la conformación de la misma en el espacio. Existenvarias aproximaciones para su estudio, principalmente la cristalización para su análisis mediantedifracción de rayos X y la predicción por técnicas bioinformáticas, a partir de estructuras ya resueltas yde la secuencia de aminoácidos que componen su estructura primaria.

Actualmente, el mayor cuello de botella lo encontramos en la cristalización de la proteína. Se trata deun proceso experimental que requiere una amplia selección de los diversos parámetros y condiciones(pH, concentración y fuerza iónica, etc.), que variarán sustancialmente de un caso a otro. Así, muchasveces resulta imposible llevar a cabo la cristalización o hacerlo en cantidades suficientes. Por otro lado,puede darse el caso de cristales distorsionados que dieran lugar a resultados erróneos. Por todo ello,para conseguir alto rendimiento se deberá tener en cuenta la necesaria automatización en la selecciónde las condiciones de cristalización (por ejemplo mediante robots u otras aproximaciones).

El conocimiento de la estructura terciaria de una proteína representa un paso más en el conocimientodel proteoma de un individuo, pero esta vez de forma individualizada, “pieza a pieza”. La dilucidación dela estructura terciaria de una proteína nos permite suponer la forma de interacción de la misma conotras proteínas y compuestos, facilitando la identificación de fármacos y ayudando en la compresión desu mecanismo de acción en un estado fisiológico o patológico.

Ejemplos

Respecto a la cristalización, una buena aproximación a un mayor rendimiento la constituye una patentede un grupo de investigación español, Granada Crystallisation Box, comercializadas por HamptonResearch (http://www.hamptonresearch.com) y desarrollada por el Laboratorio de estudioscristalográficos (http://lec.ugr.es/) del CSIC en la facultad de ciencias de la Universidad de Granada.Dicha patente mejora y estandariza las condiciones de cristalización.

Por otro lado, encontramos el Proyecto liderado por la Fundación Wellcome Trust, en el que estáninmersas distintas empresas y organizaciones como Genoma Canadá, para la dilucidación de laestructura terciaria de hasta mil proteínas, todas ellas dianas terapéuticas, mediante cristalización ydifracción. Dicha difracción se realizará, probablemente, en el Sincrotón canadiense.

http://www.hamptonresearch.com

http://lec.ugr.es/

43


Tecnología 3Desarrollo de algoritmos y herramientas de bioinformática para predecir bioactividad

y funcionalidad de proteínas.


IGI (Índice de grado de importancia): 3,62 (3,62 de media).IPC (Índice de Posición Competitiva): 1,78 (1,74 de media).Fecha estimada de realización: antes del 2005.

La bioinformática es “una disciplina científica que se interesa por todos los aspectos relacionados con laadquisición, almacenamiento, procesamiento, distribución, análisis e interpretación de informaciónbiológica, mediante la aplicación de técnicas y herramientas de las matemáticas, de la biología y de lainformática, con el propósito de comprender el significado biológico de una gran variedad de datos” 5.

En la actualidad se están definiendo muchas herramientas bioinformáticas para predicción de estructuraproteica y relaciones filogenéticos, entre otros. Las herramientas para predicción de función podríanbasarse en muchos parámetros (secuencia, similitud, expresión, plegamiento e interacciones). Paraentender la importancia de esta tecnología, cabe destacar que el artículo que explicaba en 1990 elfuncionamiento y desarrollo de BLAST (Basic Local Alignment Search Tool), herramienta informáticapara la identificación de genes y proteínas, fue el más citado en la década de los 90.

Este tipo de instrumentos resultan interesantes no sólo porque en investigación básica ofrecerán unanálisis rápido y fehaciente de la información generada, así como un entendimiento fidedigno deestructuras, interacciones o funciones proteicas, sino porque dichos conocimientos revertirán en lainvestigación aplicada. Ya que, en el momento en el que entendamos dichas interacciones ycomprendamos cómo se desarrollan las distintas vías de señalización, que controlan el comportamientocelular, podremos estudiar más correctamente aquellas enfermedades genéticas ligadas a fallos en dichacadena de interacciones proteicas. De forma que sea mucho más simple analizar posibles dianasterapéuticas y desarrollo de fármacos más efectivos.

Ejemplos

EUCLID: Software desarrollado por un grupo del CNB, (Página del grupo: http://www.pdg.cnb.uam.es/)que clasifica automáticamente las proteínas en grandes clases funcionales.

5 http://www.isciii.es/biotic

http://www.pdg.cnb.uam.es/

http://www.isciii.es/biotic

44

Tecnología 4Utilización de métodos masivos para el análisis de las interacciones entre proteína-proteína

y proteína-librería combinatoria (Ej. microarrays de proteínas, two-hybrid de alto rendimiento).



Las interacciones proteína-proteína son cruciales para el normal funcionamiento y la viabilidad celular.Muchas de estas proteínas están construidas modularmente, esto es, su estructura está compuesta pordominios distintos, que tendrán funciones diferentes (de interacción o de actividad). Las interaccionesentre los distintos dominios de unión determinarán, entre otros procesos cruciales del ciclo celular, elcorrecto desencadenamiento de una cascada de señales o la buena interacción de los enzimasencargados de la transcripción del DNA.

De esta forma, si, por ejemplo, se produce un error en una de estas interacciones, las consecuenciaspodrían ser muy graves para la célula. El daño podría desembocar en una división incontrolada de dichacélula (causando un tumor) o en el mal funcionamiento de una ruta metabólica (que produjera unapatología grave), entre otros resultados. A medida que se dispone de más información acerca de lassecuencias que codifican para las distintas proteínas y de las relaciones entre ellas o con otroscompuestos (fármacos), se hacen más necesarias herramientas con las que se puedan estudiar dichasinteracciones de forma masiva. Entre las herramientas perfiladas se destacan: los arrays de proteínas ylos sistemas two-hybrids (de doble cebo) de alto rendimiento.

Ejemplos

Como ejemplo de esta tecnología, destacaremos una aproximación realizada con chips de proteínas ypublicada en Science en 2001. Se utilizó el proteoma de una levadura modelo para diseñar unaherramienta de estudio de interacciones proteicas y lipoproteicas: Proteome Chip. Esta herramientasirvió para configurar Mapas Proteómicos donde quedan reflejadas todas las interacciones proteicas ysus consecuencias.

45


Tecnología 5Desarrollo de tecnologías de alta velocidad para el análisis genómico: ultrasecuenciación. Determinación

rápida y a bajo coste de la secuencia genética de un individuo, incluido SNPs, para su aplicación enprevención, diagnóstico y terapia personalizada.



El Proyecto Genoma Humano ha abierto las puertas a nuevas formas de diagnóstico y tratamientosbasados en la información genética propia del individuo que llevarán a estas disciplinas a desarrollar,entre otros y en un corto espacio de tiempo, una medicina individualizada para cada paciente.

El genoma varía de un individuo a otro en un porcentaje ínfimo. De esta forma nos diferenciamos denuestros semejantes por pequeños cambios, polimorfismos o mutaciones. De aquéllos, los másrepresentativos son: SNPs (Polimorfismos de un único nucleótido), microsatélites (repeticiones múltiplesen tandem de una secuencia) o polimorfismos de inserción/delección (variaciones por pérdida ointroducción de un fragmento de secuencia). Centrándonos en los primeros, cabría decir que el merocambio de una pareja de nucleótidos en toda la secuencia puede modificar, por ejemplo, la actividad deuna enzima, su conformación, etc., causando, entre otros efectos, la variación de la respuesta de unindividuo ante un fármaco. Su estudio es tan importante para la industria farmacéutica que en 1999 sepromovió la creación del SNP Consortium (http://snp.cshl.org/)

La automatización de estas técnicas conllevaría las siguientes aplicaciones tanto en salud humana comoanimal:

• Diagnóstico predictivo, podremos analizar la predisposición del individuo a sufrir una enfermedad.

• Farmacogenética y respuesta a tratamientos terapéuticos.

• Estudios sobre enfermedades genéticas y sobre microorganismos y virus patógenos.

• Técnicas forenses.

• Estudios evolutivos y medioambientales.

Ejemplos

Gracias al interés que despierta la obtención de la secuencia genética del individuo y todas lasparticularidades de la misma, se ha fraguado, entre otros, el proyecto HapMap para el mapeo dehaplotipos relacionados con enfermedades.

http://snp.cshl.org/

46

Tecnología 6Ingeniería de células y tejidos para reparación de daños y disfunciones en el cuerpo.

Desarrollo de dispositivos biomecánicos.



También denominada medicina reparadora o regenerativa, la ingeniería de células y tejidos es unaciencia interdisciplinar en desarrollo que ya ha obtenido varios éxitos, y que se espera que se desarrollerápida y eficazmente en un futuro próximo.

La ingeniería de células y tejidos tendrá en la restauración histológica y funcional de tejidos y órganossu mayor aplicación. Por otro lado, existe la posibilidad de provocar la síntesis de los tejidos por elpropio organismo, facilitándole material sobre el que crecer, una especie de armazón (scaffold).Además, cabe destacar, muy especialmente, la posibilidad futura de realizar transplantes de órganos sinnecesidad de donantes, sería factible fabricarlos en un laboratorio.

Las aplicaciones principales:

• Tejidos y órganos humanos (autólogos y alogénicos).

• Tejidos y órganos animales (transgénicos y xenotransplantes).

• Células humanas o de mamífero procesadas, seleccionadas y cultivadas con o sin ayuda debiomateriales (células madre o células somáticas para terapia celular).

• Materiales totalmente sintéticos diseñados de manera biomimética.

Ejemplos

Existen varios productos en el mercado centrados en regeneración de tejidos basados en matrices debiopolímeros o de células. Además, la investigación en este campo es muy amplia y diversa. Dentro denuestro país cabría destacar la labor del grupo del Dr. José Luis Jorcano (CIEMAT) en la generación decultivo de piel, de gran utilidad en el tratamiento de heridas externas y crónicas, y del Dr. Jesús Ávila(CBM) en el campo de la regeneración de tejido del Sistema Nervioso Central, hasta la fecha hanconseguido la regeneración axonal en ratas mediante el transplante de células de la glia olfatoria.

47


Tecnología 7Desarrollo de tecnologías de alta velocidad para farmacogenética: caracterización molecular de subtipos

de enfermedades para predicción de terapia óptima y reducción de efectos secundarios (toxicogenómica).



La Farmacogenética se define como la ciencia que estudia la respuesta del paciente a la administraciónde un fármaco debida a los cambios o diferencias en su herencia genética. Esta ciencia estudia lasvariaciones genéticas a tres niveles distintos:

1. Polimorfismos asociados al metabolismo alterado de fármacos; el metabolismo aumentado odisminuido de un fármaco puede conllevar variaciones en la concentración de dicha droga en elorganismo, así como variaciones en su actividad o la producción de metabolitos tóxicos.

2. Variaciones que provoquen efectos farmacológicos inesperados.

3. Variaciones en dianas terapéuticas (proteínas) que puedan alterar respuestas clínicas o alterar laincidencia de efectos secundarios.

Las aplicaciones de la Farmacogenética comprenden:

• Diagnósticos moleculares, que acotarán mejor el proceso patológico de forma que se utilicentratamientos más específicos y eficaces. Se trata de llegar a una Medicina Predictiva, que consigapronosticar sin lugar a dudas el desarrollo, benigno o no, de una enfermedad.

• Descubrimiento de nuevos fármacos cuyas dianas terapéuticas sean las proteínas dañadas y no sushomólogas sanas.

• Estudios toxicológicos en los que se intentará buscar correlación entre respuestas tóxicas debidas adistintas sustancias y diversos perfiles genéticos.

• Estudio de actividad de fármacos según perfiles genéticos (aplicación en fases tempranas de ensayosclínicos).

En mayo de 2001, la FDA aprobó el primer fármaco desarrollado por Farmacogenética: GleevecTM parael tratamiento de leucemia mieloide crónica (y en febrero de 2002 para el tratamiento de tumoresestromales gastrointestinales). Además, es interesante resaltar que la gran mayoría de las empresasfarmacéuticas grandes han abierto departamento de farmacogenética, ante la perspectiva de desarrollary comercializar fármacos y/o dosis de los mismos para un mayor abanico de pacientes.

Ejemplos

En un trabajo publicado en Nature en 2002, se habla de un cDNA chip con 70 genes que se venimplicados en los procesos cancerígenos mamarios. De forma que será posible separar en cuatro gruposde pacientes, según los perfiles de expresión génica, con pronóstico de malignidad o no del tumor a cinco años tras el diagnóstico.

48

Tecnología 8Métodos de alto rendimiento para la generación y análisis de modelos animales modificados

genéticamente (Knock-out, Knock-in). Utilización de forma masiva y sistemática para la validación de dianas y el desarrollo de sistemas modelo en el proceso de “drug discovery”.



Los animales transgénicos son aquellos a los que se les ha insertado material genético foráneo o a losque se les ha silenciado algún gen propio mediante manipulación genética controlada y que son capacesde transmitir dichos cambios a sus descendientes.

La mejora animal nos permite disponer de modelos animales de enfermedades humanas, que podránemplearse en:

• Estudio básico de enfermedades.

• Validación de dianas terapéuticas.

• Desarrollo de nuevos fármacos o terapias.

Por ejemplo, si cierta enfermedad humana se caracteriza por la pérdida de actividad de determinadogen, podemos inducir el silenciamiento del mismo en un ratón. De esta forma, el animal desarrollará losmismos síntomas que el enfermo. En consecuencia, podremos analizar cómo se desarrolla laenfermedad y la respuesta del animal a diferentes fármacos.

Asimismo, si dispusiéramos de modelos animales de enfermedades humanas de una manera masiva ysistemática, el screening o cribado de sustancias químicas para localización de nuevos fármacos,resultaría mucho más rápido y eficaz, porque se testarían directamente sobre un ser vivo y no en uncultivo celular.

Ejemplos

Aunque en la actualidad no existan tecnologías revolucionarias que vayan a generar métodos de altorendimiento para la generación de Knock out/in, sí que se está tratando de mejorar los procedimientostradicionales, como son la recombinación homóloga y el “gene trapping”, para que resulten más eficacesy rápidos. Estos constituyen fenómenos por los que se consigue variar el genoma del ratón al azar y deforma controlada respectivamente. Ambos procesos requieren la inserción de DNA en medio de lasecuencia que conforma un gen. Así, éste no dará lugar a una proteína correcta y se produciráncambios que afectarán al conjunto de la célula, del tejido y en último término del ratón. De forma que,se dé lugar a fenotipos característicos de enfermedad. De esta forma, fenómenos de recombinaciónhomóloga más rápidos y de “gene trapping” que saturaran el genoma del ratón aumentaríanconsiderablemente nuestra habilidad para descubrir funciones génicas en mamíferos y, con ellas, dianasterapéuticas.

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Tecnología 9siRNA (Small Interference RNA) para análisis funcional masivo y validación de dianas terapéuticas.



Los siRNA son pequeños fragmentos de oligonucleótidos de doble cadena (de entre 21 a 25 nucleótidos)capaces de interceptar a los mRNA (RNA mensajero) antes de que éste se traduzca en proteína,evitándose así la expresión de dicho gen. La interferencia por RNA (RNA interference o RNAi) es, portanto, un proceso de silenciamiento de genes.

Dichos siRNA se generan por la acción de una RNAsa (enzima proteica de degradación de RNA),denominada DICER, a partir de fragmentos de dsRNA (RNA de doble hebra) de mayor longitud. LossiRNA formados se unirán a un complejo de nucleasas (enzimas de degradación de ácidos nucleicos)que, gracias a la secuencia de dichos siRNA, podrá unirse y destruir mRNAs homólogos a la misma. Estefenómeno se ha observado en diferentes especies de forma natural, entre ellas: Drosophila, C. elegans,distintos protozoos, algunos vertebrados, plantas superiores y recientemente en células de mamíferoadultas. De cualquier forma, en la mayoría de los casos, este silenciamiento a base de siRNA sintéticoses transitorio. Aunque experimentos recientes han conseguido, al inducir la expresión endógena de losmismos, una acción continuada en el tiempo. El silenciamiento de genes se utiliza para estudiar el papelde los mismos en:

• Metabolismo celular.

• Vías de señalización intra y extracelular.

• Estudios sobre proteínas estructurales.

• Procesos patológicos por mutaciones en proteínas implicadas en los anteriores.

Así, podríamos conseguir evaluar la funcionalidad de proteína, estudiar o elegir fenotipos determinados,producir animales con determinado gen silenciado o, incluso, la inactivación de transcritos asociados aun fenotipo patológico para que sólo se diera la expresión del gen sano. Por todo ello, será un arma dealto rendimiento para la validación de dianas terapéuticas y para terapia génica.

Ejemplos

En Science de 2002 (y en una reseña de Nature) se describe un sistema para la expresión estable desiRNAs en células de mamífero. Se detalla la producción de un vector plasmídico (pSUPER) que codificapara siRNAs. El grupo de investigación que lo desarrolló lo ha utilizado para silenciar unos diez genes endistintas líneas celulares de mamíferos, consiguiendo silenciamientos de hasta el 90% después detrascurridos dos meses desde la transfección del plásmido.

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Tecnología 10Integración y utilización conjunta de gran cantidad de datos por medio de la bioinformática,

permitiendo la investigación genómica y proteómica en laboratorios virtuales conectados en red.



En la actualidad, la información biológica generada por la comunidad científica se duplica cada seismeses. Tal volumen de datos necesita de sistemas de almacenamiento y manejo adecuados para subuena utilización y comprensión. Uniendo esta generación de información al hecho de que la Biología, yotras disciplinas científicas como la física de partículas o la geología, tienden en los últimos tiempos ainvestigar procesos ya no sólo observándolos in vitro o in vivo, sino también in silico, simulándolos enun ordenador, cada vez se hacen más necesarias herramientas útiles para dichas prácticas (Alonso, G., et al., 2000).

Los laboratorios o centros virtuales en bioinformática servirán, principalmente, de apoyo a lainvestigación Genómica y Proteómica ofreciendo, por ejemplo, servicios de almacenamiento, integracióny tratamiento de datos. No cabe duda que, actualmente, uno de los principales obstáculos paradesarrollar soluciones terapéuticas es la falta de integración y análisis de los datos generados enexperimentos de genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica.

Ejemplos

En Canadá están desarrollando un proyecto muy interesante denominado: Canadian Bioinformaticsintegration network (http://cbin.org/), que pretende crear un laboratorio virtual nacional que integresoluciones bioinformáticas para toda la comunidad científica canadiense. Se trata de una plataforma quetrata de establecer una conexión entre distintas fuentes de información científica, un lugar de unión ydesarrollo científico que aúne a investigadores e industria, donde la Bioinformática de dicho país puedaavanzar y desarrollarse más rápidamente.

Actualmente Genoma España, está construyendo un centro virtual de bioinformática, utilizando lascapacidades científicas de que disponemos, así como mediante la utilización de tecnologías de Grid quepermitan la utilización de las capacidades de cálculo que ya disponemos. Este centro prestará serviciosde tratamiento y análisis informático de los resultados de los proyectos en genómica y proteómica.

http://cbin.org/

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Tecnología 11Desarrollo de quimioterapéuticos y anticuerpos monoclonales contra “enfermedades no conquistadas”

y modulación de respuesta inmune (disminución de rechazo en transplantes).



El estudio del sistema inmune resulta una tarea muy atrayente a la vez que compleja para lacomunidad científica. Así, y aunque todavía no se comprenda del todo su funcionamiento, en particularel brazo de la respuesta citotóxica, el avance realizado en los últimos años para su entendimiento estáresultando tan esperanzador como sorprendente. Para ayudar al sistema inmune en la lucha contra lasenfermedades encontraremos dos tecnologías primordiales, los quimioterapéuticos y los anticuerposmonoclonales.

El desarrollo de anticuerpos monoclonales tiene como principal objetivo estimular el sistema inmune delpaciente para contrarrestar la enfermedad, infección o como en el caso de cáncer destruir las célulastumorales. Si bien en un principio se pensaba que esta terapia podía ser definitiva, los distintos ensayosclínicos han demostrado la complejidad de la respuesta inmune y su dependencia de múltiplesanticuerpos.

En relación a los quimioterapéuticos, dentro de este tipo de sustancias tan heterogéneas y diversas, nosólo hay que destacar aquéllas indicadas para combatir una patología concreta (cáncer, enfermedadesvirales o bacterianas, etc.) sino también las que palian los efectos secundarios de los tratamientos (Ej.Quimioterapia contra el cáncer) o al rechazo en el transplante de órganos.

Ejemplos

Entre los múltiples ejemplos que podríamos destacar, señalamos la existencia de varios anticuerposmonoclonales para el tratamiento de distintos tumores que ya han sido aprobados por la FDA (Food andDrug Administration), la primera autorización fue para Rituximab en 1997 para luchar contra linfomasno de Hodgkins.

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Tecnología 12Diferenciación controlada y transdiferenciación de células pluripotenciales para su uso in vivo

en diferentes terapias.



Se trata de células indiferenciadas que son capaces de diferenciarse en distintos tejidos, cuya aplicaciónprincipal es la regeneración de órganos y tejidos. En animales adultos hallamos células pluripotencialeso madre en: médula ósea, músculo esquelético, intestino, hígado, epidermis, sistema nervioso periféricoy retina, esto es, en tejido que necesitan una rápida regeneración. También, se han encontrado estascélulas de tejidos que en principio no tienen capacidad de regeneración, como en el sistema nerviosocentral. También hayamos células pluripotenciales o madre en tejido fetal y en embriones humanos(blastocistos), que normalmente son criopreservados o desechados en las prácticas de fertilizaciónin vitro. Estas células pluripotenciales se denominan embrionarias y disponen de una gran capacidad deregeneración, si bien su uso con fines terapéuticos no está permitido en muchos países, entre ellosEspaña.

Las capacidades inherentes a estas células son aún incalculables, representan una esperanza para lamedicina moderna ya que, en la actualidad, empezamos a conocer los mecanismos de señalización quellevan a una célula a interaccionar con el medio, a diferenciarse, a dividirse o a suicidarse. De maneraque, en unos años, seremos capaces, con un conocimiento exhaustivo de las directrices molecularesque llevan a la consecución de un tipo celular determinado, de conducir a las células a diferenciarse enla clase celular que sea conveniente. Así, podremos conseguir:

• Tejidos u órganos completos para transplantes.

• Células para la restauración de tejidos dañados.

En cualquier caso, aún quedan muchos interrogantes que solucionar. Así, por ejemplo, es importanteseguir investigando en los factores y las condiciones para desarrollar in vitro estas células ydiferenciarlas en los distintos tejidos u órganos. Por otro lado, en países donde está permitido investigarcon células madre embrionarias, por ejemplo Reino Unido, se están poniendo los cimientos del primerbanco de líneas celulares tipadas, que permitirán aplicar una medicina regenerativa sin rechazo.

Es importante señalar que en España se están desarrollando investigaciones, que permitirán utilizar losembriones desechados, en las prácticas de fertilización in vitro, para obtener células madreembrionarias

Ejemplos

A finales del mes de septiembre de 2002, se llevó a cabo, por primera vez en España, la implantaciónde células pluripotenciales de médula ósea para la regeneración de tejido cardiaco a un paciente de 66años con infarto agudo de miocardio. La operación, conducida por un grupo interdisciplinar de médicosy científicos, tuvo lugar en Valladolid. Anteriormente, en febrero de 2002, en la Clínica Universitaria deNavarra, se había realizado el mismo procedimiento de regeneración pero utilizando células muscularesdel propio paciente.

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Tecnología 13Vectores de terapia génica con mayor especificidad de tejido y promotores adecuados para regulación

y control de la transgénesis, en especial dirigido al desarrollo de vacunas génicas.



La Terapia Génica se define como la inserción de material genético dentro de una célula para lacorrección de un fallo en su propio genoma. De forma que dicho DNA exógeno subsane el defectoinnato, bien por transcripción y traducción de la proteína apropiada o bien mediante el silenciamiento deun gen sobreexpresado. Este tipo de técnicas se realizan ex vivo o in vivo. El material genético extrañopuede ser introducido mediante la utilización de vectores. Dependiendo de si se trata de un vector deinserción (permanente) o de expresión (transitoria), se suele optar por un vector viral o por unplásmido respectivamente:

• Inserción: suele tratarse de un virus sin capacidad infectiva.

• Expresión: normalmente es un plásmido (DNA circular bacteriano).

Las aplicaciones de estos vectores van más allá de la propia terapia génica para la curación deenfermedades genéticas o cáncer. Pueden utilizarse también en la fabricación de vacunas de DNA: losgenes que codifican un antígeno o antígenos específicos de un patógeno determinado se clonan dentrode un vector con el promotor adecuado y éste se administra al hospedador elegido. El DNA es asimiladopor las células del hospedador y el gen es expresado por las mismas. La proteína extraña resultante essintetizada por esa célula y se presenta de forma apropiada al sistema inmune, induciendo la respuestabuscada.

Las ventajas de estas vacunas frente a la inmunización tradicional son muchas, lo que hace que sea unaalternativa tecnológica muy interesante. La mejora primordial de estas vacunas es su efectividad. Así,una vez desarrolladas resultarán fáciles y baratas de producir, además, al no necesitar cadena de frío,será igualmente fácil y barato su transporte y distribución. Y, por último, sería factible la inmunizaciónneonatal en presencia de anticuerpos maternos.

Ejemplos

En relación con vacunas de DNA, el gran reto de las empresas farmacéuticas encierra la consecución deuna inmunización genética contra HIV. Además, existen otras enfermedades como la Hepatitis B o laLeishmaniasis, que también son objeto de vacunas de DNA en desarrollo. A día de hoy, existennumerosos ejemplos de dichas vacunas en ensayos preclínicos. El panorama es muy distinto cuandoavanzamos hacia los ensayos en humanos, donde hay pocos ejemplos que pasen de fase I o II. Entreellos, la empresa PowderJect está desarrollando, en asociación con GSK, una vacuna contra la HepatitisB que se encuentra en fase I. Además, dicha empresa lleva a cabo otros estudios, preclínicos, convacunas de DNA para HIV, HSV o Gripe, entre otros.

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Tecnología 14Plataformas de diagnóstico molecular y génico, basadas en oligos o cDNAs y proteínas o anticuerpos

monoclonales (Ej. Biochips), para diagnóstico clínico y predictivo.



Los arrays de cDNA o proteínas son matrices bidimensionales donde se ha inmovilizado materialbiológico para la realización de multiensayos. Se persiguen dos objetivos principales: miniaturización ysimultaneidad. El desarrollo de micromatrices de cDNA o proteínas pueden hacer posible, por ejemplo,la determinación de patrones de expresión o la realización de inmunoensayos masivos miniaturizados.Los resultados de dichos análisis, se estudiarán mediante técnicas Bioinformáticas. En cualquier caso,este tipo de tecnologías necesita ser desarrollada y mejorada, para poder mejorar la reproducibilidad delos resultados.

Hasta el día de hoy, dolencias como el cáncer se han diagnosticado mediante técnicas microscópicas yalgunos marcadores moleculares. De forma que se han podido establecer clasificaciones válidas de losdistintos tumores. El problema aparece cuando pacientes con diagnósticos idénticos no responden igualal tratamiento dado. Si realizáramos perfiles genéticos de dichos pacientes, con genes seleccionados yrelacionados con el proceso tumoral, obtendríamos patrones de expresión diferentes, quecorresponderían a respuestas positivas o no a tratamientos distintos. Los Biochips serán la herramientaclave en el desarrollo y generalización del diagnóstico mucho más preciso e individualizado, basado enlos perfiles moleculares.

Ejemplos

Uno de los ejemplos mas típicos de esta tecnología está representado por un estudio reciente realizadopor un consorcio internacional en el que ha participado el Hospital Clínico de Barcelona sobre linfomasdifusos de células grandes de línea B. Este tipo de linfoma es uno de los más frecuentes. Alrededor deun 40-50% de los pacientes pueden ser curados con los tratamientos actuales pero el resto noresponde adecuadamente. En este estudio se han identificado una serie de 17 genes que permitenpredecir con un gran valor discriminativo los pacientes que responderán o no a la terapéuticaconvencional. Además de identificar mejores parámetros pronósticos, este estudio ha mejorado eldiagnóstico de estos tumores ya que ha reconocido dos tipos tumorales no distinguibles con las técnicasactuales. Además, ha identificado nuevas posibles dianas terapéuticas en uno de los tipos de linfomasidentificados en el estudio que ha permitido ya el inicio de un protocolo de tratamiento experimental enestos pacientes en base al diagnóstico realizado con el microchip.

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Tecnología 15Miniaturización de los dispositivos de diagnóstico y ensayo: lab-on-a-chip.



Los dispositivos “lab-on-a-chip”, también llamados Micro Total Análisis Systems (µTAS), suponen laminiaturización de procesos analíticos y complejos de un laboratorio, logrando la optimización deprotocolos, reducción de los volúmenes de reacción e integración de múltiples ensayos en un único chip.

Los dispositivos microfluídicos son generalmente chips de cristal o de plástico, que utilizan unacombinación de fenómenos de presión, electroósmosis, electroforesis y otros mecanismos para moverlas muestras y los reactivos (con volúmenes del orden de picolitros o microlitros) a través de canales ycapilares microscópicos. El diámetro de estos microcanales es del orden de 10 a 100 micrómetros,aunque algunos de ellos pueden llegar a tamaños tan pequeños como las pocas decenas denanómetros.

Debido a las grandes posibilidades que ofrece este tipo de herramientas, en tanto en cuanto se podríanabaratar costes, acortar tiempos, simplificar los procedimientos, etc., cabe pensar que las aplicacionesde los lab-on-a-chip están aún en proceso de desarrollo. En general se trata de procesos de separación,detección y caracterización, para conseguir la total integración de:

• Análisis de DNA o estudios de expresión o perfiles génicos.

• Análisis de proteínas.

• Análisis clínicos, entre otros, diagnósticos moleculares de enfermedades genéticas o infecciosas,inmunoensayos, bioensayos simultáneos para detección de biomoléculas distintas (como ejemplo desistemas de separación y detección química, eletroquímica, fluorescente, etc.).

• Cultivos celulares.

Ejemplos

En el Mercado ya existen algunos de estos productos para diversas aplicaciones, entre ellos cabedestacar:

• Labchip® de ADN, ARN y proteínas de Caliper, que entre otras aplicaciones está diseñado para acelerarel proceso de descubrimiento de nuevos fármacos.

• Aclara BioSciences, Inc. comercializa “LabCard®”, que permite la separación de una gran variedad demuestras.

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Tecnología 16Sistemas expertos informáticos para proponer soluciones clínicas (diagnóstico) a los resultados derivados

de los análisis genómicos y proteómicos.



La Genómica y la Proteómica acarrearán una serie de consecuencias para el desarrollo de la prácticaclínica, pues van a facilitar al médico datos moleculares complejos y numerosos que, en muchos casos,van a ser difíciles de interpretar. En este contexto, el médico podría necesitar herramientas informáticasque le ayuden en dicha interpretación.

En la actualidad, poseemos software que asiste al médico en diagnóstico con imagen, o que apoyandando posibles soluciones a cierta sintomatología. Lo que se pretende ahora es desarrollar herramientasinformáticas capaces de facilitar respuesta cuando los datos que maneje el médico sean moleculares.

En el momento que tecnologías antes descritas, como los Biochips, sean de uso generalizado en loshospitales, los médicos deberán entender los datos proporcionados por los mismos. Ya no se tratará deaunar la información obtenida por un marcador molecular con unos análisis clínicos (serológicos) o conuna muestra de tejido observada al microscopio, como hasta ahora. Sino que habrá que lidiar condecenas, quizás cientos, de datos provenientes de las distintas expresiones génicas o que implicarán elestudio de los de distintos polimorfismos propios del genoma del paciente.

Estos programas habrán de estar conectados a bases de datos, que les sirvan para comparar losresultados de un paciente frente a los datos almacenados de otros individuos. Así, será posible discernirqué enfermedad sufre el paciente a partir de su perfil molecular de una manera más viable para elclínico.

Un estudio de prospectiva tecnológica como elpresente, es un intento de dibujar la situaciónfutura del sector a base de percepciones. Noobstante si dichas percepciones pueden serconsensuadas por un importante grupo deexpertos, como en este caso con más de 110expertos consultados, éstas pueden convertirse enindicativas de la evolución de un sector, en estecaso de la biotecnología aplicada a la salud.

No cabe duda que las indicaciones obtenidas

deberán comprobarse mediante un análisis

intenso de cada situación en particular, bien de lastecnologías o bien de los factores de competencia

que se incluyen en el presente estudio. Estas

comprobaciones serán, en su gran mayoría,

realizadas de manera intuitiva por investigadores

y expertos, o de manera analítica por empresas,

instituciones y organismos.

Las indicaciones o cuestiones que emanan de este

informe hacen referencia a las tendencias

tecnológicas, las tecnologías críticas y los factores

de competitividad.

Las áreas de mayor impacto de la biotecnología en

el sector sanitario, denominadas tendencias

tecnológicas, se han dividido en cuatro grupos,atendiendo al objetivo final:

• Diagnóstico molecular y pronóstico deenfermedades: la inclusión de parámetrosgenéticos y moleculares en el análisis clínico

permitirá diagnósticos más concretos, terapias

más efectivas y con menores efectos

secundarios e incluso conocer los riesgos de

padecer ciertas patologías.

• Desarrollo de fármacos: el desarrollo deherramientas de validación de las dianasterapéuticas, sobre las que se ensayancompuestos candidatos a fármacos, es una delas grandes aspiraciones de la industriafarmacéutica. Estas herramientas, en las quetrabaja la biotecnología, permitirán una

importante reducción de los costes asociados al

descubrimiento de fármacos.

• Terapia celular e ingeniería de tejidos: el

avance en el conocimiento molecular y celularpermitirá que en los próximos años algunostratamientos con medicamentos sean sustituidos

por terapias celulares, utilizando células delpropio paciente o de un donante, o incluso lareconstitución o regeneración completa de tejidosy órganos. El desarrollo de tecnologías (equipos)capaces de producir estas terapias tendrán unimportante valor añadido en el futuro.

• Terapia génica y vacunas génicas: la

corrección de defectos genéticos o la lucha contra

enfermedades mediante inserción o expresión de

genes en el paciente es una prometedora vía para

solucionar enfermedades congénitas o patologías

adquiridas. También es importante destacar queel futuro desarrollo de vacunas génicas permitirá

una expresión más estable y dirigida del

anticuerpo en el individuo a inmunizar.

Las tecnologías seleccionadas como críticas, tantopor la información analizada como por el panel deexpertos, han sido en total dieciséis. La granmayoría de estas tecnologías críticas tienen uncarácter horizontal y por lo tanto inciden en todaslas tendencias tecnológicas. Es decir, se trata enmuchas ocasiones de plataformas tecnológicasque pueden dirigirse a distintos fines.

Respecto al análisis estadístico de los resultadosobtenidos con los investigadores y expertosencuestados, puede concluirse lo siguiente:

• Todas las tecnologías seleccionadas comocríticas, tanto por la información analizadacomo por el panel de expertos, tienen ungrado de importancia muy alto. Estaimportancia se traduce en repercusiones decarácter científico, técnico y económico para elsector de la biotecnología.

• Las tecnologías que cosechan mayores gradosde importancia son las relacionadas con la

proteómica, las células pluripotenciales, los

biochips, la secuenciación genómica a

velocidad ultra-rápida y la farmacogenética.

• Ciertas plataformas tecnológicas estáncobrando un interés creciente en especialpara centros de I+D, así como un importante

incremento de la demanda. Entre ellas cabedestacar: microarrays, modelos animales

transgénicos, modelos predictivos de estructura

de proteínas e integración y análisis de datos

informáticos.

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6. Conclusiones y recomendaciones

• Pese a que la participación de la empresa oindustria en la encuesta ha sido relativamentebaja (5,4% de las respuestas), se ha podidoestablecer un cierto posicionamientoestratégico hacia el diagnóstico moleculary la secuenciación ultra-rápida, paraapoyar el desarrollo de terapiasindividualizadas. También se ha constatado lanecesidad de desarrollar sistemas informáticosque “faciliten la vida” al médico en el uso einterpretación de los datos genéticos ygenómicos.

• Se estima que las tecnologías analizadas podríanestar implantadas en un horizonte temporaltan cercano como 2010, siendo las primerasen materializarse las relacionadas con: laautomatización en la separación, identificación einteracción de proteínas, la bioinformática, y laproducción y uso masivo de modelos animalestransgénicos.

• En general, la biotecnología española tieneuna posición competitiva baja, ningunatecnología supera el umbral de posicióncompetitiva media.

• La mayor ventaja competitiva es sin duda elconocimiento científico, mientras que lamayor desventaja es la escasa presenciaindustrial, que incluso alcanza cotas deinexistencia para algunas tecnologías en vías dedesarrollo a nivel internacional.

• Dos amenazas se ciernen sobre nuestra mejorventaja competitiva: la primera, un déficit deinfraestructura y equipamientos en red6,crítica en un área científica como labiotecnología, que necesita integrar disciplinas;y la segunda, los insuficientes recursoseconómicos que demanda un área tan intensaen capital como la biotecnología, en especial decarácter privado para financiar el desarrollo denuevos productos.

• La gran mayoría de los expertos, y en especialaquellos provenientes de Centros de I+D,valoran negativamente el marco legal,incluida la normativa administrativa española ysu aplicación, así como la disponibilidad derecursos humanos.

• Y por último, más de la mitad de los expertosprovenientes de hospitales valoran suconocimiento sobre estas tecnologías comobajo, y claramente inferior al resto deprofesionales encuestados, y además expresanuna baja disponibilidad de recursoshumanos, en especial aquellos dedicados avalorar e implementar nuevas tecnologías.

Aunque todas las tecnologías son prioritarias, a lahora de tomar medidas para mejorar su posicióncompetitiva, existen un nutrido grupo de ellas, enlas que se hace necesario incidir con carácterde urgencia, estas son por orden de prioridad:

• Automatización en la separación e identificaciónde proteínas.

• Análisis masivo de interacciones proteína-proteína o proteína-librería combinatoria.

• Laboratorios virtuales (bioinformática) parainvestigación en genómica y proteómica.

• Microarrays de ADN y Biochips para diagnósticomolecular y clínico.

• Alto rendimiento para producción de modelosanimales transgénicos.

• Bioinformática para predecir actividad yfuncionalidad de proteínas.

• Ultra-secuenciación genómica.

• Predicción y establecimiento de estructuraterciaria de proteínas.

Estos resultados deben hacernos reflexionar acercadel futuro de la biotecnología en nuestro país, másaún cuando pensamos que este sector tendrá unimportante valor económico en el futuro, valorque sin duda se traducirá en productos y serviciosmuy competitivos (de alto valor añadido yprotegidos industrialmente) que ayudarán a mejorarel empleo, incrementar el PIB nacional, equilibrar labalanza de exportación… entre otros. Además, unode los objetivos clave de la biotecnología es suaplicación clínica, con el potencial impacto en lamejora de la salud de los ciudadanos.

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6 La encuesta se realizó antes de que se publicará la resolución de la convocatoria de Redes Temáticas del Fondo deInvestigación Sanitaria, del Ministerio de Sanidad y Consumo, entre cuyos objetivos está financiar infraestructuras en red.

Si existe una necesidad urgente sobre la quetrabajar, es sin duda, el sector empresarial. A lavista de los resultados obtenidos en el análisis dela encuesta, los expertos nos indican que existendeficiencias, de carácter estructural y financiero,que obstaculizan los procesos de transferenciatecnológica y de conocimiento, que incluyen lavaloración y determinación de la aplicabilidadde nuevas tecnologías en el ámbito clínico yla creación de nuevas empresas de basetecnológica (spin off/start up).

Si bien este diagnóstico es genérico y bienconocido, conviene analizarlo con la informaciónque disponemos, propuesta tanto por losinvestigadores y expertos consultados, como porel propio Panel de Expertos. Las barrerasidentificadas para constituir un verdadero sectorclínico y empresarial español en biotecnología, seenumeran a continuación:

• No disponemos de un equilibrio claro entreciencia y tecnología. En la valoración de losméritos para progresar profesionalmente en elsistema público de I+D priman las publicaciones,frente a los desarrollos tecnológicos y clínicos,siendo en estos últimos donde presumiblementeradique el mayor valor añadido de la biotecnología.

• Disponemos de estructuras poco adecuadaspara la gestión de proyectos (Ej. contabilidadanalítica) y de una normativa administrativacompleja y poco flexible.

• Escasa orientación por la innovación. Enespecial disponemos de escasos fondos para lasolicitud internacional o extensión de laspatentes, pocas estructuras profesionales queapoyen aspectos estratégicos en la protecciónindustrial y la comercialización de los resultadosde la investigación en biotecnología, coexistenciade distintos marcos normativos para laprotección de innovaciones, dependiendo de siproceden de hospitales, Centros de I+D oUniversidades públicas, así como carencia deplataformas adecuadas para valorar eimplementar nuevas tecnologías en loshospitales, entre otros.

• Marco legal y entorno poco adecuado parala creación de spin offs o Start ups.Importantes restricciones en la participación deinvestigadores públicos en empresas, difícilacceso a garantías crediticias, déficit de bio-incubadoras… entre otras, no favorecen las“aventuras empresariales”.

• Existencia de investigacióndesestructurada. Excesiva proporción degrupos científicos pequeños o poco integradosen investigación estratégica, escasadisponibilidad de plataformas tecnológicas enred, o falta de coordinación entre las distintasadministraciones y CC.AA., suponen pequeñasbarreras al despegue científico español.

Las deficiencias estructurales enumeradas sonindicativas, y en ningún caso concluyentes, si bienson suficientemente significativas como parapresumir que la simple inyección económicaen la investigación española, podría no sersuficiente, al menos en biotecnología, parapotenciar el sector.

Además, hay otro aspecto diferenciador del sectorde la biotecnología, pues mientras otros sectoreseconómicos ya se encuentran maduros yproduciendo retornos sobre las inversiones, labiotecnología está en un estado embrionario. Pesea este estado incipiente, y debido a su enormepotencial unánimemente reconocido, el sector estárecibiendo enormes inversiones por parte denuestros países vecinos y competidores. Teniendoen cuenta esta situación, las medidas a tomarpara mejorar nuestra posición competitivadeberían tener un carácter estratégico, es decir,deberán reforzar nuestras mejores competencias ymayores capacidades, tanto en el ámbito científicocomo tecnológico.

A continuación, y como colofón a este estudio, sedetallan nuestras competencias por tecnología,incluidas las ventajas y los factores limitantes, asícomo las medidas a tomar e indicadores para suseguimiento.

Los factores competitivos que se han incluido en elanálisis son:

• Conocimiento científico.

• Conocimiento tecnológico.

• Legislación.

• Recursos humanos.

• Infraestructura en red.

• Recursos económicos.

• Presencia industrial.

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Tecnología crítica 1Automatización de la separación e identificación de proteínas, mediante cromatografía multidimensional

combinado con el uso espectrómetros de masas y herramientas eficientes para el análisis de datos.

PosiciónMuy desfavorable dada la gran importancia y proximidad temporal. Posibledependencia tecnológica a corto plazo.

Ventajas Conocimiento científico y marco legal.

Limitaciones Menor conocimiento tecnológico y disponibilidad de recursos humanos.

MedidasFinanciar plataformas en régimen de servicio y programas de incorporación yformación de técnicos. No parece razonable apostar por el desarrollotecnológico, y sí por el desarrollo de aplicaciones y servicios.

Indicador deseguimiento

Número de plataformas en marcha y calidad de los servicios ofrecidos.

Tecnología crítica 2Establecimiento de la estructura terciaria de proteínas por métodos de alto rendimiento en cristalización y difracción (Ej. sincrotrón) y obtención de modelos de predicción de estructura terciaria de proteínas,

a partir de la secuencia.

Posición Equilibrada con respecto a la situación general del sector.

VentajasConocimiento científico y tecnológico, así como disponibilidad de recursoshumanos y marco legal.

Limitaciones Escasa presencia industrial.

MedidasProyectos integrados que incluyan experimentación in vivo e in silico para eldesarrollo tecnológico. Esta tecnología se vería beneficiada por mejorasestructurales en el marco de la creación de empresas de base tecnológica.


Número de proyectos de I+D+i.

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Tecnología crítica 3Desarrollo de algoritmos y herramientas de bioinformática para predecir bioactividad

y funcionalidad de proteínas.

Posición Desfavorable con respecto a la proximidad temporal.

VentajasBuena disponibilidad de infraestructura en red (Ej. equipamiento informático,bases de datos e internet).

Limitaciones Casi todos los factores competitivos.

MedidasMayor implicación de los planes nacionales y regionales de I+D en estatecnología.



Tecnología crítica 4Utilización de métodos masivos para el análisis de las interacciones proteína-proteína

y proteína-librería combinatoria (Ej. microarrays de proteínas, two-hybrid de alto rendimiento).

PosiciónDesfavorable: importancia relativa alta, cercanía en la realización y menorcompetencia. Posible dependencia tecnológica a medio plazo.

Ventajas Conocimiento científico.


MedidasFinanciar proyectos de desarrollo tecnológico, pues todavía hay margen,aunque estrecho, de evitar dependencia tecnológica.


Número de proyectos de I+D y de demostración tecnológica.

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Tecnología crítica 5Desarrollo de tecnologías de alta velocidad para el análisis genómico: ultra-secuenciación. Determinación

rápida y a bajo coste de la secuencia genética de un individuo, incluido SNPs, para su aplicación enprevención, diagnóstico y terapia personalizada.

PosiciónEquilibrada con respecto a la situación general del sector, aunque con mayorgrado de importancia.

VentajasMayor presencia industrial y de infraestructuras en red, así como mejormarco legal, que la situación general del sector.

Limitaciones Menor conocimiento tecnológico y formación de los recursos humanos.

MedidasExhaustiva vigilancia de esta tecnología a nivel internacional y fomento de lacolaboración ciencia-industria, sobre todo a la vista del interés de esta última.



Tecnología crítica 6Ingeniería de células y tejidos para reparación de daños y disfunciones en el cuerpo.

Desarrollo de dispositivos biomecánicos.

PosiciónAlgo favorable teniendo en cuenta nuestras competencias y la lejanía dematerialización de esta tecnología.

VentajasMejor conocimiento y disponibilidad de recursos económicos y humanos quela media del sector.

LimitacionesMarco legislativo español (equipara los trasplantes de órganos y tejidos con laingeniería celular y tisular).Menor disposición e infraestructura en red que la media del sector.

MedidasDesarrollo de legislación específica. Mejorar la disposición de infraestructura en red(Ej. instalaciones específicas y/o de bioseguridad para producción). Incrementar elconocimiento de los médicos sobre las posibilidades de esta tecnología.


Número de instalaciones en red, nueva normativa al respecto e impactoterapéutico.

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Tecnología crítica 7Desarrollo de tecnologías de alta velocidad para farmacogenética: caracterización molecular de subtipos

de enfermedades para predicción de terapia óptima y reducción de efectos secundarios (toxicogenómica).

Posición Equilibrada con respecto a la situación general de la biotecnología en España.

VentajasBuena presencia e interés industrial, así como marco legal adecuado (Ej. leyde protección de datos).

Limitaciones Resto de factores competitivos.

MedidasProyectos de I+D de carácter básico y aplicado, para aprovechar el interés dela empresa, que incluyan plataformas tecnológicas en red (Ej. genotipado).


Número de proyectos de I+D y de demostración.

Tecnología crítica 8Métodos de alto rendimiento para la generación y análisis de modelos animales modificados

genéticamente (Knock-out, Knock-in): utilización de forma masiva y sistemática para la validación de dianas y el desarrollo de sistemas modelo en el proceso de “drug discovery”.

PosiciónEquilibrada, bastante mejor posición competitiva que la media del sector peroalta proximidad temporal. Posible tecnología estratégica para España.

VentajasConocimiento científico y tecnológico, buena disponibilidad de recursoshumanos.

Limitaciones Aspectos legales.

MedidasNecesidad de mayores recursos económicos para proyectos de I+D+i, queincluyan plataformas tecnológicas en red.


Número de proyectos de I+D+i, así como número de infraestructuras en redy sus capacidades.

64

Tecnología crítica 9SIRNA (Small Interference RNA) para análisis funcional masivo y validación de dianas terapéuticas.

Posición Desfavorable en cuanto a los factores competitivos.

Ventajas Ninguna en especial.

Limitaciones Todos los factores, en especial escasez de infraestructura en red.

MedidasActuar sobre todos los factores productivos, en especial aumentar losrecursos económicos.


Numero de proyectos de I+D y servicios en red.

Tecnología crítica 10Integración y utilización conjunta de gran cantidad de datos por medio de la bioinformática,

permitiendo la investigación genómica y proteómica en laboratorios virtuales conectados en red.

PosiciónDesfavorable con respecto a la proximidad temporal de realización de estatecnología.

Ventajas Infraestructura en red (Ej. equipos informáticos, bases de datos e Internet).


MedidasCrear centros o laboratorios virtuales que pivoten sobre la infraestructura enred disponible.


Número de centros o laboratorios virtuales.

65


Tecnología crítica 11Desarrollo de quimioterapéuticos y anticuerpos monoclonales contra “enfermedades no conquistadas”

y modulación de respuesta inmune (disminución de rechazo en transplantes).

Posición Favorable. Buenos factores competitivos.

VentajasConocimiento científico y tecnológico. Alta presencia industrial y recursoshumanos disponibles y bien formados.

Limitaciones Menores infraestructuras en red que la media del sector.

Medidas Financiar infraestructura en red.


Número de proyectos de I+D+i. Número y capacidades de plataformastecnológicas en red.

Tecnología crítica 12Diferenciación controlada y transdiferenciación de células pluripotenciales para su uso in vivo

en diferentes terapias.

Posición Desequilibrada dada la importancia de esta tecnología.

Ventajas Conocimiento científico y tecnológico. Recursos humanos disponibles.

Limitaciones

Marco legislativo y escasa infraestructura en red. En España está prohibida laexperimentación con fines terapéuticos de los embriones preimplantables,provenientes de prácticas de fertilización in vitro. Existe un cierto “vaciolegal” sobre el destino de los embriones, pasados los 5 años decriopreservación que como máximo establece la ley.

MedidasImpulsar investigaciones que permitan obtener células madre embrionarias apartir de embriones no viables. Impulsar la investigación científica y clínicacon células pluripotenciales adultas.


Número de proyectos de I+D.

66

Tecnología crítica 13Vectores de terapia génica con mayor especificidad de tejido y promotores adecuados para regulación

y control de la trans-génesis, en especial dirigido al desarrollo de vacunas génicas.

PosiciónFavorable, proximidad temporal más baja y posición competitiva más alta quela media.

Ventajas Conocimiento científico y tecnológico. Disponibilidad de recursos humanos.

Limitaciones Menor infraestructura en red que la media del sector en especial.

MedidasMejorar la financiación para establecer infraestructuras en red (Ej.instalaciones para producción de vectores de uso clínico).


Número de proyectos de I+D+i. Número y capacidades de infraestructura enred.

Tecnología crítica 14Plataformas de diagnóstico molecular y génico, basadas en oligos o cDNAs y proteínas o anticuerpos

monoclonales (Ej. Biochips), para diagnóstico clínico y predictivo.

PosiciónEquilibrada con mejores capacidades competitivas que la media, aunqueimportancia y proximidad temporal altas.

VentajasPresencia industrial, marco legal, recursos económicos y conocimientocientífico y tecnológico.

Limitaciones Infraestructura en red.

MedidasFinanciar plataformas tecnológicas (Ej. microarrays) y fomentar proyectos decolaboración ciencia-clínica-industria, aprovechando el interés de esta última.


Proyectos de I+D+i. Número de plataformas tecnológicas.

67


Tecnología crítica 15Miniaturización de los dispositivos de diagnóstico y ensayo: lab-on-a-chip.

Posición Equilibrada, aunque factores competitivos muy bajos.

Ventajas Ninguna en especial.

LimitacionesConocimiento científico y tecnológico, y baja disponibilidad de recursoshumanos.

MedidasFinanciar proyectos que mejoren nuestras capacidades científicas ytecnológicas.


Proyectos de I+D+i.

Tecnología crítica 16Sistemas expertos informáticos para proponer soluciones clínicas a los resultados derivados

de los análisis genómicos y proteómicos.

Posición Equilibrada, aunque factores competitivos muy bajos.

VentajasDisposición de infraestructura en red (Ej. equipos, Internet, bases dedatos…).

LimitacionesPocos recursos económicos, escasa presencia industrial y bajo conocimiento.Baja percepción hospitalaria de la importancia de esta tecnología.

MedidasFinanciar desarrollos tecnológicos. Evaluar la percepción y demanda de estatecnología a nivel hospitalario.


Nuevos desarrollos tecnológicos (Ej. algoritmos y software). Percepciónmédica.

• Recent National Foresight Studies, a review.Oficina de Ciencia y Tecnología del IPTS,Comisión Interministerial de Ciencia y TecnologíaEspañola (1998). Unión Europea.

• A Trans-National Analysis of Results andImplications of Industrially-oriented TechnologyForesight Studies (France, Spain, Italy &Portugal). Institute for Prospective TechnologicalStudies, IPTS (2002). Unión Europea.

• Health Technology: Past and FutureDevelopments in the Health Technology Sector.RAND Europe (2000).

• Technology Foresight Ireland. Irish Council forScience, Technology and Innovation, ICSTI(1999). Irlanda.

• ICSTI Report on Biotechnology. National Policyand Advisory Board for Enterprise, Trade,Science, Technology & Innovation, FORFÁS(2001). Irlanda.

• A Scenario of Success in 2005: Biotechnology inthe UK. Office of Science and Technology(2000). Reino Unido.

• Health Care 2020. Foresight (2000). ReinoUnido.

• Technologies clés 2005, rapport final. Ministèrede l´Economie, des Finances et de l´Industrie(2000). Francia.

• The Global Technology Revolution: Bio / Nano /Materials Trends and Their Synergies withInformation Technology by 2015. RAND (2001).Holanda.

• Mapa Bibliométrico de la InvestigaciónBiomédica realizada en España durante elperiodo 1994–2000. Presentación. Ministerio deSanidad y Consumo (2000). España.

• National Critical Technologies Report. Office ofScience and Technology Policy (1995). EstadosUnidos.

• Wellspring of Prosperity, Science and Technologyin the U.S. Economy. President’s Committee ofAdvisors on Science and Technology (2000).Estados Unidos.

• Molecular Medicine. Prime Minister’s Science,Engineering and Innovation Council (2000).Australia.

• The Seventh Technology Foresight, futuretechnology in Japan toward 2030. Science andTechnology Foresight Center, National Instituteof Science and Technology Policy, Ministry ofEducation, Culture, Sports, Science andTechnology (2001). Japón.

• The Future Project, technology map. Institute forProspective Technological Studies, IPTS (1999).Unión Europea.

68

ANEXO I

ESTUDIOS E INFORMES CONSULTADOS PARA IDENTIFICAR TENDENCIAS Y TECNOLOGÍAS CRÍTICAS

7. ANEXOS

69


Nombre Organismo

Emilio RODRÍGUEZ IPTS. COMISIÓN EUROPEA (SEVILLA).

Eduardo GÓMEZ ZELTIA, S.A. (MADRID).

Fernando ROYO GENZYME, S.L. (MADRID).

Eugenio Miguel SANTOS CSIC-USAL (SALAMANCA).

José LÓPEZ BARNEO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCIO (SEVILLA).

José G. GAVILANES UCM (MADRID).

Jesús ÁVILA CBM-CSIC (MADRID).

Francisco SÁNCHEZ HOSPITAL DE LA PRINCESA (MADRID).

Elías CAMPO HOSPITAL CLÍNICO DE BARCELONA (BARCELONA).

Fátima BOSCH UAB (BARCELONA).

Mariano BARBACID CNIO (MADRID).

Juan Antonio CABRERA CIEMAT (MADRID).

José Luis JORCANO GENOMA ESPAÑA (MADRID).

Fernando GARCÉS GENOMA ESPAÑA (MADRID).

Miguel VEGA (Coordinador técnico) GENOMA ESPAÑA (MADRID).

PANEL DE EXPERTOS

ANEXO II

LISTADO DE PARTICIPANTES EN EL PANEL DE EXPERTOS

70

ANEXO III

ENCUESTA(las cifras que aparecen en las casillas hacen referencia al número de respuestas obtenidas).

Po

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ConocimientoCientífico

ConocimientoTecnológico

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RecursosHumanos

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Legislación

<2005

2005-2010

2010-2015

>2015

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PresenciaIndustrial

RecursosHumanos

RecursosEconómicos


Legislación

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2005-2010

2010-2015

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PresenciaIndustrial

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RecursosEconómicos


Legislación

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ados

de

los

anál

isis

genó

mic

os y

pro

teóm

icos

.



PresenciaIndustrial

RecursosHumanos

RecursosEconómicos


Legislación

<2005

2005-2010

2010-2015

>2015

Alto18

49

43

60

33

32

1)

4

2)

36

3)

54

4)

2

3 24 60 8

0 1 36

54

2 11 49

33

0 2 41

50

0 3 37

46

1 7 24

34

21

47

10

7

Medio

Bajo

Alto

Medio

Bajo

Irrelevante

40

49

21

86

19

20

1)

4

2)

40

3)

55

4)

10

4 26 60

18

0 6 44

53

2 13 48

45

1 5 41

60

1 6 42

53

1 12 34

25

46

40

46

14

28

64

38

47

63

1)

3

2)

8

3)

57

4)

25

4 5 48

35

0 3 27

60

1 3 37

51

1 2 27

61

1 2 32

51

1 7 23

28

17

43

15

9

931

67

52

43

40

1)

0

2)

10

3)

65

4)

19

1 8 60

24

0 1 25

65

0 9 31

53

0 1 26

65

1 5 34

48

0 9 25

29

19

40

20

10

74

ANEXO IV

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Para realizar el análisis estadístico se han utilizado las siguientes fórmulas:

IGI= (4A+3B+2C)/N.

Siendo:.

IGI = Índice del Grado de Importancia.

A = Número de respuestas que consideran que el grado de importancia de la tecnología es alto.

B = Número de respuestas que consideran que el grado de importancia de la tecnología es medio.

C = Número de respuestas que consideran que el grado de importancia de la tecnología es bajo.

N = Número total de respuestas

IPT= (4a+3b+2c+d)/n

Siendo:

IPT = Índice de Proximidad Temporal.

a = Número de respuestas <2005.

b = Número de respuestas 2005-2010.

c = Número de respuestas 2010-2015.

d = Número de respuestas >2015.

n = Número total de respuestas.

IGIm= (4A1+3B1+2C1)/N1

Siendo:

IGIm = Índice del Grado de Importancia modulado.

A1 = Número de respuestas que consideran que el grado de importancia de la tecnología es alto, y connivel de auto-conocimiento alto o medio.

B1 = Número de respuestas que consideran que el grado de importancia de la tecnología es medio, y connivel de auto-conocimiento alto o medio.

C1 = Número de respuestas que consideran que el grado de importancia de la tecnología es bajo, y connivel de auto-conocimiento alto o medio.

N1 = Número total de respuestas, y con nivel de auto-conocimiento alto o medio.

75


ICV= (4A+2B)/N

Siendo:

ICV = Índice de Competencia Ventajosa.

A = Número de respuestas que consideran que la posición es altamente ventajosa.

B = Número de respuestas que consideran que la posición es más ventajosa que competidores.

N = Número total de respuestas.

ICD= (2C+4D)/N

Siendo:

ICD = Índice de Competencia Desventajosa.

C = Número de respuestas que consideran que la posición es menos ventajosa que competidores.

D = Número de respuestas que consideran que la posición es netamente desventajosa.


IPC = (4A+3B+2C+D)/N

Siendo:

IPC= Índice de Posición Competitiva.

A = Número de respuestas que consideran que la posición es altamente ventajosa.

B = Número de respuestas que consideran que la posición es mas ventajosa que competidores.

C = Número de respuestas que consideran que la posición es menos ventajosa que competidores.

C = Número de respuestas que consideran que la posición es netamente desventajosa.


76

IPCm = (4A1+3B2+2C3+D4)/N1

Siendo:

IPCm = Índice de Posición Competitiva Modulada.

A1 = Número de respuestas que consideran que la posición es altamente ventajosa, y con nivel de auto-conocimiento alto o medio.

B2 = Número de respuestas que consideran que la posición es mas ventajosa que competidores, y connivel de auto-conocimiento alto o medio.

C3 = Número de respuestas que consideran que la posición es menos ventajosa que competidores, y connivel de auto-conocimiento alto o medio.

D4 = Número de respuestas que consideran que la posición es netamente desventajosa, y con nivel deauto-conocimiento alto o medio.

N1 = Número total de respuestas, y con nivel de auto-conocimiento alto o medio.

INI= (IGI+ IPT – IPC)

Siendo:

INI = Índice de Necesidad de Incidencia por tecnología.

IGI = Índice de Grado de Importancia.

IPT = Índice de Proximidad Temporal.

IPC = Índice de Posición Competitiva.

• Cromatografía: los métodos cromatográficoscomportan el paso de una solución a través deun medio que presenta una absorción selectiva

para los distintos componentes solutos7. Lasdistintas fracciones se irán separando según suafinidad por la fase móvil o por la estacionaria.Este proceso se puede dar en soportes sólidos,líquidos o gaseosos. La cromatografíamultidimensional permite la separación de

mezclas complejas utilizando múltiples columnascon varias fases estacionarias de forma que lasdistintas fracciones resultantes, tras el paso poruna de ellas, pueden ser transferidas a otraspara continuar el proceso de separación.

• HPLC (High Performance LiquidChromatography): consiste en un desarrollo dela cromatografía líquida que permiteseparaciones complejas realizadas en un cortoespacio de tiempo.

• Espectrometría de masas (MS): técnica en laque las moléculas proteicas se ionizarán y,posteriormente, se acelerarán a través del vacíomediante un campo eléctrico. Las partículas de

distinta relación masa/carga se separan por sudeflexión8 en un campo magnético o bien,simplemente, midiendo su “tiempo de vuelo”hasta un detector1. Dentro de la espectrometríade masas las más representativas son:

1. La denominada espectrometría MALDI-TOFque utiliza una técnica de generación de ionespor desorción/ionización mediante láserinducida por matriz (Matrix-Assisted LaserDesorption/Ionisation, MALDI).

2. La espectrometría de masas en tandem(MS/MS).

• Cristalización y difracción por rayos X: uncristal comprende una matriz donde se repiteregularmente la estructura terciaria de laproteína. Al atravesar dicho cristal cualquier tipode radiación, se va a dispersar de una maneradeterminada según la forma de dicho cristal. Demanera que una radiación establecida originará

siempre el mismo patrón de difracción cuando

pase a través de un cristal concreto. El estudio

de dichos patrones proporcionará la estructura

terciaria de la proteína cristalizada.

• Sicrotrón: se trata de grandes instalaciones

donde se consigue hacer circular a los electrones

a grandes velocidades y en trayectorias

curvilíneas produciendo una radiación

electromagnética de amplio rango que puede ser

utilizada en muchas disciplinas científicas.

• Sistemas two–hybrids (de doble híbrido o de

cebo): están basados en el hecho de que la

mayoría de los complejos de activación de la

transcripción en eucariotas son modulares,

contendrían un domino de unión y otro de

activación. Así, encontramos dominios proteicos

de unión a DNA (normalmente, Gal4 o LexA) que

podrán ser fusionados al gen de la proteína de

interés. Esta construcción, insertada en un

vector, será introducida en células transformadas

que contiene en su genoma algún gen reporter

con sus respectivas secuencias de activación,

reconocibles por nuestro dominio de unión. Al

transformar con nuestra proteína quimera estas

células, se unirán a las secuencias de activación,

pero sin producir la transcripción del gen

reporter, pues no llevan unidas el módulo de

activación. Por otro lado, habríamos tomado los

componentes de una determinada librería de

cDNA, o alguna proteína en concreto, y las

habríamos unido al dominio de activación,

introduciendo luego la construcción en nuestro

cultivo celular. Sólo aquellas construcciones que

interaccionen con nuestra proteína problema

podrán activar la transcripción del gen reporter,

dando lugar a una reacción positiva que

denotará la interacción.

• Arrays de ADN (micromatrices de ADN o

Biochips): se definen como una matriz

bidimensional de material genético, que permite

la automatización simultánea de miles de

ensayos encaminados a conocer en profundidad

la estructura y funcionamiento de la dotación

genética del individuo.

77


GLOSARIO

7 Matthews & Van Holde, Bioquímica Segunda edición. 1998, Ed. McGraw-Hill.8 Desviación de la dirección de una corriente.

• Arrays de proteínas: su estructura será similara la de las micromatrices de DNA, pero conproteínas o péptidos inmovilizados. Con ellos sepueden realizar estudios de expresión génica anivel de proteínas, lo cual se considera un reflejomuy veraz de dicha expresión, al representar lafase final del proceso de traducción de lainformación genética. Pueden contenerinmovilizados anticuerpos antiproteína o lamisma proteína, ya que por las característicaspropias de las proteínas, resulta complicadoconseguir un número tan alto de proteínas,todas purificadas y con su estructura intacta unavez que han sido inmovilizadas.

• Knock in: animales modificados genéticamentemediante la introducción de un gen foráneo.

• Knock out: animales modificadosgenéticamente mediante la eliminación o elsilenciamiento de alguno(s) de sus genes.

• Anticuerpos (o inmunoglobulinas): sonproteínas, conformadas por dos cadenaspesadas y dos cadenas ligeras idénticas,sintetizadas por los linfocitos B que van areaccionar ante un antígeno específico. Puedenser solubles o estar anclados a las membranasde sus células productoras.

• Antígenos: son moléculas, normalmenteproteicas y localizadas en la superficie de lascélulas o virus, que le resultan extrañas alorganismo, desencadenando la respuestainmune específica contra el mismo. Los linfocitosB estarán programados para que ellos y susdescendientes sólo puedan originar undeterminado anticuerpo específico.

• Anticuerpos monoclonales: serán aquellosproducidos por una sola estirpe de linfocitos quegenerará un único tipo de inmunoglobulina.

• Genómica: estudio del genoma completo, detodo el DNA o material genético, de unorganismo.

• Proteómica: análisis del proteoma delindividuo. Se trata de dilucidar los nivelescuantitativos de proteínas en un momentodeterminado para valorar la expresión génica.

• Genómica funcional: estudio de las relacionesexistentes entre genotipos particulares yfenotipos específicos.

78

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