Iatrogenia tardía en linfoma de Hodgkin · El 20-25% presentarán cáncer de mama bilateral...
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Iatrogenia tardía en linfoma de Hodgkin
Mariano ProvencioServicio de Oncología MédicaHospital Universitario Puerta de Hierro
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Iatrogenia tardía en el Linfoma de Hodgkin
• Linfoma de Hodgkin
• Ejemplo de enfermedad curable
• ¿ Hay toxicidades tardías que influyen sobre lasupervivencia del paciente de forma significativa?
• ¿ Cuáles son éstas?
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Provencio M, et al Comparison of the long-term mortality in Hodgkin´s disease patients with that of the general population. Annals of Oncology 1999; 10:1199-205
Comparación series
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Provencio M, et al. Comparison of the long-term mortality in Hodgkin´s disease patients with that of the general population. Annals of Oncology 1999; 10:1199-205
Linfoma de Hodgkin vs población general
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Provencio M, et al. Comparison of the long-term mortality in Hodgkin´s disease patients with that of the general population. Annals of Oncology 1999; 10:1199-205
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• Mortalidad 10 veces mayor que la población general
72% de supervivencia global a los 10 años
Causas principales de muerte:◦ Progresión de la enfermedad (37%)◦ Infecciones (25%) ◦ Segundos tumores (19,5%)◦ Enfermedades cardiovasculares (5,5%)
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Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16)
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Study time and causes of death
• Causes of death in three time periods From diagnosis up to introfuction of anthracyclines with ABVD at our hospital in
1980- Cohort A
From 1980-1985- Cohort B
From > 1986 – Cohort C
We grouped events in five groups: 1) death due to the disease, 2) due to secondtumor, 3) due to infectious disease, 4) cardiac and 5) others.
Cumulative probability of survival was determined by Kaplan-Meier method Standardized mortality ratio : cases observed/expected (INE) Competing risk of secondary tumors and death
Grays Test across calendar periods
Provencio M, et al. Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16)
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Causes of death
• 534 patients. Median follow-up: 10 years for all three cohorts• The 5-year, 15-year and 20-year KM: 81%, 72% and 65%• At close of study: 63% were alive, 31.8% had died.
• Causes of death: 31% died of progression
20% of the patients died between 5 and 15 years after diagnosis
After 15 years, there were no futher deaths from tumor progression
28% died of Second tumor Cumulative incidence was 4.1% at 5 years, 8.3% at 10 years and 22% at 20 years from diagnosis
17% infections for up 21 years mortal infections continued to occur
5.3% cardiovascular latest average ocurrence, 13.2 years median after the end of treatment
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Provencio M, et al. Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16)
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Provencio M, et al. Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16
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Segundas neoplasias
• El riesgo de desarrollar una segunda neoplasia va a depender:
Radioterapia: dosis y campo
Quimioterapia: tipo
Edad del paciente
Historia de tabaquismo
Predisposición genética
Provencio.M. et al. Analysis of Competing Risks of Causes of Death and their Variation Over Different Time Periods in Hodgkin´s Disease. Clin Cancer Res 2008; 14 (16): 5300-5305.
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Segundos tumores
• Se calcula un exceso de segundos tumores en largossupervivientes de 45-80 por 10.000 personas-año deseguimiento (Swerdlow AJ, J Clin Oncol, 2000; van Leeuwen FE. J Clin Oncol 2000; Dores J Clin Oncol
2002)
La mayoría son tumores sólidos 30-60 casos x 104 personas-año
Leucemias y linfomas no Hodgkin 9 casos x 104 personas-año
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Cumulative incidence of solid cancers among 5-year survivors of HL compared with controls of the same age in the general population.
Hodgson D C Hematology 2011;2011:323-329
Exceso de riesgo mayor en mujeres que hombres
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Leucemias y linfomas
• Leucemia mieloide aguda Mayor riesgo entre los 5-10 años del diagnóstico Frecuencia de 1% (serie alemán), del 1,3% en otras Asociada al uso de alquilantes
MOPP: riesgo del 10% a los 15 años
ABVD: riesgo del <1%
BEACOPP escalado: 3,2%
Stanford V: no se ha asociado al desarrollo de neos hematológicas
Radioterapia: más relacionado con el campo que con la dosis, riesgo poco significativo
• Linfoma no Hodgkin Incidencia baja: riesgo acumulado de 1.6% a 15 años, riesgo absoluto es menor de
10 casos por 10.000 personas/año Asociado al uso de alquilantes y radioterapia
más frecuente: LDCGB
> en mayores de 30 años y varón
Peor pronóstico que “de novo”
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Tumores sólidos
• Cáncer de pulmón Riesgo de 7 veces más de desarrollarlo
En algunas series supone el 30% de segundas neoplasias Riesgo:
más alto en tratados con QT y RT antes de los 25 años factores ambientales: tabaco, hasta 50 veces más en fumadores respecto población general
relación con el tabaco fumado tras el diagnóstico no anteriormente
Radioterapia: aparecen en área irradiada, más si MOPP
Se admite un peor pronóstico que si se desarrollande novo
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• Análisis retrospectivo:
514 pacientes diagnosticadosde LH entre 1968 y 2011.
• Encontramos:
79 pacientes (16 %)desarrollaron un segundotumor.
435; 84%
55; 69,6%
24; 30,4%
79; 15%
SEGUNDAS NEOPLASIASCANCER DE PULMÓNOTRAS SEGUNDAS NEOPLASIAS
DISTRIBUCIÓN DE LA SERIE
Serie CPH
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RESULTADOS
Cáncer de pulmón y otras segundas neoplasias en pacientes con antecedente de Linfoma de Hodgkin
• Ca. Pulmón: 24/79 (30,4%) CPNCP 19/24 (79,1%)
CPCP 2/24 (8,3%)
Mesotelioma 1/24 (4,2%)
NOS 2/24 (8,3%)
• Otros tumores: 55/79 (69,6%) LNH y leucemias,
Sarcoma
Carcinoma de mama
Tiroides, cabeza y cuello, CCR, gástrico…
Tratamiento con RT mayor riesgo de neoplasias a nivel torácico. (OR 2,9 IC 95% 1,1- 7,7 P=0,033)
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RESULTADOS
¿Que características tienen los pacientes con cáncer de pulmón?
• Mayor prevalencia en varones (88% P= 0,001)
• Mayor tiempo transcurrido hasta el diagnóstico deSN (medianas de 16,4 años en CT y 9,7 en LH P=0,03)
• Tratamiento con RT mayor riesgo de neoplasias anivel torácico (OR 2,9 IC 95% 1,1- 7,7 P=0,033)
• No encontramos relación entre la presencia de masabulky y el riesgo de cáncer de pulmón (p=0,36)
• Asociación con tabaquismo 17 (70,8%) fumadores, 2 (8,3%) nofumadores, 5 (20,8%) desconocido.
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Ca mama
• Riesgo de ca de mama tras RT 34 veces más en pacientes de < de 20 años 22 veces entre 20-30 años 3,5 veces para mujeres con >30 años
> riesgo en Mantle > riesgo con más irradiación:
si > 4 Gy incremento de 3.2 veces
si > 40 Gy hasta 8 veces más riesgo
El 20-25% presentarán cáncer de mama bilateral
menopausia precoz tiene efecto protector Recomendaciones:
mamografía a los 8-10 años de finalizar el tratamiento o al llegar a los 40 años
American Cancer Society: RN magnetica anual si RT torácica y con mutación BRCA1
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Changes in RT fields over time.
Hodgson D C Hematology 2011;2011:323-329
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Cumulative incidence of cardiac diagnoses and cardiac procedures among 1279 HL patients treated from 1969-1989.
Galper Blood 2011
Riego acumulativo de enfermedad cardiaca
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Riego acumulativo de enfermedad cardiaca
• Entre superviviente de linfoma de hodgkin tratados con RT a dosisde 35-40 Gy SIR es de 2 a 4 veces mayor
• riesgo de enfermedad cardiaca a 5 años del 5-10%
• a 20 años del 16%
• a 30 años del 34%
Galper. Clinically significant cardiac disease. Blood 2011
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Complicaciones cardiovasculares
• > riesgo de arritmias, infartos, pericarditis, miocarditis,… Todo salvo pericarditis, se suele presentar a los 10-15 años tras el tratamiento.
• Infarto AM es la complicación más importante: 3,2 veces más que la población general de 2 a 7 veces más alto riesgo de muerte por enfermedad cardiaca que la población
general.
• Ictus y TIAS: asociados a RT en cuello. 2 a 3 veces más que lapoblación general
• Antraciclinas: ICC 2-3 veces más que con RT sóla 9.8% riesgo a 15 años con RT y del 16.8% con QT (Myrehaug S. Leuk
Lymphoma 2008)
Aleman tb > ICC pero no de IAM (Aleman BM. Blood 2007)
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Complicaciones cardiovasculares
• Cuestiones preventivas y hábitos de vida
• Varios estudios evalúan los riesgos clásicos(diabetes, colesterol, tabaco, e hipertensión) no consenso sobre cómo añade riesgo
• No encuentran clara influencia (Aleman BM. Blood 2007)
• Sí ( Glanzmann C. Radiother Oncol 1998; Hull MC JAMA 2003; King VInt J Radiat Oncol Biol Phys 1996)
• Tb algunos encuentran más riesgo sí había enfermedad preexistente(HR 3.98; Myrehaug S, A population study… Blood 2010)
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Complicaciones endocrinas
• Enfermedad Tiroidea Hipotiroidismo: lo más frecuente Factores de riesgo: dosis y campos de RT, mujeres, edad avanzada y tto combinado 50% es hipotiroidismo subclínico sólo detectado por aumento de TSH
• Disfunción Gonadal Hombres Estudio alemán: de 202 pacientes con análisis esperma sólo 20% presentaron análisis
normal (11% azoospermia, 69% dispermia) tras tto
ABVD: sólo daño transitorio
Mujeres Grupo alemán: con 405 mujeres menores de 40 años, el 51% habían recibido 8 ciclos
de BEACOPP continuaban en amenorrea
ABVD: sólo el 3,9%, mucho menos en mujeres < 30 años. Grupo mujeres tratadas con ABVD y que intentaron quedarse embarazadas, el 70% lo
consiguieron
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Mensajes para futuro 1
• En series con largo seguimiento (>21 años) se detecta algunatoxicidad relacionada con el tratamiento en al menos un 94% el 50% una toxicidad grado 3
23% dos toxicidades grado 3
Matasar MJ, McCallen LN, Riedel ER et al. R.E., Ford JS, et al., Late mortality andmorbidity of patients with Hodgkin lymphoma treated in adulthood. J Clin Oncol2009
• En un estudio con 128 pacientes con varios tipos de linfomasdiagnosticados en la infancia, el 66% no eran conscientes de laposibilidad de efectos tardíos asociados al tratamiento
Hess SL, Jóhannsdóttir IM, Hamre H, et al. Adult survivors of childhood malignantlymphoma are not aware of their risk of late effects. Acta Oncol 2011; 50:653-9.
February 2014 Página 35Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
Mensajes para futuro 2-tratamientos ahora
• Segundos tumores Sólo campos afectados, limitados, dosis de 30 Gy en adultos y 21 Gy en
niños
HD10 GHSG, excluye la axila y sólo 20 Gy en adultos
Reducción del 65% de la dosis media que recibía antes la mama (Koh ES. Acomparison of mantle versus involved-field radiotherapy for hodgkin lymphoma:reduction in normal tissue dose and second cancer risk. Radiat Oncol 2007)
Debe haber una reducción similar del riesgo ( 8 veces mayor con 40Gy que con 4 Gy)
February 2014 Página 36Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
Hodgson D C Hematology 2011;2011:323-329
Cumulative incidence of invasive breast cancer according to radiation fields and population-expected risk.
February 2014 Página 37Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
Mensajes para futuro 2-tratamientos ahora
• Enfermedades Cardiacas Las dosis en arterias coronarias no se han reducido sustancialmente con nuevos
campos (Koh ES. Radiat Oncol 2007) no clara reducción del riesgo coronario más exposición a antraciclinas: ¿?
• INRT (involved node RT) controversia sobre qué debe incluir Campell “definición generosa”: área afectada + 1.5 - 5 cm de margen (Campbell BA.
Involved-nodal radiation therapy… J Clin Oncol 2008) EORTC H10: afectado + 1 cm de margen
• IMRT : ¿ qué pasará? expone a más volumen normal a baja dosis de entre 2-10 Gy
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Provencio M, et al. Annals of Oncology, 2000