Biologa Celular Terapia Ocupacional

Herencia Autosmica Dominante y RecesivaMsc. Maricela Pino lvarez

TIPOS DE ENFERMEDADES GENTICAS

CROMOSMICAS: Defectos visibles en el cariotipo. Ms de 1000. GNICAS O MENDELIANAS: Mutacin de un slo gen. Alrededor de 6000.

MULTIFACTORIALES: Mltiples genes + ambiente: Varios cientos. HERENCIA ATPICA

Le edicin en lnea de 2009 de Mendelian Inheritance in Man enumera ms de 19000 rasgos monognicos conocidos y definidos hasta la fecha en seres humanos.

Patrones de herencia de las enfermedades monognicas Siguen las leyes de Mendel Identificacin mediante la confeccin de un rbol genealgico.

Herencia autosmica dominante caractersticas E.Huntington/Acondroplasia/Osteognesis imperfectaHerencia autosmica recesiva caractersticas Consanguinidad Fibrosis qustica/E.Tay-Sachs

Aa Bb

Siguen las leyes de MendelSlo un alelo se trasmite a la descendencia Segregacin y distribucin independiente de los alelos de los diferentes loci

AaBb AB Ab aB ab1/4 1/4 1/4 1/4

AB / ab

Ab / aB

AB AB ab ab

Ab Ab aB aB

Confeccin de un rbol genealgico

Patrones de herenciaLos patrones de herencia dependen de dos factores Localizacin cromosmica - Autosmica - Ligada al cromosoma X o Y - Mitocondrial Fenotipo - Dominante: presencia de un solo alelo. - Recesivo: necesita los dos alelos. Los patrones de herencia pueden complicarse por otros factores.

Herencia Autosmica Dominante Estn presentes en 1 de cada 200 individuos. Individualmente son bastante infrecuentes y las ms habituales presentan frecuencias gnicas en torno a 0,001. La mayora de las veces la descendencia afectada se produce por la unin de un progenitor no afectado con uno heterocigoto afectado.

Enfermedades autosmicas dominantessin saltos generacionales frecuencia en mujeres=hombres

A a Aa a Aa

a aa aa

A

a

A AA Aa a Aa aa

afectado

E.Huntington/Acondroplasia/Osteognesis imperfecta

Herencia Autosmica DominanteEl riesgo de Recurrencia de un trastorno autosmico dominante es del 50%. Debido a la independencia , este riesgo permanece constante independientemente del nmero de nios afectados o no afectados que hayan nacido.

Caractersticas de la Herencia autosmica dominante

Polidactilia: Autosmico Dominante

Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3 Autosmica dominante Afecta a 1/20.000 europeos. Menor incidencia entre japoneses y africanos. Fenotipo: enfermedad neuronal degenerativa. Edad de inicio: 3050 aos. Prdida progresiva del control motor (corea). Demencia. Prdida de neuronas en el cerebro. No existe por el momento tratamiento. Mutacin: Expansin de la repeticin CAG localizada en la regin codificante del gen. No afectados tienen de 11-35 repeticiones. Penetrancia incompleta de 36-38 repeticiones Afectados: 39- 100 o mas copias

Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3 Autosmica dominante Producto gnico: la huntingtina. Ubicua, se expresa en todas las clulas pero las neuronas son las ms afectadas. Mecanismo: se ha demostrado que en los enfermos HD se produce una acumulacin de agregados proteicos txicos y que causan la muerte neuronal prematura. Por otra parte la huntingtina interacciona con otras protenas que intervienen en la gluclisis neuronal (GADPH), por lo que la expansin de estos tripletes impedira el proceso normal y causara la muerte. Otras protenas asociada a la huntingtina (HAP1) y a las protenas que interaccionan con la huntingtina (HIP1 y HIP2) intervienen en la apoptosis y proliferacin celular.

Osteognesis imperfecta (COL1A1) 17q21.31-32 o (COL1A2)7q22.1 Autosmica dominante

Afecta a 1/30.000 individuos Fenotipo: la enfermedad se caracteriza por malformaciones seas y articulares, as como por una extrema fragilidad de los huesos. Es un sndrome de expresin clnica muy variable. Puede existir desde letalidad perinatal a individuos casi asintomticos con una moderada predisposicin a las fracturas seas. En otros casos aparecen deformidades seas, deficiencias de movilidad y muy baja estatura. La prdida de audicin tambin es frecuente.

Osteognesis imperfecta (COL1A1) 17q21.31-32 o (COL1A2)7q22.1 Autosmica dominante

Producto gnico: el colgeno tipo I Mecanismo: mutaciones que provocan una protena anormal causan un grado ms severo de la enfermedad que las que reducen su produccin, debido a que se forman molculas de procolgeno aberrante. Son, por tanto, mutaciones que tienen un efecto dominante negativo

Acondroplasia (FGFR) 4p16.3 Autosmica dominante Afecta a 1/15.000-1/40.000 Fenotipo: Crecimiento anormal de los huesos que conlleva a una baja estatura con unos brazos y piernas especialmente cortos, una cabeza grande y caractersticas faciales propias. La inteligencia y vida media es normal. El gen tiene una elevada tasa de mutacin, un 80% de los casos de acondroplasia tiene padres normales y por lo tanto la enfermedad ha sido provocada por una mutacin nueva. Se ha demostrado que provienen de la avanzada edad del padre debido al n de divisiones para generar los espermatozoides. La homocigosis es una condicin letal.

Acondroplasia (FGFR) 4p16.3 Autosmica dominanteProducto gnico: Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. Mecanismo: en el 98% de los casos corresponden a una mutacin puntual que corresponde al cambio de G->A en el nucletido 1138 del gen FGFR3 que supone una glicina por una arginina. La mutacin G->A resulta en una activacin constitutiva del receptor FGFR. Por las investigaciones en ratones se sabe que regula negativamente el crecimiento de los huesos, por lo que la mutacin G->A se interpreta como una ganancia de funcin de forma que la mutacin hace constitutiva la inhibicin ejercida por FGFR3 sobre el crecimiento de los huesos.

Herencia Autosmica Recesiva Son relativamente raras en la poblacin. Los portadores heterocigticos de la enfermedad son mucho ms frecuentes que los homocigotos afectados. Ambos progenitores de individuos afectados por enfermedades autosmicas recesivas podran ser portadores heterocigticos.

Enfermedades autosmicas recesivasno en padres, si en hermanos con saltos generacionales frecuencia en mujeres=hombres

A a Aa a Aa

a aa aa

A

a

A AA Aa a Aa aa

afectado Fibrosis qustica/Enfermedad de Tay-sachs/Albinismo

Herencia Autosmica RecesivaEl riesgo de recurrencia de las enfermedades autosmicas recesivas es del 25%. La Herencia cuasidominante, con un riesgo de recurrencia del 50%, se da cuando un homocigoto afectado se empareja con un homocigoto.

Sistemas en los que aumenta la probabilidad de que ambos progenitores sean portadores de un mismo alelo.

Consanguinidad: cruzamiento entre individuos emparentados.

Alta frecuencia de un alelo en una poblacin

Alta frecuencia de un alelo en una poblacin

Fibrosis qustica (CFTR) 7q31.2 Autosmica recesiva

Afecta a 1/2000 raza blanca, 1/17.000 africanos. Fenotipo: insuficiencia pancretica provocando mala absorcin. Elevados niveles de cloro en el sudor. Estriles por la obstruccin de los canales deferentes. Obstruccin pulmonar producida por una secrecin mucosa que es viscosa y densa.

CFTR: 250kb, 27 exones. Clonado

Fribrosis qustica (CFTR) 7q31.2 Autosmica recesiva Producto gnico: CFRT es un regulador del transporte de iones a travs de la membrana. Mecanismo: cataliza el transporte de iones Cl-, Na+ y H2O a travs de la membrana celular en epitelios especializados como el intestinal y pulmonar. La alteracin en el transporte ocasiona desequilibrios salinos deshidratando la via area y provocando la secreciones densas y obstructivas. Mutacin: En el 70% de los casos corresponden a la mutacin F508 (deleccin de fenilalanina en la posicin 508) que origina la ausencia completa de actividad enzimtica. Posibilidades de corregir los efectos mediante terapia gnica

CFTR (cystis fibrosis conductance regulator)

Enfermedad de Tay-Sachs (HEXA) 15q23 Autosmica recesiva Afecta a 1/3600 judos ashkenazi, 100 veces mas que el resto de poblaciones. Fenotipo: enfermedad neurodegenerativa que conlleva progresivamente a parlisis, demencia, ceguera, incapacitacin y muerte antes de los 4 aos (versiones infantil y juvenil). Producto gnico: hexosaminidasa A Mecanismo: cataliza la degradacin de un lpido llamado GM2-ganglisido localizado en las neuronas. Si no hay actividad hexosaminidasa, el ganglisido se acumula y produce la degeneracin neuronal. Enfermedad metablica

Enfermedad de Tay-Sachs (HEXA) 15q23 Autosmica recesiva

Mutacin: se han localizado mas de 70 mutaciones diferentes localizadas en la regin codificante y reguladora del gen. Pero el 70% de los casos corresponden a inserciones, delecciones o cambios de pauta de lectura que originan la ausencia completa de actividad enzimtica. Mutaciones que originan fenotipos mas leves son las que afectan en menor medida a la actividad enzimtica. Posibilidades de corregir los efectos mediante frmacos que inhiban la sntesis del ganglisido, pero los efectos secundarios son graves.

Enfermedades metablicas

Albinismo: Autosmico Recesivo

RecesividadEnfermedad del PKU.

Impide desarrollo normal del cerebro

Factores que afectan a la expresin de genes causantes de enfermedad

Mutacin nueva. Mosaicismo de la lnea germinal Penetrancia incompleta Penetrancia dependiente de la edad Expresin variable

Ejercicios