CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO...Principios básicos de genética en cáncer Únicamente un 5-10% de...
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CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO
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CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO
AGENDA
¿Cómo diagnostico a una paciente portadora de
mutación predisponente a cáncer de mama?
Si la diagnostico, ¿cómo hago el seguimiento?
¿Qué estrategias tengo para reducir su riesgo?
Tratamiento de cáncer de mama BRCA.
¿Cómo diagnostico a una paciente de ser
portadora de una mutación predisponente
para cáncer de mama?
Principios básicos de genética en cáncer
Únicamente un 5-10% de los cánceres son hereditarios.
Herencia autosómica dominante o autosómica recesiva.
Todos los hijos (varones o mujeres) están en riesgo de heredar el gen alterado.
El gen alterado puede ser heredado de cualquiera de los progenitores.
¿Qué porcentaje de cáncer de mama y ovario es hereditario?
BRCA 1/2
Se alojan en cromosomas 17 y 13, respectivamente.
Herencia autosómica dominante. Alta penetrancia (40%-90%).
Codifican para proteínas implicadas en supresión tumoral.
Se han descrito más de 3000 mutaciones, polimorfismos y variantes
distribuidas en ambos genes.
Prevalencia global: 1/300 y 1/800, respectivamente.
Los mecanismos de reparación de DNA mantienen la estabilidad del genoma
Riesgo a lo largo de la vida (lifetime-risk)
Cáncer de mama: BRCA 1 57%; BRCA2 49%
Cáncer de ovario: BRCA1 40%, BRCA2 18%
En varones:
Riesgo de cáncer de mama está aumentado pero <10%
Riesgo de cáncer de próstata >10%
Clasificación por magnitud de riesgo. Riesgo elevado (>5) versus moderado (2-5)
Gen Riesgo
relativo
BRCA 1 11.4
BRCA 2 11.7
p53 10.7
CDH1 6.6
PALB2 5.3
PTEN ?
STK11 ?
Gen Riesgo
relativo
ATM 2.8
CHEK2 3
NBN 2.7
NF1 2.6
Correlación inversa entre frecuencia y
magnitud del riesgo
Stadler ZK, JCO 2010
PANELES MULTIGEN
Disponibles en clínica desde 2012.
Basados en técnica de secuenciación NGS.
Usos: tumores que pueden ser causados por más de un gen o pacientes que han obtenido un resultado negativo (o indeterminado) pero que su historia familiar sugiere fuertemente una susceptibilidad heredada.
Caso Myriad (Junio 2013): decisión de la Corte Suprema de USA en contra de la patente de genes (caída de precios).
Deben ser utilizados con cautela fuera de ensayo: ansiedad, sobretratamiento.
Dificultades: ¿Cuál debe ser el seguimiento, prevención y tratamiento de las pacientes con genes de moderada penetrancia?
El porcentaje de VUS es alto (aprox un 20%)
Kurian et al. JCO 2014
VUS
VUS o “cambio sobre la secuencia esperada de ADN (cambio
missense, intronico, delección inframe e inserción) infrecuente, de
efecto biológico o significación clínica desconocidos y no reconocido
por las BBDD o literatura como mutación.
VUS BRCA1/2: 7-15% / 5-10%, otros genes: 10%
Frecuencia en aumento por los tests comerciales.
Dificulta el asesoramiento genético de las familias, condiciona
decisiones de prevención, entrada en ensayos, continuamente
reclasificándose.
Easton DF et al. N Engl J Med 2015;372:2243-2257.
SEGUIMIENTO DE PACIENTES DIAGNOSTICADAS
DE MUTACIÓN PREDISPONENTE
De 25 a 29 años: RM anual
De 30-74 años: mamo + RM anual
>75 años: individualizar según riesgo
Discutir mastectomía profiláctica
35-40 años: Recomendar salpingo-ooforectomía (más tarde
BRCA2). Salpinguectomía??
Screening con eco vaginal y CA-125 no validado en ensayo
Seguimiento genes de moderado riesgo (ATM, CHEK2, PALB2)
Mamografía anual desde los 30 años. (ATM 40-49)
RM mamaria anual desde los 30 años. (ATM a los 25 años)
Exploración física cada 6 meses.
Mastectomía bilateral en pacientes con riesgo >20%.
CHEK2 quimioprevención.
No hay recomendaciones para BARD1, BRIP1, RAD51C, RAD51D.
NCCN guidelines
Kurian et al, JCO 2012
Modelo que predice la incidencia de
tumores y la supervivencia BRCA.
Estrategias de reducción de riesgo
Estudio retrospectivo 1960 – 1993
En mujeres de alto riesgo y moderado riesgo, la
mastectomía profiláctica disminuye la incidencia
de cáncer de mama
TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CÁNCER DE
MAMA BRCA MUTADAS
Asociación BRCAm con tumores triple negativos
Aproximadamente un 75%-80% de tumores de mama
asociados a BRCA mutado son basal-like, comparten
características con los tumores triple negativos esporádicos.
BRCA puede ser a la vez predictor de respuesta a
determinadas terapias y factor pronóstico.
Oportunidad para agentes dirigidos al DNA: platinos.
Inhibidores de la reparación de DNA: iPARP.
ESTUDIOS DE NEOADYUVANCIA CON PLATINO
GeparSixto: Neoadjuvant
Chemotherapy ± Carboplatin
in Patients With HER2-
Positive or Triple-Negative
Early Breast Cancer
Mayor SLP a 3años con carboplatino
También en BRCA no mutado
pCR buen pronóstico independiente de
BRCA
von Minckwitz G, et al. SABCS 2015. Abstract S2-04.
CALGB 40603: Neoadjuvant Paclitaxel With Carboplatin ± Bevacizumab in TNBC
Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12
Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12
Carboplatin AUC 6 q3w x 4
Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12
Bevacizumab 10 mg/kg q2w x
9
ddAC x
4
ddAC x
4
ddAC x
4
Paclitaxel 80 mg/m2 qw x 12
Carboplatin AUC 6 q3w x 4
Bevacizumab 10 mg/kg q2w x
9
ddAC x
4
Patients with
stage II-III
TNBC
(N = 443)
Ya sabíamos que…
Carboplatino aumenta pCR
mama/axila
54% vs 41% p=0.0029
Sikov WM, et al. SABCS 2015. S2-05.
NEOADYUVANCIA. QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL
Untch M. Lancet Oncol. 2016
25% 48%
TN
Tras ajustar dosis a
125mg/m2, similar tasas de
neuropatía G3
Von Mickwitz NEJM 2012
Talazoparib (BMN 673)
FASE II Estudio ABRAZO: pacientes con Ca mama
localmente avanzado o metastásico BRCA mutadas.
– Cohorte 1: respondedores a platino previamente
– Cohorte 2: más de dos regímenes previos, no platino previo
FASE III Estudio EMBRACA: Talazoparib vs elección del
oncólogo (capecitabina, eribulina, vinorelbina, gemcitabina) en
pacientes con ca de mama localmente avanzado/metastásico
BRCA mutadas.
– No más de 2 regímenes previos para enfermedad metastásica
– No platino ni iPARP previo
Olaparib (AZD2281)
En fase I actividad de portadores de mutación BRCA (beneficio
clínico en 63% de pacientes)
En fase II no respuestas objetivas en mama. En ovario se
objetivó una RR 41% en BRCA mutadas (frente a 21% en no
mutadas)
BIG 6-13
Fong et al. NEJM 2009
Tutt et al. Lancet 2010
Gelmon et al. Lancet 2011
Veliparib: RR 29% en BRCA mutadas (1% en no mutadas).
Niraparib (MK4827): RR 50% en BRCA mutadas (2 de 4
pacientes)
Rucaparib: estudios en ovario y páncreas con mutación BRCA
CONCLUSIONES/RESUMEN
Paneles Multigen
Seguimiento con RM +/- mamografía?
Discutir mastectomía bilateral (screening validado) y
recomendar SOB (screening no validado aún).
Tratamiento de BRCA mutadas con carboplatino. Inhibidores
de PARP.
GRACIAS
