Hemocromatosis Juan Turnes

Servicio de Aparato Digestivo Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra

XIV Jornadas de Avances en Hepatología

Introducción • La hemocromatosis es la enfermedad genética más

frecuente en población caucásica: – Su existencia fue descrita en 1889. – En 1975 se estableció su relación con una alteración genética

de herencia autosómica recesiva localizada en el brazo corto del cromosoma 6, en la región HLA-A3.

– La mutación C282Y del gen responsable (HFE) se identificó en 1996.

– La proteína HFE pertenece a la familia de las HLA-I, pero no tiene una función inmunológica. Se desconoce el mecanismo exacto por el que regula el metabolismo del hierro, pero podría actuar como un sensor de la membrana del hepatocito a través de la formación de un complejo HFE- β2 microglobulina -TfR1.

– Mecanismo de daño tisular: generación de radicales libres que producen daños en el DNA, proteínas y membranas celulares.

Feder JN, Nat genet 1996;13:399-408

Simon M, N Engl J Med 1977;297:1017-2

Hemocromatosis hereditaria

80.6%

5.3% 14.1%

Walsh A, Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1403-10 Lim EM, Liver Int 2004;24:631-36

EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22

Proteína Herencia mutaciones Fenotipo Edad (década)

HFE Recesiva C282Y/C282Y C282Y/H63D y C282Y/S65C

Hepatopatía 4ª-5ª

Hemojuvelina (HJV)

Recesiva 47 Miocardiopatía Endocrinopatía

2ª-3ª

Hepcidina (HAMP)

Recesiva 10 Miocardiopatía Endocrinopatía

2ª-3ª

Receptor de transferrina 2

(TfR2)

Recesiva 19 Hepatopatía 4ª-5ª

Ferroportina (SLC40A1)

Dominante 11 Hepatopatía Bazo, MO

4ª-5ª

Transportador divalente de

metales (DMT-1)

Recesiva 6 Hepatopatía, anemia

2ª-3ª

Mutaciones genéticas en la Hemocromatosis hereditaria

Pietrangelo A, Semin Kiver Dis 2011;31(3):302-31

Fisiopatología de la Hemocromatosis HFE

Pietrangelo A, Gastroenterology 2010;139(2):393-408

Hierro corporal= 3-5g

1-2 mg/d IST

ferritina

Hierro corporal= >20 g

Pietrangelo A, Gastroenterology 2010;139(2):393-408

Fisiopatología de la Hemocromatosis no-HFE

Prevalencia del alelo C282Y

EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22

H63D= 20-22%

Enfermedad genética vs. expresión fenotípica

• La mayoría de los pacientes homocigotos C282Y no desarrollarán nunca complicaciones relacionadas con la enfermedad.

• Penetrancia: probabilidad de que los individuos con una alteración genética desarrollen manifestaciones clínicas de la enfermedad.

• La definición de enfermedad en la hemocromatosis es heterogénea: – Hiperferritinemia ≥ 1000 ng/mL. – IST ≥ 45%. – Indice de Hierro Hepático ≥ 1.9 (biopsia hepática o RM). – Síntomas clínicos: AST/ALT, artralgias, diabetes,

miocardiopatía … EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22

Penetrancia bioquímica vs. clínica de C282Y

32 26

0

20

40

60

80

Niv

eles

ele

vado

s de

ferr

itina

(%) 90

75

0

20

40

60

80

100

Varones Mujeres

Niv

eles

ele

vado

s de

IST

(%)

Varones Mujeres

75

52

0

20

40

60

80

100

Exc

exo

de h

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trahe

pátic

o (%

)

Varones Mujeres

Asberg A, Scand J Gastroenterol 2007;42:1073-77 Allen KJ, N England J Med 2008;358(3):221-30

Whitlock EP, Ann Intern Med 2006;145:209-23

Hemocromatosis clínica: • 28% de los varones • 1% de las mujeres

Hemosiderosis secundaria

Hemosiderosis Secundaria

Porfiria cutánea tarda Hepatitis B y/o C

Hepatopatía alcohólica NAFLD

Aceruloplasminemia Atransferrinemia

Talasemia major Sideroblástica Mielodisplasia

Hemolítica crónica Anemia aplásica

Déficit de piruvato kinasa

Transfusiones repetidas Fe parenteral Hemodiálisis

Bacon BR, Hepatology 2011;54(1):328-43

>50% tienen alteraciones del IST y/o ferritina

Fisiopatología de la Hemosiderosis Secundaria

Pietrangelo A, J Hepatol 2011;54(1):173-181

Manifestaciones clínicas • Estadío 1: alteración genética con depósitos de hierro

normales. • Estadío 2: alteración genética con depósitos de hierro

elevados pero sin daño tisular. • Estadío 3: alteración genética + depósitos de hierro

elevados + daño tisular: – Cansancio, apatía, pérdida de peso. – Hígado: dolor abdominal, hipertransminasemia, cirrosis, HCC. – Articulaciones: artralgias/artritis, condrocalcinosis. – Endocrino: diabetes, hipogonadismo, hipotiroidismo. – Corazón: arritmias, miocardiopatía dilatada (infrecuente). – Piel: hiperpigmentación, alopecia.

Adams P, J Hepatol 2000;33:485-504

Métodos diagnósticos • Índice de saturación de transferrina (IST), hierro plasmático:

– Variabilidad de los resultados: aconsejable confirmar los resultados. – Punto de corte de >45%: sensibilidad, pero VPP.

• Ferritina sérica, hierro tisular: – VPP: otras hepatopatías crónicas, patologías inflamatorias sistémicas. – Elevada en el 88% de varones y 57% mujeres homozigotas C282Y. – >1000 ng/mL + ALTs + <200 x109/L plaq. + C282Y 80% tienen cirrosis.

• Mutaciones del gen HFE: C282Y y H63D. • Biopsia hepática:

– Índice de hierro intrahepático= (μmol/g)/edad > 1.9. – Evaluación del daño hepático en pacientes con ferritina > 1000 ng/mL. – Posible utilidad en pacientes no C282Y o casos dudosos para evaluar la

distribución de los depósitos de Fe y el daño hepático.

Beaton M, Hepatology 2002;36:673-78 Asberg A, Scand J Gastroenterol 2007;42:1073-77

Bacon BR, Hepatology 2011;54(1):328-43

• Excelente correlación entre la señal de RM y la concentración de hierro intrahepático entre 50-350 μmol/g: – Sensibilidad 84-91% – Especificidad 80-100%

• Permite identificar patrones de distribución heterogénea intrahepática del hierro y diferencia entre depósitos parenquimatosos y mesenquimales:

Utilidad de la RM

Gandon Y, Lancet 2004;363:357-62

St. Pierre TG, Blood 2005;105:855-61

Normal Hemocromatosis

Algoritmo diagnóstico

>45%

Positivo Negativo

HFE-HC HC no-HFE

¿Cirrosis? ¿Mielodisplasia? ¿Otras mutaciones?

HFE

<45%

RM Biopsia

Fe hepático ✓ Fe hepático

Ferroportina Ceruloplasmina

L-ferritina

¿Alcohol? ¿Sobrecarga secundaria?

Hiperferritinemia

Saturación transferrina

¿Alcohol? ¿Inflamación? ¿Síndrome metabólico?

90%

EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22

Tratamiento de la hemocromatosis: flebotomías

• Cuándo: – Toda hemocromatosis (HFE) con ferritina superior al límite de normalidad. – Sobrecarga de hierro no-HFE con hierro intrahepático elevado. – Indicación dudosa en etiologías hepáticas de hemosiderosis secundaria.

• Cómo: – 7 mL/kg/1-2 semanas (250 mg de Fe), máximo 550 ml/semana. – Hemograma previo: evitar reducciones de Hb <80% del valor basal. – Niveles de ferritina de control cada 10-12 flebotomías o 3 meses. – Mantenimiento: 1-4 al año.

• Objetivo: ferritina <50 ng/ml (30 sangrías para ferritina basal >1000 ng/ml).

• Otros: – Mayor riesgo en pacientes con miocardiopatía y/o arritmias. – Escasa influencia de las recomendaciones dietéticas: 2-4 mg/d de Fe

absorbido. Bacon BR, Hepatology 2011;54(1):328-43

EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, J Hepatol 2010;53(1):3-22

Beneficios de la flebotomía

Falize L, Hepatology 2006;44(2):472-77

Reducción de la fibrosis en pacientes homozigotos C282Y tratados con

flebotomías

F3: reducción de la fibrosis en el 69% F4: reducción de la fibrosis en el 45%

Extracción de 17.0 ± 7 g de Fe

Milman N, Ann Hematol 2001;80:737-44

La supervivencia en pacientes con hemocromatosis clínica establecida

depende de la calidad de las flebotomías (n=128)

Extracción de 14.2 vs. 4.4 de Fe

93%

48%

32%

78%

Valoración de la flebotomía por los pacientes

Muy valiosa

Bastante valiosa

Moderadamentevaliosa

Poco valiosa

Nada valiosa

Brissot P, Transfusion 2010;51(6):1331-38

Muy cansado

Bastantecansado

Moderadamentecansado

Poco cansado

Nada cansado

9%

56% 31%

8% 5%

32%

27%

19%

13%

Inconvenientes: • Tiempo (>2h en el 46%) y repercusión sobre sus hábitos de vida (50%) • 12% tienen una percepción global negativa: accesos venosos, tiempo, “tirar la sangre” • 16% preferiría un tratamiento alternativo

Eritrocitoaféresis: • Mayor extracción de hierro por unidad de volúmen: 427 ng/ml vs. 205 ng/ml. • Reduce el número de sesiones necesarias para alcanzar una ferritina de 50 ng/ml:

de 27 a 9.

Brittenham, GM, N England J Med 2011;364(2):146-56

Tratamiento de la hemocromatosis: quelantes del hierro

Tratamiento de la hemocromatosis: quelantes del hierro

Desferroxiamina Deferiprona Deferasirox

Dosis 40 mg/kg/d 75-100 mg/kg/d 20-40 mg/kg/d

Vida media 20 min 1-3h 8-16h

Administración s.c. o i.v. Oral (cada 8h) Oral (cada 24h)

Excreción Fe Renal y biliar Renal Biliar

Retirada de Fe cardíaco

Limitada, precisa infusión contínua

El más efectivo Efectivo: hierro libre en la sangre (no ligado a

transferrina) y el hierro intracelular

Efectos adversos Neurotoxicidad óptica y auditiva, óseas

agranulocitosis, artralgias, ALTs

Rash, toxicidad renal y hepática

Coste anual 4.788 £ 4.505-6.007 £ 13.245-26.490 £

Desventajas Parenteral, adherencia Hemograma semanal Coste

Hoffbrand AV, Blood 2012;120(18):3657-69

Conclusiones • La hemocromatosis es un síndrome complejo, habitualmente de

causa hereditaria, en el que la base fisiopatológica es la alteración del eje hepcidina-ferroportina.

• La penetrancia clínica es variable y con frecuencia es modulada por otras patologías concomitantes.

• Disponemos de herramientas diagnósticas sencillas y fiables que permiten el diagnóstico en fases tempranas, lo que ha permitido cambiar radicalmente la historia natural de la enfermedad.

• La flebotomía es un tratamiento eficaz para evitar el desarrollo de daño tisular. Para ello es necesario fijar objetivos estrictos de pérdida de hierro y realizar una monitorización estrecha.