Guillermo D. MazzoliniHospital Universitario Austral

“Nuevas estrategias terapéuticas en Hepatocarcinoma”

Simposio Internacional de Hepatitis Virales23º Reunión Anual de Unidades Centinela para

Hepatitis virales

Buenos Aires, 27-28 octubre de 2014

Hepatocarcinoma: un cambio en el escenario mundial

-2da causa de muerte relacionada al cáncer en el mundo ->700.000 nuevos casos / año

Aumento en la incidencia y mortalidaddel HCC (USA, Europa)

Jemal et al CA CANCER J CLIN 2009; El-Serag NEJM 2011; Altekruse et al JCO 2009

Symptomatictreatment (20%)

Survival < 3 months

Curative treatments (30%)5-year survival 50–75%

Palliative treatments (50%)Median survival 11–20 months

O recurrencia

Forner et al. 2012

Sistema Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC) (AASLD/EASL-EORTC)

BCLC-B: estadio intermedio • No considerados para tratamientos curativos

(ablación, resección o trasplante)• Tratamiento de elección: TACE

Población muy heterogénea

Función hepática

Tamaño tumoral Clínica

Tratamiento heterogéneo

-Incrementa la sobrevida

-Aceptada en las guías de práctica clínica(AASLD, EASL-EORTC)

HCC estadio intermedio (BCLC-B): Quimioembolización trans-arterial (TACE)

Concepto de TACE convencionalLesión hipervascularcon contraste i.v.

Quimio: cisplatino o doxorrubicinaLipiodol: vehículo Embolización: partículas de gelatina, coils, PVA…

Concepto de TACE convencional

• HCC en LDH• Supresión de la vascularización tras la embolización

A B

Llovet et al. The Lancet 2002

Lo et al. Hepatology 2002

•Pacientes Child-Pugh: A o B (7, sin ascitis)•PS: 0 (Asintomático)

•HCC único o multifocal •Ausencia de enfermedad extra-hepática

•Presencia de flujo portal hepatópeto

Candidato ideal para TACE

TACE con DE beads

Varela et a. J Hepatol 2007

• Técnica más reproducible• Menor toxicidad sistémica • Mayor concentración intratumoral

Drug eluting bead vs conventional TACE: A randomized trial (“PRECISION V”)

Lammer J et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:41-52

93 vs 108 pacientesRespuesta antitumoral a 6 meses criterios EASL

Estudio multicéntrico, randomizado, controlado, fase II: 2010

Mejores resultados para pacientes de alto riesgo:Child-Pugh B/ECOG 1/enfermedad bilobar/recurrencia (P = 0.038)

Sobrevida global de 48 meses

Burrel et al. 2012

Sobrevida global de 43 meses

Malagari et al. 2012

El papel de las radioesferas en el HCC

Irradiación hepática selectiva con microesferas cargadas con Ytrio90

• Hígado tolera dosis de 30 a 35 Gy• Se necesitan dosis de al menos 60-70 Gy para un efecto

antitumoral• Irradiación hepática externa requiere elevadas dosis: elevada

toxicidad hepática • Irradiación hepática selectiva con Lipiodol I131, prueba de

concepto de la factibilidad

Microesferas radioactivas

• Microesferas biocompatibles, resina o vidrio• 20-40 micras, con Ytrio90

• Ytrio90: isótopo de alta energía emisor beta• Alcance: máx. 11 mm, media 2.5 mm• Vida media: 64 h• 94% de la irradiación en 11 días• Dosis: 40-80x106 partículas/3 GBq• Mecanismo: la energía absorbida por las células daña el ADN y

genera muerte celular por apoptosis• Braquiterapia: permite 200-600 Gy en el tumor con <1% del

tejido sano recibe 30 Gy

x1000

Radioesferas en el HCC. Localización

•Oclusión microvascular leve, reversible.•Microesferas persisten

Efecto embolizante de las radioesferas con Y90?

No cambios en la perfusión arterial inmediatamente después del tratamiento (pacientes)

Sato CVIR 2006

beforebefore afterafter

Bilbao. CVIR 2009

No hay efecto isquémico. Recanalización precoz en modelos animales

2 wk 4 wk

El procedimiento

Y90 RADIOEMBOLIZACIÓN. Estrategias de tratamiento

hígado bilobar secuencial

segmentaria Sub-segmentaria

Gammagrafía con 99Tc-MAA

MAA: tamaño similar RE Y90Simulación/planificación

Riesgos y efectos secundarios

Complicaciones de la RE con Y90

• Resultado de la irradiación de tejido no tumoral, consecuencia de:– Mal posicionamiento de las esferas en el tracto GI

• Úlceras GI (n=215 sesiones, 1,3% casos)

– Excesivo shunt hepatopulmonar:

• Neumonitis actínica (n=206 sesiones, 0.48 %)

– Irradiación excesiva del tejido hepático no tumoral:

• Radioembolization induced liver disease (REILD) todos los grados: 5.3%)

Iñarrairaegui et al 2009

Limitaciones específicas para HCC y cirrosis

Y90 RE y HCC• 70-90% de los pacientes tienen hepatopatía crónica.

• Disminución de la reserva funcional limita la tolerancia a la irradiación

• Puede reducirse la eficacia antitumoral por:– shunt arterio-venosos con localización de microesferas en pulmón

– shunt arterio-portal con localización de microesferas en hígado no tumoral

• Riesgo elevado de disfunción hepática– hipertensión portal (arterialización del flujo sanguíneo hepático)

– Deterioro de la regeneración hepática

-Red europea de radioembolización-n: 325-2003-2009-BCLC-B: 25%-Sobrevida global BCLC-B: 16.9 meses

Sangro et al. Hepatology 2011

Sobrevida media BCLC-B: 17.5 meses

Salem et al. Gastroenterology 2011

Radioembolizacion y downstaging

RE Y90 en HCCDown-Staging hacia tratamiento curativo

Northwestern H• InIntention to downstage• 34 pacientes UNOS T3• 19 (56%) hacia T2

– 8 trasplantados– 11 tratamiento con RFA

Clínica Universitaria• No intention to down-stage• 46 pacientes BCLC-B• 6 (13%) hacia BCLC-A

– 3 trasplantados• Vivos y sin recurrencia tras 11,

27, y 30 m post-trasplante

– 3 resección hepática• 2 vivos y sin recurrencia mas de

4 años• 1 fallecido a los 35 m por

recurrencia

Kulik. J Surg Oncol 2006

Caso 1• Varón 72 años• Cirrosis por NASH• 2005: Shunt-porto cava, profilaxis secundaria sangrado

variceal• Obstrucción shunt-porto cava• 11-2012: HCC multifocal (5 lesiones: sIII-IV-VI-VII-domo)• Child-Pugh A6• Contraindicación TACE• Propuesta de tratamiento: sorafenib vs RE

Pre: SPECT con MAA-Tc99

Post: PETcon RE Y90

RMN post-tratamiento

Niveles de evidencia en el tratamiento del HCC mediante radioembolización con Y90

Tumores grandes o enfermedad multinodular

TACE Y90-RE (glass) Y90-RE (resin)

BCLC n Sobrevida n Sobrevida n Sobrevida

A 62 40 (15-46) 48 26.9 (17-30.2) 46 27.4 (22.1-45.9)

B 73 17.4 (13.9-18.8) 83 17.2 (13.5-29.6) 78 16.9 (13.6-22-8)

C 23 6.6 (4-9.3) 107 7.3 (6.5-10.1) 127 10.3 (8.3-11.8)

Sobrevida en meses (media) (95%CI)

Lewandowsky, 2010. Salem, 2010. ENRY 2010

Estudios randomizados en fase II: TACE vs RE

• TACE: 15 (3,4 procedimientos)• SIRT: 13 (1 procedimiento)• TTP: 5,5 meses vs 4,1 meses (p=0.43)• OS: p=0.24• Acontecimientos adversos: p=0.43

Journal of Hepatology 2013, vol. 58 | S45

NCT01381211: Transarterial Radioembolization versus ChemoEmbolization for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC) (TRACE)

University Hospital, Ghent, BelgiumReclutando pacientes

Radioesferas y HCC

• Sobrevida es similar a TACE• Menos efectos secundarios que TACE• Utilidad:

– Enfermedad multinodular que no respondedores a TACE o sorafenib

– Enfemedad multinodular con trombosis de vp– Tumores grandes– Downstaging

Symptomatictreatment (20%)

Survival < 3 months

Curative treatments (30%)5-year survival 50–75%

Palliative treatments (50%)Median survival 11–20 months

O recurrencia

Forner et al. 2012

Sistema Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC) (AASLD/EASL-EORTC)

HCC avanzado. Primera línea de tratamiento:

sorafenib (Nevaxar®)

Sorafenib. Inhibidor multikinasas y antiangiogénico

Endothelial cell Cancer cell

Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109

RAS

proliferationmigration

Angiogenesis:

Tubes formation

PDGF-b VEGF

VEGFR-2PDGFR-b

Paracrine stimuli

diferentiationMithocondria

ApoptosisPDGFVEGF

EGF

proliferation

survival

Mithocondria

EGF

HIF-2

Nucleous

VHL

Autocrine loop

Apoptosis

ERK

RAS

MEK

RAF

Nucleous

ERK

MEK

RAF

Sorafenib

Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008

Estudio SHARP: sobrevida global (2008)

Months Since Randomization

Prob

abili

ty o

f Sur

viva

l

0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

SorafenibMedian: 10.7 months (95% CI: 9.4-13.3)

SorafenibMedian: 10.7 months (95% CI: 9.4-13.3)PlaceboMedian: 7.9 months (95% CI: 6.8-9.1)

PlaceboMedian: 7.9 months (95% CI: 6.8-9.1)

HR (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87)P < .001

HR (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87)P < .001

Time to progression5.5 vs 2.8

Time to progression5.5 vs 2.8

• Pacientes europeos• Child-Pugh A• PS: 0-2

SorafenibMedian: 6.5 months SorafenibMedian: 6.5 months

PlaceboMedian: 4.5 months PlaceboMedian: 4.5 months

• Pacientes asiáticos (VHB)• Child-Pugh A• PS: >2

Cheng A et al. Lancet Oncology 2009

• 39% diarrea• 21% síndrome mano-pie• Anorexia 14%• Alopecia 14%• G1-2

• Efectos del sorafenib: independiente de etiología, tratamientos previos, patrón de invasión vascular o metástasis e-hepáticas.

• No hay suficiente información para Child-Pugh B o C.

Sorafenib: resumen

Peck-Radosavljevic M et al. Consensus on the current use of sorafenib for the treatment of hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010

• Pacientes con Child-Pugh C: sobrevida global pobre (2,6 meses)

• Estudio GIDEON: multinacional, fase IV, observacional, >3.000 pacientes con HCC. Pobre sobrevida global en Child-Pugh C; no tiene control.

• Child-Pugh B: estudio RCT, fase III, en marcha (BOOST, www.clinicaltrials.gov, NCT01405573).

Sorafenib: Child-Pugh B o C?

Pinter M et al. Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma from mild to advanced stage liver cirrhosis. Oncologist 2009;14:70–76. Marrero JA et al. Final analysis of GIDEON (Global Investigation of Therapeutic Decisions in Hepatocellular Carcinoma and of Its Treatment with Sorafenib) in >3000 Sor-treated patients: Clinical findings in patients with liver dysfunction. J Clin Oncol 2013;31(Suppl.):A4126.

Marrero J, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)

Overall survival

OS; meses: > en Child-Pugh A que en Child-Pugh B y C (13.6 vs 5.2 y 2.6, respectivamente)

Análisis final: GIDEON

Sorafenib: puntos no resueltos• Sorafenib, buen perfil de seguridad, pero muy frecuentes efectos adversos

• No hay predictores de respuesta ni de seguridad ni de resistencia

• A pesar de avances en biomarcadores/evaluación radiológica funcional: – No hay nuevos criterios para modificaciones en el tratamiento: cuándo detener el tratamiento?

Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008

HCC avanzado. Primera línea. más allá del sorafenib?

Terapia antitumoral individualizada. Bloqueo selectivo de los vías oncogénicos “adictivas”

Dancey JE et al. Cell 2012Shaw A et al. NEJM 2014

• Dependencia selectiva de la proliferación de las células tumorales a una alteración/aberración molecular determinada

• Células tumorales: dependientes o “adictas” a una alteración molecular específica.

• Ejemplos: -mutación de Braf en melanoma metastásico y respuesta al vemurafenib -Reordenamientos de ALK (anaplastic lymphoma kinase gene) o ROS1 (proto-oncogene receptor tyrosine kinase) en cáncer de pulmón y la respuesta a ceritinib y al crizotinib, respect.

OS 16 months

Chapman P et al NEJM 2011

Mutaciones más comunes en cáncer

Dancey JE et al. Cell 2012Messersmith WA. NEJM 2008

Cetuximab/k-ras mutation

vemurafenib

HCC: p53 y beta-catenina

AngiogenesisReplicación ilimitada

Evasión de la ApoptosisInactivación de los checkpoints

AngiogenesisReplicación ilimitada

Evasión de la ApoptosisInactivación de los checkpoints

Even

tos

onco

géni

cos

com

unes

Clasificación Molecular(oncogene addiction)

Clasificación Molecular(oncogene addiction)Ev

ento

s es

pecí

ficos

de

tum

or

Factores que contribuyen a la formación y diseminación tumoral Hepatocarcinoma

Unknown oncogene addiction

Unknown oncogene addiction

AngiogenesisReplicación ilimitada

AngiogenesisReplicación ilimitada sorafenib

HeterogeneidadMolecular

Adapted from Villanueva et al. Gastroenterology 201116

LimitacionesLimitaciones

Cetuximab: EGFr/CRC---wt vs Kras mutadoTrastuzumab: HER2/cáncer de mama

Rituximab: CD20, B linfomaImatinib: Bcr-abl, CML Dancey JE et al. Cell 2012

Eventos oncogénicos comunes vs específicos de tumor (oncogene adiction)

No hay clasificación molecular del HCC

No hay clasificación molecular del HCC

No es posible un tratamiento

personalizado

No es posible un tratamiento

personalizado

HCC: tumor heterogéneoHCC: tumor

heterogéneo

Vías de señalización en el hepatocarcinoma

• Receptores acoplados a proteínas de tipo G• Receptores tirosin kinasa

Apoptosis Proliferacióncelular Angiogénesis

Invasión + Metástasis

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2

Sunitinib (Sutent®)

• Inihibidor de VEGFR y PDGFR (VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β) y c-Kit• Actividad Antiangiogénica• Sunitinib: n 530 vs Sorafenib: n 544• Elevada toxicidad (37,5 mg/day)• Suspendido el estudio por toxicidad y por ausencia de eficacia superior al sorafenib

Cheng A-L et al. JCO 2013

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2

• Brivanib vs sorafenib• Fase III • 1.155 pacientes, • brivanib (OS 9.5 meses) • sorafenib (OS 9.9 meses) p=0.3116

JCO 2013Phase III, brivanib vs sorafenib en primera línea, estudio BRISK-FL.Johnson P et al

Vía Ephidermal Growth Factor/Ephidermal growth Factor receptor (EGF-EGFr )

TrastuzumabmAbs

Small moleculesCatalytic domains

Diferentiation Proliferation Adhesion Survival

Panitumumab

Sorafenib+erlotinib: The SEARCH (Sorafenib and Erlotinib, a rAndomized tRial protoCol for the

treatment of patients with Hepatocellular carcinoma)

• phase III• 720 patients with advanced HCC• Principal objective: OS• Sorafenib (Nexavar ® ) vs sorafenib + erlotinib (Tarceva®)• sorafenib + erlotinib no benefit over sorafenib (ESMO 2012 )

HCC avanzado: primera línea. Fracaso de ensayos clínicos en fase

III vs. sorafenib

HCC avanzado: segunda línea

Sorafenib: incrementa TTP de 2.8 meses a 5.5 meses

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2

Tille JC et al J Pharmacol Exp Ther. 2001

2 second-line phase III trials:-in Asian patients following sorafenib failure (progression or intolerance; BRISK-APS)-enrolling an ethnically unselected patient population (BRISK-PS).

N: 395 pacientes con HCC avanzado que progresan o no toleran sorafenibDiseño: RCT (2:1) brivanib 800 mg vs placeboObjetivo primario: OSResultados: OS fue 9.4 meses brivanib y 8.2 meses placebo.Conclusion: brivanib NO ofrece mejora significativa de la sobrevida

Fase III: NO modifica la sobrevida global vs. PlaceboSobrevida global: 7.6 m (everolimus) vs 7.3 m (placebo)

Zhu et al. JAMA 2014

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2

• 2a línea en HCC avanzado• Inhibidor mltikinasa y anti-angiogénico (VEGFR1–3 y TIE2),

oncogenesis (e.g. c-kit, Ret, wild-type y V600-mutado BRAF) y al microambiente tumoral (e.g. PDGFR and FGFR)

Bruix et al. EJC 2013

N: 36 pacientes26 pacientes (PR=1; SD=25).OS: 13.8 mTTP: 4.3 m.Toxicidad aceptablePoblación heterogénea (Asia/Europa)

Bruix et al. EJC 2013

• FASE III: en marcha

Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2

tivantinib

• FASE III: en marcha

Neutropenia severa (4 muertes) dosis elevada. MET high: TTP>2.7 meses vs placebo

Estudio fase III METIV HCC (MET-high patients with tivantinib in HCC)

• Objetivo principal: supervivencia global • Objetivo secundario: supervivencia libre de

progresión.

Hernandez-Gea V et al Gastroenterol 2013

Terapia dirigida: hacia las células tumorales, su microambiente o ambos

Anticuerpos monoclonales inmunoestimuladores

Mellman et al. Nature 2011

Tremelimumab

Bloquea CTLA-4\B7

1. AFP/MAGE/Glypican 3/NY-ESO y CTLs

1. Infiltrado inflamatorio tumoral/Mejor pronóstico

Tremelimumab (CP 675,206) en pacientes con HCC y hepatitis crónica por virus C

Sangro et al. J Hepatol 2013

N: 20Tremelimumab: 15 mg/kg IV c/90 días

Sobrevida global de 8.2 meses

TTP: 6,4 mesesPR: 17.6%

Resumen: nuevos tratamientos más allá del sorafenib

• Fracaso de los tratamientos sistémicos de 1ra línea: • Fracaso de los tratamientos sistémicos de 2da línea:• Los resultados negativos en fase III refuerzan la necesidad de

contar con información molecular clave en el desarrollo de nuevas moléculas

• El tratamiento de pacientes con HCC sin caracterización molecular, puede subestimar los efectos de algunas moléculas.

• Toxicidad de inhibidores de kinasas en cirrosis• Estudios clínicos bien diseñados, randomizados controlados:

indispensable para cambiar el standard of care

Medicina personalizada para pacientes con HCC

Muchas gracias!