Tratamiento molecular

del Hepatocarcinoma

Elena Puerta García

Servicio de Farmacia del Hospital

Universitario Virgen de las Nieves

Clasificación

PRIMARIOS Benignos Malignos

Adenoma Carcinoma

hepatocelular

Hemangioma Colangiocarcinoma

Hepatoblastoma

Angiosarcoma

SECUNDARIOS Metástasis

Infiltración por

contigüidad

Incidencia

Tumor primario: Carcinoma

hepatocelular (CHC)

75-85% casos

Hombres 50-60 años

Más frecuente en Asia occidental y central

Incidencia

En Occidente 10-15 casos / 100.000 habitantes

Se considera de los tipos más letales

tasas supervivencia a 5 años: 11%

Supervivencia global media: 6 – 20 meses

Tumor agresivo

Detección tardía

Incidencia

Tumor secundario: Metástasis

20 veces > tumor primario

Colorrectal, melanoma y tumores

neuroendocrinos

Pronóstico desfavorable :

responsables 2/3 muerte

Etiología

CIRROSIS

Infeccione virus

hepatotropo VHB y VHC

Enfermedad autoinmune

Consumo excesivo alcohol

Hemocromatosis

Etiología Aflatoxinas mutación p53

Esteatohepatitis no alcohólica

Fármacos (tamoxifeno, amiodarona, ác.

valproico)

Drogas (cocaína)

Hepatopatías hereditarias

Obesidad

Tabaco

Cadena de eventos

80%

Examen de cribado

Determinación alfa-fetoproteína +

ecografía (especificidad 92,5 %)

Alto riesgo

Infección VHB

Hombres > 40 años

Mujeres

> 50 años

Cirrosis Independencia

de edad

Estadificación:

Clasificación Child-Pugh

Estadificación:

Clasificación Okuda

Estadificación:

Barcelona Clinic Liver Cancer

Tratamiento según BCLC Clasificación Estadío Opciones tratamiento Objetivos del

tratamiento

Muy precoz 0 Resección, transplante

hepático

Curativo

Precoz A Transplante de hígado,

IPE/ARF

Curativo

Intermedio B Quimio/radioembolización Paliativo

Avanzado C Quimioterapia,

Quimio/radioembolización

Paliativo

Terminal D Tratamiento de apoyo Medidas de

apoyo

IPE: inyección percutánea de alcohol

ARF: ablación por radiofrecuencia

¡¡¡¡50% diagnosticos

en estado avanzado!!!!

1. RESECCIÓN QUIRÚRGICA

Tumor solitario sin invasión vascular

≤ 5 cm (no existe como regla general)

Tasas supervivencia > 50% a 5 años

70% recidivan en 5 años

2.TRASPLANTE HEPÁTICO

Muy precoz o precoz

Con lesión ≤ 5 cm

Máximo 3 lesiones < 3 cm

Elimina tumor detectable,

cirrosis subyacente

tejido tumoral indetectable

MÍNIMO RIESGO

DE REDIDIVAS

3. TRATAMIENTO

LOCORREGIONAL

Inducir necrosis tumoral reduciendo al máximo

la toxicidad de los tejidos sanos circundantes

TLR

Ablación

IPE

ARF

Embolización

E. Transarterial

QETA

4. TRATAMIENTO SISTÉMICO

Tratamiento citostático:

Expresión glicoproteína P Resistencia a QT

Disfunción hepática Alta toxicidad

Tratamiento hormonal: Tamoxifeno

Asociación estrógenos-CHC

No demostró beneficios

Tratamiento dirigido a diana molecular

Tratamiento molecular - Tumor muy vascularizado

- Alta vascularización= mal

pronóstico

- Correlación entre la

expresión VEGF y

supervivencia

- Ensayos tipo II

- Expresión en CHC de

receptores tirosina-kinasa

- Ensayos tipo II

- Efectivos in

vitro

- Continúan

ensayos in vivo

Tratamiento molecular

FÁRMACO ESTUDIO N RR (%) PFS /TTP

(meses)

OS (meses)

Bevacizumab Siegel et al 46 13 6,9 12,4

Bevacizumab Thomas et al 40 25 9 15

Bevacizumab-

Oxaliplatino-

Gemcitabina

GEMOX-B (Zhu et al) 33 20 5,3 9,6

Bevacizumab-

Oxaliplatino-

Capecitabina

CAPOX-B

(Sun et al)

30 10 4,1 10,7

Bevacizumab-

Capecitabina

CAP-B 25 16 4,1 10,7

Bevacizumab: Ensayos en Fase II

RR: Tasa de respuesta

PFS: Supervivencia libre de progresión

OS: Supervivencia global

TTP: Tiempo medio de progresión

Sangrado, hipertensión,

tromboembolismo

Tratamiento molecular Inhibidores EFGR: Ensayos en Fase II

FÁRMACO ESTUDIO N RR (%) PFS (meses) OS (meses) Efectos adversos

Erlotinib 38 9 3,2 13

Erlotinib 40 0 3,1 6,3

Lapatinib 40 5 2,3 6,2

Sutinib Faivre et al 34 3,9 3,7 Bien tolerado a bajas

dosis (37,5 mg). RAM

graves a 50 mg.

Necesario estudio en

fase III

Cetuximab 32 0 2 --

Cetuximab 30 0 1,4 9,6

Cetuximab-

Oxaliplatino-

Gemcitabina

45 20 4,7 9,5

RR: Tasa de respuesta

PFS: Supervivencia libre de progresión

OS: Supervivencia global

Tratamiento molecular

FÁRMACO ESTUDIO COMPARADOR N RR (%) TTP (meses) OS (meses) Efectos adversos

Sorafenib SHARP Placebo Pl: 303

Sor: 299

-- Pl: 2,8

Sor: 5,5

Pl: 7,9

Sor: 10,7

Diarrea

Sindr. Mano-pie

Fatiga

Sorafenib Cheng et al Placebo -- -- -- Pl: 4,2

Sor: 6,5

Sorafenib-

doxorrubicina

Abou-alfa

et al

Doxorrubicina 96 D: 2

S-D: 4

D: 4,8

S-D: 8,6

D: 6,5

S-D: 13,7

Marcada toxicidad

hematológica

Sorafenib: Ensayos fase III

RR: Tasa de respuesta

OS: Supervivencia global

TTP: Tiempo medio de progresión

Tratamiento molecular

Sorafenib Primer fármaco que demuestra efectividad en

CHC: elección en enfermedad avanzada

Multi-inhibidor de receptores tirosina

Efecto antiangiogénico

Efecto antiproliferativo

Sorafenib

Administración oral: 400 mg / 12h

Metabolismo por CYP3A5

Ajustes de dosis

Aumento moderado de bilirrubina total

Albúmina < 2,5 mg/dl

CrCl < 40 ml/min

Especial control de cirróticos B

No recomendado en cirróticos

C

Sorafenib

Efectos adversos

Síndrome mano-pie

Diarrea, astenia

Náuseas/vómitos

Hipertensión arterial

Exantema

Alteraciones clínicas: hipofosfatemia,

amilasa/lipasa, creatinina sérica

Resultados anómalos en pruebas de función hepática y de función tiroidea

Conclusiones

Problemática CHC Es poco prevalente pero muy agresivo (muchas

complicaciones)

Se diagnostica en estadíos avanzados que no pueden beneficiarse de tratamiento quirúrgico: importancia del cribado

Citostáticos no útiles: alta toxicidad

Sorafenib es el único inhibidor de dianas moleculares que ha demostrado eficacia

Resto de líneas de investigación abiertas

GRACIAS POR

VUESTRA ATENCIÓN