Detección precoz de Hepatocarcinoma en pacientes de riesgo · DETECCIÓN PRECOZ DE HEPATOCARCINOMA...

DETECCIÓN PRECOZ DE HEPATOCARCINOMA EN PACIENTES DE RIESGO 1

Detección precoz de Hepatocarcinoma en pacientes de riesgo

Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias SESCS INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN

Detección precoz de Hepatocarcinoma en pacientes de riesgo

Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias SESCS INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN

RIVERO-SANTANA, A. Detección precoz de Hepatocarcinoma en pacientes de riesgo / A. Rivero-Santana... [et al.]. – Madrid: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Santa Cruz de Tenerife: Servicio Canario de la Salud, -238 p.; 24 cm. – (Colección: Informes, estudios e investigación. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad). (Serie: Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias). NIPO: 731-18-071-4

1. Hepatocarcinoma 2. Detección Precoz 3. Población de riesgo I. Canarias. Servicio Canario de la Salud II. España. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.

El Servicio de Evaluación de la Dirección del Servicio Canario de la Salud asume la responsabilidad exclusiva de la forma y el contenido final de este informe. Las manifestaciones y conclusiones de este informe son las del Servicio de Evaluación y no las de sus revisores externos.

Edita: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Servicio Canario de la Salud

Este documento ha sido realizado por el Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud en el marco de la financiación del Ministerio

de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad para el desarrollo de las actividades del Plan anual de trabajo de la Red Española de Agencias de

Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del SNS Para citar este informe: Rivero-Santana A, Perestelo-Pérez L, García-Pérez L, Linertová R, Álvarez-Pérez Y, Toledo-Chávarri A, Hernández-Guerra M, Pérez-Aisa A, Herrera-Ramos E, Sanromá-Ramos E, Serrano-Aguilar P. Detección precoz de Hepatocarcinoma en pacientes de riesgo. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud; 2017. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.

Agradecimientos Los autores del presente estudio queremos expresar nuestro especial agradecimiento a Carlos González Rodríguez por el apoyo en la búsqueda y obtención de los artículos de la revisión, y a Iván Castilla por su asesoramiento en el análisis económico.


Índice

AgradecimientosAgradecimientosAgradecimientosAgradecimientos 5

Siglas y AcrónimosSiglas y AcrónimosSiglas y AcrónimosSiglas y Acrónimos 15

Resumen enResumen enResumen enResumen en lenguaje no especializadolenguaje no especializadolenguaje no especializadolenguaje no especializado 17

Plain language summaryPlain language summaryPlain language summaryPlain language summary 18

Resumen EjecutivoResumen EjecutivoResumen EjecutivoResumen Ejecutivo 19

Executive SummaryExecutive SummaryExecutive SummaryExecutive Summary 26

I. Introducción 33

I.1. Epidemiología, factores asociados y prevención 33

I.2. Detección precoz 34

I.3. Rendimiento diagnóstico y seguridad de las pruebas de cribado 35

I.4. Diagnóstico de CHC 37

I.5. Justificación de la evaluación 38

II. Objetivos 39

II.1. Preguntas de investigación 39

II. Metodología 41

II.1. Efectividad 41

II.1.1. Criterios de selección de estudios 41

II.1.2. Fuentes de información, estrategia de búsqueda y proceso de

selección 43

II.1.3. Evaluación crítica del riesgo de sesgo 44

II.1.4. Extracción y síntesis de datos 44

II.2. Coste-efectividad 45

8 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN

II.2.1. Criterios de selección de estudios 45

II.2.2. Fuentes de información, estrategia de búsqueda y proceso de

selección 47

III.2.3. Evaluación crítica de la calidad metodológica 47

III.2.4. Extracción y síntesis de datos 47

III.3. Análisis económico 48

III.3.1. Evaluación económica 48

III.3.2. Análisis de impacto presupuestario 56

III.4. Análisis de los aspectos éticos, sociales, legales, organizacionales

y relacionados con los pacientes 57

III.4.1. Alcance de la revisión 58

III.4.2. Criterios de selección de los estudios 58

III.4.3. Fuentes de información, estrategia de búsqueda y proceso de

selección 59

III.4.4. Extracción de datos, análisis y síntesis de los hallazgos 59

III.4.5. Participación de pacientes 60

III.5. Evaluación de la calidad de la evidencia y formulación de

recomendaciones 60

IV. Resultados 63

IV.1. Efectividad 63

IV.1.1. Características de los estudios incluidos 66

IV.1.2. Calidad metodológica de los estudios incluidos 77

IV.1.3. Descripción y análisis de los resultados 87

IV.2 Coste-efectividad 103

IV.2.1. Características de los estudios incluidos 105

IV.2.2. Calidad metodológica de los estudios incluidos 105

IV.2.3. Resultados de los estudios incluidos 107

IV.3 Análisis económico 120

IV.3.1. Evaluación económica 120

IV.3.2. Análisis del impacto presupuestario 148

IV.4 Valoración de la calidad de la evidencia 153

IV.4.1. Vigilancia frente a No-vigilancia 153

IV.4.2. Periodización de la vigilancia 153


IV.4.3. Comparación entre técnicas 158

IV.5. Análisis de los aspectos éticos, sociales, legales, organizacionales

y relacionados con los pacientes 161

IV.5.1. Resultados de la búsqueda bibliográfica 161

IV.5.2. Aspectos éticos y/o sociales relacionados con la tecnología

161

V. Discusión 165

V.1. Efectividad de la vigilancia 165

V.2. Comparación de la EA con otras técnicas 167

V.3. Coste-efectividad 168

VI. Conclusiones 173

VII. Recomendaciones 175

Autores y revisores externos 177

Declaración de intereses 179

Referencias 181

Anexos 201

Anexo 1. Estrategia de búsqueda 201

Anexo 2. Escalas para evaluar el riesgo de sesgo de los estudios

incluidos 208

Anexo 3. Valoración de la transferibilidad de las evaluaciones

económicas 213

Anexo 4. Resumen de los supuestos fundamentales del modelo 214

Anexo 5. Estrategia de búsqueda de aspectos organizativos, éticos,

sociales y/o legales relacionados con la tecnología 216

Anexo 6. Riesgo de sesgo de los estudios primarios incluidos 220

Anexo 7. Valoración de la calidad metodológica de las evaluaciones

económicas incluidas en la revisión sistemática 224


Anexo 8. Resultados detallados del análisis de sensibilidad

determinístico en el marco del modelo de evaluación económica 230


Índice de tablas Tabla 1. Criterios de selección de los estudios 41

Tabla 2. Bases de datos electrónicas consultadas 43

Tabla 3. Criterios de selección de los estudios económicos 46

Tabla 4. Estados en el Modelo de Markov 52

Tabla 5. Bases de datos electrónicas consultadas para la búsqueda bibliográfica

de aspectos éticos, sociales, legales, organizacionales y relacionados con

los pacientes 59

Tabla 6. Variables de interés y su importancia relativa 60

Tabla 7. Determinantes de la calidad de la evidencia 61

Tabla 8. Niveles de calidad de la evidencia 62

Tabla 9. Resultados en las bases de datos consultadas 63

Tabla 10. Resultados en la segunda búsqueda realizada en PUBMED 63

Tabla 11. Características de las RS incluidas 68

Tabla 12. Características de los estudios primarios que comparan Vig vs. No-Vig,

o distintos intervalos de vigilancia 69

Tabla 13. Características de los estudios primarios que comparan EA vs. otras

técnicas o su combinación 75

Tabla 14. Nivel de calidad de las Revisiones Sistemáticas 77

Tabla 15. Riesgo de sesgo de los ECAs incluidos (resumen). Criterios Cochrane

78

Tabla 16. Riesgo de sesgo de los estudios observacionales (resumen). Escala

SIGN 79

Tabla 17. Riesgo de sesgo de los estudios de rendimiento diagnóstico. Escala

QUADAS-2 86

Tabla 18. Resultados de los meta-análisis realizados sobre detección del tumor

en estadio inicial 89

Tabla 19. Resultados de los meta-análisis realizados sobre aplicación de

tratamiento curativo 90

Tabla 20. Resultados de los meta-análisis realizados sobre supervivencia a 3

años 92


años 94


Tabla 22. Comparación del rendimiento diagnóstico de la EA, AFP y su

combinación 101

Tabla 23. Características de las evaluaciones económicas incluidas en la revisión

sistemática 109

Tabla 24. Resultado de las evaluaciones económicas incluidas en la revisión

sistemática 113

Tabla 25. Probabilidades de transición entre estados y otras probabilidades 122

Tabla 26. Tratamiento seguido para tratar el tumor 128

Tabla 27. Costes unitarios (€ 2017) 132

Tabla 28. Utilidades 134

Tabla 29. Resultados del caso base: Cirrosis por VHC 135

Tabla 30. Resultados del caso base: Cirrosis por VHB 136

Tabla 31. Resultados del caso base: Cirrosis alcohólica 136

Tabla 32. Resultados del caso base: Cirrosis, población mixta 137

Tabla 33. Resultados del análisis de sensibilidad determinístico: Población con

cirrosis por VHC 139


cirrosis por VHB 140


cirrosis alcohólica 141

Tabla 36. Escenario menos favorable 142

Tabla 37. Resultados del análisis de sensibilidad probabilístico: Cirrosis por VHC

143

Tabla 38. Resultados del análisis de sensibilidad probabilístico: Cirrosis por VHB

143

Tabla 39. Resultados del análisis de sensibilidad probabilístico: Cirrosis

alcohólica 144

Tabla 40. Estimación de población para análisis de impacto presupuestario 148

Tabla 41. Resultados del análisis de impacto presupuestario en el SNS (euros)

150

Tabla 42. Impacto presupuestario (€) por CC. AA. en 5 años 152

Tabla 43. Valoración de la calidad de la evidencia para la comparación Vigilancia

vs. No-vigilancia 154

Tabla 44. Valoración de la calidad de la evidencia para la comparación de

distintos periodos de vigilancia 156


Tabla 45. Valoración de la calidad de la evidencia para los estudios que

comparan diferentes técnicas 159

Tabla 46. Resultados en las bases de datos consultadas para la búsqueda

bibliográfica de aspectos éticos, sociales, legales, organizacionales y

relacionados con los pacientes 161

Tabla 47. Barreras percibidas por los pacientes para vigilancia 162


Índice de figuras

Figura 1. Modelo de Markov 54

Figura 3. Proceso de selección de los estudios incluidos en la revisión

sistemática de la efectividad 65

Figura 4. Meta-análisis de efectos aleatorios sobre la tasa de detección de CHC

en estadio inicial 88

Figura 5. Meta-análisis de efectos aleatorios sobre la tasa de aplicación de

tratamiento curativo. 90

Figura 6. Meta-análisis de efectos aleatorios sobre la tasa de supervivencia a 3

años. 92


años. 94

Figura 8. Meta-análisis bivariado de sensibilidad y especificidad de la EA y AFP.

98

Figura 9. Meta-análisis bivariado de sensibilidad y especificidad de la EA y EA +

AFP 100

Figura 10. Proceso de selección de los estudios incluidos en la revisión

sistemática de evaluaciones económicas 104

Figura 11. Plano coste-efectividad: Población con cirrosis por VHC 144

Figura 12. Curva de aceptabilidad: Población con cirrosis por VHC 145

Figura 13. Plano coste-efectividad: Población con cirrosis por VHB 146

Figura 14. Curva de aceptabilidad: Población con cirrosis por VHB 146

Figura 15. Plano coste-efectividad: Población con cirrosis alcohólica 147

Figura 16. Curva de aceptabilidad: Población con cirrosis alcohólica 147


Siglas y Acrónimos AASLD Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades

Hepáticas (del inglés, American Association for the Study of Liver Diseases)

ACE Análisis Coste-Efectividad

ACU Análisis Coste-Utilidad

AEEH Asociación Española para el Estudio del Hígado

AFP Alfafetoproteína

AMSTAR Escala Assessment of Multiple SysTemAtic Reviews para la evaluación del riesgo de sesgo de revisiones sistemáticas

AVAC Año de Vida Ajustado por Calidad

AVG Años de Vida Ganados

BCLC Sistema de clasificación pronóstica “Barcelona Clinic Liver Cancer”

C-P Escala de estadificación Child-Pugh

CDS Costes Directos Sanitarios CHC Carcinoma Hepatocelular o Hepatocarcinoma DE Desviación estándar DMP Diferencia de Medias Ponderada EA Ecografía Abdominal EASL Asociación Europea para el Estudio del Hígado (del

inglés European Association for the Study of the Liver) ECA Ensayo Controlado Aleatorizado EHDG Enfermedad hepática por depósito de grasa EHGNA Enfermedad hepática grasa no alcohólica EQ-5D Cuestionario de Salud EuroQol (5 dimensiones) ETS Evaluación de Tecnologías Sanitarias EUnetHTA Proyecto de la Red Europea para la Evaluación de las

Tecnologías Sanitaria (del inglés, European Network for Health Technology Assessment)

GPC Guía de práctica clínica GRADE Valoración de la calidad de la evidencia y fuerza de las

recomendaciones, sistema GRADE (del inglés, Grading


of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)

I2 Índice de Heterogeneidad IC Índice de Confianza LOEs Lesiones ocupantes de espacio MA Meta-análisis LRT_I2 Índice LRT_I2 (del inglés, likelihood ratio test) para

evaluar la heterogeneidad OR Odds Ratio QUADAS-2 Escala Quality Assessment Tool for Diagnostic Accuracy

para la evaluación del riesgo de sesgo de estudios pronósticos

RCEI Ratio Coste-Efectividad Incremental RM Resonancia magnética RR Riesgo Relativo RS Revisión Sistemática RVS Respuesta Viral Sostenida SAD Sesgo de adelanto del diagnóstico (del inglés, lead-time

bias) SDE Sesgo de duración de la enfermedad (del inglés, length-

time bias) SEOM Sociedad Española de Oncología Médica SERAM Sociedad Española de Radiología Médica SERVEI Sociedad Española de Radiología Vascular e

Intervencionista SETH Sociedad Española de Trasplante Hepático SIGN Criterios del Scottish Intercollegiate Guidelines Network

para la evaluación del riesgo de sesgo SNS Sistema Nacional de Salud TC Tomografía computarizada TNM Sistema de estadificación Tumor-Nódulo-Metástasis VHB Virus de la Hepatitis B VHC Virus de la Hepatitis C


Resumen en lenguaje no especializado

El carcinoma hepatocelular (CHC) o hepatocarcinoma es un tipo de cáncer que afecta al hígado. Se trata de uno de los cánceres más frecuentes y con mayor tasa de mortalidad. La cirrosis hepática, las infecciones por los virus de la hepatitis B y C, el alcohol y algunas enfermedades hepáticas (como la enfermedad hepática grasa no alcohólica y la enfermedad hepática por depósito de grasa) son algunos de los principales factores implicados en la aparición y desarrollo de este tipo de tumor.

La técnica de detección precoz del CHC actualmente más adecuada y recomendada es la ecografía abdominal (EA).

El objetivo de este informe es definir la población de riesgo a la que sería recomendable aplicar un programa de detección precoz del CHC, evaluar si la detección precoz del CHC en pacientes de riesgo es segura, efectiva y coste-efectiva y evaluar si la EA es más segura, efectiva y coste-efectiva que otras alternativas.

Para ello, se realizó una revisión sistemática de la literatura científica publicada sobre la efectividad, la seguridad y el coste-efectividad de los programas de detección precoz a través de la EA. Además, se realizó una evaluación económica para examinar la eficiencia y el impacto presupuestario de los programas de detección precoz con EA.

Los resultados disponibles son favorables a la detección precoz por medio de EA frente a la no aplicación de un programa de detección precoz, ya que se estima una mayor tasa de tumores en estadio temprano y una mayor tasa de aplicación de tratamientos curativos y de supervivencia a 3 y 5 años.

No hay evidencia de que los programas de detección precoz sean diferentes en cuanto a su eficacia en función de la población de riesgo (pacientes con cirrosis, hepatitis B o hepatitis C).

No hay indicios de que unas estrategias de detección precoz sean más coste-efectivas que otras de forma consistente.

La evaluación económica realizada para este informe muestra que un programa de detección precoz del CHC consistente en EA cada 6 meses es coste-efectivo en comparación con no realizar ningún tipo de vigilancia en pacientes con cirrosis hepática desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud.


Plain language summary

Hepatocellular carcinoma (HCC) or hepatocarcinoma is a type of cancer that affects the liver. This is one of the most common cancers with the highest mortality rate. Liver cirrhosis, hepatitis B and C virus infections, alcohol and some liver diseases (such as non-alcoholic fatty liver disease and fatty liver disease) are some of the main factors involved in the appearance and development of this type of tumor.

The most appropriate and currently recommended early detection technique for HCC is abdominal ultrasound.

The aim of this report is to define the population at risk for which it would be advisable to implement an early detection program for HCC, to assess whether early detection of HCC in at-risk patients is safe, effective and cost-effective and to assess whether abdominal ultrasound is safer, more effective and more cost-effective than other alternatives.

To this end, a systematic review of the published scientific literature on the effectiveness, safety and cost-effectiveness of early detection programs through abdominal ultrasound was carried out. In addition, an economic evaluation was conducted to examine the efficiency and budgetary impact of early detection programs with abdominal ultrasound.

The available results are favorable to the early detection by abdominal ultrasound versus the non-application of an early detection program, since it is estimated a higher rate of tumors in early stage and a higher rate of application of curative treatments and survival at 3 and 5 years.

There is no evidence that early detection programs are different in terms of their efficacy depending on the population at risk (patients with cirrhosis, hepatitis B or hepatitis C).

There is no indication that early detection strategies are more cost-effective than others in a consistent manner.

The economic evaluation carried out for this report shows that an early screening program for HCC consisting of abdominal ultrasound every 6 months is cost-effective compared to not performing any type of surveillance in patients with liver cirrhosis from the perspective of the National Health System.


Resumen Ejecutivo

Introducción: Epidemiología, factores asociados y prevención

El carcinoma hepatocelular (CHC) o hepatocarcinoma es uno de los cánceres con mayor tasa de incidencia y mortalidad, entre los que afectan al hígado. Estudios epidemiológicos han mostrado que la cirrosis hepática, las infecciones por los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC), el alcohol y la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) o enfermedad hepática por depósito de grasa (EHDG) son algunos de los principales factores etiológicos implicados en el desarrollo de este tipo de tumor.

El 90% de los casos de CHC se desarrollan en el contexto de la cirrosis hepática, aunque sólo en la mitad de los casos el diagnóstico se realiza durante un cribado cuando la cirrosis ya es conocida. En el caso de la infección crónica por VHC, incluso después de su curación, el riesgo de desarrollar un CHC es elevado, ya que el daño hepático producido por VHC conduce a fibrosis progresiva del hígado y a cirrosis, siendo recomendable la detección precoz del CHC en pacientes con cirrosis y/o fibrosis significativa aún después de curada la infección de VHC. En España, el VHC es actualmente el principal factor de riesgo asociado a la aparición de CHC.

La prevención eficaz de la muerte por CHC debe tener en cuenta los factores de riesgo y los posibles agentes de prevención, siendo la prevención primaria del CHC la medida más eficaz.

Detección precoz

En España, la principal causa del diagnóstico de CHC fuera del cribado es la ausencia de diagnóstico previo de enfermedad hepática, principalmente en varones con consumo de alcohol. La detección de una hepatopatía en población asintomática y la mejora de la adherencia al cribado, son los principales aspectos para mejorar la detección precoz.

La técnica de cribado de CHC actualmente más adecuada y recomendada es la ecografía abdominal (EA) realizada por personal experto, en comparación con otras técnicas radiológicas o serológicas como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) o los marcadores tumorales como la alfafetoproteína (AFP).


Rendimiento diagnóstico y seguridad de las pruebas de cribado

La EA es una técnica no invasiva que se puede repetir periódicamente sin ningún riesgo para el paciente. Estudios previos han mostrado un rendimiento variable de esta técnica en cuanto a sensibilidad (60–80%) y especificidad (45–96%) en el diagnóstico de CHC.

En el caso de los marcadores tumorales, el más evaluado ha sido la AFP, mostrando un bajo rendimiento en términos de cribado, dado que en muchos casos sus valores son normales en los tumores iniciales. Su utilidad combinada con otra técnica como la EA sigue siendo controvertida y por el momento no se desaconseja, ya que no hay evidencia suficiente.

La TC y la RM muestran un rendimiento diagnóstico similar. No obstante, se desaconsejan como técnicas de cribado por el riesgo asociado a la irradiación en el caso de la TC, así como por motivos de coste-efectividad y menor disponibilidad en el caso de la RM.

En cuanto a la efectividad de los programas de vigilancia, estudios previos han mostrado resultados favorables a la misma en detección temprana del tumor y en estadios iniciales, aplicación de tratamientos curativos y supervivencia. Sin embargo, en la mayoría de los casos se trata de estudios observacionales que presentan algunos sesgos. Diagnóstico de CHC

Para el diagnóstico de CHC la mayoría de sociedades científicas incluyendo la norteamericana (American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)), la europea (European Association for the Study of the Liver (EALS)) y las españolas (Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), Sociedad Española de Trasplante Hepático (SETH), Sociedad Española de Radiología Médica (SERAM), Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista (SERVEI) y Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)) siguen el algoritmo de la BCLC (Barcelona Cancer Liver Clinic). Para tumores de ≥ 1 cm, si se cumplen criterios radiológicos en un TC/RM con contraste, sería suficiente para el diagnóstico dado que la especificidad de estos hallazgos es del 100%. Esto es así puesto que, y a diferencia de otros tumores, el rendimiento diagnóstico de una biopsia en nódulos de pequeño tamaño no es óptimo, pues presenta una tasa de falsos negativos cercana al 30%. Por tanto, ante una biopsia negativa no se puede descartar el diagnóstico de CHC y se debe valorar la necesidad de obtener una nueva biopsia.


Objetivos: El objetivo de este informe es evaluar la efectividad, coste-efectividad e impacto presupuestario, así como las implicaciones éticas, sociales, legales y organizacionales, de los programas de detección y diagnóstico precoz del CHC mediante EA en pacientes de riesgo (i.e., cirrosis de cualquier etiología, VHB y VHC).

Metodología: Se consultaron las siguientes bases de datos electrónicas: Medline (1946-marzo 2017), Embase (1974-marzo 2017), Cochrane Library (1995-marzo 2017), CRD (1994-marzo 2017), CINAHL (1982-marzo 2017), Pubmed (mazo 2012-marzo 2017), BVS (1982-marzo 2017), Medes (2001-marzo 2017), ICTRP (-marzo 2017).

Dos revisores llevaron a cabo todo el proceso de selección de los estudios y en caso de duda y/o desacuerdo entre ellos se acudió a un tercer revisor, quien comprobó los criterios del protocolo e intentó llegar a un consenso con los otros dos revisores. Se seleccionaron revisiones sistemáticas con y sin meta-análisis, ensayos controlados aleatorizados y no aleatorizados, estudios observacionales que analizaran la eficacia de las técnicas de referencia para la de detección precoz del CHC frente a otras técnicas radiológicas, determinación de alfafetoproteína (AFP) y otros procedimientos de detección y diagnóstico precoz del CHC existentes en pacientes con riesgo de padecer CHC (cirrosis, hepatitis (VHB y VHC), portadores de VHB o por otras causas de hepatopatía crónica). También se incluyeron revisiones sistemáticas que valoran aspectos éticos, organizativos, sociales y de pacientes, opiniones y editoriales referentes a la población, intervención y comparación mencionadas.

La selección de los estudios se limitó a aquellos publicados en los idiomas inglés y español.

Una vez identificados los estudios que cumplían con los criterios de inclusión, se volcaron los contenidos de interés en hojas de extracción de datos. Los instrumentos utilizados para evaluar el riesgo de sesgo en el caso de las revisiones sistemáticas (RS) fue la Escala AMSTAR, la escala QUADAS-2 para los estudios de rendimiento diagnóstico, la herramienta de la Colaboración Cochrane para los ensayos controlados aleatorizados (ECA) y ensayos controlados no aleatorizados (ECNA), y para los estudios observacionales se aplicaron los criterios del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).


Para la revisión sistemática de evaluaciones económicas se seleccionaron evaluaciones económicas completas, desarrolladas en paralelo a estudios primarios (ensayos clínicos por ejemplo) o modelos económicos. Los estudios debían incluir años de vida ganados (AVG) o años de vida ajustados por calidad (AVAC) como medida de efectividad, e informar de los costes de cada alternativa en comparación o de los valores de las ratios coste-efectividad incremental (RCEI). Las evaluaciones económicas fueron evaluadas con ayuda de la lista de comprobación de López Bastida et al. (2010).

Se realizó una evaluación económica completa en la que se compararon AVG, AVAC y costes de la vigilancia o detección precoz de CHC frente a no vigilar en pacientes con cirrosis. La revisión de la literatura y la opinión de expertos ayudaron a definir el curso clínico y el uso de recursos de cada alternativa en comparación. Los valores de sensibilidad y especificidad provienen del meta-análisis realizado en el presente informe. Se construyó un modelo de Markov para un horizonte temporal de toda la vida del paciente. El análisis se realizó para una cohorte hipotética de 100.000 personas con cirrosis y desde la perspectiva del SNS, por lo que sólo se incluyeron costes directos sanitarios cubiertos por el SNS en España. Los costes se expresaron en euros de 2017. Se estimaron los costes y la efectividad de las dos alternativas y la RCEI. Se realizaron análisis de sensibilidad determinístico y un análisis de sensibilidad probabilístico. Los resultados se presentan por separado para los tres tipos de cirrosis (cirrosis por VHC, por VHB, y cirrosis alcohólica).

Se realizó un análisis de impacto presupuestario donde se estimó el coste para el SNS de tres escenarios: no vigilancia; vigilancia con EA semestral y adherencia del 100%; vigilancia con EA semestral y adherencia del 77%. Se estima coste bruto para un horizonte temporal de 5 años. A partir de estadísticas poblacionales y supuestos se estima el número de pacientes con cirrosis en función de la hepatopatía de base y se presentan los costes de manera separada para cirrosis por VHC, por VHB y alcohólica.

Resultados: La búsqueda electrónica produjo 2402 referencias, de las que quedaron 2059 una vez eliminados los duplicados. Posteriormente, se realizó una segunda búsqueda complementaria en Pubmed para el mismo periodo temporal, en la que se obtuvieron 492 referencias no duplicadas con la primera búsqueda. Del total de títulos obtenidos, se seleccionaron 173


referencias para su lectura a texto completo y se incluyeron 60 estudios. Además, a partir de la búsqueda manual se identificaron 7 estudios adicionales. En total, se incluyeron 67 estudios: 2 RS, 5 ECAs y 60 estudios observacionales.

Los estudios que analizaron el rendimiento diagnóstico de la EA frente a la AFP reportaron valores de heterogeneidad muy altos, por lo que no se realizaron contrastes estadísticos entre los valores de sensibilidad y especificidad de la EA a la AFP. La diferencia observada entre ambas técnicas se refleja en la sensibilidad, considerablemente mayor con la EA, mientras que la especificidad muestra valores muy similares en ambos casos. Los estudios que compararon utilizar EA frente a utilizar conjuntamente EA y AFP mostraron que la adición de AFP no aumentó la sensibilidad de la EA. Por otro lado, los resultados de la comparación entre EA y TC tampoco mostraron diferencias significativas en la detección temprana. Sin embargo, los estudios que compararon la EA con la RM mostraron que esta última refleja menor sensibilidad pero mayor especificidad que la EA.

En relación a la efectividad, los resultados del presente estudio son claramente favorables a la vigilancia, en la línea de otros estudios realizados que también han ofrecido efectos significativos e intensos a favor de la vigilancia.

Se identificaron 15 evaluaciones económicas. En todas ellas, cualquier estrategia de vigilancia resultó más efectiva y costosa que no hacer vigilancia. En pacientes con cirrosis, la combinación de AFP y EA parece ser más costosa y más efectiva que sólo EA; la mayor frecuencia de pruebas, EA cada 6 meses (con o sin AFP) frente a estas mismas pruebas cada 12 meses, también es más costosa y más efectiva. Pruebas de mayor coste como RM o TC son más efectivas que EA pero también más costosas si son utilizadas para el cribado del CHC. En los estudios en pacientes con cirrosis, las RCEI son heterogéneas dada la variedad de tecnologías comparadas; sólo en tres estudios se identificaron estrategias dominantes.

Dos estudios evaluaron la vigilancia en pacientes con VHB en dos poblaciones concretas, población nativa de Alaska y población tailandesa. Los resultados muestran que la vigilancia con EA/AFP frecuente es más costosa y más efectiva que pruebas individuales y menos frecuentes.

En el caso base las RCEI se estiman en 8.385,94 €/AVG y 11.674,09 €/AVAC en pacientes con cirrosis por VHC, 12.199,10 €/AVG y 17.043,47 €/AVAC en pacientes con cirrosis por VHB, y 17.390,97 €/AVG y 24.239,96 €/AVAC en pacientes con cirrosis alcohólica. Todas estas ratios


se encuentran por debajo de los umbrales de coste-efectividad estimados para España. El análisis de sensibilidad probabilístico muestra cierta incertidumbre aunque la mayoría de las simulaciones muestran que la EA cada 6 meses es coste-efectiva o incluso más efectiva y menos costosa que no vigilar.

El impacto neto que supondría la existencia de un programa de vigilancia con una adherencia del 100% frente a un escenario actual donde se asume una adherencia del 77%, se estima en 198.340.546 € en 5 años para todo el SNS.

El coste bruto de un programa de vigilancia consistente en EA semestral en pacientes con cirrosis, y con una adherencia en 100%, se estima en 904.511.979 € en 5 años para el SNS.

Conclusiones:

− La evidencia actual sobre la efectividad de los programas de vigilancia mediante EA, con o sin AFP, es de baja o muy baja calidad. No obstante, no es probable la realización de futuros ECAs, dado el problema ético de aleatorizar a un grupo de riesgo a la no-vigilancia. En cuanto a los estudios observacionales, es deseable la realización de estudios prospectivos de buena calidad metodológica, pero es difícil encontrar grupos de comparación homogéneos en sus características clínicas, pues generalmente las personas cribadas serán aquellas de mayor riesgo.

− Con el bajo nivel de calidad mencionado, los resultados disponibles son favorables a la vigilancia, al detectar una mayor tasa de tumores en estado temprano, y resultar en una mayor tasa de aplicación de tratamientos curativos y de supervivencia a 3 y 5 años.

− No existe evidencia de la eficacia diferencial de los programas de cribado en función de la población de riesgo (cirrosis, VHB o VHC).

− Existe evidencia de calidad moderada de que el cribado cada 3 meses en pacientes con cirrosis no resulta superior al de 6 meses. Existe evidencia de muy baja calidad de que el cribado cada 6 meses es superior al cribado anual.

− No existe evidencia de calidad a favor de que la adición de AFP mejore el rendimiento diagnóstico o los resultados de salud obtenidos mediante cribado con EA sola.

− Existe evidencia de muy baja calidad de que la TC no resulta superior a la EA en rendimiento diagnóstico.

− Existe evidencia de muy baja calidad de que la RM muestra un mejor rendimiento diagnóstico que la EA.


− Un programa de vigilancia para la detección precoz del CHC es más efectivo y más costoso que no vigilar al paciente con riesgo.

− La combinación o la mayor frecuencia de pruebas es más efectiva y más costosa que la vigilancia mediante pruebas individuales o menos frecuentes.

− La revisión de la literatura ofrece resultados heterogéneos de forma que no existen indicios de que unas estrategias sean más coste-efectivas que otras de forma consistente.

− La evaluación económica realizada para este informe encontró que un programa de vigilancia o detección precoz del CHC consistente en EA cada 6 meses es coste-efectivo en comparación con no realizar ningún tipo de vigilancia en pacientes con cirrosis hepática, por VHC, VHB o cirrosis alcohólica, desde la perspectiva del SNS.

− El coste del escenario “sin vigilancia” es inferior al coste del escenario consistente en EA semestral aplicado en todo el SNS.

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 26

Executive Summary

Introduction: Epidemiology, associated factors and prevention

Hepatocellular carcinoma (HCC) or hepatocarcinoma is one of the cancers with the highest incidence and mortality rate, among those affecting the liver. Epidemiological studies have shown that hepatic cirrhosis, hepatitis B virus (HBV) and C (HCV) infections, alcohol and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) or fatty liver disease (FLD) are some of the main etiological factors involved in the development of this type of tumor.

90% of HCC cases develop in the context of liver cirrhosis, although only half of the cases are diagnosed during a screening when cirrhosis is already known. In the case of chronic HCV infection, even after its cure, the risk of developing HCC is high, since the liver damage produced by HCV leads to progressive fibrosis of the liver and cirrhosis, with the early detection of HCC in patients being recommended with cirrhosis and / or significant fibrosis even after HCV infection is cured. In Spain, HCV is currently the main risk factor associated with the appearance of HCC.

The effective prevention of death by HCC must take into account risk factors and possible prevention agents, with primary prevention of HCC being the most effective measure. Early detection

In Spain, the main cause of the diagnosis of HCC outside of screening is the absence of previous diagnosis of liver disease, mainly in men with alcohol consumption. The detection of a liver disease in asymptomatic population and the improvement of the adherence to screening are the main aspects to improve early detection.

The most appropriate and recommended screening technique for HCC is abdominal ultrasound performed by experts, in comparison with other radiological or serological techniques such as computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) or tumor markers, alpha-fetoprotein (AFP).


Diagnostic performance and safety of screening tests

Abdominal ultrasound is a non-invasive technique that can be repeated periodically without any risk to the patient. Previous studies have shown a variable performance of this technique in terms of sensitivity (60-80%) and specificity (45-96%) in the diagnosis of HCC.

In the case of tumor markers, the most evaluated has been AFP, showing a low performance in terms of screening, given that in many cases their values are normal in the initial tumors. Its usefulness combined with another technique such as ultrasound remains controversial and is not discouraged for the time being, as there is not enough evidence.

Both CT and MRI show similar diagnostic performance. However, screening techniques are discouraged because of the risk associated with irradiation, in the case of CT, as well as for reasons of cost-effectiveness and reduced availability, in the case of MRI.

In terms of the effectiveness of surveillance programs, previous studies have shown favourable results in terms of early detection of tumours and early stages, application of curative treatments and survival. However, in most cases these are observational studies with some bias. Diagnosis of HCC

For the diagnosis of HCC, most scientific societies including American (American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)), European (European Association for the Study of the Liver (EALS)) and Spanish (Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), Sociedad Española de Trasplante Hepático (SETH), Sociedad Española de Radiología Médica (SERAM), Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista (SERVEI) y Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)) follow the BCLC (Barcelona Cancer Liver Clinic) algorithm. For tumors of >1 cm if radiological criteria are met in a CT/MRI with contrast is sufficient for diagnosis since the specificity of these findings is 100%. This is so since, and unlike other tumors, the diagnostic performance of a small nodule biopsy is not optimal, as it has a false negative rate of about 30%. Therefore, a negative biopsy cannot rule out the diagnosis of HCC and the need for a new biopsy should be assessed.

Objectives: The objective of this report is to evaluate the effectiveness, cost-effectiveness and budgetary impact, as well as the ethical, social, legal


and organizational implications of early detection and diagnosis programs of HCC by abdominal ultrasound in patients at risk (i. e., cirrhosis of any etiology, HBV and HCV).

Method: The following electronic databases were consulted: Medline (1946-March 2017), Embase (1974-March 2017), Cochrane Library (1995-March 2017), CRD (1994-march 2017), CINAHL (1982-March 2017), Pubmed (March 2012-March 2017), BVS (1982-March 2017), Medes (2001-March 2017), ICTRP (-March 2017).

Two reviewers performed the entire selection process of studies and in case of doubt or disagreement between them a third reviewer was consulted, who revised the protocol criteria and tried to reach a consensus with the other two reviewers. We selected systematic reviews with and without meta-analysis , observational studies were selected that examined the efficacy of baseline techniques for early detection of HCC versus other radiological techniques, determination of alpha-fetoprotein (AFP) and other existing detection and early diagnosis procedures for HCC in patients at risk of HCC (cirrhosis, hepatitis (VHB). We also included systematic reviews covering ethical, organizational, social and patient aspects, opinions and editorials regarding the population, intervention and comparison mentioned above.

The study selection was limited to those published in English and Spanish.

Once the studies that met the inclusion criteria were identified, the contents of interest were fed into data extraction sheets. The instruments used to assess risk of bias in the case of Systematic review (SR) were the AMSTAR Scale, the QUADAS-2 scale for diagnostic performance studies, the Cochrane Collaboration tool for randomized controlled trials (RCTs) and non-randomized controlled trials (NRCTs), while for observational studies the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) criteria were applied.

For the systematic review of economic evaluations we selected complete economic evaluations, developed alongside primary studies (clinical trials for example) or economic models. The studies should include life years gained (LYG) or quality-adjusted life years (QALYs) as an effectiveness measure, and report the costs of each alternative in comparison or the values of incremental cost-effectiveness ratios (ICERs). The economic evaluations were evaluated by means of the López-Bastida et al. (2010) questionnaire.


A full economic evaluation was performed comparing LYG, QALYs and costs of HCC surveillance versus no surveillance in cirrhosis patients. The literature review and expert opinion helped define the clinical course and resource use of each alternative in comparison. Sensitivity and specificity values are derived from the meta-analysis carried out in this report. A Markov model was built for a life-time horizon of the patient's entire life. The analysis was performed for a hypothetical cohort of 100,000 people with cirrhosis and from the NHS perspective, therefore only direct health costs covered by the NHS in Spain were included. Costs were expressed in euros of 2017. The costs and effectiveness of the two alternatives and the ICER were estimated. Deterministic sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were performed. The results are presented separately for the three types of cirrhosis (HCV, HBV, and alcoholic cirrhosis).

A budget impact analysis was conducted, estimating the cost for the NHS of three scenarios: no surveillance; surveillance with biannual ultrasound and 100% adherence; surveillance with biannual ultrasound and 77% adherence. Gross cost is estimated for a time horizon of 5 years. Based on population statistics and assumptions, the number of patients with cirrhosis is estimated for each cause and the costs are presented separately for HCV, HBV and alcoholic cirrhosis.

Results: A total of 2402 references were found in the electronic databases, and 2059 were considered after the elimination of duplicates. A second Pubmed search was then carried out with a less specific strategy for the same time period, in which 492 references were obtained that were not duplicated with the first search. Of the total number of titles obtained, 173 references were selected for reading to full text, after which 60 studies were included. Seven new studies were identified by handsearching. Therefore, 67 studies were finally included: 2 RS, 5 RCTs and 60 observational studies.

The studies that evaluated the diagnostic performance of ultrasound compared to AFP reported very high heterogeneity values, so no statistical contrasts were made between the values of sensitivity and specificity of the ultrasound versus AFP. The difference observed between both techniques is reflected in the sensitivity, which is considerably greater with ultrasound, while the specificity shows very similar values. Studies comparing ultrasound versus ultrasound and AFP showed that the addition of AFP did not increase the sensitivity of the ultrasound. On


the other hand, the results of the comparison between ultrasound and CT also showed no significant differences in early detection. However, studies that compared ultrasound with MRI showed that MRI reflects lower sensitivity but greater specificity than ultrasound.

In reference to effectiveness, the results of this study are clearly favorable to surveillance, in line with other studies that have also offered significant and intense effects in favor of surveillance.

Fifteen economic evaluations were identified. In all studies, any surveillance strategy was more effective and costly than no surveillance. In patients with cirrhosis, the combination of AFP and ultrasound appears to be more expensive and more effective than just ultrasound; the higher frequency of testing, ultrasound every 6 months (with or without AFP) versus these same tests every 12 months, is also more expensive and more effective; higher cost tests such as MRI or CT are more effective than ultrasound but also more expensive if used for HCC screening. In studies in patients with cirrhosis, ICERs are heterogeneous given the variety of technologies compared; only three studies identified dominant strategies.

Two studies evaluated surveillance in HBV patients in two specific populations, native Alaskan population and Thai population. The results show that frequent ultrasound/AFP surveillance is more expensive and more effective than individual and less frequent tests.

In the base case, ICER is estimated at 9,385.94 €/LYG and 11,674.09 €/QALY in patients with cirrhosis due to HCV, 12,199 €/LYG and 17,043.47 €/QALY in patients with cirrhosis due to HBV, and 17,390.97 €/LYG and 24,239.96 €/QALY in patients with alcoholic cirrhosis. All these ratios are below the cost-effectiveness thresholds estimated for Spain. Probabilistic sensitivity analysis shows some uncertainty although most simulations show ultrasound every 6 months is cost-effective or even more effective and less costly than not monitoring.

The cost of a surveillance program (ultrasound every 6 months) in patients with cirrhosis, and assuming 100% adherence, is estimated in 904,511,979 € in 5 years for the NHS.

Conclusions:

− The current evidence on the effectiveness of ultrasound surveillance programs, with or without AFP, is of low or very low quality. However, future RCTs are unlikely to be carried out, given the ethical problem of randomizing a risk group to non-surveillance. In observational studies, it is desirable to carry out


prospective studies of good methodological quality, but it is difficult to find homogeneous comparison groups in their clinical characteristics, since generally the people screened will be those at greatest risk.

− With the low level of quality mentioned above, the available results are favorable to surveillance by detecting a higher rate of early stage tumors, and resulting in a higher rate of application of curative treatments and survival at 3 and 5 years.

− There is no evidence for the differential efficacy of screening programs in relation to the population at risk (cirrhosis, HBV or HCV).

− There is moderate quality evidence that screening every 3 months in patients with cirrhosis is no more than 6 months. There is very low quality evidence that screening every 6 months is superior to annual screening.

− There is no quality evidence that the addition of AFP improves diagnostic performance or health outcomes obtained by screening with ultrasound alone.

− There is very low quality evidence that CT scan is not superior to ultrasound in diagnostic performance.

− There is very low quality evidence that MRI shows better diagnostic performance than ultrasound.

− Surveillance for the early detection program of HCC is more effective and more costly than not monitoring the patient at risk.

− The combination or increased frequency of testing is more effective and more costly than monitoring by individual or less frequent testing.

− The literature review offers heterogeneous results so that there is no indication that some strategies are more cost-effective than others consistently.

− The economic evaluation conducted for this report found that a surveillance program for early detection of HCC consisting of ultrasound every 6 months is cost-effective compared to no surveillance in patients with cirrhosis of the liver, due to HCV, HBV or alcoholic cirrhosis, from the Spanish NHS perspective.

− The cost of ‘no surveillance’ is lower than the cost of ultrasound every 6 months in the whole NHS.


I. Introducción I.1.I.1.I.1.I.1. Epidemiología, factores asociados y Epidemiología, factores asociados y Epidemiología, factores asociados y Epidemiología, factores asociados y prevenciónprevenciónprevenciónprevención

El carcinoma hepatocelular (CHC) o hepatocarcinoma es uno de los cánceres con mayor tasa de incidencia y mortalidad [1,2] además de ser la neoplasia maligna primaria de hígado más frecuente y una de las causas de muerte más habitual en los pacientes afectos de cirrosis hepática [3].

Estudios epidemiológicos han mostrado que la cirrosis hepática, las infecciones por los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC), el alcohol y la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) o enfermedad hepática por depósito de grasa (EHDG) son algunos de los principales factores etiológicos implicados en el desarrollo de este tipo de tumor [1,4–6], apuntando a que la prevención y/o tratamiento de estas enfermedades del hígado podrían disminuir el riesgo de padecer un CHC [1,4,7,8].

El 90% de los casos de CHC se desarrollan en el contexto de la cirrosis hepática [1,2,9], aunque sólo en la mitad de los casos el diagnóstico se realiza durante un cribado cuando la cirrosis ya es conocida [10]. En el caso de la infección crónica por VHC, incluso después de su curación, el riesgo de desarrollar un CHC es elevado, ya que el daño hepático producido por VHC conduce a fibrosis progresiva del hígado y a cirrosis [11], siendo recomendable la detección precoz del CHC en pacientes con cirrosis y/o fibrosis significativa aún después de curada la infección de VHC [11]. Esto mismo ocurre en algunos pacientes con cirrosis y fibrosis del tejido hepático debido a una infección por VHB, EHGNA o EHDG u otras hepatopatías de origen autoinmune, donde se incrementa el riesgo de desarrollar un CHC en un periodo de 10 años [12,13].

Su distribución mundial es muy heterogénea y está estrechamente relacionada con la prevalencia variable de los factores de riesgo asociados al desarrollo de esta enfermedad, siendo su incidencia máxima en el Sudeste asiático y África Subsahariana. La mayor parte de los casos en esa zona se hallan en relación con el VHB y la incidencia excede los 15 casos por cada 100.000 habitantes al año [14]. En el sur de Europa, incluyendo España, la incidencia es intermedia, de 5-10 casos por cada 100.000 habitantes al año y en el norte de Europa y América la incidencia


es menor (aproximadamente 5 casos por cada 100.000 habitantes/año [15,16].

En España, el VHC es actualmente el principal factor de riesgo asociado a la aparición de CHC, y aunque los datos son heterogéneos, dado que en muchas ocasiones las metástasis hepáticas son registradas como tumores hepáticos primarios, existen evidencias de que la incidencia de CHC ha aumentado en los últimos años [17,18]. En todas las áreas geográficas el riesgo de CHC varía según el grado de afectación hepática, por lo que, cualquier enfermedad que pudiese dar lugar a una cirrosis hepática (hemocromatosis hereditaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune) debería considerarse un factor de riesgo para CHC.

En los últimos años se ha demostrado que algunas enfermedades como la diabetes mellitus, la obesidad o la dislipemia se asocian a incremento de muerte relacionada con CHC, al igual que el tabaquismo [19–21]. En cuanto a los posibles agentes preventivos, el consumo de café se ha relacionado con una disminución del riesgo [22], mientras que otros factores como el uso prolongado de metformina en pacientes con diabetes, de propranolol en pacientes con el VHC o de estatinas, deben ser confirmados en estudios prospectivos para poder realizar una recomendación sobre su uso [3]. Por su parte, los suplementos vitamínicos, la soja o elementos de la medicina alternativa no han demostrado eficacia preventiva [3].

Por tanto, la prevención eficaz de la muerte por CHC debe tener en cuenta los factores de riesgo y los posibles agentes de prevención, siendo la prevención primaria del CHC la medida más eficaz. Algunas recomendaciones sugieren: 1) la vacunación universal contra el VHB, ya que reduce la incidencia de CHC; 2) los tratamientos antivirales en pacientes con hepatitis crónica, ya que han demostrado ser capaces de prevenir la evolución a cirrosis y, por tanto, prevenir el desarrollo de CHC; y 3) tener en cuenta que una vez establecida la lesión hepática oncogénica (cirrosis, o incluso sin alcanzar la cirrosis en pacientes con infección por el VHB), la eliminación del agente etiológico disminuye, pero no elimina, el riesgo de aparición de CHC [3].

I.2.I.2.I.2.I.2. Detección precozDetección precozDetección precozDetección precoz

Simultáneamente al reconocimiento de la relevancia clínica de esta neoplasia, en los últimos años han aparecido novedades importantes en la detección precoz, el diagnóstico, estadificación y tratamiento del CHC. Por tal motivo, desde la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH) se ha impulsado la necesidad de actualizar las guías de práctica


clínica (GPC), invitando a todas las sociedades involucradas en el diagnóstico y el tratamiento de esta enfermedad a participar en la redacción y aprobación de un documento de consenso basado en las GPC publicadas en 2009 [3].

En España, la principal causa del diagnóstico de CHC fuera del cribado es la ausencia de diagnóstico previo de enfermedad hepática, principalmente en varones con consumo de alcohol. La detección de una hepatopatía en población asintomática y la mejora de la adherencia al cribado, son los principales aspectos para mejorar la detección precoz [23]. Se ha demostrado que la medida más coste-efectiva es la prevención primaria de la aparición de cirrosis, pero además hay que identificar la cirrosis silente para incluir a estos pacientes en cribado y así identificar con mayor premura los casos de CHC [23].

Actualmente, un amplio número de pacientes no son diagnosticados de CHC en estadios iniciales debido a la incorrecta aplicación de programas de cribado o a la falta de detección del tumor [24–26]. La técnica de cribado de CHC actualmente más adecuada y recomendada es la ecografía abdominal (EA) realizada por personal experto en el área [3,27], en comparación con otras técnicas radiológicas o serológicas como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) o los marcadores tumorales como la alfafetoproteína (AFP) [3].

Algunos estudios previos sugieren que la detección precoz del CHC debe realizarse mediante EA semestrales en la población con riesgo de padecer este tipo de tumor y especialmente en pacientes con cirrosis hepática [1,2], ya que la tasa de supervivencia es mayor cuando la vigilancia se lleva a cabo cada seis meses [28]. No obstante, el intervalo de vigilancia está condicionado a la tasa de crecimiento del tumor y no tanto al grado de riesgo de desarrollar CHC [3,7].

I.3.I.3.I.3.I.3. Rendimiento diagnóstico y seguridadRendimiento diagnóstico y seguridadRendimiento diagnóstico y seguridadRendimiento diagnóstico y seguridad de de de de las pruebas de cribadlas pruebas de cribadlas pruebas de cribadlas pruebas de cribadoooo

Como se ha comentado, la EA es la técnica de cribado más adecuada y recomendada actualmente, ya que se trata de una técnica no invasiva que se puede repetir periódicamente sin ningún riesgo para el paciente. Estudios previos han mostrado un rendimiento variable de esta técnica en cuanto a sensibilidad (60–80%) y especificidad (45–96%) en el diagnóstico de CHC [29]. Es necesario tener en cuenta que se trata de una técnica muy dependiente de la experiencia del operador, y que en determinados pacientes (con fibrosis avanzada u obesidad), la EA pierde


sensibilidad [29]. Recientemente la incorporación de contrastes durante la EA ha demostrado aumentar la sensibilidad, aunque en la actualidad aún no hay evidencia científica para su recomendación en programas de cribado.

En el caso de los marcadores tumorales, el más evaluado ha sido la AFP, mostrando un bajo rendimiento en términos de cribado, dado que en muchos casos sus valores son normales en los tumores iniciales [30,31] y ha demostrado ser menos precisa en pacientes con VHC positivo [32,33], por lo que tampoco resulta útil en la prueba confirmatoria de diagnóstico [3]. Sin embargo, su utilidad combinada con otra técnica como la EA sigue siendo controvertida y por el momento no se desaconseja, ya que no hay suficiente evidencia.

Tanto la TC como la RM muestran un rendimiento diagnóstico similar [34,35]. No obstante, se desaconsejan como técnicas de cribado por el riesgo asociado a la irradiación en el caso de la TC, así como por motivos de coste-efectividad y menor disponibilidad en el caso de la RM [36], ya que pese a que la RM dinámica tiene una gran sensibilidad y especificidad en el diagnóstico del CHC de pequeño tamaño especialmente si el contraste utilizado es hepato-específico, su uso deberá reservarse para confirmación diagnóstica y estadificación una vez la lesión ya se ha detectado por EA o cuando existe disparidad entre una EA sin visualizar lesiones ocupantes de espacio (LOEs) y una AFP elevada [2].

En cuanto a la efectividad de los programas de vigilancia, estudios previos han mostrado resultados favorables a la misma en detección temprana del tumor, aplicación de tratamientos curativos y supervivencia [37,38]. Sin embargo, en la mayoría de los casos se trata de estudios observacionales que, en lo que se refiere a la supervivencia, están sujetos a lo que se denomina “lead-time bias” (sesgo de adelanto del diagnóstico, en adelante SAD) y “length-time bias” (sesgo de duración de la enfermedad, en adelante SDE). El primero consiste en el hecho de que la detección precoz del tumor hace que se diagnostique antes de lo que se haría mediante la detección habitual, pero esto no implica necesariamente que dicha anticipación resulte beneficiosa para la supervivencia; sin embargo, al calcular ésta desde el momento del diagnóstico se podría estar sobreestimando el efecto de la vigilancia. Por su parte, el SDE se debe al hecho de que las pruebas de detección precoz encuentran con más facilidad tumores de progresión lenta y buen pronóstico, lo que también podría llevar a una sobreestimación de la supervivencia (el cribado simplemente seleccionaría tumores menos agresivos biológicamente). Estos sesgos potenciales se intentan controlar mediante el ajuste de los cálculos a partir de estimaciones del tiempo de


duplicación del tumor, y otras medidas de control como realizar los análisis por intención de tratar o analizar separadamente los tumores detectados en el cribado regular de aquellos detectados sintomáticamente entre cribados sucesivos [39,40].

I.4.I.4.I.4.I.4. Diagnóstico de CHCDiagnóstico de CHCDiagnóstico de CHCDiagnóstico de CHC

Para el diagnóstico de CHC la mayoría de sociedades científicas incluyendo la norteamericana (American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)), la europea (European Association for the Study of the Liver (EALS)) y las españolas (AEEH, Sociedad Española de Trasplante Hepático (SETH), Sociedad Española de Radiología Médica (SERAM), Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista (SERVEI) y Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)) siguen el algoritmo de la BCLC (Barcelona Cancer Liver Clinic). Para tumores de ≥ 1 cm, si se cumplen criterios radiológicos en un TC/RM con contraste, sería suficiente para el diagnóstico dado que la especificidad de estos hallazgos es del 100%. Esto es así puesto que, y a diferencia de otros tumores, el rendimiento diagnóstico de una biopsia en nódulos de pequeño tamaño no es óptimo, pues presenta una tasa de falsos negativos cercana al 30% [30,41]. Por tanto, ante una biopsia negativa no se puede descartar el diagnóstico de CHC y se debe valorar la necesidad de obtener una nueva biopsia [3].

Las recomendaciones basadas en el documento de consenso actualizado para el diagnóstico del CHC en España sugieren que: 1) en el procedimiento habitual de diagnóstico del CHC, por EA de cribado, los nódulos detectados < 1 cm deben ser seguidos mediante una EA cada 3-6 meses y si tras 2 años no se detecta crecimiento, se vuelve al cribado habitual cada 6 meses; 2) por el contrario, los nódulos ≥ 1 cm detectados mediante EA en pacientes con cirrosis pueden ser diagnosticados de CHC si presentan un patrón vascular específico detectado mediante una técnica de imagen con contraste (TC y RM dinámica); 3) si el patrón vascular no es el característico de CHC se recomienda una punción diagnóstica del nódulo estudiado para realizar un análisis patológico; no obstante, si el resultado del análisis es negativo, aún no se debería descartar el diagnóstico de CHC, sino que se debería valorar la realización de una nueva punción diagnóstica o realizar seguimientos más cortos en el tiempo; 4) por el contrario, en pacientes sin cirrosis establecida, la aplicación de estos criterios de imagen no es válida y es necesaria la realización de una punción para obtener el diagnóstico [3].


I.5.I.5.I.5.I.5. Justificación de la evaluaciónJustificación de la evaluaciónJustificación de la evaluaciónJustificación de la evaluación

La realización de este informe de evaluación pretende dar respuesta a la solicitud llevada a cabo por el Servicio Andaluz de Salud ante el MSSSI, siendo priorizado por la Comisión de Prestaciones, Aseguramiento y Financiación, en la que se solicita evaluar la efectividad y coste-efectividad de la estrategia de diagnóstico actual del CHC (ecografías abdominales y determinaciones de alfafetoproteína semestrales) frente a otras técnicas de cribado que hayan demostrado efectividad, así como definir la población diana que más podría beneficiarse de dicho programa de cribado.


II. Objetivos El objetivo de este informe es evaluar la efectividad, coste-efectividad e impacto presupuestario, así como las implicaciones éticas, sociales, legales y organizacionales, de los programas de detección y diagnóstico precoz del CHC mediante EA en pacientes de riesgo (i.e., cirrosis de cualquier etiología, VHB y VHC).

II.1. Preguntas de investigaciónII.1. Preguntas de investigaciónII.1. Preguntas de investigaciónII.1. Preguntas de investigación

Efectividad clínica:

• ¿Es más efectivo un programa de detección precoz para el diagnóstico de CHC mediante EA (vigilancia) que la detección incidental o sintomática (no-vigilancia) en la reducción de la mortalidad de los pacientes en riesgo?

• ¿Es más efectivo un programa de detección precoz para el diagnóstico de CHC mediante EA (vigilancia) que la detección incidental o sintomática (no-vigilancia) en el incremento de la detección precoz, aplicación de tratamiento curativo y mejoría de la calidad de vida de los pacientes en riesgo?

• ¿Es más efectivo un programa de detección precoz para el diagnóstico de CHC mediante EA que mediante otras técnicas existentes, incluida la combinación EA+AFP?

• ¿Existen diferencias en la efectividad de los programas de detección precoz para el diagnóstico de CHC mediante EA en función de la población de riesgo (i.e., cirrosis de cualquier etiología, VHB y VHC)?

Coste-efectividad:

• ¿Es coste-efectivo un programa de detección precoz para el diagnóstico de CHC mediante EA (vigilancia) frente a la detección incidental o sintomática (no-vigilancia) en pacientes de riesgo?

Impacto presupuestario:

• ¿Cuál sería el impacto económico de la implementación generalizada de un programa de detección precoz para el diagnóstico de CHC mediante EA en España para pacientes en riesgo?


Aspectos éticos, sociales, legales y organizacionales:

• ¿Cuáles son las implicaciones éticas, sociales, legales y organizacionales de la implementación de un programa de detección precoz para el diagnóstico del CHC mediante EA en pacientes de riesgo?


II. Metodología II.1.II.1.II.1.II.1. EEEEfectividadfectividadfectividadfectividad

Se realizó una revisión sistemática (RS), basada en la metodología Cochrane, de la evidencia científica sobre la efectividad de la vigilancia mediante EA para la detección temprana de CHC, hasta marzo de 2017.

Para ello se desarrolló un protocolo detallado que describe las siguientes etapas del proceso: 1) definición de los objetivos de la RS, 2) descripción de los criterios de selección de los estudios de la revisión, 3) fuentes de información y estrategia de búsqueda de los estudios, 4) evaluación de la calidad y riesgo de sesgo de los estudios, 5) extracción, análisis y síntesis de datos.

II.1.1. Criterios de selección de estudios

Los estudios fueron seleccionados siguiendo los criterios de selección que se describen en la Tabla 1:

Tabla 1. Criterios de selección de los estudios

Criterio Criterios de inclusión Criterios de exclusión

Diseño de estudio - Revisiones sistemáticas (RS) con

y sin meta-análisis (MA).

- Ensayos controlados

aleatorizados (ECA) y no

aleatorizados (ECNA).

- Estudios observacionales

controlados (prospectivos o

retrospectivos).

- Estudios observacionales donde

se compare a nivel intragrupo el

rendimiento diagnóstico de la

ecografía abdominal (EA) frente a

otras técnicas de cribado (sólo

en caso de no identificar

estudios controlados de

efectividad)

- RS sin MA (cuando estuviesen

disponibles otras RS con MA,

con suficiente calidad

metodológica).

- Estudios primarios no

controlados (sin grupo de no-

vigilancia, o donde no se reporten

los resultados de dicho grupo).

- Estudios con menos de 10

pacientes por grupo

- Cartas al editor

- Estudios en animales

- Estudios in vitro.


Tabla 1. Criterios de selección de los estudios


- RS narrativas que cubran

aspectos éticos, organizativos,

sociales y de pacientes,

opiniones y editoriales referentes

a la población, intervención y

comparación mencionadas

Características de la

población

- Personas en riesgo de padecer

CHC (cirrosis, hepatitis (VHB y

VHC), portadores de VHB o por

otras causas de hepatopatía

crónica)

- Personas con CHC

- Otra población

Intervención - Programa de vigilancia (cribados

sucesivos) de cualquier

periodicidad, con EA con o sin

evaluación de alfafetoproteína

(AFP)

- Estudios donde el cribado se

aplica una sola vez.

Comparador - No vigilancia u otras técnicas

radiológicas, determinación de

AFP y otros procedimientos de

detección y diagnóstico precoz

del CHC existentes

Medidas de resultado - Tasa de CHC detectado

precozmente, mediante un

sistema explícito de

estadificación (e.g., BCLC,

criterios de Milán).

- Tasa de aplicación de

tratamientos curativos (i.e.,

trasplante, resección quirúrgica,

ablación por radiofrecuencia,

inyección percutánea de etanol).

- Tasa de supervivencia.

- Calidad de vida relacionada con

la salud.

- Estudios en los que no se

describan los resultados de

efectividad de la intervención

Idioma - Inglés, español - Otros idiomas


II.1.2. Fuentes de información, estrategia de búsqueda y proceso de selección

En la Tabla 2 se describen las bases de datos electrónicas que fueron consultadas hasta marzo de 2017 y en el Anexo 1 se hacen explícitas las estrategias de búsqueda llevadas a cabo.

Tabla 2. Bases de datos electrónicas consultadas

Bases de datos Período de búsqueda

MEDLINE (OvidSP) 1946 - marzo 2017

EMBASE (Elsevier) 1974 - marzo 2017

Cochrane (Wiley Online Library) 1995 - marzo 2017

CRD (NIHR) 1994 - marzo 2017

CINAHL (EbscoHost) 1982 - marzo 2017

PUBMED (NLM) marzo 2012 - marzo 2017*

BVS (Bireme/OPS/OMS) 1982 - marzo 2017

MEDES 2001 - marzo 2017

ICTRP (WHO) - marzo 2017

* Se realizó una segunda búsqueda complementaria de marzo 2012 – octubre 2017

Con el objetivo de explorar los valores y preferencias de los pacientes en cuanto a la intervención y su comparación, y ayudar a establecer el grado de las posibles recomendaciones de acuerdo a GRADE [42], se buscó específicamente información sobre la aceptabilidad y preferencias de los pacientes en relación con la tecnología evaluada en los ECA incluidos.

El proceso de selección de los estudios se realizó por dos revisores de forma independiente y en caso de duda y/o desacuerdo entre ellos se acudió a un tercer revisor, que comprobó los criterios del protocolo e intentó llegar a un consenso con los otros dos revisores.

La selección de los estudios se realizó a partir de los resúmenes recuperados en las bases de datos según los criterios de selección antes citados y previa valoración de la relevancia para esta RS.

A continuación, se recuperaron las publicaciones completas (incluyendo todas aquellas en las que su elegibilidad no se podía determinar por el resumen) y se volvió a comprobar la concordancia con


los criterios de la revisión. Una vez seleccionados los artículos, se extrajeron posibles referencias de interés.

El análisis bibliográfico se complementó con la consulta manual de referencias extraídas de los estudios incluidos, siempre que éstas cumpliesen los criterios de selección establecidos.

Finalmente, se consultó con expertos para identificar otras posibles publicaciones de interés. Las referencias bibliográficas fueron gestionadas a través del programa Reference Manager 10.

II.1.3. Evaluación crítica del riesgo de sesgo

El riesgo de sesgo de los estudios obtenidos en la búsqueda de la literatura científica fueron valorados críticamente por dos revisores de forma independiente, y las discrepancias fueron resueltas por consenso.

Los instrumentos utilizados para evaluar el riesgo de sesgo en el caso de las RS fue la Escala AMSTAR [43], la escala QUADAS-2 [44] para los estudios de rendimiento diagnóstico, la herramienta de la Colaboración Cochrane [45] para los ECA y ECNA, mientras que para los estudios observacionales se aplicaron los criterios del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) [46] (Anexo 2). En este último caso, dado que los criterios SIGN sólo permiten dos categorías de valoración para los estudios retrospectivos (baja o aceptable), y presumiendo que este tipo de estudios serían mayoritarios, se ha optado por calcular para cada estudio el número de criterios que se cumplen adecuadamente y parcialmente, para así permitir una mayor capacidad discriminativa en el análisis de la influencia de la calidad metodológica sobre los efectos observados.

II.1.4. Extracción y síntesis de datos

Una vez identificados los estudios a incluir en la revisión, se realizó la extracción de los datos en fichero Excel. Los datos que se extrajeron estaban relacionados con la identificación del artículo, su diseño, metodología, población de estudio y resultados.

En primer lugar, se analizaron las RS obtenidas, y aquellas valoradas como de buena calidad metodológica se priorizaron en la exposición de resultados. Posteriormente se analizaron los estudios primaros obtenidos, identificando los ya incluidos en las RS y los que no (por no ser identificados o por haber sido publicados posteriormente). En caso de no identificar MA recientes y/o de buena calidad, se realizaron meta-análisis propios, calculando la odds ratio (OR) para las variables críticas


establecidas, y la diferencia de medias (ponderada o estandarizada) para la calidad de vida.

La heterogeneidad se evaluó con los estadísticos Q de Cochran e I2

de Higgins [47]. Cuando resultó significativa (se usó un valor conservador de 0.10 para la significación de Q) o el valor de I2 fue mayor del 30% se usó un modelo de efectos aleatorios [48]. La contribución individual de cada estudio a la heterogeneidad observada se analizó excluyendo un estudio cada vez. Se establecieron a priori las siguientes variables confusoras para ser analizadas mediante análisis de subgrupos: sistema de estadiaje (Milán, BCLC, otros), diseño (ECA/observacionales; prospectivo/retrospectivo), calidad metodológica, región, periodo de inclusión de pacientes (mayor parte del periodo antes o después del 2000), test de cribado (EA frente a EA + AFP) y en el caso de la supervivencia se compararon los estudios que corrigieron los resultados por el SAD frente a los que no. Otras variables confusoras fueron analizadas mediante meta-regresión: porcentaje de pacientes con cirrosis, hepatitis B, hepatitis C, o nivel C en la escala Child-Pugh, respectivamente. El sesgo de publicación se evaluó con el test de Harbord [46].

En caso de realizar MA de rendimiento diagnóstico, se usó un modelo bivariado de efectos mixtos [49]. La heterogeneidad se evaluó mediante el índice LRT_I2 (likelihood ratio test). Como variables confusoras, se analizaron mediante análisis de subgrupos las siguientes: diseño, calidad metodológica, periodo de realización, presentar cirrosis o enfermedad vírica al comienzo de la vigilancia, y si hubo o no confirmación histopatológica del tumor. El sesgo de publicación se evaluó mediante regresión lineal de los tamaños muestrales efectivos sobre el logaritmo de la OR diagnóstica.

Los análisis estadísticos se realizaron con los programas RevMan 5.2 y Stata 12.0.

II.2.II.2.II.2.II.2. CosteCosteCosteCoste----efectividadefectividadefectividadefectividad

II.2.1. Criterios de selección de estudios

Los estudios fueron seleccionados siguiendo los criterios de selección que se describen en la Tabla 3:


Tabla 3. Criterios de selección de los estudios económicos


Diseño de estudio - Evaluaciones económicas

completas, es decir, aquellas en

las que se comparan tanto

costes como resultados de al

menos dos alternativas.

- Se incluyeron tanto evaluaciones

económicas desarrolladas en

paralelo a estudios primarios

(ensayos clínicos por ejemplo)

como modelos económicos.

- Evaluaciones económicas

parciales

- Análisis coste minimización

- Análisis de impacto

presupuestario

- Protocolos de estudios sin

resultados, resúmenes de

congresos, cartas al editor,

artículos de discusión o

editoriales.

Características de la

población

- Personas en riesgo de padecer

CHC (cirrosis, hepatitis (VHB y

VHC), portadores de VHB o por

otras causas de hepatopatía

crónica)

- Población general

Intervención - Programa de vigilancia (cribados

sucesivos) de cualquier

periodicidad, con EA con o sin

evaluación de AFP.

Comparador - No vigilancia

- Otros procedimientos de

detección y diagnóstico precoz

del CHC.

Medidas de resultado - Años de vida ganados (AVG) o

años de vida ajustados por

calidad (AVAC) como medida de

efectividad.

- Coste de cada alternativa en

comparación o valores de las

ratios coste-efectividad

incremental (RCEI).

- Medidas intermedias talas como

casos detectados o

diagnosticados.

Idioma - Inglés, español - Otros idiomas


II.2.2. Fuentes de información, estrategia de búsqueda y proceso de selección

No se llevó a cabo una búsqueda específica de evaluaciones económicas ya que la búsqueda definida para identificar estudios de la efectividad fue diseñada sin restricciones de tal forma que permitía encontrar las evaluaciones económicas. Véase apartado IV.1 para más detalle.

El proceso de selección de evaluaciones económicas se realizó, al igual que en la revisión sistemática de efectividad, por dos revisores de forma independiente. En caso de duda y/o desacuerdo entre ellos se acudió a un tercer revisor, que comprobó los criterios predefinidos en el protocolo e intentó llegar a un consenso con los otros dos revisores. Al menos dos de los tres revisores eran economistas.

III.2.3. Evaluación crítica de la calidad metodológica

La valoración de la calidad fue realizada por un revisor y comprobada por un segundo revisor. Las discrepancias fueron resueltas por consenso o con la ayuda de un tercer revisor. Las evaluaciones económicas fueron evaluadas con ayuda de la lista de comprobación de López Bastida et al. (2010) [50]. Con el fin de determinar la posibilidad de adaptar alguna de las evaluaciones económicas identificadas al contexto español, se valoró la transferibilidad de dichos estudios siguiendo la recomendaciones de EUnetHTA [51] (Anexo 3).

III.2.4. Extracción y síntesis de datos

La extracción de datos de los estudios incluidos fue llevada a cabo por un revisor y comprobada posteriormente por un segundo revisor. Cuando hubo desacuerdo entre ambos se resolvió tras discusión y cuando no hubo consenso se consultó con un tercer revisor. Las discusiones y los acuerdos quedaron documentados. La hoja diseñada en Excel para extraer los datos de las evaluaciones económicas recogía aquellos relacionados con la identificación del artículo (autores, fecha de publicación, país donde se realizó el estudio, etc.), el diseño y metodología (tipo de análisis, perspectiva del análisis, horizonte temporal, población, características de las alternativas en comparación, medidas evaluadas, costes incluidos, etc.), y con los resultados del estudio (AVG, AVAC y costes de cada alternativa en comparación, ratio coste-efectividad incremental, resultados del análisis de sensibilidad).


La síntesis de los estudios de coste-efectividad es únicamente narrativa. Los costes de cada alternativa y las ratios se presentan en unidades monetarias originales, así como la conversión a euros de España de 2016 mediante el CCEMG – EPPI-Centre Cost Converter [52].

III.3. Análisis económicoIII.3. Análisis económicoIII.3. Análisis económicoIII.3. Análisis económico

III.3.1. Evaluación económica III.3.1.1. Descripción del modelo Se realiza una evaluación económica completa en la que se comparan los costes y resultados de un programa de vigilancia poara la detección precoz de CHC en comparación con la alternativa de no hacer vigilancia. Sujetos La población en estudio son hombres y mujeres con alto riesgo de CHC. En concreto se evalúa el programa de vigilancia de CHC en tres poblaciones dependiendo de la hepatopatía de base:

• pacientes con cirrosis debido a VHC • pacientes con cirrosis debido a VHB • pacientes con cirrosis alcohólica

Excluimos del análisis los pacientes con hepatitis crónica por VHB sin cirrosis dado que el cribado está recomendado en poblaciones específicas donde hay mayor prevalencia de esta enfermedad. Pocas evaluaciones económicas analizan la vigilancia en estos pacientes, únicamente en aquellos países donde es un problema desde el punto de vista epidemiológico (véase apartado de resultados de la revisión sistemática del coste-efectividad en este mismo informe).

El programa de vigilancia se realiza en todos los pacientes con cirrosis, compensada o descompensada. El programa de vigilancia también se sigue en aquellos pacientes en lista de espera para trasplante debido a cirrosis y en los pacientes con CHC que fueron trasplantados ya que el CHC puede recurrir en el injerto. La vigilancia se interrumpe una vez el paciente cumple 70 años de edad (recomendado por autores y utilizado en otros estudios). Alternativas comparadas


Se comparan las siguientes alternativas: • Programa de vigilancia para la detección precoz de CHC: EA

simple cada 6 meses. • Alternativa: No hacer programa de vigilancia.

Estrategia: No hacer programa de vigilancia para la detección precoz de CHC Cuando no hay un programa de vigilancia para la detección precoz de CHC, los pacientes son diagnosticados y tratados según aparecen los síntomas. Se elige este comparador siguiendo las recomendaciones de las principales guías metodológicas que recomiendan comparar la intervención evaluada frente a no hacer nada o frente a la intervención provista habitualmente. Actualmente en España no hay homogeneidad en la provisión de programas de vigilancia para la detección precoz del CHC. La existencia de esta variabilidad nos impide seleccionar como comparador la práctica clínica habitual. Programa de vigilancia para la detección precoz y diagnóstico del CHC La EA cada 6 meses es elegida como estrategia a evaluar puesto que es la estrategia con mayor aceptación internacional [3] y la que ha obtenido mejores resultados según el meta-análisis realizado para el presente informe. Los valores de sensibilidad y especificidad de la EA simple del caso base vienen determinados por el meta-análisis realizado en este informe.

La vigilancia se realiza mediante EA simple con equipos de alta resolución. No se evalúa la EA con contraste ya que únicamente tiene interés aplicar contrastes con microburbujas con el objeto de caracterizar mejor las lesiones previamente identificadas con EA simple.

Se descarta evaluar la EA realizada con otra frecuencia y la EA acompañada de la determinación de AFP. Se asume que las EA son realizadas por personal experto con competencia específica para esta prueba.

Actualmente, en muchos centros del país se realiza vigilancia aunque la adherencia no es alta. La mitad de los casos son detectados fuera de los programas de vigilancia [10,53], un 47% según Rodríguez de Lope et al. (2017) [10]. Según el estudio más reciente la adherencia en España es del 77% [53]. Puesto que esta realidad no es la alternativa que se desea evaluar, en el caso base se asumirá un programa de vigilancia con cobertura nacional y con adherencia del 100%.


Análisis

Se diseña un Modelo de Markov, ya que este tipo de modelo permite representar el curso de enfermedades crónicas y su evolución entre diferentes estados de salud a lo largo del tiempo.

El análisis se realiza desde la perspectiva del SNS por lo que solo se incluyeron costes directos sanitarios cubiertos por el SNS en España. Los costes se expresaron en euros de 2017. Se realiza un análisis coste-efectividad (ACE) en el que se toma como medida de resultado los AVG y un análisis coste-utilidad (ACU) en el que se toma como medida de resultado los AVAC.

El horizonte temporal es toda la vida del paciente. El número de años que esto supone varía dependiendo de la etiología de base de la cirrosis, ya que la edad media en el momento del diagnóstico es variable: 55 años en cirrosis por VHC, 45 en cirrosis por VHB, y 50 años en cirrosis alcohólica [4,54,55].

Tanto los costes como los años de vida son descontados con una tasa de descuento anual del 3%.

Se combinaron los resultados estimados de costes y efectividad de las alternativas estudiadas mediante la ratio coste-efectividad incremental (RCEI). De forma genérica se representa de la siguiente manera.

Ecuación 1. Ratio coste-efectividad incremental

Esta ratio indica el coste por AVG o AVAC, donde C representa el coste, E la efectividad, y A y B las dos estrategias en comparación. Se considera que una estrategia es coste-efectiva frente a otra si la RCEI obtenida es inferior al umbral de coste-efectividad por cada unidad de AVAC ganado. En España, este valor ha sido estimado recientemente por Vallejo et al. (2015) [56] entre 20.000 y 25.000 €/AVAC.

Los resultados se presentan por separado para cada uno de los tres tipos de cirrosis considerados en el modelo (VHC, VHB y alcohólica) y de forma conjunta para una población mixta.

Se realizaron análisis de sensibilidad determinístico sobre todos los parámetros y un análisis de sensibilidad probabilístico, incluyendo la curva de aceptabilidad. De ambos se dan detalles en el apartado

BA

BA

EE

CCRCEI

−

−=


correspondiente. Los análisis se realizaron con el programa informático Microsoft Excel 2013.

Los resultados de este informe se presentan según la guía de López-Bastida et al. (2010) [50] y las recomendaciones metodológicas estándares [57].

Modelo

Se construyó un modelo de Markov ( Figura 1) donde se representó el curso de la enfermedad desde la entrada en el modelo hasta la muerte del paciente, incluyendo la vigilancia o ausencia de vigilancia, diagnóstico y tratamiento. El proceso diagnóstico lleva implícito un árbol de decisión ( Figura 2). Con la ayuda de expertos y de guías de práctica clínica [3,58] se describieron las características de las alternativas y del curso de la enfermedad y los posibles tratamientos. Dada la incertidumbre debida a la falta de información en la literatura científica, el modelo viene determinado por una serie de supuestos discutidos y aprobados por los autores del informe, y validados por el panel de expertos/revisores externos (Anexo 4).

El análisis se realiza para una cohorte hipotética de 100.000 sujetos con cirrosis en el momento de entrada en el programa; esta cifra se elige por conveniencia y teniendo en cuenta el tamaño potencial de sujetos con cirrosis en España. Suponemos que un 25% de la población con cirrosis son mujeres y un 75% son hombres [59].

Estos sujetos pueden tener cirrosis debido a VHC, VHB o alcoholismo. Se realiza una evaluación económica para cada uno de estas tres poblaciones y para una población mixta suponiendo que la causa de la cirrosis se debe a VHC en un 26%, a VHB en un 10% y alcoholismo en un 64% de la población [53].

A efectos de simplificación del modelo se asumen dos tipos de cirrosis de forma que “clase funcional Child-Pugh A” equivale a “cirrosis compensada” y “clase funcional Child-Pugh B o C” equivale a “cirrosis descompensada”. Suponemos que el 74% de los pacientes tienen cirrosis compensada a la entrada en el modelo y el 26% tienen cirrosis descompensada [53].

Según el tamaño del tumor clasificamos los pacientes en: • Tumor pequeño: entre 1 y 2 cm. • Tumor mediano: entre 2 y 5 cm; en este grupo también se

incluyen múltiples nódulos pequeños que no imposibilitan un trasplante.


• Tumor grande: más de 5 cm; en este grupo también se incluyen aquellos tumores difusos en naturaleza.

Siguiendo a Thompson et al. (2007, 2008) [4,54] se establecen ciclos de 1 mes dado que este periodo es suficientemente corto como para representar la frecuencia de los eventos clínicos y las intervenciones.

Según transcurre el tiempo (ciclos), cada paciente puede pasar de un estado a otro, siempre de uno menos grave a uno más grave, o permanecer en el ciclo en el que estaba, es decir, el paciente no experimenta mejoras salvo cuando recibe un tratamiento para el tumor que resulta curativo, en cuyo caso el paciente pasa a uno de varios estados del grupo de estados “sin tumor”. El empeoramiento puede venir dado por 1) la progresión de cirrosis compensada a cirrosis descompensada (independientemente de la existencia de tumor o su tamaño), o 2) la aparición de tumor o el aumento de tamaño del tumor.

Tras la detección de un tumor o crecimiento de tejido superior a 1 cm, gracias al programa de vigilancia o a la aparición de síntomas, se procede a la confirmación del diagnóstico. Tras el diagnóstico de CHC, se tratará al paciente en función del estadio del tumor y se monitorizará la evolución del CHC mediante consultas médicas y pruebas. La hepatopatía de base seguirá siendo tratada independientemente del estadio del CHC. Tras tratamiento, los pacientes pueden entrar en varios estados “sin tumor” (distintos dependiendo del tipo de cirrosis y el tratamiento recibido) y pueden sufrir una recidiva que puede ser curada o no. Los tratamientos que pueden ser curativos son: resección (sólo en pacientes con cirrosis compensada), ablación y trasplante.

De esta forma se diseña un modelo con 22 estados de salud: 14 estados resultan de la combinación del tipo de cirrosis y el tamaño del tumor (incluyendo la inexistencia de tumor), 5 estados sin tumor dependiendo del tratamiento curativo recibido y del tipo de cirrosis, un estado asociado a recidiva del tumor, un estado sin tumor tras recidiva, y un último estado representando la muerte. Este último estado es absorbente, es decir, de él no se puede salir. Los estados se resumen en la Tabla 5: Tabla 4. Estados en el Modelo de Markov

Cirrosis compensadaCirrosis compensadaCirrosis compensadaCirrosis compensada

Sin tumor

CHC no diagnosticado

Tumor pequeño

Tumor mediano

Tumor grande

CHC diagnosticado Tumor pequeño


Tumor mediano

Tumor grande

Cirrosis Cirrosis Cirrosis Cirrosis descompensadadescompensadadescompensadadescompensada

Sin tumor

CHC no diagnosticado

Tumor pequeño

Tumor mediano

Tumor grande

CHC diagnosticado

Tumor pequeño

Tumor mediano

Tumor grande

Tras tratamiento curativoTras tratamiento curativoTras tratamiento curativoTras tratamiento curativo

Cirrosis compensada

Sin tumor tras resección

Sin tumor tras ablación

Sin tumor tras trasplante

Cirrosis descompensada Sin tumor tras ablación

Sin tumor tras trasplante

Recidiva Con tumor por recidiva

Sin tumor tras recidiva

MuerteMuerteMuerteMuerte

Los valores de los parámetros fundamentales, sensibilidad y especificidad de la EA, provienen de los resultados del meta-análisis realizado en el presente informe para población con cirrosis (estudios con 100% de sujetos con cirrosis). Aparte de la revisión sistemática realizada en el marco de este informe para alcanzar el primer objetivo, se han realizado revisiones de la literatura complementarias para identificar valores de los parámetros necesarios para el modelo. Algunos parámetros son obtenidos de estadísticas oficiales (por ejemplo, muerte por todas las causas por sexo y por edad) o se basan en supuestos (en función de la literatura y corroborados por panel de expertos). Los costes utilizados provienen de distintas fuentes, todas ellas nacionales, y ajustadas por el índice de precios al consumo (IPC) mediante la herramienta de conversión de rentas del Instituto Nacional de Estadística (INE) (http://www.ine.es/calcula/).


Figura 1. Modelo de Markov


Figura 2. Árbol de decisión para el proceso de detección precoz y diagnóstico

TC/RM negativo (VN) Vigilancia

Ecografía positiva (FP)

TC/RM positivo (FP) Exceso de uso de recursos para descubrir y error y vuelta a vigilancia

No cáncer

Ecografía negativa (VN) Vigilancia

especificidad

Vigilancia

TC/RM negativo (FN) Vigilancia (Diagnóstico en próxima ecografía o aparición de síntomas)

Ecografía positiva (VP)

sensibilidad TC/RM positivo (VP) Diagnóstico de CHC + Tratamiento

Cáncer

Cirrosis Ecografía negativa (FN) Vigilancia (Diagnóstico en próxima ecografía o aparición de síntomas)

No cáncer No síntomas --> No diagnóstico --> No tratamiento

No vigilancia No síntomas --> No diagnóstico --> No tratamiento

Cáncer

Síntomas --> Diagnóstico --> Tratamiento


III.3.1.2. Análisis de sensibilidad

Con el objeto de conocer la robustez de los resultados del modelo y ante la posible incertidumbre de los parámetros, se realizaron varios análisis de sensibilidad determinísticos univariantes y multivariantes. Se variaron los valores de todos los parámetros tomando valores extremos basados en supuestos a partir de la consulta con expertos y otras fuentes en unos casos, en otros se varían en ± la desviación estándar o ±20% de la media. Se presentan los resultados de aquellos que muestran más incertidumbre. Los valores utilizados pueden verse en el apartado de resultados.

Dadas las desventajas del análisis de sensibilidad determinístico, se realizó de forma complementaria un análisis de sensibilidad probabilístico en el que se evaluó la incertidumbre de los resultados del modelo cuando todos los parámetros se variaron al mismo tiempo. Se especificaron distintas distribuciones de probabilidad según el tipo de parámetro: distribución beta para las probabilidades, y distribución gamma o uniformes para el uso de recursos y los costes. Las distribuciones beta son adecuadas para representar parámetros que varían entre 0 y 1 como es el caso de las probabilidades y las utilidades. En el caso de las probabilidades, los parámetros representan la ocurrencia y no ocurrencia de un evento. Los valores de los parámetros utilizados en las funciones de distribución pueden consultarse en el apartado de Resultados. Los parámetros de las funciones de costes tomaron de media el valor del caso base y de desviación estándar ±20% de la media. Simulaciones de Monte Carlo de 1000 iteraciones permitieron obtener el plano coste-efectividad probabilístico y la curva de aceptabilidad. Se informa de valores medios, desviación estándar e intervalos de confianza (percentiles 0,025 y 0,975) de las simulaciones.

III.3.2. Análisis de impacto presupuestario

Un análisis de impacto presupuestario tiene por objetivo ser una herramienta para la toma de decisiones presupuestaria. Decidir cuánto presupuesto destinar a un cambio en la política sanitaria requiere conocer la realidad actual con precisión. Puesto que no nos es posible conocer qué estrategias de vigilancia se están realizando actualmente en el SNS ni con qué grado de cobertura, optamos por presentar las estimaciones del impacto presupuestario bruto de varios escenarios hipotéticos sin llegar a presentar el impacto presupuestario neto (diferencia entre escenarios futuros hipotéticos y escenario actual). Por lo tanto, para el presente informe se realizó una estimación del impacto presupuestario


bruto de tres escenarios hipotéticos: a) no existe programa de vigilancia; b) existe programa consistente en EA semestral en pacientes con cirrosis en España para todo el SNS, y la adherencia a dicho programa es del 100%; c) existe programa pero la adherencia es del 77% [53]. Se estimaron estos costes para un horizonte temporal de 5 años, desde la perspectiva del SNS y sin aplicar tasa de descuento tal y como recomiendan las guías metodológicas [60]. Los costes utilizados se expresan en euros de 2017.

En primer lugar, se estimó la población susceptible de formar parte del programa de vigilancia. Partiendo de la población residente en España a 1 de enero de 2016 (www.ine.es) se estima la población de determinada edad atendiendo a la edad media de diagnóstico de la cirrosis en España. Se supone, a partir de varias fuentes, que esta edad es 55 años para la cirrosis por VHC, 45 años para la cirrosis por VHB, y de 50 años para la cirrosis alcohólica. Se asume que la prevalencia de la cirrosis en estos grupos de edad es del 1%, (no se tiene en cuenta la existencia de nuevos casos cada año (incidencia)) y que la cirrosis se reparte en las siguientes proporciones según la hepatopatía de base: 26% debido a VHC, 10% debido a VHB, y 64% debido a alcoholismo [53]. Se asume que la cirrosis se debe a una única causa a pesar de que es sabido que en una parte de la población con cirrosis se dan más de una posible etiología, VHB y alcohol o VHC y alcohol, al mismo tiempo [10,61]. Con estos datos se estimó la población de determinada edad con cirrosis debido a estas tres causas.

En segundo lugar, se estimó el coste de cada escenario para cada población haciendo uso del mismo modelo matemático diseñado para la evaluación económica, y de los valores utilizados en el caso base, con las excepciones del tamaño de la población, tasa de descuento (0% en este caso) y adherencia.

El impacto bruto por CC. AA. se estima de forma proporcional al porcentaje de la población por CC. AA. de 50 años o más sobre el total nacional en 2016.

III.4. III.4. III.4. III.4. Análisis de los aspectos éticos, Análisis de los aspectos éticos, Análisis de los aspectos éticos, Análisis de los aspectos éticos, sociales, legales, organizacionales y sociales, legales, organizacionales y sociales, legales, organizacionales y sociales, legales, organizacionales y relacionados con los pacientesrelacionados con los pacientesrelacionados con los pacientesrelacionados con los pacientes

Para la evaluación de los aspectos éticos, de pacientes, sociales, legales y organizacionales específicos relativos a la tecnología, se ha adaptado el marco evaluativo del Core Model 3.0. de EUnetHTA, así como los criterios


establecidos por la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del Sistema Nacional de Salud [62] y se ha realizado una búsqueda sistemática y una revisión narrativa de la literatura encontrada. Para ello se desarrolló un protocolo detallado que describe las siguientes etapas del proceso: 1) definición del alcance de revisión, 2) descripción de los criterios de selección de los estudios de la revisión, 3) fuentes de información y estrategia de búsqueda de los estudios, 4) extracción, análisis y síntesis de datos.

III.4.1. Alcance de la revisión

El alcance de la evaluación partió de la misma población, intervención y comparación mencionados anterior y exploró las categorías y dominios establecidos en el Core Model 3.0 de EUnetHTA sobre aspectos éticos, de pacientes, sociales, legales y organizacionales [62]. Los aspectos éticos recogen los relacionados con valores, moral, cultura y autonomía del paciente, balance riesgos y beneficios, derechos humanos y dignidad. Los aspectos sociales y aquellos relacionados con los pacientes buscan recoger el impacto en la salud, la perspectiva de pacientes y cuidadores, las experiencias de la enfermedad/condición y del uso de la tecnologías, las preferencias y medidas de resultado importantes para los pacientes, el auto-manejo del problema de salud, las necesidades de información y apoyo de los pacientes y la aceptabilidad de la tecnología. Los aspectos legales recogen las leyes, normas, protección de datos y regulación de mercado relacionados con la tecnología a evaluar. Los aspectos organizacionales analizan cómo impacta la tecnología en el proceso o flujo de trabajo, la planificación o implementación, las necesidades informativas y formativas, así como en la aceptabilidad por parte de los profesionales del sistema sanitario.

III.4.2. Criterios de selección de los estudios

En cuanto a diseños de estudios, se incluyeron estudios experimentales y cuasi-experimentales, estudios observacionales, revisiones sistemáticas y narrativas que cubran aspectos éticos, organizativos, sociales y de pacientes, opiniones y editoriales referentes a la población, intervención y comparación mencionadas. Se excluyeron las cartas al editor, resúmenes de congresos, estudios en animales o estudios in vitro. Se incluyeron documentos en español e inglés y se excluyeron los otros idiomas.


III.4.3. Fuentes de información, estrategia de búsqueda y proceso de selección

Se consultaron las siguientes bases de datos electrónicas hasta julio de 2017: MEDLINE y PreMedline, EMBASE y CINAHL (Tabla 5). Tabla 5. Bases de datos electrónicas consultadas para la búsqueda


relacionados con los pacientes

Base de datos Período de búsqueda

MEDLINE y PreMEDLINE (OvidSP) 1946 - julio 2017

EMBASE (Elsevier) 1974 - julio 2017

CINAHL (EBSCOhost) 1982 - julio 2017

En el Anexo 5 se muestra la estrategia de búsqueda. Para la búsqueda bibliográfica no se aplicaron restricciones por idioma ni por fechas.

El proceso de selección de los estudios se realizó por dos revisores de forma independiente que resolvieron en discusión los casos de duda y/o desacuerdos. La selección de los estudios se realizó a partir de los títulos y resúmenes recuperados en las bases de datos según los criterios de selección antes citados. Los artículos seleccionados como relevantes fueron analizados a texto completo y de forma independiente por los revisores, clasificándolos en incluidos o excluidos según dichos criterios. También se exploraron páginas web relevantes.

III.4.4. Extracción de datos, análisis y síntesis de los hallazgos

La extracción de datos de los estudios incluidos se llevó a cabo por dos revisores. Los datos a extraer fueron los relativos a la identificación del artículo (autores, fecha de publicación, país donde se realizó el estudio, etc.), metodología (diseño, características de las intervenciones, características de los pacientes) y resultados del estudio relevantes para este informe basado en las categorías y dominios del CoreModel 3.0. Estos datos fueron recogidos en hojas electrónicas diseñadas ad hoc. No se evaluó la calidad metodológica de los estudios.

Se realizó una síntesis narrativa teniendo en cuenta criterios de relevancia, coherencia y la triangulación de los resultados. La relevancia evalúa hasta qué punto el conjunto de las evidencias y argumentos


analizados que apoyan un resultado de la revisión es aplicable al contexto específico de aplicación, teniendo en cuenta, la población, el fenómeno de interés y el entorno organizativo y social [63].

III.4.5. Participación de pacientes

Se identificaron 2 asociaciones de pacientes y cuidadores que fueron invitados a participar en el proceso de elaboración del informe con el objetivo de incorporar su perspectiva al mismo. Se contactó con ellas al menos 2 veces por correo electrónico. Aunque se mantuvo repetidos contactos no fue finalmente posible incluir a ninguna organización de pacientes en el grupo elaborador.

III.5. III.5. III.5. III.5. Evaluación de la calidad de la Evaluación de la calidad de la Evaluación de la calidad de la Evaluación de la calidad de la evidencia y formulación de evidencia y formulación de evidencia y formulación de evidencia y formulación de recomendacionesrecomendacionesrecomendacionesrecomendaciones La calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones se calificó mediante el sistema GRADE (del inglés, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [42], en el que se recomienda establecer de forma explícita las variables de resultado de interés y clasificar su importancia para la toma de decisiones como crítica, importante o no importante (estas últimas no se evalúan con el GRADE). En el presente estudio, el equipo investigador ha establecido como variables críticas de efectividad: 1) detección precoz de CHC, 2) aplicación de tratamiento curativo y 3) supervivencia (Tabla 6). Como variables importantes se han establecido el rendimiento diagnóstico y la calidad de vida relacionada con la salud.

Tabla 6. Variables de interés y su importancia relativa

Críticas

- Tasa de CHC detectado precozmente, mediante un sistema explícito de

estadiaje (e.g., BCLC, criterios de Milán).

- Tasa de aplicación de tratamientos curativos (i.e., trasplante, resección

quirúrgica, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol).

- Tasa de supervivencia.

Importantes - Calidad de vida relacionada con la salud.

- Rendimiento diagnóstico.


En el sistema GRADE la recomendación de realizar (o no realizar) una intervención se basa, por un lado, en el balance entre los beneficios y, por otro lado, en los riesgos, los inconvenientes y, potencialmente, los costes. Si los beneficios superan a los riesgos e inconvenientes, se recomendará que los clínicos ofrezcan la intervención a los pacientes. La incertidumbre asociada con el balance entre los beneficios, riesgos e inconvenientes será la que determine la fuerza de las recomendaciones.

En el sistema GRADE hay sólo dos niveles de recomendaciones: fuertes y condicionales. En base a la evidencia disponible, si se está muy seguro que los beneficios son claramente superiores a los riesgos e inconvenientes (o al contrario), se llevará a cabo una recomendación fuerte. Si se considera que los beneficios, los riesgos y los inconvenientes mantienen un equilibrio estrecho, o existe una incertidumbre apreciable sobre la magnitud de los beneficios y riesgos, se debe ofrecer una recomendación condicional. Además, dado que los valores y preferencias de los pacientes son importantes para la toma de decisiones clínicas, se deberían ofrecer recomendaciones condicionales cuando pacientes completamente informados y, con distintas preferencias, toman opciones diferentes.

A continuación, se describen los factores que son necesarios considerar a la hora de calificar la evidencia (Tabla 7). Se recomienda la consideración de los factores que pueden aumentar el nivel de evidencia solo cuando no existen limitaciones metodológicas importantes en los estudios analizados:

Tabla 7. Determinantes de la calidad de la evidencia

Factores Descripción Valoración

Tipo de Tipo de Tipo de Tipo de

evidenciaevidenciaevidenciaevidencia

- Ensayo controlado aleatorizado

- Estudio observacional

- Cualquier otra evidencia

- Alta

- Baja

- Muy baja

Factores Factores Factores Factores

que que que que

pueden pueden pueden pueden

bajar la bajar la bajar la bajar la

calidad calidad calidad calidad

- Limitaciones en los estudios

- Inconsistencia de los resultados

- Carácter indirecto de la evidencia

- Imprecisiones

- Sesgo de publicación o notificación

- Importante: -1; muy importante: -2



- Imprecisa: -1: muy imprecisa: -2

- Probable: -1; muy probable: -2


Tabla 7. Determinantes de la calidad de la evidencia

Factores Descripción Valoración

Factores Factores Factores Factores

que que que que

pueden pueden pueden pueden

incrementar incrementar incrementar incrementar

la calidadla calidadla calidadla calidad

- Tamaño del efecto observado

- Gradiente dosis/respuesta

- Factores de confusión plausibles

habrían reducido el efecto

demostrado, o incrementado un efecto

no observado

- Fuerte: +1; muy fuerte: +2

- Presente: +1

- Presente: +1

Después de examinar el proceso de clasificación de la evidencia, la calidad global de la evidencia será clasificada de la siguiente manera (Tabla 8):

Tabla 8. Niveles de calidad de la evidencia

NIVEL DESCRIPCIÓN

Alta

Mucha confianza en que el verdadero efecto está cerca de la

estimación del efecto. Es muy poco probable que nuevos estudios

modifiquen la confianza que se tiene en el resultado estimado.

+ + + +

Moderada

Confianza moderada en la estimación del efecto. El verdadero efecto es

probable que esté cerca del efecto estimado, pero hay posibilidad de

que sea sustancialmente diferente. Es probable que nuevos estudios

tengan un impacto importante en la confianza que se tiene en el

resultado estimado y que éstos puedan modificar el resultado.

+ + +

Baja

Confianza limitada en el efecto. El verdadero efecto puede ser

sustancialmente diferente de la estimación del efecto. Es muy probable

que nuevos estudios tengan un impacto importante en la confianza que

se tiene en el resultado estimado y que éstos puedan modificar el

resultado.

+ +

Muy Baja Muy poca confianza en la estimación del efecto. El verdadero efecto es

probable que sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto.

Cualquier resultado estimado es muy incierto. +


IV. Resultados IV.1. IV.1. IV.1. IV.1. EfectividadEfectividadEfectividadEfectividad

La búsqueda electrónica produjo 2402 referencias, de las que quedaron 2059 una vez eliminados los duplicados (Figura 3). En la Tabla 9 se describen los resultados obtenidos en cada una de las bases de datos electrónicas consultadas.

Tabla 9. Resultados en las bases de datos consultadas

Bases de datos Nº de resultados obtenidos

MEDLINE (OvidSP) 204

EMBASE (Elsevier) 852

Cochrane (Wiley Online Library) 46

CRD (NIHR) 51

CINAHL (Ebsco Host) 56

PUBMED (NLM) 1081

BVS (Bireme/OPS/OMS) 43

MEDES 50

ICTRP (WHO) 19

Total de referencias con duplicados 2402

Total de referencias sin duplicados 2059

Posteriormente se realizó una segunda búsqueda en Pubmed con una estrategia menos específica, para el mismo periodo temporal, en la que se obtuvieron 492 referencias no duplicadas con la primera búsqueda (Tabla 10).

Tabla 10. Resultados en la segunda búsqueda realizada en PUBMED

Bases de datos Nº de resultados obtenidos

PUBMED (NLM) 671




Del total de títulos obtenidos, se seleccionaron 173 referencias para su lectura a texto completo, tras la cual se incluyeron 60 estudios. Siete estudios adicionales se identificaron mediante búsqueda manual. Por tanto, se incluyeron finalmente 67 estudios: 2 RS [27,64], 5 ECAs [65–69] y 60 estudios observacionales [10,25,38,70–113].

Una RS [64] y 50 estudios primarios compararon la vigilancia con EA (con o sin AFP) frente a la no-vigilancia, o distintos periodos de vigilancia. Dos RS fueron excluidas debido a que incluyeron estudios donde un número indeterminado de pacientes recibió la vigilancia mediante TC o RM [37,114]. El ECA publicado por Sherman et al. (1995) [68] comparó EA + AFP frente a AFP sola, por lo que fue excluido de este análisis, aunque ofrece el rendimiento diagnóstico de ambos test (ver siguiente párrafo). El ECA publicado por Chen et al. (2003) [115] fue excluido porque aplicaron la EA como técnica diagnóstica en pacientes con niveles anormales de AFP (que además fue medida por hemaglutinación pasiva inversa, una técnica menos sensible que el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas). Siete estudios realizados en Italia [116–122] fueron excluidos por la posibilidad de que sus muestras estuvieran solapadas con la muestra incluida en el estudio publicado por Cucchetti el al. (2014) [76] (no puede determinarse con seguridad a partir de los datos publicados). Este último estudio analiza una base de datos de pacientes con CHC tratados en 18 centros italianos durante un período de 25 años (1987-2012); además se realiza una estimación rigurosa del SAD para la vigilancia a 6 y 12 meses, y se ofrecen resultados sobre las tres variables críticas establecidas en esta revisión. Otros estudios también incluyen muestras que parecen solapadas, pero se han mantenido porque ofrecen resultados sobre distintas medidas de resultado [54, 55; 71, 90].

Excepto el ECA publicado por Pocha et al. (2013) [69] (donde se comparó la EA vs. TC), no se identificó ningún otro estudio que comparara resultados de salud de la vigilancia con EA frente a otras técnicas de cribado en muestras independientes. Tan solo se identificaron estudios que realizaron comparaciones intragrupo sobre el rendimiento diagnóstico de la EA frente a la AFP, su combinación, o frente a la resonancia magnética (1 RS [27] y 14 estudios primarios [32,68,123–134]). En el caso de la TC, dos estudios fueron excluidos debido a que sólo consideraron la aplicación puntual de la TC inmediatamente anterior al diagnóstico de CHC [135,136].

A continuación, se describen las características, valoración del riesgo de sesgo y principales resultados de los estudios incluidos en esta revisión.


Figura 3. Proceso de selección de los estudios incluidos en la revisión sistemática

de la efectividad

173 referencias seleccionadas

por título/resumen

Búsqueda 1: 2402 referencias;

2059 sin duplicados

2368 referencias descartadas por título/resumen

113 artículos excluidos: - 29 no comparan con no-vigilancia u otra técnica. - 20 incluyen un número indeterminado de pacientes que reciben la vigilancia con TC o RM. - 10 no especifican la técnica de imagen. - 11 presentan un solapamiento de la muestra o analizan la misma muestra que estudios incluidos. - 4 presentan sólo un cribado, no vigilancia - 7 utilizan otra estrategia (e.g., EA en 2ª fase) o tipo de EA (con contraste, endoscópica). - 11 por no ofrecer datos suficientes para calcular el rendimiento diagnóstico. - 4 por incluir menos de 10 pacientes por grupo - 17 por otros motivos (e.g., revisiones no sistemáticas, modelo matemático, estudios de caso)

60 estudios seleccionados

2 RS 5 ECAs 60 estudios observacionales

7 estudios seleccionados por búsqueda

manual

Búsqueda 2 (Pubmed): 671 referencias;

492 sin duplicados en búsqueda 1

2541 referencias


IV.1.1. Características de los estudios incluidos

Revisiones sistemáticas

Las características de las dos RS incluidas se muestran en la Tabla 11. Aghoram et al. (2012) [64] analizan la efectividad de la vigilancia con AFP y/o EA en pacientes con hepatitis B crónica, incluyendo sólo ECAs. Por otra parte, Singal et al. (2009) [27] incluyen estudios prospectivos en pacientes con cirrosis que ofrecen los datos de la sensibilidad de la vigilancia con EA (con o sin AFP) en la detección de CHC.

Estudios primarios

Las características de los estudios primarios incluidos se muestran en las Tabla 12 y 13. En cuanto a la efectividad de la vigilancia vs. no-vigilancia y/o distintos intervalos de vigilancia, fueron incluidos 50 estudios. Tres de ellos fueron ECAs, dos de los cuales compararon la vigilancia en distintos intervalos temporales [65,66]. El tercero comparó la vigilancia con EA y AFP frente a la no-vigilancia [67]. El resto fueron estudios observacionales, 9 prospectivos [10,25,74,80,83–85,93,96] y 38 retrospectivos [38,70–73,75–79,81,82,86–92,94,95,97–101,103–113,132]. Los tamaños muestrales varían ampliamente, con una mediana de 219 pacientes. Once estudios tuvieron muestras menores de 100 pacientes, 7 estudios entre 1000-3000 pacientes, mientras que las dos mayores muestras fueron de 18.816 y 45.071 pacientes, respectivamente [67,109]. En la mayoría de estudios que ofrecen datos al respecto, más de un 80% de los pacientes padecía cirrosis antes de ser diagnosticado de CHC. En 9 estudios la principal etiología fue la hepatitis B y sólo en 6 estudios la infección por VHC fue mayoritaria. Ningún estudio ofreció resultados de calidad de vida relacionada con la salud.

Respecto al rendimiento diagnóstico de la EA frente a otras técnicas, se incluyeron 14 estudios observacionales (7 prospectivos y 6 retrospectivos) y 1 ECA. Además, uno de los estudios de efectividad también comparó el rendimiento diagnóstico de la EA frente a AFP [107]. Por tanto, 15 estudios ofrecen datos sobre la comparación EA vs. AFP, 8 sobre la comparación EA vs. EA + AFP, 2 sobre la comparación EA vs. RM, y uno sobre EA vs. TC. Los tamaños muestrales oscilan entre 118 y 3.233, con una mediana de 522; en 10 estudios todos los pacientes presentaban enfermedad hepática crónica (cirrosis en 8), mientras que en el resto el principal factor de riesgo fue la hepatitis vírica. La incidencia anual de CHC varió entre 0.14% y 8.5% (mediana 2.8%). En 12 estudios


el diagnóstico de CHC fue confirmado histológicamente al menos en una parte de la muestra. El tiempo de seguimiento (mediana) estuvo entre 15 y 57 meses.


Tabla 11. Características de las RS incluidas

1er autor, año

Bases de datos consultadas y fecha de búsqueda

Criterios de selección Nº estudios incluidos y tamaño muestral

Evaluación del riesgo de sesgo

Medidas de resultado evaluadas

Singal

(2009) [27]

MEDLINE

SCOPUS

(hasta el 1 de julio de 2007)

1) Uso de EA, con o sin AFP, en

pacientes con cirrosis

2) Estudios prospectivos

3) Se reporta el número de CHC,

en total y en estadio temprano,

y número de falsos negativos

13 estudios

observacionales

Quality

Assessment Tool

for Diagnostic

Accuracy

(QUADAS)

- Sensibilidad y

especificidad

Aghoram

(2012) [64]

Cochrane Hepato-Biliary Group

Controlled Trials Register

Cochrane Central Register of

Controlled Trials (CENTRAL)

MEDLINE

EMBASE

Science Citation Index Expanded

Chinese Medical Literature

Electronic Database

(WanFangData)

Chinese Knowledge Resource

Integrated Database

1) ECAs publicados en

cualquier idioma

2) pacientes con hepatitis B

crónica, sintomática o no,

durante más de 6 meses

3) que utilicen EA de alta

resolución, AFP o ambos

3 ECAs Criterios

Cochrane

- Mortalidad por

cualquier causa

- Mortalidad

específica

- Eventos adversos

- Calidad de vida

- Tasa de CHC

temprano

- Supervivencia

AFP: alfafetoproteína; ECA: ensayo controlado aleatorizado; EA: ecografía abdominal


Tabla 12. Características de los estudios primarios que comparan Vig vs. No-Vig, o distintos intervalos de vigilancia

Primer autor, año,

país

Diseño (Periodo de inclusión de pacientes)

Grupos en comparació

n Cirrosis Hepatitis B/C

C-P clase C

Test Intervalo de vigilancia

Medidas de resultado

Al Hasani (2014) [70] Suiza

Retrospectivomulticéntrico (Ago 2010 - Ago 2011)

V: 48 NV: 34

V: 96% NV: 74%

V: 21% / 21% NV: 35% / 33%

V: 8.3% NV: 5.9%

EA

2 EA separadas por 6 meses, en el año previo al diagnóstico

- Estadio del tumor (BCLB) - Tasa de tratamiento curativo

Appel-da-Silva (2016) [71] Brasil

Retrospectivo1 centro

(Mar 2005 -Mar 2014)

V6M: 38 V+6M: 37

100% 2.7% / 67% 9.5% EA y AFP

Cada 6 meses - Estadio del tumor (BCLB)

Bouali (2012) [72] Túnez

Retrospectivo V: 25 NV: 80

- - - EA Cada 4-12 meses

- Estadio del tumor (unifocal<3 cm)

- Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia

Chaiteerakij (2017) [73] Tailandia


(2007 - 2013)

V: 103 NV: 343

V: 93.2% NV: 95.9%

V: 61.2% / 25.2% NV: 52.2%/17.8%

V: 2% NV: 0.9%

EA

Más de una EA en el año previo al diagnóstico

- Estadio del tumor (BCLB) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia

Chan (2008) [74] Hong Kong

Prospectivo 1 centro

(1991- 2004)

V: 441 NV: 925

- V: 93% / 11% NV: 95% / 5%

V: 7.7% NV: 8.2%

EA y AFP

Cada 6-12 meses

- Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 5 años

Cheung (2006) [75] Hong Kong


(2000 - 2003)

V: 97 NV: 126

- 78% / 7% V: 12% NV: 40%

EA y AFP

Cada 6-12 meses

- Estadio del tumor (TNM) - Supervivencia

Cucchetti (2014) [76] Italia

Retrospectivomulticéntrico (1987 - 2012)

V6M: 850 V12M: 234 NV: 296

100% V6M: 10%/62% V12M: 12%/61% NV: 13%/35%

- EA con o sin AFP

Cada 6 o 12 meses

- Estadio del tumor (Milán) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 5 años


Demir (2013) [77] Alemania


(Jul 1997 - Abr 2005)

V: 24 NV: 76

100% - / 50% - EA y AFP

Al menos 2 EA separadas por 6 meses


Edenvik (2015) [78] Suecia


(2005 - 2012)

V: 134 NV: 211

82% - V: 4.5% NV: 0.9%

EA

EA regular, con al menos 2/3 separadas por menos de 8 meses

- - Estadio del tumor (BCLB) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 5 años

El-Zayadi (2010) [79] Egipto


(2003 - 2008)

V: 122 NV: 473

V: 100% NV: -

V: 22% / 71% NV: 18% / 78%

V: 42.6% NV: 52%

EA y AFP

Cada 6 meses - Estadio del tumor (BCLB) - Tasa de tratamiento curativo

Elizalde (2016) [80] España

Prospectivo/ Retrospectivomulticéntrico (2009 - Ene 2015)

V: 32 NV: 79

V: 100% NV: 80%

V: 6% / 28% NV: 9% / 25%

V: 0% NV: 7.9%

EA y AFP

Cada 6 meses


Frey (2015) [81] Suiza

Retrospectivo multicéntrico (2011 - 2012)

V: 16 NV: 35

V: 94% NV: 77%

V: 19% / 44% NV: 12% / 31%

- EA Cada 6 meses


García (1995) [82] España

Retrospectivo 1 centro (1991 - Jul 1994)

V: 34 NV: 65

100% V: 8.8% / 41.2% NV: 12.3% /27.7%

V: 20.6% NV: 30.8%

EA Cada 6 meses - Estadio del tumor (unifocal<5 cm)

- Tasa de tratamiento curativo

Goh (2010) [83] Singapur

Prospectivo 1 centro (1988 - Jun 2009)

V: 186 NV: 927

- 81% / 7.6% - EA y AFP

Cada 6-12 meses

- Estadio del tumor (TNM) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia

Gómez (2011) [84] España


(2004 - Nov 2010)

V: 86 NV: 50

91.2% 15% / 51% 5.9% EA Cada 6 meses - Estadio del tumor (BCLB)

Han (2013) [85] Corea del Sur


(May 1990 -Dic 2004)

V6M: 219 V12M: 181

V6M: 84.9% V12M: 83.4%

V6M: 76.8%/18.4%

V12M: 68.6%/21.6%

V6M: 16% V12M: 21.5%

EA y AFP

Más o menos de 6 meses

- Estadio del tumor (TNM) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 5 años


Hong (2012) [86] Australia

Retrospectivo 1 centro

(1995 - 2012)

V: 138 NV: 90

- - - EA y AFP

Cada 6 meses - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 2 años

Huang (2016) [87] Australia


(2006 - 2014)

V: 121 NV: 122

- V: 15% / 41% NV: 11% / 17%

- EA Cada 6 meses

- Estadio del tumor - Supervivencia

Kemp (2005) [88] Australia


(Sep 1994 - Feb 2002)

V: 41 NV: 55

100% V: 27%/39% NV: 13%/30%

V: 10% NV: 25%

EA y AFP

Cada 6-12 meses

- Estadio del tumor (TNM) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 5

Khalili (2015) [89] Canadá


(2000 - Ene 2010)

V: 109 NV: 54

- - - EA y AFP

Cada 12 meses

- Estadio del tumor (BCLB)

Kohli (2014) [90] India

Retrospectivo2 centros (Jul 1999 - Ago 2012)

V: 100 NV: 64

100% V: 8%/40% NV: 5%/52%

V: 42% NV: 28%

EA con o sin AFP

Cada 6 meses - Estadio del tumor (BCLB) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 2 años

Kuo (2010) [91] Taiwán


(2002 - 2004)

V: 318 NV: 1118

100% V: 58%/47% NV: 55%/41%

V: 2.8% NV: 7.2%

EA y AFP

Al menos 2 en un año

- Estadio del tumor (BCLB) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 3 años

Martínez (1993) [92] España


(Nov 1989 -Mar 1993)

V: 43 NV: 92

- V: 4.7%/86%

NV: 5.4%/83.7% V: 4.7% NV: 19.6%

EA y AFP

Cada 6 meses - Estadio del tumor (unifocal <5 cm)


Miquel (2012) [93] España


(2004 - 2006)

V: 56 NV: 54

100% V: 1.8% / 63% NV: 1.9% / 57%

V: 0.9% NV: 2.7%

EA y AFP

Cada 6 meses



Nakano (2010) [94] Japón


(1995 - 2006)

V: 755 NV: 319

V: 79.6% NV: 66.8%

V: 9.5% / 83.8% NV: 18.5%/ 67.1%

V: 33.2% NV: 28.5%

EA y AFP

Cada 3 meses

- Estadio del tumor (Milán) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia

Onodera (1994) [95] Japón


(Ene 1980 - Ago 1992)

V: 19 NV: 97

- - - EA y AFP

Cada 5.4 meses de media

- Estadio del tumor (TNM) - Supervivencia

Pascual (2008) [96] España

Prospectivo 1 centro (1996 - Jun 2005)

V: 117 NV: 173

100% V: 3% / 61% NV: 6% / 35%

V: 9% NV: 19%

EA y AFP

Cada 6 meses

- Estadio del tumor (unifocal <5 cm)


Rodríguez (2017) [10] España

Prospectivo multicéntrico (Oct 2014 - Ene 2015)

V: 316 NV: 356

V: 94% NV: 81%

V: 2.5% / 55% NV: 5% / 34%

V: 4.7% NV: 11%

EA con o sin AFP

Cada 6 meses


Silveira (2008) [97] EEUU


(1976 - 2007)

V: 17 NV: 16

100% 0% 47% EA y AFP

Cada 6-12 meses


Singal (2013) [25] EEUU

Prospectivo multicéntrico

V: 72 NV: 11

- - / 100% 0% EA y AFP

Cada 6-12 meses

- Estadio del tumor (Milán)



(2005 - Mar 2012)

V: 42 NV: 140

V: 77% NV: 47%

V: 92% NV: 79%

0% EA

Al menos una EA en el año previo al diagnóstico

- Estadio del tumor (BCLB) - Supervivencia

Tanaka (1990) [98] Japón

Retrospectivo V: 22 NV: 83

V: 77.3% NV: -

- 0% EA y AFP

Cada 3-6 meses

- Estadio del tumor (unifocal <5 cm)


Tanaka (2006) [99] Japón


(1991 - Oct 2003)

V: 182 NV: 202

V: 84% NV: 76%

0% / 100% V: 3% NV: 3%

EA y AFP

Cada 6 meses



Taura (2005) [100] Japón

Retrospectivo (1991 - 2001)

V: 178 NV: 93

- - 5.9% EA y AFP

Cada 3-12 meses


Thein (2015) [101] Canadá


V: 302 NV: 540

V: 48% NV: 58%

100% hepatitis vírica

- EA Cada 6 o 12 meses


Tong (2010a) [102] EEUU


(1991 - 2008)

V: 26 NV: 52

V: 80% NV: 83%

100% / - V: 3.9% NV: 7.7%

EA y AFP

Cada 6-12 meses


Tong (2010b) [103] EEUU


(Sep 2000 -2007)

V: 219 NV: 59

73% V: 57% / 39% NV: 66% / 19%

V: 3.7% NV: 0%

EA y AFP


- Estadio del tumor (Milán) - Supervivencia

Toyoda (2016) [104] Japón


V3M: 16 V6M: 50 NV: 17

- - / 100%

(todos con RVS) 1.2%

EA y AFP

Cada 3 o cada 6 meses


Trinchet (2011) [65] Francia

ECA multicéntrico (Jun 2000 -Mar 2006)

V3M: 640 V6M: 638

100% V3M: 13%/45% V6M: 12%/44%

- EA



Unoura (1993) [105] Japón


(1983 - 1990)

V: 44 NV: 68

- - - EA y AFP

Cada 3 meses - Supervivencia a 5 años

Wang (2011) [66] Taiwán

ECA multicéntrico

V4M: 387 V12M: 357

- -

EA y AFP



Wong (2000) [106] EEUU


(Mar 1993 -Mar 1998)

V: 16 NV: 75

- V: 38% / 38% NV: 51% / 24%

- EA y AFP

Cada 6-12 meses

- Estadio del tumor (TNM) - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 2 años


Wong (2007) [107] Hong Kong

Retrospectivo 1 centro (2003 - Jun 2005)

V: 79 NV: 393

- 91% / 10% 4.7% EA y AFP

Cada 1-2 años - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia

Wong (2013) [108] Australia


(1995 - 2009)

V: 70 NV: 145

88% 23% / 31% 9.2% EA y AFP

Cada 6-12 meses


Wu (2016) [109] Taiwán


V: 23.952 NV: 21.119

V: 67% NV: 39%

V: 32% / 33% NV: 27% / 12%

- EA



Yeh (2016) [110] Taiwán


(2010 - 2012)

V3M: 135 V6M: 49

93% 46% / 42% 0% EA

Más de una EA en el año anterior al diagnóstico

- Estadio del tumor (BCLB)

Yu (2004) [111] Taiwán


(1996 - 1997)

V: 164 NV: 516

V: 92% NV: 68%

V: 68% / 44% NV: 63% / 23%

- EA EA rutinaria de seguimiento


Zapata (2010) [112] España


(2003 - 2005)

V: 40 NV: 45

- V: 63% (B o C) NV: 33% (B o C)

25.9% EA y AFP

Cada 6 meses - Estadio del tumor (Milán) - Tasa de tratamiento curativo

Zhang (2004) [67] China

ECA multicéntrico (1993 - 1997)

V: 9373 NV: 9443

- V: 100%/ - NV: 100%/ -

- EA y AFP

Cada 6 meses

- Estadio del tumor - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 5 años

Zhou (2000) [113] China


(1971 - 1997)

V: 1019 NV: 1723

78.2% 77.1% / 8.2% - EA y AFP

Cada 6 meses - Tasa de tratamiento curativo - Supervivencia a 10 años

C-P: Escala de estadificación Child-Pugh; ECAc: ensayo controlado aleatorizado por conglomerados; EA: ecografía abdominal; V: grupo de vigilancia; NV: grupo de no-vigilancia; V3M: grupo de vigilancia cada 3 meses; V4M: grupo de vigilancia cada 4 meses; V6M: grupo de vigilancia cada 6 meses; V12M: grupo de vigilancia cada 12 meses; AFP: alfafetoproteína; BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; TNM: Sistema de estadificación Tumor-Nódulo-Metástasis; RVS: respuesta viral sostenida (más de 24 semanas)


Tabla 13. Características de los estudios primarios que comparan EA vs. otras técnicas o su combinación 1

Primer autor, año

Diseño (Periodo de inclusión de pacientes)

Comparación

Pacientes

Incidencia anual de CHC

Cirrosis VHB/ VHC

C-P clase C

Técnica diagnóstica

Intervalo de

vigilancia

Seguimiento (meses)2

Atiq (2017) [123] EEUU


(2002 – Jul 2010)

EA AFP

EA+AFP

680 (cirrosis)

3.8% 100% 3.2% 56.2%

13.1% Imagen Cada 6 meses

26.7* (11.7)

Bolondi (2001) [134] Italia


(Mar 1989 – Nov 1991)

EA AFP

EA+AFP

313 (cirrosis)

4.1% 100% 17.6% 64.2%

3.8% Histología (80%) TC

Cada 6 meses

56* (6–100)

Chalasani (1999) [124] EEUU


(1994 – 1997)

EA AFP

285 (cirrosis)

2.7% 100% -

35% 23%

Histología (96%) TC (4%)

Cada 6 meses

15 (6-42)

Chang (2015) [125] Taiwán


(2002 – Jul 2010)

EA AFP

EA+AFP

1597 (vigilancia)

4.2% 100% 40.4% 58.5%

9%

Histología (12%) Imagen (86%)

Cada 3-6 meses

57 (17−168)

Kim (2016) [126] Corea del Sur

Retrospectivo

EA EA+AFP

720 (VHC)

- - -

100% - - - -

Kim (2017) [127] Corea del Sur


(Nov 2011 – Ago 2012)

EA RM

EA+AFP RM+AFP

407 (cirrosis)

8.5% 100% 70.8% 9.1%

0% Histología (47%)

TC (53%)

Cada 6 meses

18

Lee (2016) [128] Corea del Sur

Retrospectivo EA

EA+AFP 3233 (VHB)

0.7% - 100% -

- - - 55* (6-150)

Okazaki (1984) [129] Japón


(Jul 1980 – Dic 1982)

EA AFP

245 (EHC)

2.3% - 18% -

-

Histología (57%)

TC, otros (43%)

Cada 2-3 meses

-


Pateron (1994) [137] Francia


(1986 – 1987)

EA AFP

118 (cirrosis)

5.8% 100% 4.2% 29%

0% Histología (86%)

Cada 6 meses

36 (4-48)

Pocha (2013) [69] EEUU

ECA multicéntrico (Jun 2002 – Feb

2011)

EA AFP TC

163 (cirrosis)

6.6% 100% 1.8% 87.1%

0%


EA cada 6 meses TC anual

33 (0-90)

Sherman (1995) [68] Canadá

ECA multicéntrico (Feb 1989 – Mar

1994)

EA AFP

1069 (VHB) 0.5% 4% 95% -

- Histología Imagen

Cada 6 meses

26* (6-60)



(2004 – Sep 2006)

EA AFP

EA+AFP

442 (cirrosis)

2.8% 100% 4.1% 47.3%

4.6%


Cada 6 meses

42 (7–79)

Sutherland (2017) [131]


EA RM

192 (EHC)

- - 56% 29%

<1% Histología Imagen

- -

Tong (2001) [138] EEUU


(1991 – 1998)

EA AFP

602 (hepatitis vírica)

1.7% 29% 28.7% 73.4%

- Histología

Al menos una EA anual y 2 mediciones de AFP

34.5* (12–103)

Ungtrakul (2016) [133] Tailandia


EA AFP

EA+AFP

2293 (VHB no tratada)

0.14% 3.3% 100% -

0%


Cada 6 meses

42 (3-48)

Wong (2007) [107]


(2003 – Jun 2005)

EA AFP

472 (VHB y VHC)

- - 91% 10%

4.7% Cada 1-2 años

42.9 (14-85)

1 Todos los estudios ofrecen únicamente datos de comparación intra-grupo sobre rendimiento diagnóstico, excepto Pocha et al. (2013) [69], que además ofrece datos inter-grupo de efectividad entre EA y TC sobre aplicación de tratamiento curativo y supervivencia. 2 Mediana (rango), salvo las que figuran con asterisco (media). C-P: Escala de estadificación Child-Pugh; EA: ecografía abdominal; AFP: alfafetoproteína; TC: Tomografía Computarizada; VHC: Hepatitis C; VHB: Hepatitis B; RM: Resonancia Magnética; EHC: Enfermedad Hepática Crónica.


IV.1.2. Calidad metodológica de los estudios incluidos

Revisiones sistemáticas

La valoración de la calidad metodológica de las dos RS incluidas, evaluada mediante los criterios AMSTAR, se muestra en la Tabla 14. La revisión de Aghoram et al. (2012) [64] cumple con todos los criterios de calidad, si bien no se realizó meta-análisis debido al escaso número de estudios identificados y su heterogeneidad metodológica. En el caso de Singal et al. (2009) [37] tan sólo se usan dos bases de datos electrónicas (Medline y SCOPUS), se excluyeron resúmenes a congresos y no se listan los estudios excluidos.

Estudios primarios

La Tabla 15 muestra el resumen de la valoración del riesgo de sesgo, según los criterios Cochrane, de los 3 ECAs identificados, (la valoración completa se describe en el Anexo 6). El estudio de Trinchet et al. (2011) [65] obtiene un bajo riesgo de sesgo en la mayoría de dimensiones; no se menciona sin embargo si los resultados fueron evaluados de forma cegada. Lo mismo ocurre con el estudio de Pocha et al. (2013) [69], en el que además no se informa de si hubo ocultamiento de la asignación, y además se restringe a pacientes varones (veteranos de las fuerzas

Tabla 14. Nivel de calidad de las Revisiones Sistemáticas

Estudio

Diseño a priori

Selección y extracción de

datos por pares

Búsqueda bibliográfica

exhaustiva

Tipo de publicación como

criterio de inclusión

Listado de estudios incluidos

y excluidos

Características de los estudios

incluidos

Calidad de la evidencia de los

estudios incluidos evaluada y

documentada

Calidad de las evidencias

incluidas en las conclusiones

Métodos adecuados análisis

agregados de los hallazgos

¿Se valoró la probabilidad de

sesgo de publicación?

¿Se declaró la existencia de

conflicto de interés?

Aghoram

(2012)

[64]

SI SI SI NO SI SI SI SI - SI NO

Singal

(2009)

[27]

SI SI NO SI NO SI SI SI SI SI NO


armadas). Los dos ensayos restantes muestran un riesgo incierto en todas las dimensiones, al no reportarse la información correspondiente (en el caso del estudio publicado Wang et al. (2011) [66] se trata de un resumen presentado en un congreso). Respecto al estudio publicado por Zhang et al. (2004) [67], el análisis estadístico no controla por la agrupación por conglomerados; además, Aghoram et al. (2012) [64] señalan discrepancias entre los resultados reportados en el artículo mencionado [67] y otro trabajo publicado en chino sobre el mismo estudio [139]. Tabla 15. Riesgo de sesgo de los ECAs incluidos (resumen). Criterios

Cochrane

Primer autor, año

Generación de la secuencia

aleatorizada (sesgo de selección)

Ocultación de la asignación (sesgo

de selección)

Cegamiento (sesgo de realización y

detección) (resultados notificados

por el paciente)

Cegamiento (sesgo de realización y

detección) (resultados objetivos)

Manejo de los datos de resultados

incompletos (sesgo de desgaste)

(resultados a corto plazo) [≤ 3 meses]

Manejo de los datos de resultados

incompletos (sesgo de desgaste)

(resultados a largo plazo) [> 3 meses]

Notificación selectiva (sesgo de

notificación)

Otros sesgos

Prevención de la influencia

inapropiada de los financiadores

Libre de conflictos de interés

Trinchet (2011) [65]

+ + n.a. ? + + + + ? +

Pocha (2013) [69]

+ ? n.a. ? + + + - ? +

Wang (2011) [66]

? ? n.a. ? ? ? ? ? ? +

Zhang (2004) [67]

? ? n.a. ? ? ? ? - ? +

+ = bajo riesgo; ? = riesgo incierto; - = alto riesgo; n.a.: no aplicable (no se evalúan medidas subjetivas)

Los estudios observacionales fueron evaluados con la escala SIGN [46] (Tabla 16). Se ha calculado el número de dimensiones de calidad que se cumplen adecuadamente y parcialmente. Se ha considerado que todos los estudios definieron adecuadamente la pregunta de investigación y las medidas de resultados, y que la exposición a la intervención se evaluó de forma fiable. En ningún caso se informa de si los resultados fueron evaluados de forma cegada a la intervención; además de esto, el riesgo de sesgo se debe en la mayoría de las veces a la comparabilidad entre grupos de vigilancia y no-vigilancia, la falta de información sobre la adherencia al programa, y a la ausencia de análisis multivariado. De los 14 criterios evaluados, los que se cumplen adecuadamente son 9 en un estudio, 8 en cinco, 7 en diez, 6 en trece, 4 en uno y 5 en el resto.


Tabla 16. Riesgo de sesgo de los estudios observacionales (resumen). Escala SIGN

Primer autor, año

Pregunta claramente form

ulada

Poblaciones de origen comparables

Se indica cuántos de los pacientes a los que se

propuso participar lo hicieron en cada una de las ramas

¿Es probable que algunos pacientes padecieran el

evento de interés en el m

omento de iniciarse el

estudio? ¿S

e tuvo en cuenta en el análisis?

¿Qué porcentaje de individuos o de las cohortes

reclutadas en cada rama abandonan el estudio antes de

finalizar?

1

¿Se realiza alguna comparación entre los participantes

que completaron el estudio y los que se perdieron para

el seguimiento, en función de la exposición al factor a

estudio?1

Resultados finales están claramente definidos

¿La valoración del resultado final se hace en

condiciones ciegas en lo relativo al estado de la

exposición?

Si el enmascaramiento no fue posible, ¿hay pruebas

directas o indirectas de cómo puede haber influido el

conocimiento de la exposición sobre la evaluación del

resultado?

¿Es fiable la m

edida utilizada para valorar la

exposición?

¿Se proporciona evidencia procedente de otras

fuentes para demostrar que el m

étodo de evaluación

de resultados es válido y fiable?

¿Se ha evaluado m

ás de una vez el nivel de exposición

o el factor pronóstico?2

¿Se han identificado y tenido en cuenta de form

a

adecuada en el diseño y en el análisis del estudio los

principales elementos de confusión posibles? ¿Se ha

realizado un m

odelo de análisis m

ultivariante?

¿Se presentan los intervalos de confianza?3

Puntuación (A/B)

Al Hasani (2014) [70]

A B N.A. A A N.A. A D D A A D C B 6/2

Appel-da-Silva (2016) [71]

A D N.A. A D N.A. A D D A A D C C 5/0

Bouali (2012) [72]

A D N.A. A D N.A. A D D A A D B B 5/2


Chaiteerakij (2017) [73]

A B N.A. A D N.A A D D A A C B B 5/3

Chan (2008) [74]

A B D A D C A D D A A C C B 5/2

Cheung (2006) [75]

A B N.A A A N.A. A D D A A C C B 6/2

Cucchetti (2014) [76]

A B N.A. A A N.A. A D D A A C B A 7/2

Demir (2013) [77]

A D N.A. A A N.A. A D D A A C C B 6/1

Edenvik (2015) [78]

A D N.A. A A C A D D A A A C B 7/1

El-Zayadi (2010) [79]

A D N.A. A A N.A. A D D A A A C B 7/1

Elizalde (2016) [80]

A B N.A A D N.A. A D D A A A B B 6/3

Frey (2015) [81] A B N.A. A A N.A. A D D A A C C C 6/1

García (1995) [82]

A B N.A. A A N.A. A D D A A C C B 5/2


Goh (2010) [83] A D N.A. A D N.A. A D D A A C D B 5/1

Gómez (2011) [84]

A D D A A N.A. A D D A A C C B 6/1

Han (2013) [85]

A A D A D N.A. A D D A A C A A 8/0

Hong (2012) [86]

A D N.A. A D N.A. A D D A A C D B 5/1

Huang (2016) [87]

A D N.A. A D N.A. A D D A A C C C 5/0

Kemp (2005) [88]

A B N.A. A D N.A. A D D A A C A B 6/2

Khalili (2015) [89]

A D N.A. A A N.A. A D D A A C A A 8/0

Kohli (2014) [90]

A B N.A. A A N.A. A D D A A C C B 6/2

Kuo (2010) [91] A A N.A. A A N.A. A D D A A C A B 8/2


Martínez (1993) [92]

A B N.A. A D N.A. A D D A A C C B 5/2

Miquel (2012) [93]

A B A A D N.A. A D D A A C A A 7/1

Nakano (2010) [94]


Onodera (1994) [95]

A B N.A. A A N.A. A D D A A D C C 6/1

Pascual (2008) [96]

A B D A A N.A. A D D A A D A B 7/2

Rodríguez (2017) [10]

A B B A D N.A. A D D A A C C B 5/3

Silveira (2008) [97]

A B N.A. A A N.A. A D D A A C A B 7/2

Singal (2013) [25]

A B N.A. A A N.A. A D D A A A A A 9/1

Singal (2014) [38]

A B N.A. A D N.A. A D D A A C A A 7/1


Tanaka (1990) [98]

A B N.A A A N.A. A D D A A C C B 6/2

Tanaka (2006) [99]

A B N.A. A A N.A. A D D A A C C A 6/1

Taura (2005) [100]


Thein (2015) [101]

A B N.A. A D N.A. A D D A A A A A 8/1

Tong (2010a) [102]

A B N.A. A D N.A. A D D A A D A A 7/1

Tong (2010b) [103]


Toyoda (2016) [104]


Unoura (1993) [105]

A D N.A. D D N.A. A D D A A C C C 4/0

Wong (2000) [106]



Wong (2007) [107]


Wong (2013) [108]

A B N.A. A D N.A. A D D A A D A B 6/2

Wu (2016) [109]

A B N.A. A D N.A. A D D A A A A A 8/1

Yeh (2016) [110]

A D N.A. A D N.A. A D D A A C C C 5/0

Yu (2004) [111] A B N.A. A D N.A. A D D A A D A B 6/2

Zapata (2010) [112]

A B N.A. A D N.A. A D D A A D C C 5/1

Zhou (2000) [113]

A D N.A. A D N.A. A D D A A C C B 5/1

A: se cumple adecuadamente; B: se cumple parcialmente; C: no se cumple; D: no información; N.A.: No aplicable


Los estudios de rendimiento diagnóstico fueron evaluados con la escala QUADAS-2 (Tabla 17). En 7 estudios no pudo confirmarse si la muestra fue de pacientes consecutivos, y en 4 si se produjeron exclusiones inadecuadas. Para todos los estudios se consideró que el test de cribado se realizó sin conocimiento del test de referencia, pero lo contrario no pudo determinarse en ningún estudio. Sobre la validez del test de referencia, se ha valorado como adecuada cuando se incluyó confirmación histopatológica al menos en aquellos pacientes en los que fue posible realizarla. Tres estudios no informan del tiempo de seguimiento, otros tres muestran perdidas en el seguimiento (en uno de ellos el porcentaje fue menor al 10%, por lo que se ha considerado riesgo bajo) y en otros dos no pudo determinarse si hubo pérdidas.


Tabla 17. Riesgo de sesgo de los estudios de rendimiento diagnóstico. Escala QUADAS-2

Autor (año) DOMINIO 1

Selección de pacientes DOMINIO 2

Test de cribado DOMINIO 3

Test de referencia DOMINIO 4

Flujo y seguimiento Riesgo de sesgo

1.1 1.2 1.3 RS 2.1 2.2 RS 3.1 3.2 RS 4.1 4.2 4.3 RS

Atiq (2017) [123] D S D I S S B D D I D S S B I

Bolondi (2001) [134] D S S B S S B S D I S S S B B

Chalasani (1999) [124] S S S B S S B S D I S S S B B

Chang (2015) [125] S S S B S S B S D I S S S B B

Kim (2016) [126] D S D I S S B D D I D D D I I

Kim (2017) [127] D S S B S S B S D I S S S B B

Lee (2016) [128] D S D I S S B D D I S D D I I

Okazaki (1984) [129] S S S B S S B S D I D S S B B

Pateron (1994) [137] S S S B S S B S D I S S N B B

Sherman (1995) [68] S S S B S S B S D I S S N I I

Singal (2012) [32] S S S B S S B S D I S S N I I

Sutherland (2017) [131] D S S B S S B S D I S S S B B

Tong (2001) [138] D S D I S S B D D I S S S B I

Ungtrakul (2016) [133] S S S B S S B S D I S S S B B

S: Sí; N: No; D: no se informa; RS: Riesgo de sesgo; B: riesgo bajo; I: riesgo incierto.


IV.1.3. Descripción y análisis de los resultados

IV.1.3.1 Vigilancia (EA con o sin AFP) frente a No-vigilancia Aghoram et al. (2012) [64] realizaron una RS de ECAs en el marco de la Colaboración Cochrane, para determinar la eficacia de los programas de vigilancia en pacientes con hepatitis B crónica. Fueron incluidos 3 ECAs. Sherman et al. (1995) [68] compararon la vigilancia mediante EA + AFP frente a AFP sola y sólo ofrece datos de rendimiento diagnóstico, por lo no ha sido considerado en este análisis. Wang et al. (2011) [66] compararon dos periodos diferentes de vigilancia (4 y 12 meses), por lo que será descrito en el apartado correspondiente. Por último, se incluye el ECA de Zhang et al. (2004) [67], estudio que comparó la vigilancia (EA + AFP) en intervalos de 6 meses frente a la no vigilancia, y sobre el cual se han fundamentado las recomendaciones actuales de aplicar la vigilancia semestral [140,141]. En él fueron aleatorizados 19.200 participantes, reclutados entre 1993-1995. Los resultados mostraron que, con una adherencia al programa del 58.2% (cribados realizados), este resultó en una mayor detección de CHC temprano (según la clasificación china [142]: 60.5% vs. 0%; OR = 205, Intervalo de Confianza (IC) 95%: 12-3429; p < 0.001), aplicación de tratamiento curativo (i.e., resección: 46.5% vs. 7.5%; OR = 10.8, IC 95%: 3.95-29.5, p< 0.001) y supervivencia a 5 años (46.4% vs. 0%; OR = 117, IC 95%: 7-1960, p < 0.001). Sin embargo, dadas las limitaciones metodológicas de los estudios incluidos, los autores de la revisión concluyen que no existe suficiente evidencia para apoyar o refutar el uso de la EA y/o AFP para el cribado de CHC.

Por otra parte, se identificaron 50 estudios observacionales que compararon la vigilancia frente a la no vigilancia, o diferentes intervalos de vigilancia, con los que se realizaron distintos meta-análisis para las tres variables de resultado analizadas. En ningún caso se evaluaron resultados de calidad de vida relacionada con la salud. Los resultados obtenidos se describen a continuación.

1) Detección de CHC en estadio inicial: el estudio de Toyoda et al. (2016) [104] fue excluido al mostrar un valor extremo (OR = 50). El MA de 33 estudios ofreció una tasa significativamente mayor en el grupo de vigilancia (OR = 4.26; IC 95%: 3.49, 5.19) con heterogeneidad significativa (I2 = 69%) (Figura 4, Tabla 18). El análisis de subgrupos mostró que los estudios realizados en Norteamérica (6 en EEUU y uno en Canadá) obtuvieron un menor efecto que los realizados en Europa o Asia (p = 0.01), mientras que los realizados en su mayor parte en la década de los 90


obtuvieron un efecto mayor que los llevados a cabo posteriormente (p = 0.05). Los estudios de mayor calidad mostraron un menor efecto, aunque la diferencia no alcanzó la significación (p = 0.07). Las meta-regresiones realizadas (porcentaje de pacientes con cirrosis, VHB, VHC, o nivel C en la escala Child-Pugh, respectivamente) no resultaron significativas.

El test de Harbord resultó significativo (B = -2.04, p = 0.001), pero en sentido contrario al habitual “small-study effects”, es decir, los estudios pequeños tendieron a mostrar efectos pequeños.

Figura 4. Meta-análisis de efectos aleatorios sobre la tasa de detección de CHC en

estadio inicial


Tabla 18. Resultados de los meta-análisis realizados sobre detección del

tumor en estadio inicial

K Vig No-Vig OR (IC 95%) I2 Diferencia

entre

subgrupos

Todos los estudios 33 69.9% 29.6% 4.26 (3.49, 5.19) 69.3%

Estadiaje

p = 0.29 Milán 9 75.7% 32.8% 4.70 (3.09, 7.14) 75.1%

BCLC 13 64.2% 30.6% 3.49 (2.54, 4.78) 71.3%

Otros 11 62.1% 26.2% 4.67 (3.83, 5.68) 0%

Diseño

p = 0.72 Prospectivo 6 67.3% 28.7% 4.08 (3.33, 5.01) 7.3%

Retrospectivo 27 70.4% 29.3% 4.33 (3.39, 5.53) 72.1%

Calidad metodológica

p = 0.07 7-9 12 70.7% 28.3% 3.28 (2.23, 4.82) 81.8%

<7 21 70.0% 30.6% 4.94 (3.96, 6.16) 53.2%

Región

p = 0.01 Europa 13 73.4% 33.5% 4.51 (3.27, 6.21) 68.4%

EEUU-Canadá 7 68.9% 45.4% 2.13 (1.14, 3.97) 65.5%

Asia 9 68.5% 27.9% 5.73 (4.45, 7.36) 55.4%

Periodo

p = 0.05

Antes del 2000 8 71.9% 33.0% 4.89 (3.02, 7.93) 53.1%

Después del 2000 19 64.9% 30.7% 3.69 (2.85, 4.76) 63.9%

Test

p = 0.51 EA sola 9 72.7% 36.4% 4.85 (3.10, 7.58) 68.2%

EA + AFP 24 69.4% 28.1% 4.09 (3.26, 5.14) 70.6%

AFP: alfafetoproteína; EA: ecografía abdominal; OR: odds ratio ; IC: Intervalo de confianza; I2: Índice de heterogeneidad; BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; Vig: Vigilancia

2) Aplicación de tratamiento curativo: el MA de 33 estudios también fue significativamente favorable al grupo de vigilancia (OR = 3.65, IC 95%: 2.94, 4.52), pero de nuevo con alta heterogeneidad (I2 = 90%) (Figura 5, Tabla 19). Los análisis de subgrupos no resultaron significativos. El porcentaje de pacientes con cirrosis se relacionó positivamente con el efecto observado (p = 0.007). El test de Harbord resultó significativo (B = 2.91, p < 0.001).


Figura 5. Meta-análisis de efectos aleatorios sobre la tasa de aplicación de

tratamiento curativo.

Tabla 19. Resultados de los meta-análisis realizados sobre aplicación de

tratamiento curativo

k Vig No-Vig

OR (IC 95%) I2 Diferencia entre

subgrupos


Estadiaje

p = 0.19 Milán 7 63.1% 30.4% 4.20 (3.54, 5.00) 0%

BCLC 9 58.8% 30.7% 3.20 (2.31, 4.43) 54.3%

Otros 9 45.0% 15.5% 5.12 (3.31, 7.92) 63.3%

Diseño

p = 0.77 Prospectivo 6 57.4% 25.7% 3.44 (2.24, 5.29) 83.9%

Retrospectivo 27 35.4% 23.7% 3.70 (2.92, 4.69) 88.6%



p = 0.09 7-8 10 31.7% 20.5% 2.87 (2.08, 3.97) 87.2%

<7 23 66.1% 36.2% 3.97 (3.26, 4.84) 66.1%

Región

p = 0.53 Europa 12 56.6% 27.1% 3.36 (2.61, 4.34) 43.9%

EEUU 4 60.1% 39.0% 2.67 (1.60, 4.44) 29%

Asia 12 34.3% 23.5% 3.81 (2.67, 5.44) 95.1%

Periodo

p = 0.15 Antes del 2000 14 68.3% 40.8% 3.60 (3.04, 4.26) 29.0%

Después del 2000 15 31.2% 21.0% 2.91 (2.25, 3.76) 78.4%

Test

p = 0.50 EA sola 9 30.6% 20.9% 3.25 (2.28, 4.63) 83.7%

EA + AFP 24 63.8% 33.9% 3.73 (3.14, 4.42) 61.4%

K: número de estudios; AFP: alfafetoproteína; EA: ecografía abdominal; OR: odds ratio ; IC: Intervalo de confianza; I2: Índice de heterogeneidad; BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; Vig: Vigilancia

3) Supervivencia a 3 años: el estudio de Toyoda et al. (2016) [104]

mostró un resultado extremo (OR = 11.2), por lo que fue excluido del análisis. El MA de 20 estudios ofreció un resultado significativamente superior en el grupo de vigilancia (OR = 2.47; IC 95%: 2.08; 2.94), con alta heterogeneidad (I2 = 77%) (Figura 6, Tabla 20). En el análisis de subgrupos, los estudios que utilizaron la AFP además de la EA obtuvieron un efecto más intenso (p = 0.003), y lo mismo ocurrió con los que no controlaron el SAD frente a los que sí (p = 0.01). Los estudios que utilizaron criterios distintos a los de Milán o BCLC en el estadiaje del tumor mostraron un mayor efecto (p = 0.01). En cuanto a las meta-regresiones univariadas, se encontró una relación positiva con el porcentaje de pacientes con cirrosis, aunque no alcanzó la significación (p = 0.076). El test de Harbord no resultó significativo (B = 0.91, p = 0.11).



años.


años

k Vig No-Vig


subgrupos


Estadiaje

p = 0.01 Milán 6 55.5% 36.7% 2.90 (2.15, 3.91) 30%

BCLC 2 45.8% 37.9% 1.14 (0.43, 3.03) 76.6%

Otros 4 43.5% 15.3% 4.87 (3.20, 7.41) 0%

Diseño

p = 0.85 Prospectivo 3 56.3% 27.8% 2.51 (1.01, 6.25) 88.7%

Retrospectivo 17 42.3% 26.5% 2.29 (1.97, 2.67) 61.2%


p = 0.82 7-8 8 41.1% 24.7% 2.56 (1.96, 3.35) 75.9%

<7 12 59.5% 37.2% 2.45 (1.82, 3.30) 78.0%


Región

p = 0.75 Europa 5 52.6% 29.8% 2.32 (1.28, 4.19) 82.5%

EEUU-Canadá 5 45.7% 28.4% 2.92 (1.67, 5.12) 77.7%

Asia 8 42.0% 26.5% 2.32 (1.86, 2.88) 82.5%

Periodo

p = 0.12 Antes del 2000 10 60.1% 37.2% 2.69 (1.96, 3.69) 78.0%

Después del 2000 6 40.5% 24.8% 1.94 (1.50, 2.50) 64.6%

Test

p = 0.003 EA sola 4 39.1% 25.1% 1.77 (1.42, 2.20) 64.4%

EA + AFP 16 57.1% 34.5% 2.92 (2.29, 3.73) 70.4%

SAD

p = 0.01 No controlado 15 56.6% 34.0% 2.83 (2.21, 3.62) 74.1%

Controlado 5 40.5% 25.2% 1.83 (1.47, 2.28) 52.3%

K: número de estudios; AFP: alfafetoproteína; EA: ecografía abdominal; OR: odds ratio ; IC: Intervalo de confianza; I2: Índice de heterogeneidad; BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; SAD: sesgo por adelanto del diagnóstico; Vig: Vigilancia

4) Supervivencia a 5 años: se excluyó el estudio de Silveira et al. (2008) [97] por “outlier” (OR = 19.1). El MA de 17 estudios resultó significativamente favorable al grupo de vigilancia (OR = 2.28, IC 95%: 1.84, 2.82), de nuevo con alta heterogeneidad (I2 = 82%) (Tabla 21). Al igual que con la supervivencia a 3 años, los estudios que sólo emplearon EA como test de cribado mostraron un menor efecto que los que utilizaron EA +AFP (p = 0.001), mientras que los que controlaron el SAD obtuvieron un efecto menor que los que no lo hicieron (p = 0.001). La diferencia entre estudios prospectivos y retrospectivos también fue significativa (p < 0.001), aunque el primer grupo incluyó sólo dos estudios. Las meta-regresiones realizadas no ofrecieron resultados significativos (Figura 7). El test de Harbord resultó significativo (B = 1.67, p = 0.02).



años.


años

k Vig No-Vig


subgrupos


Estadiaje

p = 0.23 Milán 5 29.5% 24.5% 2.07 (1.32, 3.24) 57.8%

BCLC 3 37.3% 17.2% 1.99 (0.99, 3.97) 66%

Otros 2 24.7% 7.9% 3.83 (2.09, 7.03) 0%

Diseño

p < 0.001 Prospectivo 2 44.1% 19.3% 3.66 (2.91, 4.62) 0%

Retrospectivo 15 28.7% 20.7% 1.97 (1.63, 2.37) 69.0%


p = 0.10 7-8 7 27.5% 18.9% 1.83 (1.47, 2.28) 54.3%

<7 10 48.3% 31.0% 2.77 (1.80, 4.28) 87.4%


Región

p = 0.26 Europa 4 26.0% 20.2% 1.69 (1.26, 2.27) 19.5%

EEUU-Canadá 3 32.4% 19.0% 3.23 (1.22, 8.59) 74.0%

Asia 8 29.1% 20.7% 2.25 (1.65, 3.05) 89.5%

Periodo

p = 0.45 Antes del 2000 7 49.4% 33.9% 2.70 (1.60, 4.55) 90.1%

Después del 2000 7 27.8% 18.9% 2.13 (1.55, 2.94) 71.8%

Test

p = 0.001 EA 4 27.6% 19.0% 1.62 (1.55, 1.70) 0%

EA + AFP 13 39.8% 30.0% 2.98 (2.07, 4.31) 85.2%

SAD

p = 0.001 No controlado 11 45.9% 30.4% 3.23 (2.13, 4.91) 87.2%

Controlado 6 27.5% 19.0% 1.62 (1.55, 1.69) 0%

AFP: alfafetoproteína; EA: ecografía abdominal; SAD: sesgo por adelanto del diagnóstico; Vig: Vigilancia

IV.1.3.2 Periodicidad de la vigilancia

3 vs. 6 meses El ECA de Trinchet et al. (2011) [65], en pacientes con cirrosis cribados con EA (n = 1278), no encontró diferencias significativas en el porcentaje de tumores detectados tempranamente (CM; 79% vs. 71%, OR = 1.53, IC 95%: 0.66, 3.55), aplicación de tratamientos curativos (62% vs. 60%, OR = 1.10, IC 95%: 0.53, 2.29) o supervivencia a 5 años (84.9% vs. 85.8%, OR = 1.16, IC 95%: 0.83, 1.63). El estudio retrospectivo de Yeh et al. (2016) [110], con una población similar aunque con mayores tasas de hepatitis B (n = 184), tampoco encontró diferencias significativas en cuanto al estadio en el que se detectó el tumor (BCLC; 85% vs. 84%, p = 0.80). Por último, el estudio retrospectivo de Toyoda et al. (2016) [104], en pacientes con hepatitis C que habían alcanzado una respuesta viral sostenida mediante tratamiento con interferón, cribados con EA y AFP (n = 66), tampoco observó diferencias significativas en la detección de CHC temprano (BCLC; 94% vs. 70%, OR = 6.43, IC 95%: 0.78, 53.2), tratamientos curativos aplicados (94% vs. 92%; OR = 1.30, IC 95%: 0.14, 12.59) o supervivencia a 4 años (56% vs. 44%; OR = 1.64, IC 95%: 0.53, 5.09).


4 vs. 12 meses

El ECA de Wang et al. (2011) [66] comparó la vigilancia mediante EA y AFP en intervalos de 4 ó 12 meses, en pacientes con hepatitis B. En el primer grupo hubo más pacientes en un estadio muy temprano del tumor (BCLC; p = 0.057) y que recibieron tratamiento curativo (resección o ablación por radiofrecuencia, p = 0.049); no se reportan las tasas obtenidas. Sin embargo, no hubo diferencias en supervivencia a 4 años (45.3% vs. 42.7%, OR = 1.11, IC 95%: 0.83, 1.49). 6 vs. 12 meses La comparación entre el cribado semestral y anual fue analizada por 3 estudios [71,76,85]. Cucchetti et al. (2014) [76], en pacientes con cirrosis, encontraron que la tasa de tumores que cumplían los criterios de Milán fue significativamente mayor en el grupo de 6 meses (81% vs. 69%, OR = 1.90, IC 95%: 1.37, 2.64); no ocurrió así con las tasas de aplicación de tratamiento curativo (60% vs. 58%, OR = 1.09, IC 95%: 0.81, 1.46). Tras ajustar por el SAD, la diferencia en supervivencia a 5 años no fue significativa (25.6% vs. 23.8%, OR = 1.10, IC 95%: 0.78, 1.54). Sin embargo, los autores concluyen que el cribado cada 6 meses es superior basándose en el “número necesario a cribar” (13 vs. 18, 9 vs. 18 cuando se consideran solo los pacientes con nivel A en la escala Child-Pugh) y en el tiempo de adelanto del diagnóstico estimado para ambos programas (medianas de 7.2 meses para el cribado semestral y 4.1 para el anual).

Han et al. (2013) [85] compararon prospectivamente la vigilancia con EA + AFP en intervalos menores o mayores de 6 meses, en una muestra con altas tasas de cirrosis y hepatitis B (n = 400). Los resultados fueron significativamente favorables al grupo de 6 meses o menos en estadio del tumor (TNM: 34.2% vs. 20.4%, p < 0.001) y tratamiento curativo (18.7% vs. 12.2%, p = 0.03). En cuanto a la supervivencia a 5 años controlando el SAD, el resultado fue significativo cuando se asumió un tiempo de duplicación del tumor de 60 días (p = 0.04) pero no en el supuesto de 120 días (p = 0.13). No se reportan las tasas corregidas.

Por último, Appel-da-Silva et al. (2016) [71] ofrecieron datos retrospectivos sobre una cohorte de pacientes con CHC (n = 75). Aquellos con un intervalo de vigilancia de 6 meses o menos (n = 38) mostraron una mayor tasa de tumores en estadio inicial (p = 0.05, no se reportan las tasas).


IV.1.3.2 Comparación entre técnicas

EA vs. AFP Se meta-analizaron 15 estudios que ofrecían comparaciones intra-estudio sobre el rendimiento diagnóstico de la EA frente a AFP. Todos reportaron el rendimiento de la AFP con un nivel de 20 ng/ml, excepto Pateron et al. (1994) [137] y Kim et al. (2016) [126], que utilizaron umbrales de 15 y 40 ng/ml, respectivamente. En la Figura 8 y la Tabla 22 pueden verse los resultados obtenidos. No se detectó sesgo de publicación (p = 0.53 y 0.48 para EA y AFP, respectivamente). Todos los análisis obtuvieron unos valores de heterogeneidad muy altos, que no variaron tras la exclusión sucesiva de estudios individuales. Tampoco fue posible explicar esta heterogeneidad mediante los confusores analizados por subgrupos (diseño y periodo de realización del estudio, porcentaje de pacientes con confirmación histológica del tumor, estudios con todos los pacientes padeciendo cirrosis o no). Por tanto, no se realizaron contrastes estadísticos entre los valores de sensibilidad y especificidad de la EA frente a la AFP. La diferencia observada entre ambas técnicas se refleja en la sensibilidad, considerablemente mayor con la EA (80% vs. 49%), mientras que la especificidad muestra valores muy similares, por encima del 90% en casi todos los subgrupos. Dentro de la EA, cabe destacar el mejor resultado observado en sensibilidad en los estudios de mayor calidad (84% vs. 71%), en aquellos donde más de un 80% de los tumores fueron diagnosticados histológicamente mediante biopsia o análisis post-mortem (91% vs. 69%), así como en los que el motivo de vigilancia fue la enfermedad vírica frente a aquellos donde todos los pacientes padecían cirrosis (87% vs. 72%). En cualquier caso, como se ha dicho, estos resultados han de ser interpretados con la máxima cautela dada la alta heterogeneidad observada entre estudios.


Figura 8. Meta-análisis bivariado de sensibilidad y especificidad de la EA y AFP.


EA vs. EA+AFP

La RS de Singal et al. (2009) [27] incluyó 13 estudios con datos de sensibilidad (incluyeran o no resultados de especificidad) de la EA sin y con la adición de AFP, en la detección precoz de CHC. Tras eliminar un estudio con resultados extremos, la sensibilidad de la EA fue de 63% (IC 95%: 49%, 76%), con una heterogeneidad alta (I2 = 87%). La adición de AFP no aumentó este valor de forma significativa (69%, IC 95%: 53%, 81%, p = 0.65); no se reporta la heterogeneidad de este último análisis.

En cuanto a los estudios primarios, fueron identificados 6 que ofrecieron datos de sensibilidad y especificidad de ambas estrategias (Tabla 22), todos publicados con posterioridad a la RS de Singal et al. (2009) [27]. Los dos MA produjeron de nuevo unos valores de heterogeneidad muy altos (Figura 9, Tabla 22). En el caso de EA + AFP, la exclusión de Lee et al. (2016) [128], redujo la heterogeneidad del 98% al 76%. No se realizó análisis de confusores debido al bajo número de estudios. El resultado observado muestra un incremento en la sensibilidad de 12 puntos porcentuales cuando se añade la AFP a la EA (de 83% a 95%), a costa de un decremento de 6 puntos en especificidad (de 94% a 88%). No hubo evidencia de sesgo de publicación (p = 0.70 y 0.61 para EA y EA + AFP, respectivamente).


Figura 9. Meta-análisis bivariado de sensibilidad y especificidad de la EA y EA +

AFP


Tabla 22. Comparación del rendimiento diagnóstico de la EA, AFP y su combinación

EA AFP

Sen (%) Esp (%) LRT_I2 Sen (%) Esp (%) LRT_I2

Todos (15) 80 (66-89) 94 (89-97) 100% 49 (39-60) 94 (88-97) 99%

Diseño

Prospectivo (9) 82 (61-93) 95 (92-97) 96% 49 (34-64) 93 (88-96) 98%

Retrospectivo (6) 80 (57-92) 93 (73-98) 100% 50 (35-66) 94 (79-98) 96%

Riesgo de sesgo

Bajo (9) 84 (68-93) 91 (81-96) 99% 51 (37-66) 91 (82-96) 99%

Incierto (6) 71 (46-87) 97 (92-99) 98% 45 (31-61) 96 (90-98) 97%

Periodo

<2000 (6) 88 (70-96) 96 (94-97) 59% 54 (43-65) 88 (83-91) 71%

>2000 (9) 75 (53-89) 93 (81-97) 100% 45 (32-59) 96 (90-98) 99%

Diagnóstico histopatológico

>80% (5) 91 (70-98) 94 (88-97) 77% 46 (38-55) 92 (83-97) 92%

<80% (6) 69 (45-86) 93 (85-97) 99% 54 (33-73) 93 (88-96) 98%

Población

100% Cirrosis (8) 72 (52-85) 92 (87-94) 99% 49 (36-63) 92 (87-95) 97%

100% Vírica (6) 87 (67-96) 95 (81-99) 100% 44 (28-61) 96 (85-99) 99%

EA EA + AFP

Sen (%) Esp (%) LRT_I2 Sen (%) Esp (%) LRT_I2

Todos (6) 83 (56-95) 94 (82-98) 99% 95 (87-99) 88 (76-94) 99%

EA: Ecografía abdominal; AFP: Alfafetoproteína; Sen: sensibilidad; Esp: especificidad ; LRT_I2: likelihood ratio test (heterogeneidad)


EA vs. Tomografía computarizada (triple fase)

Pocha et al. (2013) [69] realizaron un ECA comparando la EA semestral con la TC anual (n = 163) en pacientes con cirrosis producida mayormente por el VHC. Los resultados no mostraron diferencias significativas en la detección de tumor en fase temprana (BCLC: 55% vs. 62% de los tumores detectados para EA y TC respectivamente, OR = 0.96, IC 95%: 0.27, 3.46), aplicación de tratamiento curativo (22% vs 25%, OR = 0.96, IC 95%: 0.13, 7.01) o supervivencia al final del seguimiento (93% vs. 91%, OR = 1.23, IC 95%: 0.39, 3.83).

EA vs. Resonancia Magnética

Se localizaron 2 estudios observacionales prospectivos que compararon el rendimiento de ambas técnicas. Kim et al. (2017) [127] (n = 407) observaron una sensibilidad muy baja para la EA (28%, IC 95%: 15-44), significativamente diferente (p < 0.001) de la obtenida por RM con contraste hepático específico (ácido gadoxético), 86% (IC 95%: 72-95). Los valores de especificidad fueron de 94% (IC 95%: 93-96) y 97% (IC 95%: 96-98), respectivamente (p = 0.004). En el caso de tumores detectados tempranamente (estadios 0-A del BCLC), los valores de sensibilidad fueron 26% y 86% (p < 0.001).

Sutherland et al. (2017) [131] (n = 192) usaron la RM con imagen ponderada por difusión, en comparación con la EA. De los 6 CHC diagnosticados, 5 lo fueron en estadio temprano (unifocales < 3 cm). Se observaron unos valores de sensibilidad de 100% (IC 95%: 54-100) y 83% (IC 95%: 36-100) para EA y RM respectivamente, mientras que la especificidad fue de 90% (IC 95%: 86-94) y 98% (IC 95%: 95-99).

IV.1.3.3 Estudios en marcha La búsqueda bibliográfica identificó un estudio de cohortes prospectivas en China (ID: NCT02501980 [143]), en el que se comparará la vigilancia con EA y AFP (cada 6 meses para pacientes con test de HBsAg positivo y cada 3 años en aquellos con test negativo) frente a la no-vigilancia.


IV.2 CosteIV.2 CosteIV.2 CosteIV.2 Coste----efectividadefectividadefectividadefectividad

A partir de la revisión de títulos y resúmenes aportados por la búsqueda en bases de datos electrónicas, se seleccionaron 35 referencias de las cuales 22 fueron excluidas y 13 incluidas al cumplir con los criterios de selección especificados en el protocolo [9,54,134,144–153]. La búsqueda manual permitió identificar otros 2 estudios [154,155], además de un informe de ETS relacionado con uno de los estudios incluidos [4]. Por lo tanto, se incluyeron en la revisión 15 evaluaciones económicas (Figura 10).

Los estudios inicialmente seleccionados y luego descartados en la fase de lectura del documento completo fueron excluidos por motivos diversos. Cinco estudios fueron excluidos por tratarse de presentaciones en congresos o estudios en otros idiomas. Otros 6 estudios fueron excluidos por no cumplir con los criterios de tipo de estudios: 2 revisiones de la literatura [156,157] y 4 evaluaciones económicas parciales [158–160]. Un solo estudio, realizado en México, fue excluido porque la medida de resultado informada era número de diagnósticos [161]. El resto de estudios fueron excluidos por evaluar intervenciones y/o poblaciones no consideradas en el protocolo de la revisión [162–171].

En los siguientes apartados se describen las características, resultados y calidad metodológica de los estudios incluidos.


Figura 10. Proceso de selección de los estudios incluidos en la revisión sistemática

de evaluaciones económicas

35 referencias seleccionadas

por título/resumen

2402 referencias

2024 referencias descartadas por título/resumen

22 referencias excluidas: - 10 por diseño de estudio (resúmenes congreso, RS, estudio costes). - 4 por tipo de intervención (no uso de EA o no de manera periódica). - 6 por tipo de población. -1 por no presentar medidas de resultado. - 1 por idioma.

13 estudios seleccionados

15 estudios incluidos

2 referencias seleccionadas por búsqueda

manual

2059 referencias sin duplicados


IV.2.1. Características de los estudios incluidos

Los 15 estudios incluidos fueron publicados de 1996 a 2017. Siete de ellos fueron realizados en EE. UU., 5 en países europeos (Italia, Francia, Suiza, Reino Unido), y 3 en otros países (Japón, Tailandia, Egipto) (Tabla 23). En 12 estudios se incluyeron pacientes con cirrosis (en 5 de ellos se menciona explícitamente que la cirrosis se debió a VHC); en un estudio se incluyeron pacientes en espera de trasplante hepático (no se dice explícitamente que estén en lista de espera por cirrosis pero las fuentes utilizadas parecen indicar que así se trata) [145]; por último en 2 estudios se incluyeron pacientes con VHB (sin cirrosis) [150,153]. En 6 de los estudios que incluyen cirrosis los sujetos tenían cirrosis compensada únicamente. 12 de los 15 estudios diseñaron modelos Markov, algunos de ellos explícitamente mencionan el uso de árboles de decisión como parte del modelo. En dos artículos se dice explícitamente que se realizó la evaluación económica en el marco de un estudio primario [134,149] aunque uno de ellos estima matemáticamente costes a más largo plazo [149]. En otro estudio se realizó un modelo aunque utilizan datos primarios y no se especifica el tipo de modelización [150].

En la mitad de los estudios incluidos se comparan más de dos alternativas. En 12 estudios se evalúa la EA sola o con otra prueba cada 6 meses, en 9 estudios se evalúa la EA sola cada 6 meses, en 5 estudios se evalúa la EA con o sin otras pruebas cada 12 meses y en 4 estudios se evalúan otras tecnologías de mayor coste como RC o RM. En 10 estudios uno de los comparadores es lo que hemos llamado “No programa”, es decir, aquella situación en la que no hay un programa de vigilancia/cribado de CHC. La perspectiva más utilizada era la del sistema sanitario o pagador. En cuanto a las medidas de resultado, en 5 estudios se evaluó tanto AVG como AVAC. En total en 10 estudios se estimó el número de AVG y en 10 estudios se estimó los AVAC. Específicamente en uno de los estudios se estimó el número de meses de vida ganados y en otro se estimaron los meses de vida ajustados por calidad (MVAC). Todos los estudios incluyeron CDS. Un estudio incluyó además los costes directos no sanitarios y los costes por pérdida de productividad.

IV.2.2. Calidad metodológica de los estudios incluidos

La valoración de la calidad metodológica de las evaluaciones económicas se recoge en el Anexo 7. En general, todos los estudios establecieron


claramente la pregunta de investigación sobre el coste-efectividad de algún programa de vigilancia que fue respondida con un análisis incremental. Sin embargo, no todos cumplieron con los criterios de buena calidad propuestos por López-Bastida et al. (2010) [50]. Ninguna de las evaluaciones económicas adoptó la doble perspectiva, social y del financiador, como lo recomienda la guía de López-Bastida et al. (2010) [50]. La perspectiva del sistema sanitario o pagador fue utilizada en 7 estudios, la social en 3 estudios (aunque sólo uno de ellos incluye costes por pérdidas de productividad), y la del hospital en un estudio. En un estudio la perspectiva es la “institucional” sin que se explique su significado. En 2 estudios la perspectiva no se indica. El horizonte temporal es toda la vida del paciente en 10 estudios aunque en 3 de ellos esto no se explicita en el artículo. En 2 estudios el horizonte temporal es de 10 años y en un estudio primario es de medio plazo (56 meses es la media de seguimiento de los pacientes), lo que probablemente es un periodo demasiado corto como para abarcar todos los costes y beneficios de los programas evaluados. En 11 estudios se descuentan tanto costes como beneficios, tal como lo recomienda la guía de López Bastida et al. (2010) [50] en un estudio se descuentan ambos pero no se indica la tasa de descuento, y en otro estudio se descuentan únicamente los costes. En dos estudios no se menciona el uso de descuento.

Cinco evaluaciones utilizaron datos de efectividad de un estudio primario realizado en el marco del mismo proyecto y, por lo tanto, ofrecieron descripción del diseño y los métodos utilizados. El resto de los estudios acudieron a la literatura, utilizando normalmente varias referencias de estudios de efectividad, sin proporcionar detalles de cada uno, además de tener que incluir diferentes supuestos, sobre todo sobre las probabilidades de transición entre estados de la evolución de la enfermedad. Igualmente, los estudios que realizaron un análisis de coste-utilidad no proporcionaron detalles sobre las fuentes de utilidades usadas en los modelos. Dos estudios no realizaron el análisis de sensibilidad, que debería formar parte de cualquier evaluación económica, ya que siembre existe incertidumbre sobre algunos parámetros.

Muchos de los estudios fallaron en indicar o el financiador o posibles conflictos de intereses de los autores. Sin embargo, no se sospechan sesgos ya que la industria no tiene grandes intereses en esta tecnología sanitaria.

La transferibilidad de las evaluaciones económicas fue valorada con el objeto de decidir si alguna de ellas era susceptible de ser adaptada al contexto español. Como ninguno estudio fue realizado en España, la


mayor dificultad está en las posibles diferencias en costes relativos. Una vez analizada la transferibilidad y concluido que ningún estudio es directamente transferible, se consideró necesario proceder a realizar una evaluación económica desde la perspectiva del SNS español.

IV.2.3. Resultados de los estudios incluidos

Los resultados de los estudios son bastante consistentes salvo por algunas excepciones como el primer estudio publicado, en 1996 por Sarasin et al. (1996) donde se encontró que la combinación de EA y AFP cada 6 meses no era más efectiva que no vigilancia, llevando a los autores a concluir que la vigilancia debía hacerse en grupos escogidos [154] (Tabla 24).

En pacientes con cirrosis la EA cada 6 meses [9,54,147,148] resultó ser más efectiva pero también más costosa en comparación con no hacer vigilancia. AFP con o sin EA cada 6 meses también resultó más efectiva y más costosa que no hacer vigilancia [54,134,144,146,147,155]. La combinación de AFP y EA parece ser más costosa y más efectiva que solo EA [54,145,147,149]. La mayor frecuencia de pruebas, por ejemplo EA cada 6 meses (con o sin AFP) frente a estas mismas pruebas cada 12 meses, también es más costosa y más efectiva [54,147,151,155]. Por último, pruebas de mayor coste como RM o TC son más efectivas que EA pero también más costosas si son utilizadas para el cribado del CHC [144,145,147].

En pacientes con cirrosis, las RCEI son heterogéneas dado que las tecnologías comparadas son variadas. Por ejemplo, las RCEI para la EA cada 6 meses varían de 1754 $/AVG en Francia o 32.415 $/AVG en EE. UU. (en comparación con vigilancia en la vida real) dentro del mismo estudio [9] a 59.900 $/AVAC en comparación con no realizar vigilancia en EE. UU. [148].

Tres estudios identificaron estrategias dominantes. Arguedas et al. (2003) [144] encontraron que la combinación de EA y AFP es dominante frente a AFP cada 6 meses. Andersson et al. (2008) [147] encontraron que la EA cada 6 meses es dominante en comparación tanto con la TC cada 12 meses como con la RM cada 12 meses. Thompson et al. (2008) [54] encontraron que las estrategias consistentes en EA cada 6 o cada 12 meses y la combinación EA y AFP cada 12 meses son dominadas (o dominadas por extensión) en las tres poblaciones analizadas (es decir, otras alternativas son más efectivas y menos costosas que estas a las que denominamos dominadas). Estos autores concluyen que la estrategia preferible cuando se tiene en cuenta tanto costes como efectividad es el


AFP y que la población en la que la vigilancia es más coste-efectiva es en sujetos con VHB.

Dos estudios evaluaron la vigilancia en pacientes con VHB en dos poblaciones distintas. Por un lado Gounder et al. (2016) [150] en población nativa de Alaska encontró que la EA cada 6 meses es más efectiva pero también más costosa que la estrategia consistente en realizar AFP cada 6 meses y EA sólo si AFP es mayor de 10 ng/m. Cuando incluyen en el análisis el coste de transporte de personas habitando zonas aisladas la RCEI es muy superior a la RCEI cuando no se incluye este coste [150]. Sangmala et al. (2014) [153] en Tailandia comparó varias estrategias con la opción no programa de vigilancia y encontró resultados similares a los vistos en los estudios en pacientes con cirrosis: la combinación de EA y AFP y la mayor frecuencia de pruebas es más costosa y más efectiva que pruebas individuales y menos frecuentes; la RM y la TC son pruebas con un alto coste pero también muy efectivas. La RCEI estimada más pequeña (estrategia más coste-efectiva) es la que compara EA cada 6 meses con no hacer vigilancia [153].

Mención aparte merece el estudio de Tanaka et al. (2012) [152] realizado en EE.UU., que compara EA (no indica periodo), EA con contraste intravenoso Sonazoid®, y no vigilancia. Según los resultados de este estudio, la EA con contraste sería la opción más coste-efectiva con una RCEI inferior a los umbrales habituales [152].


Tabla 23. Características de las evaluaciones económicas incluidas en la revisión sistemática

Estudio País Población Diseño Alternativas en comparación

Perspectiva del análisis

Horizonte temporal

Descuento Medidas de eficacia

Costes incluidos

Sarasin 1996 [154]

Suiza Cirrosis, Child-Pugh A

Modelo: Árbol y Markov

-EA + AFP cada 6 meses

-No programa Sistema sanitario

No explícito; toda la vida del paciente

Costes y beneficios: 5%

AVG CDS

Bolondi 2001 [134]

Italia

Cirrosis (criterios de exclusión: Child-Pugh C en pacientes mayores de 60 años entre otros)

Primario: prospectivo de cohorte N=417

-EA + AFP cada 6 meses

(N=313) -No programa: Grupo control: CHC detectados sin programa (N=104)

Hospital

Seguimiento del grupo bajo vigilancia: 56 meses de media (DE:31); rango: 6-100 meses

No se indica AVG (meses de vida ganados)

CDS

Arguedas 2003 [144]

EE. UU. Cirrosis debido a VHC, 50 años

Modelo: Markov

-AFP cada 6 meses -EA o AFP alternando cada 6 meses -TC o AFP alternando cada 6 meses -RM o AFP cada 6 meses -No programa

Tercer pagador: Medicare

Toda la vida del paciente (50 años)


AVG, AVAC CDS

Saab 2003 [145]

EE. UU.

Pacientes en espera de trasplante de hígado, estado UNOS 3


-EA cada 6 meses -EA + AFP cada 6 meses -TC cada 6 meses -AFP cada 6 meses

Institucional

Hasta que el paciente sale de la lista de espera (varios motivos)


AVG CDS





Horizonte temporal


Costes incluidos

Lin 2004 [155]

EE. UU.

Cirrosis compensada, Child-Pugh A, 40 años, sin factores de riesgo para CHC excepto cirrosis debido a VHC


-EA + AFP cada 6 meses - EA + AFP cada 12 meses -AFP cada 6 meses y EA cada 12 meses -No programa

Social Toda la vida del paciente


AVG, AVAC CDS

Patel 2005 [146]

EE. UU.

Cirrosis compensada debido a VHC, 45 años

Modelo: Markov

-EA + AFP cada 6 meses -No programa: Historia natural: no programa de vigilancia ni tratamientos radicales

No se indica; tercer pagador quizá

Toda la vida del paciente (hasta los 80 años de edad o hasta que mueren)


AVAC CDS

Andersson 2008 [147]

EE. UU. Cirrosis compensada, 50 años

Modelo: Markov

-EA cada 12 meses -EA cada 6 meses -EA + AFP cada 6 meses -TC cada 12 meses -TC cada 6 meses -RM cada 12 meses -No programa

Sistema sanitario

Toda la vida del paciente

Sí, en ambos pero no se especifica el descuento

AVAC CDS

Nouso 2008 [148]

No está claro

Cirrosis, Child-Pugh A, 45 años

Modelo: Markov

-EA cada 6 meses -No programa

Sistema sanitario

Toda la vida del paciente


AVAC CDS





Horizonte temporal


Costes incluidos

Thompson 2008 [54]

Reino Unido

Cirrosis compensada debida a enfermedad de hígado por alcoholismo, VHB o VHC (informadas separadamente)

Modelo: Markov

-AFP cada 6 meses -AFP cada 12 meses -EA cada 6 meses -EA cada 12 meses -EA + AFP cada 6 meses - EA + AFP cada 12 meses -No programa

NHS Toda la vida del paciente

Costes y beneficios: 3,5%

AVAC CDS

Cucchetti 2012 [151]

Italia

Cirrosis compensada y descompensada

Modelo: Markov

-Liver function tests + AFP + EA cada 6 meses -Liver function tests + AFP + EA cada 12 meses

Social 10 años Coste: 3%; beneficios: no se indica

AVAC (meses de vida ajustados por calidad)

CDS

Tanaka 2012 [152]

Japón Cirrosis, Child-Pugh A, debido a VHC

Modelo: Markov

-EA (no se indica el periodo) -EA con contraste intravenoso Sonazoid® (de DAIICHI SANKYO) -No programa

No se indica No explícito; toda la vida del paciente


AVG, AVAC CDS

Sangmala 2014 [153]

Tailandia VHB, 40 a 60 años


-EA cada 6 meses -EA + AFP cada 6 meses -TC cada 6 meses -RM cada 6 meses -EA cada 12 meses -EA + AFP cada 12 meses -TC cada 12 meses -RM cada 12 meses -No programa

Social Toda la vida del paciente


AVG, AVAC

CDS; costes directos no sanitarios; costes por pérdidas de productividad





Horizonte temporal


Costes incluidos

Eltabbakh 2015 [149]

Egipto Cirrosis hepática, >18 años

Primario: cohorte prospectiva (N=1286) + modelo (no especificado)

-EA + AFP cada 6 meses -EA cada 6 meses

No se indica No explícito; toda la vida del paciente

No se indica AVG, AVAC CDS

Gounder 2016 [150]

Alaska (EE. UU.)

Nativos de Alaska con VHB; hombres ≥40 años; mujeres ≥50 años

Modelo computarizado; no se especifica

-EA cada 6 meses -AFP sólo cada 6 meses y EA sólo si AFP>10 ng/m

Pagador: Alaska Native Health System

30 años Costes y beneficios: 3%

AVG

CDS (incluido transporte aéreo para personas viviendo en áreas remotas)

Cadier 2017 [9]

Francia y EE. UU.

Cirrosis compensada, 55 años

Modelo: Markov

-EA cada 6 meses (monitorización ‘gold standard’) -Monitorización en la vida real

Sistema sanitario francés y estadounidense

10 años Costes y beneficios: 4%

AVG

EA: Ecografía abdominal; AFP: Alfafetoproteína; AVAC: años de vida ajustados por calidad; AVG: años de vida ganados; CDS: Costes directos Sanitarios; NHS: National Health Service (en Inglaterra y Gales); RM: Resonancia magnéticaTC: Tomografía computarizada; UNOS: United Network for Organ Sharing.


Tabla 24. Resultado de las evaluaciones económicas incluidas en la revisión sistemática

Estudio Moneda y año Alternativas Coste (moneda

original) AVG AVAC

RCEI (moneda original)

RCEI (euros 2016) (*)

Sarasin 1996 [154]

$ EE. UU. 1994

No programa No se indica 7,6 - 72.730 $/AVG 72.989,70 €/AVG

EA + AFP cada 6 meses No se indica 1,5 -

Bolondi 2001 [134]

$ EE. UU. (no se indica el año)

No programa Coste por CHC tratable: 14.555

15 meses (mediana)

- 112.996 $/AVG 99.903,06 €/AVG

EA + AFP cada 6 meses Coste por CHC tratable: 17.934

30 meses (mediana)

-

Arguedas 2003 [144]

$ EE. UU. 2000

No programa 190.655 6,817 5,268 -

EA o AFP alternando cada 6 meses

196.660 7,083 5,493

22.575 $/AVG 26.689 $/AVAC (dominada por TC+AFP)

20.414,04 €/AVG 24.134,23 €/AVAC

AFP cada 6 meses 196.709 7,069 5,481 Dominada por EA + AFP

TC o AFP alternando cada 6 meses

197.291 7,126 5,531 14.674 $/AVG 16.605 $/AVAC

13.269,35 €/AVG 15.015,51 €/AVAC

RM o AFP cada 6 meses 198.707 7,140 5,543 101.143 $/AVG 118.000 $/AVAC

91.461,21 €/AVG 106.704,60 €/AVAC

Saab 2003 [145]

$ EE. UU. 2002

AFP cada 6 meses 358.828 7,7976 - -

EA cada 6 meses 359.232 7,8043 - 60.300 $/AVG 52.506,76 €/AVG

EA + AFP cada 6 meses 359.807 7,8108 - 74.000 $/AVG 64.436,16 €/AVG

TC cada 6 meses 360.821 7,8173 - 101.100 $/AVG 88.033,73 €/AVG

$ EE. UU. No programa 46.232 8,634 6,269 -




original) AVG AVAC



Lin 2004 [155]

2003 EA + AFP cada 12 meses 53.145 8,965 6,569

20.885 $/AVG 23.043 $/AVAC

17.830,20 €/AVG 19.672,55 €/AVAC

AFP cada 6 meses y EA cada 12 meses

54.733 9,021 6,617 28.357 $/AVG 33.083 $/AVAC

24.209,29 €/AVG 28.244,02 €/AVAC

EA + AFP cada 6 meses 57.168 9,080 6,650 67.639 $/AVG 73.789 $/AVAC

57.745,60 €/AVG 62.996,05 €/AVAC

Patel 2005 [146]

$ EE. UU. 2000

No programa 53.200 - 14,75 26.100-50.4000 $/AVAC (dependiendo del tratamiento seguido)

23.601,61-45.575,52 €/AVAC

EA + AFP cada 6 meses 63.500-245.400 (dependiendo del tratamiento seguido)

- ∆ 0,489-3,807

Andersson 2008 [147]

$ EE. UU. 2004

No programa 26.170 - 5,97 -

EA cada 12 meses 34.161 - 6.35 21.200 $/AVAC 17.614,76 €/AVAC

TC cada 12 meses 39.087 - 6,41 Dominado por EA cada 6 meses

RM cada 12 meses 45.830 - 6.42 Dominado por EA cada 6 meses

EA cada 6 meses 37.272 - 6,45 30.700 $/AVAC 25.508,17 €/AVAC

EA + AFP cada 6 meses 39.552 - 6,48 73.500 $/AVAC 61.070,04 €/AVAC

TC cada 6 meses 45.185 - 6,50 331.800 $/AVAC 275.687,63 €/AVAC




original) AVG AVAC



Nouso 2008 [148]


No programa Sin trasplante: 40.100 Con trasplante: 124.900

-

Sin trasplante: 6,43 Con trasplante: 8,05

Sin trasplante: 29.900 $AVAC Con trasplante: 59.900 $/AVAC

Sin trasplante: 22.308,70 €/AVAC Con trasplante: 44.692,01 €/AVAC EA cada 6 meses

Sin trasplante: 55.100 Con trasplante: 175.300

-

Sin trasplante: 6,93 Con trasplante: 8,89

Thompson 2008 [54] – cirrosis alcohólica

Libras esterlinas 2004

No programa 26.100 - 9,359 -

AFP cada 12 meses 27.400 - 9,410 24.800 £/AVAC 30.673,97 €/AVAC

EA cada 12 meses 27.700 - 9,410 Dominado por extensión

EA + AFP cada 12 meses 28.100 - 9,422 Dominado por extensión



EA + AFP cada 6 meses 29.200 - 9,445 88.000 £/AVAC 108.843,10 €/AVAC

Thompson 2008 [54] – cirrosis por VHB


No programa 29.600 - 10,858 -


EA cada 12 meses 32.100 - 11,066 Dominado




original) AVG AVAC







Thompson 2008 [54] – cirrosis por VHC


No programa 27.600 - 8,087 -







Thompson 2008 [54] – mezcla de etiologías


No programa 26.900 - 9,021 -





original) AVG AVAC








Cucchetti 2012 [151]

Euros 2010

Liver function tests + AFP + EA cada 12 meses

Cirrosis compensada: 16.384 Cirrosis descompensada: 23.261

Cirrosis compensada: 81,73 meses Cirrosis descompensada: 48,44 meses

Cirrosis compensada: 61,09 MVAC Cirrosis descompensada: 19,66 MVAC

Cirrosis compensada: 1997 €/MVAC Cirrosis descompensada: 3814 €/MVAC

Cirrosis compensada: 1.890,27 €/MVAC Cirrosis descompensada: 3.610,15 €/MVAC

Liver function tests + AFP + EA cada 6 meses

Cirrosis compensada: 19.070 Cirrosis descompensada: 26.040

Cirrosis compensada: 83,41 meses Cirrosis descompensada: 49,49 meses

Cirrosis compensada: 62,43 MVAC Cirrosis descompensada: 29,51 MVAC

Tanaka 2012 [152]


No programa 29.142 10,45 6,18 -

EA 58.064 14,13 7,85 17.296 $/AVAC 12.172,74 €/AVAC

EA con contraste intravenoso Sonazoid

65.726 14,86 8,17 24.250 $/AVAC 17.066,89 €/AVAC




original) AVG AVAC



Sangmala 2014 [153]

Baht tailandés (THB) 2013

No programa (referencia) 20.067-20.487 9,2-13,11 6,24-8,89 -

EA cada 6 meses 58.370 13,8 9,21 54.697 THB/AVG 118.796 THB/AVAC

3.057,03 €/AVG 6.639,54 €/AVAC

EA cada 12 meses 45.657 9,44 6,34

109.201 THB/AVG 252.921 THB/AVAC

6.103,27 €/AVG 14.135,82 €/AVAC

TC cada 6 meses 248.084 15,93 10,19 80.442 THB/AVG 175.583 THB/AVAC

14.135,82 €/AVG 9.813,38 €/AVAC

TC cada 12 meses 188.279 10,23 6,69


9.107,94 €/AVG 21.475,06 €/AVAC

RM cada 6 meses 362.131 17,09 10,72 85.690 THB/AVG 187.064 THB/AVAC

4.789,24 €/AVG 10.455,06 €/AVAC

RM cada 12 meses 271.534 10,66 6,86


9.645,21 €/AVG 22.755,34 €/AVAC

EA + AFP cada 6 meses 109.575 14,68 9,62 56.616 THB/AVG 123.451 THB/AVAC

3.164,28 €/AVG 6.899,71 €/AVAC

EA + AFP cada 12 meses 85.900 9,77 6,48


6.508,14 €/AVG 15.289,79 €/AVAC

Eltabbakh 2015 [149]

Libra egipcia (EGP)

EA cada 6 meses (N=1286) 790.740 166,5 100 5900 EGP/AVG 9862 EGP/AVAC

1.715,14 €/AVG 2.866,91 €/AVAC




original) AVG AVAC



(no se indica el año)

EA + AFP cada 6 meses (N=1286)

1.150.700 227,5 136,5 (estimaciones propias)

Gounder 2016 [150]

$ EE. UU. 2012

AFP solo cada 6 meses y EA solo si AFP>10 ng/m (N=839)

Sin transporte: 357.000 Con transporte: 587.000

27,8 (media) 38,1 (mediana)

-

Sin transporte: 41.000 $/AVG (media) 30.000 $/AVG (mediana) Con transporte: 100.000 $/AVG (media) 73.000 $/AVG (mediana)

Sin transporte: 28.855,35 €/AVG (media) 21.113,67 €/AVG (mediana) Con transporte: 70.378,91€/AVG (media) 51.376,61€/AVG (mediana)

EA cada 6 meses (N=839)

Sin transporte: 814.000 Con transporte: 1.702.000

38,9 (media) 53,3 (mediana)

-

Cadier 2017 [9] – EE. UU.

$ EE. UU. 2015 o 2013 (**)

EA cada 6 meses (monitorización ‘gold standard’)

93.795 7,18 -

32.415 $/AVG 21.865,46 €/AVG Monitorización en la vida real

81.829 6,81 -

Cadier 2017 [9] – Francia

EA cada 6 meses (monitorización ‘gold standard’)

87.476 7,18 -

1754 $/AVG 1.183,16 €/AVG Monitorización en la vida real

86.829 6,81 -

*Cuando no se indica el año, asumimos el año de publicación para la conversión a euros de 2016. **En una parte del texto dice 2015, en otra dice 2013. Actualizamos a euros de 2016 asumiendo dólares de 2015. EA: Ecografía abdominal; AFP: Alfafetoproteína; AVAC: Año de vida ajustado por calidad; AVG: Año de vida ganado; MVAC: Meses de vida ajustados por calidad; RCEI: Ratio coste-efectividad incremental; RM: Resonancia magnética; TC: Tomografía computarizada


IV.3 Análisis económicoIV.3 Análisis económicoIV.3 Análisis económicoIV.3 Análisis económico

IV.3.1. Evaluación económica

IV.3.1.1. Estimación de parámetros

Probabilidades de ocurrencia y efectividad Las probabilidades de transición y otras probabilidades utilizadas en el caso base se recogen en la Tabla 25. Cuando fue necesario las tasas fueron transformadas a tasas mensuales antes de ser transformadas a probabilidades mensuales, tal y como recomiendan los manuales metodológicos.

Los valores de los parámetros fundamentales, sensibilidad y especificidad de la EA, provienen de los resultados del meta-análisis realizado en el presente informe para población con cirrosis (estudios con 100% de sujetos con cirrosis). Según este meta-análisis, la sensibilidad de la EA es del 72% y la especificidad del 92%. Dado que éste es un parámetro clave, será comentado en los resultados del análisis determinístico. Otras probabilidades provienen de la literatura o de supuestos corroborados por expertos. La mayoría de los valores, aquellos no condicionados por las mejoras tecnológicas, han sido tomados de Thompson et al. (2007, 2008) [4,54] con el objetivo de obtener resultados comparables.

El diagnóstico se confirma mediante TC o RM. Aunque se pueden aplicar otras técnicas diagnósticas [3], con el fin de simplificar sólo se tienen en cuenta estas dos por ser las más habituales. Puesto que hay incertidumbre sobre cuál es la práctica clínica más extendida en España, se considerará en el caso base el uso de TC por ser la prueba diagnóstica de menor coste para el SNS, por ser la más extendida, por tener menor lista de espera, y por ser la más útil para estadificar. La sensibilidad y especificidad de TC y RM se obtienen de la literatura [172]. Dado que tanto la EA como las pruebas diagnósticas (TC/RM) pueden resultar en falsos negativos, se asume que estos pacientes son diagnosticados en la siguiente ocasión que se sometan a pruebas o cuando aparezcan síntomas. En algunos de estos pacientes el diagnóstico (y el tratamiento) llega cuando el tumor haya progresado.

La mortalidad en pacientes con cirrosis descompensada y en pacientes con tumor grande se obtiene de la literatura al ser consideradas superiores al riesgo de muerte por cualquier causa. Para el resto de


estados de salud se supone las tasas de mortalidad de la población general (por sexo y edad) según las estadísticas oficiales del INE para 2015 (www.ine.es).


Tabla 25. Probabilidades de transición entre estados y otras probabilidades

Parámetro Valor caso base

Desviación estándar

Distribución de probabilidad

A B Fuente

Sensibilidad de la EA para detectar

tumor 0,720 0,0447 Beta 72 28

Meta-análisis propio

Especificidad de la EA para detectar

tumor 0,920 0,0270 Beta 92 8

Incidencia anual de aparición de

síntomas/diagnóstico sin cribado en el

caso de tumor pequeño

0,016 0,0125 Beta 1,6 98,4 Thompson 2007 [4]; Thompson 2008 [54] (estimado a partir de

Trevisani 2002 [118]) Incidencia anual de aparición de


caso de tumor mediano

0,121 0,0325 Beta 12,1 87,9

Incidencia anual de aparición de


caso de tumor grande

0,500 0,0498 Beta 50 50 Supuesto al igual que en Thompson

2007 [4]; Thompson 2008 [54]

Sensibilidad de TC o RM para detectar

tumor 0,780 0,0147 Beta 618,54 174,46

Guo 2016 [172] Especificidad de TC o RM para detectar

tumor 0,940 0,0084 Beta 745,42 47,58

Incidencia anual de cirrosis

descompensada en pacientes con

cirrosis por VHC

0,053 0,0223 Beta 5,3 94,7 Thompson 2007[4]; Thompson 2008

[54], basado en Fattovich 2002 [173]






A B Fuente



cirrosis por VHB

0,033 0,0178 Beta 3,3 96,7



cirrosis alcohólica

0,033 0,0178 Beta 3,3 96,7

Thompson 2007 [4]; Thompson

2008 [54], supuesto (asume igual a

VHB)

Incidencia anual de CHC en pacientes

con cirrosis por VHC 0,037 0,0188 Beta 3,7 96,3


2008 [54], a partir de Fattovich 2004

[174]


con cirrosis por VHB 0,022 0,0146 Beta 2,2 97,8


con cirrosis alcohólica 0,017 0,0129 Beta 1,7 98,3

Probabilidad de aumentar el tumor de

pequeño a mediano 0,056 0,0229 Beta 5,6 94,4

Supuesto basado en Thompson

2007 [4]; Thompson 2008 [54]

Probabilidad de aumentar el tumor de

mediano a grande 0,036 0,0185 Beta 3,6 96,4

Supuesto basado en Thompson

2007 [4]; Thompson 2008 [54]

(estimado a partir de Taouli 2005

[175], el cual estima en 127 días el

tiempo que tarda el tumor en doblar

su tamaño)






A B Fuente

Mortalidad anual asociada a cirrosis

descompensada en pacientes con VHC 0,130 0,0334 Beta 12,95 87,05


2008 [54], basado en Fattovich 1997

[176]


descompensada en pacientes con VHB 0,225 0,0415 Beta 22,47 77,53


2008 [54], basado en Fattovich 2002




0,177 0,0380 Beta 17,7 82,3


2008 [54], supuesto (asume media

VHC y VHB)

Mortalidad anual asociada a tumor

grande 0,729 0,0442 Beta 72,9 27,1


2008 [54] (tomado de Greten 2005

[177])

Incidencia a 5 años de recidiva tras

resección 0,700 0,0456 Beta 70 30

Forner 2016 [3] Incidencia a 5 años de recidiva tras

ablación 0,800 0,0398 Beta 80 20

Incidencia a 5 años de recidiva tras

trasplante 0,200 0,0398 Beta 20 80

Supuesto basado en Hollebecque

2009 [178]

Supervivencia a 3 años tras ablación 0,300 0,0117 Beta 300 1000 Majumdar 2017 [179]

Supervivencia a 3 años tras resección 0,300 0,0117 Beta 300 1000






A B Fuente

Supervivencia a 5 años tras trasplante 0,730 0,0442 Beta 73 27

Supuesto basado en Hollebecque

2009 [178], supervivencia libre de

recidiva

Supervivencia a 5 años en pacientes con

recidiva sometidos a ablación 0,483 0,0497 Beta 48,3 51,7

Erridge 2017 [180] Supervivencia a 5 años en pacientes con

recidiva sometidos a resección 0,352 0,0475 Beta 35,2 64,8

Mortalidad ajustada al mes en pacientes

con recidiva tras trasplante 0,167 0,0371 Beta 16,7 83,3 Hollebecque 2009 [178]

A: casos; B: no casos


Utilización de recursos y costes

El análisis se realiza desde la perspectiva del SNS por lo que sólo se incluyeron costes directos sanitarios cubiertos por el SNS en España, esto es, EA, pruebas de laboratorio, pruebas de imagen para confirmación diagnóstica (resonancia magnética o tomografía computarizada), visitas de seguimiento, tratamientos (ablación, resección quirúrgica, trasplante hepático, medicamentos), cuidados paliativos, etc.

En la alternativa sin programa de vigilancia se contabiliza el coste de una visita al especialista, una EA y una TC para establecer el diagnóstico, cuando se presenten los síntomas. En la alternativa con programa de vigilancia se contabiliza al menos una visita al especialista y una EA cada 6 meses. En el caso de producirse un hallazgo positivo en la EA, se contabilizará una TC y una segunda visita. Si se tratara de un falso positivo se contabiliza un coste extra consistente en la realización de una prueba de RM con el fin de descubrir el error antes de volver al programa de

vigilancia.

Una vez se establece el diagnóstico (tumor de 1 cm o más) el paciente recibe el mejor tratamiento posible dependiendo de factores inherentes al tumor (como el tamaño) o a otras características del paciente (como función hepática, cirrosis compensada, cirrosis descompensada. Las guías de práctica clínica recomiendan primeras y segundas líneas de tratamiento [3,58] aunque no siempre es posible seguir las recomendaciones. Una parte de los pacientes, por diversos motivos, no recibe el tratamiento recomendado en las guías como primera línea de acuerdo a su estadio [10,61], aunque sí los recomendados como primera o segunda líneas [61]. En el caso base asumiremos un escenario con datos reales donde la proporción de pacientes que recibe cada tratamiento viene determinado por un estudio observacional realizado en España [61] (Tabla 26).

Una vez diagnosticado el CHC, además de tratar al paciente, es necesario seguir monitorizándolo. Esto dependerá del tratamiento recibido y de su efecto. Por ejemplo, los pacientes con tratamiento curativo exitoso consistente en resección del tumor deben ser monitorizados con TC cada 3-6 meses durante 2 años y luego cada 6-12 meses [58] mientras que los pacientes sometidos a trasplante son vigilados mediante EA simple cada 6 meses tal y como se establece en el programa de vigilancia de pacientes con cirrosis. Para simplificar, se supondrá que la monitorización de los pacientes una vez curados de su tumor consistirá en una visita al especialista y una EA cada 6 meses. Suponemos que ante una recidiva el paciente será tratado de nuevo con


el mismo tratamiento con el que fue tratado inicialmente. La hepatopatía de base (cirrosis por VHC, cirrosis por VHB, cirrosis alcohólica) seguirá siendo tratada independientemente del estadio del CHC.

Los costes se incorporan en el modelo como uso de recursos multiplicado por el coste unitario correspondiente o como coste por estado de salud por ciclo (Tabla 27). Entre estos últimos se incluye el coste mensual de seguimiento de la cirrosis (variable dependiendo de si es compensada o descompensada y de la etiología de base), el coste tras trasplante o tras recidiva y el coste mensual en cuidados paliativos.

Los costes utilizados provienen de distintas fuentes, todas ellas nacionales. Las fuentes de costes principales son tarifas públicas de CC. AA. y costes identificados en estudios españoles [181,182]. En la medida de lo posible se han estimado los costes unitarios como la media de todas las tarifas disponibles para las CC. AA. En algunos casos ha sido necesario establecer supuestos ante la falta de datos disponibles.

Todos los costes unitarios se expresan en euros de 2017 tras haber sido ajustados por el IPC mediante la herramienta de conversión de rentas del Instituto Nacional de Estadística (http://www.ine.es/calcula/).


Tabla 26. Tratamiento seguido para tratar el tumor




A B Fuente

Proporción de pacientes con tumor

pequeño que reciben resección 0,500 0,0498 Beta 50 50 Hernández Guerra 2015 [61]

Proporción de pacientes con tumor

mediano que reciben resección 0,160 0,0365 Beta 16 84 Hernández Guerra 2015 [61]

Proporción de pacientes con cirrosis

compensada y tumor pequeño que

reciben ablación

0,380 0,0483 Beta 38 62 Hernández Guerra 2015 [61]


compensada y tumor mediano que

reciben ablación



descompensada y tumor pequeño que

reciben ablación



descompensada y tumor mediano que

reciben ablación



compensada y tumor pequeño que

reciben trasplante







A B Fuente



reciben trasplante




reciben trasplante




reciben trasplante



compensada y tumor grande que

reciben TACE




reciben TACE

0,238 0,0424 Beta 23,8 76,2 Supuesto basado en Hernández

Guerra 2015 [61]



reciben TACE

0,203 0,0400 Beta 20,3 79,7 Hernández Guerra 2015 [61]



reciben TACE







A B Fuente



reciben sorafenib



descompensada y tumor grande que

reciben sorafenib




reciben paliativos

0,102 0,0301 Beta 10,2 89,8 Supuesto basado en Hernández

Guerra 2015 [61]



reciben paliativos




reciben paliativos




reciben paliativos



descompensada y tumor grande que

reciben paliativos







A B Fuente

Proporción de pacientes que recibe

TACE sobre otros tratamientos cuando

no se recurre a lo habitual en primera

línea


Proporción de pacientes que reciben

paliativos sobre otros tratamientos

cuando no se recurre a lo habitual en

primera línea


A: casos; B: no casos


Tabla 27. Costes unitarios (€ 2017)




A B Fuente

Coste de AFP 14,28 € NA Uniforme 11,42 17,14 Media de tarifas públicas de varias

CC. AA.

Coste de tomografía computarizada 283,06 € NA Uniforme 226,45 339,67 Media de tarifas públicas de varias

CC. AA.

Coste de resonancia magnética 408,17 € NA Uniforme 326,54 489,80 Media de tarifas públicas de varias

CC. AA.

Coste de EA simple 70,21 € NA Uniforme 56,17 84,25 Media de tarifas públicas de varias

CC. AA.

Coste de una visita al especialista

(digestivo o hepatólogo) 187,55 € NA Uniforme 150,04 225,06

Media de tarifas públicas de varias

CC. AA.

Coste de inyección percutánea con

etanol 475,00 € NA Uniforme 380,00 570,00

Media de tarifas públicas de varias

CC. AA.

Coste de resección quirúrgica 7.530,00 € NA Uniforme 6024,00 9036,00 Supuesto (igual al coste de ablación)

Coste de ablación por radiofrecuencia 7.530,00 € NA Uniforme 6024,00 9036,00 Media de tarifas públicas de varias

CC. AA.

Coste mensual de sorafenib 3.861,03 € NA Uniforme 3088,83 4633,24 Estimación propia a partir de ficha

técnica y precio según Portalfarma (*)

Coste de TACE 1.315,00 € NA Uniforme 1052,00 1578,00 Media de tarifas públicas de varias

CC. AA.

Coste de trasplante hepático 10.441,18 € NA Uniforme 8352,94 12529,42 Buti 2014 [182]


Tabla 27. Costes unitarios (€ 2017)




A B Fuente

Coste mensual del seguimiento de la

cirrosis compensada por VHC 47,73 € 9,55 € Gamma 25,00 1,91 Buti 2014 [182]


cirrosis compensada por VHB 116,88 € 23,38 € Gamma 25,00 4,68 Buti 2009 [181]


cirrosis compensada alcohólica 116,88 € 23,38 € Gamma 25,00 4,68 Supuesto (igual que cirrosis por VHB)


cirrosis descompensada por VHC 194,37 € 38,87 € Gamma 25,00 7,77 Buti 2014 [182]


cirrosis descompensada por VHB 140,90 € 28,18 € Gamma 25,00 5,64 Buti 2009 [181]


cirrosis descompensada alcohólica 140,90 € 28,18 € Gamma 25,00 5,64 Supuesto (igual que cirrosis por VHB)

Coste del tratamiento posterior al

trasplante 3.051,91 € 610,38 € Gamma 25,00 122,08 Buti 2014 [182]

Coste mensual tras recidiva 121,05 € 24,21 € Gamma 25,00 4,84 Supuesto (media de compensado y

descompensado)

Coste mensual de cuidados paliativos 7.890,00 € 1.578,00 € Gamma 25,00 315,60 Estimación propia a partir de media

de tarifas públicas de varias CC. AA.

A: Valor mínimo si es uniforme o media si es gamma; AFP: Alfafetoproteína; B: Valor máximo si es uniforme o desviación estándar si es gamma; TACE: Transarterial chemoembolisation

(quimioembolización transarterial en español)

*Nexavar 200 mg Comprimidos recubiertos con película (112 comprimidos). PVP: 3603,63 €. Coste por comprimido: 32,12 €: Posología diaria según ficha técnica: 4 comprimidos/día.


Utilidades

Las utilidades son un indicador de las preferencias de la sociedad por la salud. Conociendo el valor de la utilidad atribuido a cada estado de salud podemos ponderar el tiempo vivido, sea meses o años, para obtener los AVAC.

Los estados de salud definidos en el modelo se pueden agregar en tres: cirrosis compensada (sin tumor), cirrosis descompensada (sin tumor) y hepatocarcinoma (independientemente del tipo de cirrosis). Los valores de las utilidades relacionadas con estos tres estados de salud se tomaron de una evaluación económica anterior [4,54] que a su vez los tomaba de un estudio en el que se había aplicado el cuestionario EQ-5D [183]. Estos valores son similares a los utilizados en otras evaluaciones económicas y a los informados en la literatura según una revisión sistemática de utilidades por estados de salud en enfermedades hepáticas [184]. Dada la escasa información en la literatura sobre la variabilidad de los parámetros de utilidad, y la importancia de éstos en el modelo, para el análisis de sensibilidad determinístico y probabilístico hemos adoptado como criterio permitir que los parámetros varíen un 20% con respecto al valor establecido en el caso base. No se identificó ninguna fuente que aportara valores de utilidades más representativos del problema de salud estudiado y que provinieran de población española (Tabla 28).

Tabla 28. Utilidades



Distribución de

probabilidad A B Fuente

Utilidad del estado

cirrosis compensada 0,750 0,150 Beta 5,50 1,83

Thompson

2007 [4];

Thompson

2008 [54]

(tomado de

Chong 2003

[183])

Utilidad del estado

cirrosis

descompensada

0,660 0,132 Beta 7,84 4,04

Thompson

2007 [4];

Thompson

2008 [54]

(tomado de

Chong 2003

[183])


Tabla 28. Utilidades



Distribución de

probabilidad A B Fuente

Utilidad del estado

hepatocarcinoma

(incluida recidiva)

0,640 0,128 Beta 8,36 4,70

Thompson

2007 [4];

Thompson

2008 [54]

(tomado de

Chong 2003

[183])

IV.3.1.2. Resultados del caso base

Las Tabla 29, 30 y 31 presentan los resultados del caso base para las distintas poblaciones analizadas. Cirrosis por VHC El coste medio del programa de vigilancia para una población de 100.000 personas con cirrosis por VHC se estima en 18.677,97 €, mientras que el coste de la “no vigilancia” se estima en 14.451,22 €. El programa de vigilancia con EA cada 6 meses supondría 8,75 AVG y 6,26 AVAC, mientras que la “no vigilancia” supondría 8,25 AVG y 5,90 AVAC. Por tanto, para una población de 100.000 personas con cirrosis por VHC, un programa de vigilancia con EA cada 6 meses sería más costoso pero también más efectivo que la “no vigilancia”. Las RCEI se estiman en 8.385,94 €/AVG y 11.674,09 €/AVAC, es decir, por debajo de los umbrales de coste-efectividad estimados para España.

Tabla 29. Resultados del caso base: Cirrosis por VHC

Coste (€ 2017) AVG AVAC

Sin vigilancia 14.451,22 € 8,25 5,90

Vigilancia: EA cada 6 meses 18.677,97 € 8,75 6,26

Diferencia 4.226,75 € 0,50 0,36

RCEI 8.385,94 €/AVG

11.674,09 €/AVAC

EA: Ecografía abdominal; AVAC: Años de vida ajustados por calidad; AVG: Años de vida ganados; RCEI: Ratio coste-

efectividad incremental (RCEI = ∆Costes / ∆Efectividad)


Cirrosis por VHB El coste medio del programa de vigilancia para una población de 100.000 personas con cirrosis por VHB se estima en 22.334,12 €, mientras que el coste de la “no vigilancia” se estima en 16.798,84 €. El programa de vigilancia con EA cada 6 meses supondría 9,99 AVG y 7,28 AVAC, mientras que la “no vigilancia” supondría 9,54 AVG y 6,96 AVAC. Por tanto, para una población de 100.000 personas con cirrosis por VHB, un programa de vigilancia con EA cada 6 meses sería más costoso pero también más efectivo que la “no vigilancia”. Las RCEI se estiman en 12.199,10 €/AVG y 17.043,47 €/AVAC, es decir, por debajo de los umbrales de coste-efectividad estimados para España. Tabla 30. Resultados del caso base: Cirrosis por VHB


Sin vigilancia 16.798,84 € 9,54 6,96


Diferencia 5.535,285.735,49 € 0,45 0,32

RCEI 12.199,10 €/AVG

17.043,47 €/AVAC



Cirrosis alcohólica El coste medio del programa de vigilancia para una población de 100.000 personas con cirrosis alcohólica se estima en 21.120,80 €, mientras que el coste de la “no vigilancia” se estima en 15.902,06 €. El programa de vigilancia con EA cada 6 meses supondría 9,57 AVG y 6,95 AVAC, mientras que la “no vigilancia” supondría 9,27 AVG y 6,74 AVAC. Por tanto, para una población de 100.000 personas con cirrosis alcohólica, un programa de vigilancia con EA cada 6 meses sería más costoso pero también más efectivo que la “no vigilancia”. Las RCEI se estiman en 17.390,97 €/AVG y 24.239,96 €/AVAC. Este último valor se aproxima al umbral de coste-efectividad estimado para España, aunque no llega a superarlo. Tabla 31. Resultados del caso base: Cirrosis alcohólica


Sin vigilancia 15.902,06 € 9,27 6,74



Diferencia 5.218,75 € 0,30 0,22

RCEI 17.390,97 €/AVG

24.239,96 €/AVAC



Toda la población con cirrosis La Tabla 32 presenta los resultados del caso base suponiendo una población mixta, es decir, donde la población está formada por sujetos con cirrosis debido a VHC en un 26%, debido a VHB en un 10% y cirrosis alcohólica en un 64%. En este caso, el coste medio del programa de vigilancia para una población de 100.000 personas con cirrosis se estima en 20.600,14 €, mientras que el coste de la “no vigilancia” se estima en 15.609,65 €. El programa de vigilancia con EA cada 6 meses supondría 9,40 AVG y 6,80 AVAC, mientras que la “no vigilancia” supondría 9,03 AVG y 6,54 AVAC. Por tanto, para una población de 100.000 personas con cirrosis, un programa de vigilancia con EA cada 6 meses sería más costoso pero también más efectivo que la “no vigilancia”. Las RCEI se estiman en 13.564,77 €/AVG y 18.903,81 €/AVAC, es decir, por debajo de los umbrales de coste-efectividad estimados para España. Tabla 32. Resultados del caso base: Cirrosis, población mixta


Sin vigilancia 15.609,65 € 9,03 6,54


Diferencia 4.990,49 € 0,37 0,26

RCEI 13.564,77 €/AVG

18.903,81 €/AVAC



IV.3.1.3. Resultados del análisis de sensibilidad

Resultados del análisis de sensibilidad determinístico

Para el análisis determinístico se variaron uno a uno los valores de los parámetros clave y el de aquellos parámetros en los que existía una mayor incertidumbre, sobre los valores utilizados en el caso base. La Tabla 33 muestra los 10 parámetros que mayor variabilidad producen sobre los resultados de la población afectada por cirrosis por VHC. Como


se puede apreciar en la tabla, en general, los resultados son poco sensibles a los cambios de los parámetros. Nótese que en la tabla sólo se muestran los 10 parámetros más influyentes de todos los incluidos en el análisis determinístico (véase Anexo 8). No obstante, cabe destacar los resultados obtenidos al variar los dos primeros parámetros, es decir, la mortalidad asociada a presentar un tumor grande y la incidencia anual de aparición de síntomas cuando el paciente presenta un tumor grande, ya que la RCEI es claramente sensible a las variaciones de dichos parámetros. Para el primer caso, cuando se considera el valor mínimo del parámetro de la mortalidad del tumor grande, se obtiene que la alternativa de vigilancia es menos costosa y más efectiva que la alternativa de no vigilancia, obteniéndose así un valor negativo de la RCEI. En el segundo caso, cuando se considera el valor mínimo de la incidencia de aparición de síntomas cuando existe un tumor grande, el valor de la RCEI puede aumentar en más de un 80% con respecto al RCEI obtenido en el caso base. Sin embargo, para ninguno de los parámetros considerados la RCEI supera los 25.000 €/AVAC establecido en este estudio como umbral de coste-efectividad.

La Tabla 34 muestra lo mismo que la Tabla 33 pero para pacientes afectados por cirrosis por VHB. Al igual que en el caso anterior, los resultados son poco sensibles en general a las variaciones de los parámetros considerados y en ningún caso se supera el umbral de la RCEI de 25.000 €/AVAC. Destacan los resultados obtenidos al variar el parámetro de la mortalidad asociada a tumor grande, en el que el valor de la RCEI puede llegar a disminuir en más de un 70%. Para el caso de los pacientes afectados por cirrosis alcohólica (ver Tabla 35), los resultados son poco sensibles a las variaciones de los parámetros. Sin embargo, la RCEI obtenida al variar muchos de los parámetros estudiados superan el umbral de 25.000 €/AVAC establecido, aunque tan sólo 5 casos superar los 30.000 €/AVAC.

Dada la incertidumbre sobre la adherencia al programa de vigilancia, los resultados obtenidos en el análisis determinístico de este parámetro merecen especial mención. Como puede verse en las Tablas 33, 34 y 35, al reducir la adherencia desde un 100% (valor asumido en el caso base) hasta un 77% (valor extraído de la literatura) [53] y un 50% (supuesto), la RCEI se ve reducida en aproximadamente un 40% y un 20% respectivamente, en los 3 tipos de cirrosis estudiados.

Por otro lado, debido a que los parámetros de sensibilidad y especificad de la EA son unos de los parámetros fundamentales del modelo, y a que los valores de éstos los hemos obtenido por medio de un meta-análisis en el que no se distingue los diferentes casos según el


tamaño del tumor, hemos evaluado cómo afecta a los resultados utilizar otros valores menos favorables como lo son los publicados por Thompson et al. (2008) [54]. Tal y como se puede ver en la Tabla 36, los valores de la RCEI son muy similares a los obtenidos en el caso base.

Aunque no se muestran los resultados, se ha estudiado el efecto que tiene el utilizar el IPC general frente a utilizar el IPC sanitario, a la hora de deflactar los valores monetarios de los distintos costes sanitarios considerados. Se ha encontrado que los resultados son poco sensibles a la variación del valor del IPC. Igualmente los resultados son poco sensibles cuando se utiliza las tasas de descuento del 0% y del 5% (datos no mostrados).


cirrosis por VHC

Parámetro Valor del

caso base

Valores

alternativos

RCEI

€/AVG €/AVAC

Caso Base

- - 8.385,94 11.674,09

Mortalidad anual

asociada a tumor grande 0,729 0,346 -9.383,46 -12.242,62

0,973 10.145,74 14.253,36

Incidencia anual de

aparición de

síntomas/diagnóstico sin

cribado en el caso de

tumor grande

0,5

0,00 15.609,58 21.730,15

1,00 5.427,36 7.555,45

Probabilidad de

aumentar el tumor de

mediano a grande

0.036

0.023 12.255,49 17.135,32

0,056 6.524,09 9.061,14

Adherencia al programa

de vigilancia 100% 77% 6.610,22 9.198,00

50% 4.619,42 6.422,38

Incidencia anual de

aparición de



tumor mediano

0,121

0,00 6.608,60 9.175,33

0,303 11.493,55 16.078,43

Probabilidad de


pequeño a mediano 0,056

0,036 10.552,40 14.736,65

0,089 7.199,72 9.997,90

Utilidad del estado

cirrosis descompensada 0,660

0,528 8.385,94 13.711,30

0,792 8.385,94 10.163,94

0,016 0,00 8.232,76 11.461,48


Incidencia anual de

aparición de



tumor pequeño

0,162 9.766,69 13.589,83

Incidencia de CHC (%

por año) en pacientes

con cirrosis por VHC 0,037

0,032 9.650,70 13.436,59

0,042 7.422,68 10.331,81

Coste de una visita al

especialista (digestivo o

hepatólogo) 187,55 €

150,00 € 7.124,04 9.917,40

225,06 € 9.647,83 13.430,78

AVAC: Años de vida ajustados por calidad; AVG: Años de vida ganados; RCEI: Ratio coste-efectividad incremental.


cirrosis por VHB


caso base

Valores

alternativos

RCEI

€/AVG €/AVAC

Caso Base

- - 12.199,10 17.043,47

Mortalidad anual

asociada a tumor grande 0,729 0,346 3.251,80 4.327,80

0,973 13.089,62 18.425,94


de vigilancia 100% 77% 9.772,16 13.642,48

50% 7.003,37 9.762,66

Incidencia anual de

aparición de



tumor grande

0,500

0,00 17.231,31 24.074,01

1,00 10.139,99 14.166,66

Probabilidad de


mediano a grande 0,036

0,023 16.799,29 23.814,51

0,056 9.928,72 13.772,97

Incidencia anual de

aparición de



tumor mediano

0,121

0,000 9.765,59 13.568,35

0,303 16.425,06 23.164,16



con cirrosis por VHB 0,022

0,016 16.378,54 22.877,10

0,028 9.813,82 13.714,10

Probabilidad de



0,036 14.689,84 20.720,91

0,089 10.775,83 14.966,30

Utilidad del estado

cirrosis descompensada 0.660 0,528 12.199,10 19.841,83

0,792 12.199,10 14.936,88


Incidencia anual de

aparición de



tumor pequeño

0,016

0,000 11.995,28 16.759,34

0,162 14.038,13 19.605,44




150,040 € 10.586,59 14.790,62

225,060 € 13.811,62 19.296,33





caso base

Valores

alternativos

RCEI

€/AVG €/AVAC

Caso Base

- - 17.390,97 24.239,96

Mortalidad anual

asociada a tumor grande 0,059 0,346 8.730,54 11.460,78

0,973 18.216,43 25.402,62


de vigilancia 100% 77% 13.710,01 19.095,44

50% 9.503,62 13.218,02

Probabilidad de


mediano a grande 0,036

0,023 24.632,73 34.787,97

0,056 13.905,14 19.259,66



con cirrosis alcohólica

0,017

0,012 24.289,37 33.850,77

0,022 13.629,49 18.999,49

Incidencia anual de

aparición de



tumor mediano

0,121

0,000 13.672,96 18.960,47

0,303 23.994,66 33.745,11

Incidencia anual de

aparición de



tumor grande

0,500

0,000 23.397,41 32.611,89

1,000 14.928,28 20.807,40

Probabilidad de



0,036 21.356,26 30.027,18

0,089 15.143,36 20.994,07

Utilidad del estado

cirrosis descompensada 0.660 0,528 17.390,97 28.416,66

0,792 17.390,97 21.133,72

Incidencia anual de

aparición de



tumor pequeño

0,016

0,000 17.086,14 23.816,09

0,162 20.138,79 28.058,52




150,040 € 15.038,92 20.961,62

225,060 € 19.743,02 27.518,31



Tabla 36. Escenario menos favorable

Parámetro Valor caso

base

Valor

alternativo

(*)

RCEI

(€/AVAC)

Sensibilidad de la ecografía para detectar Sensibilidad de la ecografía para detectar Sensibilidad de la ecografía para detectar Sensibilidad de la ecografía para detectar

tumor pequeñotumor pequeñotumor pequeñotumor pequeño

0.720 0.107 VHC:

11.935,49

VHB:

16.747,09

ALC:

23.303,62

Sensibilidad Sensibilidad Sensibilidad Sensibilidad de la ecografía para detectar de la ecografía para detectar de la ecografía para detectar de la ecografía para detectar

tumor medianotumor medianotumor medianotumor mediano

0.720 0.286

Sensibilidad de la ecografía para detectar Sensibilidad de la ecografía para detectar Sensibilidad de la ecografía para detectar Sensibilidad de la ecografía para detectar

tumor grandetumor grandetumor grandetumor grande

0.720 0.750

Especificidad de la ecografía para detectar Especificidad de la ecografía para detectar Especificidad de la ecografía para detectar Especificidad de la ecografía para detectar

tumortumortumortumor

0.920 0.965

AVAC: Años de vida ajustados por calidad; RCEI: Ratio coste-efectividad incremental; VHB: cirrosis por VHB; VHC: cirrosis por VHC; ALC: cirrosis alcohólica. *Valores tomados de Thompson et al. (2008) [54]

Resultados del análisis de sensibilidad probabilístico

Las Tablas 37, 38 y 39 muestran las medias, desviaciones estándar e intervalos de confianza de las 1000 iteraciones de Monte Carlo para las dos estrategias (vigilar y no vigilar) y para las distintas poblaciones analizadas. Las Figuras 11, 12, 13, 14, 15 y 16 presentan los resultados gráficos del análisis de sensibilidad probabilístico, esto es, el plano coste-efectividad donde se representan los pares de coste y AVAC obtenidos como resultado de cada una de las simulaciones de Monte Carlo, y las curvas de aceptabilidad donde se representa la probabilidad de que la alternativa estudiada, EA cada 6 meses, sea coste-efectiva para distintos umbrales de aceptabilidad.

Los resultados de este análisis probabilístico se asemejan a los hallados en el caso base. Sin embargo, se debe resaltar que el intervalo de confianza de la RCEI engloba desde valores negativos hasta valores muy superiores al umbral establecido en este documento de 25.000 €/AVAC. Esto se puede observar en el plano coste-efectividad (Figuras 11, 13 y 15), donde hay simulaciones ocupando los cuatro cuadrantes. Cabe recordar que la RCEI es un cociente por lo que un valor negativo puede implicar que la estrategia de vigilancia es más costosa y además menos efectiva que la no vigilancia o, por el contrario, puede indicar que la estrategia de vigilancia es más económica y más efectiva que la estrategia de no vigilancia. Por ejemplo, en la población con cirrosis debido a VHC (Figura 11) un 43% de las simulaciones ocupa el cuadrante sureste, donde la estrategia con vigilancia es más efectiva y menos costosa que la alternativa no vigilar; un 54% ocupa el cuadrante noreste,


donde la estrategia con vigilancia es más efectiva y más costosa que la alternativa no vigilar; y un 2% de las simulaciones ocupa el cuadrante noroeste, donde la estrategia con vigilancia es menos efectiva y más costosa que la alternativa no vigilar. En total un 85,8% de las simulaciones se encuentra por debajo del umbral de 25.000 €/AVAC en pacientes con cirrosis por VHC (Figura 12). Este valor es 65,0% y 48,6% en pacientes con cirrosis por VHB y cirrosis alcohólica, respectivamente (Figuras 14 y 16). Tabla 37. Resultados del análisis de sensibilidad probabilístico: Cirrosis por

VHC

Coste (€ 2017)

Media ± DE [IC 95%]

AVG Media ± DE [IC 95%]

AVAC Media ± DE [IC 95%]

Sin vigilancia 18.887,95 ± 4.530,12

[11.824,69; 29.574,99]

8,40 ± 0,62

[7,12; 9,56]

6,31 ± 0,99

[3,92; 7,83]

Vigilancia: EA cada 6 meses 18.999,52 ± 2.533,46

[14.279,08; 23.889,25]

8,77 ± 0,54

[7,71; 9,87]

6,04 ± 1,01

[4,10; 8,13]

Diferencia -111,57 ± 3.007,27

[-7.742,88; 4.164,65]

0,37 ± 0,23

[0,01; 0,93]

0,27 ± 0,19

[-0,00; 0,69]

RCEI

-304,07 ± 66.483,65 €/AVG

[-22.590,03; 72.210,17]

-420,80 ± 121.471,34 €/AVAC

[-35.946,29; 97.297,67]

EA: Ecografía abdominal; AVAC: Años de vida ajustados por calidad; AVG: Años de vida ganados; DE: Desviación

estándar; RCEI: Ratio coste-efectividad incremental.

Tabla 38. Resultados del análisis de sensibilidad probabilístico: Cirrosis por VHB

Coste (€ 2017) Media ± DE [IC 95%]



Sin vigilancia 20.681,76 ± 4.406,38

[13.396,49; 30.580,16]

9,72 ± 0,89

[7,93; 11,46]

7,06 ± 1,34

[4,44; 9,41]


[17146,18; 28361,14]

10,05 ± 0,78

[8,43; 11,58]

7,30 ± 1,33

[4,63; 9,62]

Diferencia 1.913,68 ± 2.821,28

[-4909,33; 5775,36]

0,33 ± 0,26

[-0,02; 0,92]

0,23 ± 0,20

[-0,03; 0,70]

RCEI

5.759,44 ± 121.598,76 €/AVG

[-48.035,05; 167.825,15]

8.158,18 ± 487.821,71 €/AVAC

[-91.091,22; 237.815,33]




Tabla 39. Resultados del análisis de sensibilidad probabilístico: Cirrosis alcohólica

Coste (€ 2017) Media ± DE [IC 95%]



Sin vigilancia 18.857,21 ± 3.776,21

[12.716,05; 27.099,98]

9,45 ± 0,72

[7,97; 10,77]

6,93 ± 1,23

[4,34; 9,18]


[16.590,13; 26.858,12]

9,66 ± 0,64

[8,33; 10,83]

7,09 ± 1,22

[4,47; 9,23]

Diferencia 2.603,37 ± 2.290,87

[-2.694,70; 5.620,55]

0,21 ± 0,19

[-0,02; 0,69]

0,15 ± 0,15

[-0,04; 0,53]

RCEI

12.179,69 ± 280.091,89 €/AVG

[-37.071,03; 371.366,35]

16.881,48 ± 1.808.329,79 €/AVAC

[-100.690,52; 512.990,63]



Figura 11. Plano coste-efectividad: Población con cirrosis por VHC

-20000

-15000

-10000

-5000

0

5000

10000

15000

20000

-1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Incre

men

to c

oste

s (

€)

Incremento AVAC


Figura 12. Curva de aceptabilidad: Población con cirrosis por VHC

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

0 € 10.000 € 20.000 € 30.000 € 40.000 € 50.000 € 60.000 €

Pro

ba

bil

idad

de

se

r co

ste

-efe

cti

vo

Umbral (€/AVAC)

Con vigilancia


Figura 13. Plano coste-efectividad: Población con cirrosis por VHB

Figura 14. Curva de aceptabilidad: Población con cirrosis por VHB

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

0 € 20.000 € 40.000 € 60.000 € 80.000 € 100.000 €

Pro

bab

ilid

ad

de s

er

co

ste

-efe

cti

vo

Umbral (€/AVAC)

Con vigilancia

-20000

-15000

-10000

-5000

0

5000

10000

15000

20000

-1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Incr

em

en

to c

ost

es

(€)

Incremento AVAC


Figura 15. Plano coste-efectividad: Población con cirrosis alcohólica

Figura 16. Curva de aceptabilidad: Población con cirrosis alcohólica

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

0 € 20.000 € 40.000 € 60.000 € 80.000 € 100.000 €

Pro

bab

ilid

ad

de s

er

co

ste

-efe

cti

vo

Umbral (€/AVAC)

Con vigilancia

-20000

-15000

-10000

-5000

0

5000

10000

15000

20000

-1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Incre

me

nto

co

ste

s (

€)

Incremento AVAC


IV.3.2. Análisis del impacto presupuestario

La Tabla 40 recoge la estimación del número de personas susceptibles de participar en el programa de vigilancia para cada uno de los tipos de cirrosis. La Tabla 41 recoge el impacto presupuestario bruto en 5 años de tres escenarios hipotéticos: a) no existe programa de vigilancia; b) existe programa consistente en EA semestrales y la adherencia al programa es del 100%; c) existe programa y la adherencia al programa es del 77%.

El impacto bruto o coste del escenario “sin vigilancia” (631.609.247 €) es inferior al coste de los otros dos escenarios, sea programa asumiendo adherencia del 100% (904.511.797 €) o asumiendo adherencia del 77% (865.207.396 €). El coste del programa en pacientes con cirrosis alcohólica es superior al coste en las otras poblaciones dada su mayor prevalencia. En la tabla 42 se presentan los resultados desglosados por CC. AA. para 5 años.

El escenario actual, no estimado, probablemente tenga un impacto bruto sobre el sistema equivalente a un coste situado entre el coste del escenario “sin vigilancia” y el escenario con programa y adherencia del 77%. El impacto presupuestario bruto sería superior si el programa de vigilancia consistiera en EA y AFP semestrales. Un programa de vigilancia consistente en AFP y/o EA contingente cada 6 meses o con otra periodicidad requeriría de un análisis económico complementario para su cuantificación.

Tabla 40. Estimación de población para análisis de impacto presupuestario

% Población Fuente

Cirrosis debido a VHC

Población de 55 años o más, ambos sexos

14341810 INE, 2016

Población de 55 años o más con cirrosis,

ambos sexos 1% 143418 Supuesto

Población de 55 años o más con cirrosis por

VHC, ambos sexos (1) 26% 37371 Mancebo 2017 [53]

Cirrosis debido a VHB


21515763 INE, 2016



Población de 45 años o más con cirrosis por

VHB, ambos sexos (2) 10% 20547 Mancebo 2017 [53]

Cirrosis alcohólica


Tabla 40. Estimación de población para análisis de impacto presupuestario

% Población Fuente


17802870 INE, 2016



Población de 50 años o más con cirrosis

alcohólica, ambos sexos (3) 64% 114638 Mancebo 2017 [53]

Toda la población

Suma población con cirrosis (1)+(2)+(3)

172556

INE: Instituto Nacional de Estadística



Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5 Total 5 años

Cirrosis debido a VHC

Impacto bruto escenario "Sin vigilancia" 26.799.734 26.886.337 27.802.134 29.128.726 30.204.657 140.821.587

Impacto bruto escenario "Con vigilancia y adherencia

100%" 47.198.190 46.873.099 44.897.742 42.563.073 40.039.756 221.571.860


77%" 43.664.334 44.000.713 42.358.471 40.302.742 38.023.003 208.349.263

Cirrosis debido a VHB



100%" 20.183.585 19.271.706 18.141.184 17.040.757 15.991.661 90.628.892


77%" 18.936.659 18.200.404 17.167.881 16.149.788 15.172.355 85.627.087

Cirrosis alcohólica



100%" 134.556.057 128.639.560 121.335.376 114.055.048 106.947.600 605.533.642


77%" 126.217.067 121.302.471 114.609.267 107.863.764 101.238.477 571.231.047

Toda la población




Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5 Total 5 años


100%" 201.937.832 194.784.365 184.374.301 173.658.879 162.979.017 917.734.394


77%" 188.818.059 183.503.588 174.135.620 164.316.294 154.433.835 865.207.396


Tabla 42. Impacto presupuestario (€) por CC. AA. en 5 años

Comunidad Autónoma

% Impacto bruto (€) de escenario "Con adherencia

100% Impacto bruto (€) de escenario "Con adherencia

77%

Andalucía 16.76% 153.842.995 145.037.712

Aragón 3.06% 28.042.972 26.437.918

Asturias 2.77% 25.435.091 23.979.301

Islas Baleares 2.18% 19.966.505 18.823.712

Canarias 4.23% 38.781.478 36.561.800

Cantabria 1.38% 12.694.978 11.968.374

Castilla y León 6.34% 58.161.591 54.832.683

Castilla - La Mancha 4.30% 39.456.128 37.197.836

Cataluña 15.68% 143.909.701 135.672.956

C. Valenciana 10.63% 97.579.367 91.994.362

Extremadura 2.45% 22.514.919 21.226.266

Galicia 6.86% 62.914.886 59.313.920

Madrid 13.03% 119.573.313 112.729.473

Murcia 2.72% 24.987.343 23.557.180

Navarra 1.39% 12.790.240 12.058.184

País Vasco 5.24% 48.103.619 45.350.384

La Rioja 0.71% 6.518.675 6.145.575

Ceuta y Melilla 0.00 2.460.594 2.319.761

España 100.00% 917.734.394 865.207.396


IV.IV.IV.IV.4444 Valoración de la calidad de la evidenciaValoración de la calidad de la evidenciaValoración de la calidad de la evidenciaValoración de la calidad de la evidencia

Las Tablas 43, 44 y 45 muestran la calidad de la evidencia, evaluada mediante el sistema GRADE, para cada variable de resultado. Dado que en todas las variables se ha valorado que existe un importante riesgo de sesgo en los estudios incluidos, no se han aplicado las categorías que podrían incrementar la calidad (i.e., relación dosis-respuesta, tamaño del efecto, factores de confusión plausibles).

IV.4.1. Vigilancia frente a No-vigilancia

La calidad de la evidencia para el conjunto de estudios observacionales identificados (pacientes con cualquier etiología del CHC) ha sido considerada muy baja para las variables críticas analizadas, debido principalmente a las limitaciones metodológicas y la alta heterogeneidad estadística observada entre los estudios primarios, que solo ha podido ser parcialmente explicada mediante el análisis de confusores (Tabla 43). En el caso de los pacientes con hepatitis B crónica, la evidencia representada por el ECA de Zhang et al. (2004) [67] obtiene una calificación de baja calidad debido a sus importantes limitaciones metodológicas.

IV.4.2. Periodización de la vigilancia

En el caso de los pacientes con cirrosis, el ECA de Trinchet et al. (2011) [65] ofrece evidencia de calidad baja para las dos primeras variables, y de calidad moderada para la supervivencia a 5 años, respecto a la comparación 3 vs. 6 meses. Para el resto de comparaciones la evidencia ha sido valorada como de muy baja calidad en todos los casos (Tabla 44).


Tabla 43. Valoración de la calidad de la evidencia para la comparación Vigilancia vs. No-vigilancia

Nº estudios Puntuación inicial

Limitaciones Inconsistencia Evidencia indirecta

Imprecisión Sesgo de publicación

Calidad global de la evidencia

Todos los pacientes en riesgo

Detección de CHC temprano

33a 2b Importantec Importanted No importante No importante Muy probablee +

Tratamiento curativo

33a 2b Importantec Importantef No importante No importante Muy probableg +

Supervivencia a 3 años

20a 2b Importantec Importanteh No importante No importante No importante +


17a 2b Importantec Importantei No importante Importantej Muy probablek +

Pacientes con hepatitis B

Detección de HPC temprano

1l 4m Muy importanten - No importante No importante - ++








a Meta-análisis propio. b Estudios observacionales c Mayoría de estudios retrospectivos, de calidad metodológica media. d I2 = 69.3%. e Test de Harbord altamente significativo (p = 0.001) f I2 = 89.8%. g Test de Harbord altamente significativo (p < 0.001) h I2 = 77.1%. i I2 = 82.5%. j El intervalo de confianza incluye un efecto moderado y uno fuerte (1.84, 2.82). k Test de Harbord significativo (p = 0.02) l Zhang et al. (2004)[67] m ECA n Incertidumbre sobre la aleatorización, ocultamiento de la asignación y manejo de datos perdidos; no se controló el efecto “cluster”; resultados discrepantes en publicaciones en distintos idiomas.


Tabla 44. Valoración de la calidad de la evidencia para la comparación de distintos periodos de vigilancia





3 vs. 6 meses (pacientes con cirrosis)


1a 4b No importante - No importante Muy importantec - ++


1a 4b No importante - No importante Muy importanted - ++


1a 4b No importante - No importante Importantee - +++

3 vs. 6 meses (pacientes con VHC y respuesta viral sostenida)


1f 2g Importanteh - No importante Muy importantei - +


1f 2g Importanteh - No importante Muy importantej - +


1f 2g Importanteh - No importante Muy importantek - +

4 vs. 12 meses (pacientes con VHB)


1l 4b Muy importantem - No importante -n - +


1l 4b Muy importantem - No importante -n - +


1l 4b Muy importantem - No importante Importanteñ - +


6 vs. 12 meses (pacientes con cirrosis)


1o 2g No importante - No importante Importantep - +


1o 2g No importante - No importante Importanteq - +


1o 2g No importante - No importante Importanter - +

a Trinchet et al. (2011)[65]. b ECA. c El intervalo de confianza incluye un efecto moderado en contra y uno fuerte a favor (0.66, 3.55). d El intervalo de confianza incluye un efecto moderado en contra y uno fuerte a favor (0.53, 2.29). e El intervalo de confianza incluye un efecto débil en contra y uno moderado a favor (0.83, 1.63). f. Toyoda et al. (2016)[104]. g Estudio observacional. h Estudio retrospectivo de calidad media. i El intervalo de confianza incluye un efecto débil en contra y uno fuerte a favor (0.78, 53.2). J El intervalo de confianza incluye un efecto fuerte en contra y uno fuerte a favor (0.14, 12.59). k El intervalo de confianza incluye un efecto moderado en contra y uno fuerte a favor (0.53, 5.09). l Wang et al. (2011)[66]. m Incertidumbre sobre la aleatorización, ocultamiento de la asignación y manejo de datos perdidos. n No calculable a partir de los datos del resumen. ñ El intervalo de confianza incluye un efecto débil en contra y uno moderado a favor (0.83, 1.49). o Cucchetti et al. (2014) [56]. p El intervalo de confianza incluye un efecto moderado y uno fuerte a favor (1.37, 2.64). q El intervalo de confianza incluye un efecto débil en contra y uno moderado a favor (0.81, 1.46). r El intervalo de confianza incluye un efecto moderado en contra y uno moderado a favor (0.78, 1.54).


IV.4.3. Comparación entre técnicas

La evidencia sobre la comparación entre el rendimiento diagnóstico de la EA frente a AFP o su combinación ha sido considerada de muy baja calidad. Esta valoración se fundamenta en las limitaciones metodológicas de los estudios incluidos, la alta heterogeneidad observada y no explicada por los confusores analizados, y la imprecisión de los resultados (Tabla 45).

La comparación entre EA y TC, a pesar de disponer de un ECA, también resulta de muy baja calidad debido a sus limitaciones metodológicas y la alta imprecisión de sus resultados. Este último motivo también es el responsable de la calificación de muy baja calidad para los dos estudios disponibles sobre la comparación EA vs. RM (Tabla 45).


Tabla 45. Valoración de la calidad de la evidencia para los estudios que comparan diferentes técnicas





EA vs. AFP

Rendimiento diagnóstico

14a 2b No importante Muy importantec No importante Muy importanted Improbable +

EA vs. EA+AFP


6a 2b No importante Muy importantee No importante Muy importantef Improbable +

EA vs. TC (triple fase)


1g 4h Importantei - No importante Muy importantej - +


1 4h Importantei - No importante Muy importantek - +

Supervivencia

1 4h Importantei - No importante Muy importantel - +

EA vs. RM (contraste con ácido gadoxético)


1m 2b No importante - No importante Importanten - +

EA vs. RM (imagen ponderada por difusión)



1ñ 2b No importante - Importanted Muy importanteo - +

a Meta-análisis propio. b Estudios observacionales c Valores de heterogeneidad de 100% y 99% Sen y Esp, intervalos de confianza no solapados. d Amplios intervalos de confianza para la sensibilidad de la EA (66%-89%) y AFP (39%-60%). e Valores de heterogeneidad de 99% para Sen y Esp, intervalos de confianza no solapados. f Amplios intervalos de confianza para la sensibilidad de la EA (56%-95%) y especificidad de EA+AFP (76%-94%). g Pocha et al. (2013) [69] h ECA i Incertidumbre sobre el ocultamiento de la asignación; sólo incluye hombres. j El intervalo de confianza incluye un efecto pequeño a favor de la EA y uno fuerte a favor de TC (0.27, 3.46). k El intervalo de confianza incluye un efecto pequeño a favor de la EA y uno fuerte a favor de TC (0.13, 7.01). l El intervalo de confianza incluye un efecto moderado a favor de la EA y uno fuerte a favor de TC (0.39, 3.83). m Kim et al. (2017) [127] n Amplio intervalo de confianza para la sensibilidad de la RM (72%-95%). ñ Sutherland et al. (2017) [131] 0 Amplios intervalos de confianza para la sensibilidad de la EA (54%-100%) y RM (36%-100%)


IIIIV.V.V.V.5555.... Análisis de los aspectos éticos, sociales, Análisis de los aspectos éticos, sociales, Análisis de los aspectos éticos, sociales, Análisis de los aspectos éticos, sociales, legales, organizacionales y relacionados con legales, organizacionales y relacionados con legales, organizacionales y relacionados con legales, organizacionales y relacionados con los pacienteslos pacienteslos pacienteslos pacientes

IV.5.1. Resultados de la búsqueda bibliográfica

Tras aplicar las estrategias de búsqueda en las bases de datos electrónicas se localizaron 1049 referencias bibliográficas, 968 referencias una vez eliminados los duplicados (Tabla 46). Tabla 46. Resultados en las bases de datos consultadas para la búsqueda


relacionados con los pacientes

Base de datos Nº de resultados obtenidos

MEDLINE y PreMEDLINE (OvidSP) 349

EMBASE (Elsevier) 460

CINAHL (EBSCOhost) 238



A partir de la lectura de títulos y resúmenes se seleccionaron 80 artículos, 14 de los cuales fueron seleccionados.

En la revisión de la literatura realizada, no se han encontrado aspectos

organizativos ni legales relevantes para este informe. A continuación, se presentan los resultados de los aspectos éticos y sociales relacionados con la tecnología.

IV.5.2. Aspectos éticos y/o sociales relacionados con la tecnología

Como ya se ha mencionado, la detección de una hepatopatía en población asintomática y la mejora de la adherencia al cribado son los principales aspectos para mejorar la detección precoz. En este sentido, los profesionales sanitarios pueden tener un papel importante en la identificación de la población de riesgo si conocen las indicaciones del


cribado. Sin embargo, el estudio de Ferrante et al. (2008) [185] con médicos de atención primaria, informó que no tenían suficiente conocimiento sobre la detección y asesoramiento de la hepatitis crónica y del CHC, ya que la puntuación media de conocimiento de los médicos sobre los factores de riesgo de la hepatitis B fue del 79% y del 70% sobre los factores de riesgo de la hepatitis C. Además, los médicos que llevaban más de 20 años de práctica demostraron tener un conocimiento más bajo sobre los factores de riesgo de la hepatitis C que los médicos que llevaban ejerciendo entre 10 y 20 años.

Como apunta el estudio de Del Poggio et al. (2015) [186] un programa de formación puede aumentar significativamente la capacidad de diagnosticar cirrosis de los médicos de atención primaria. Además, es necesario facilitar la adherencia de los pacientes. El establecimiento de un sistema de recordatorios podría reducir el olvido de la prescripción de las pruebas durante las citas clínicas [187].

Existen otras barreras al cribado del CHC desde la perspectiva de los profesionales sanitarios. Una encuesta en la que participaron diferentes profesionales de hepatología, gastroenterología y especialistas de enfermería en Gran Bretaña mostró que las principales barreras para la implementación del cribado CHC desde su perspectiva profesional fueron: 1) la dificultad de acceso a radiología; 2) los costes; 3) las dudas sobre su efectividad; y 4) que no era considerado una prioridad [188].

Los pacientes añaden otra serie de barreras que dificultan la participación y el seguimiento del cribado de CHC. En el estudio de Farvardin et al. (2017) [189] sobre las barreras percibidas por los pacientes con cirrosis, se destaca que casi la mitad (49.9%) de ellos informaron al menos de una barrera para la participación, mientras que el 22.8% informó sobre la existencia de varias de estas barreras. En la Tabla 47 se muestran las barreras identificadas en el mencionado estudio.

Tabla 47. Barreras percibidas por los pacientes para vigilancia

Dificultad con el proceso de programación de los exámenes de ultrasonido (30.5%)

Costes de las pruebas de vigilancia (25.3%)

Incertidumbre sobre dónde realizar el ultrasonido de vigilancia (19.6%)

Dificultad con el transporte (17.3%)

Mala percepción de la eficacia de las pruebas de vigilancia (13,9%)

Temor a encontrar cáncer (11,3%)

El compromiso de tiempo (10,2%)

El temor al dolor por las pruebas de vigilancia (9,5%)

Fuente: Farvardin et al. (2017) [189]


A éstas se le debe sumar otras barreras relacionadas con la falta de comprensión de la importancia de la detección precoz por parte de los pacientes con la consiguiente falta de cumplimiento de las recomendaciones [187]. En el estudio de Wong et al. (2009) [190] realizado con pacientes con hepatitis B, con y sin cirrosis, mostraron que cuando la hepatitis B no se presenta acompañada de cirrosis los pacientes tienen peor adherencia al cribado. Esto puede deberse a que los pacientes con cirrosis tengan más probabilidades de recordar la importancia de la detección de CHC (siendo más probable que cumplan con las recomendaciones de sus médicos y aumentando su adherencia) y a que sea más probable que los médicos recuerden prescribir las pruebas de vigilancia a pacientes cirróticos que a pacientes sin cirrosis, ya que los pacientes con un seguimiento más frecuente son tres veces más propensos a ser detectados que aquellos que no son adherentes a un programa de vigilancia [190]. En general, las barreras informadas por los pacientes se asocian con tasas de vigilancia más bajas en la práctica clínica y representan posibles objetivos de intervención para mejorar la efectividad de la detección precoz del CHC [189].

El diseño del programa de vigilancia debe integrar también la creación de bases de datos de pacientes de cribado que permita tanto realizar un seguimiento de los pacientes como del sistema de cribado en sí mismo [188].

En términos éticos, debe considerarse la inclusión de la población de riesgo por consumo de alcohol teniendo en cuenta los criterios de equidad como principio general del SNS, entendida ésta como la garantía de que el acceso y las prestaciones sanitarias se realizarán en condiciones de igualdad efectiva. Si bien, algunos estudios muestran que el coste-utilidad del cribado de CHC en personas con cirrosis alcohólica es muy inferior del cribado de personas con hepatitis B y C [191].

Por otra parte, debe considerarse el balance sobre los beneficios y riesgos del cribado puesto que puede causar daños a quienes se someten a ella. Algunas de las pruebas incluidas en los distintos tipos de cribados de CHC no son diagnósticas y pueden requerir más intervenciones como tomografías, resonancias magnéticas, biopsias o angiogramas. Los daños potenciales de las pruebas adicionales van desde la generación de ansiedad a la exposición a la radiación, lesiones por las tomografías o resonancias o sangrado, lesiones en órganos cercanos o asentamiento de tumores en el caso de biopsia de hígado [123].

Un estudio analizó los daños asociado a un programa de cribado realizado a través de test ultrasonido y alfafetoproteína para evaluar el


balance riesgos-beneficios del cribado teniendo en cuenta las pruebas adicionales a las que se sometía a los pacientes. Si bien las pruebas iniciales eran seguras y carentes de riesgo, las pruebas adicionales ante resultados dudosos o falsos positivos aumentan los posibles daños. Los riesgos relacionados con el cribado incluían tomografías, resonancias magnéticas, biopsias y otros procedimientos aplicados por falsos positivos o resultados no concluyentes. El 27,5% de los pacientes del estudio sufrieron algún daño asociado que, salvo en un caso, fue leve o moderado. El riesgo de sufrir daño aumenta con el número de pruebas a las que se someta un paciente (Atiq, 2017). Además puede haber riesgo de sobrediagnóstico si se aplican tratamientos con incertidumbre en el cribado. Estos tratamientos pueden causar descompensación en el hígado [188].

Es necesario informar a los pacientes sobre las ventajas e inconvenientes del cribado [188]. En el estudio de Singal et al. (2011) [192] los pacientes mostraron altos niveles de aprehensión respecto al CHC y, posiblemente debido ello, los pacientes informaron valorar mucho la información sobre el CHC. El 78% (n=124) de los pacientes calificó el conocimiento con respecto al CHC como extremadamente importante, pero cerca del 70% (n=111) de los pacientes informaron no sentirse lo suficientemente seguros como para participar en las decisiones relacionadas con la detección precoz del CHC. Aunque el 53% (n=83) de los pacientes reportaron tener alguna información sobre la evaluación de CHC, más de tres cuartas partes (77%, n=119) aún deseaban más información. Los pacientes informaron que dependen en gran medida de los médicos para recibir información sobre su riesgo de CHC y la necesidad de vigilancia [192].


V. Discusión En este trabajo se ha valorado la evidencia disponible sobre la efectividad y coste-efectividad de la vigilancia mediante EA, comparada con la no-vigilancia, para la detección del CHC. Sobre su eficacia relativa frente a otras técnicas (TC, RM y marcadores tumorales) sólo se ha identificado un estudio que ofreciera resultados de salud en muestras independientes [69], por lo que el análisis se ha reducido a comparar su rendimiento diagnóstico en estudios que realizaron comparaciones intragrupo.

V.V.V.V.1111.... Efectividad de la vigilanciaEfectividad de la vigilanciaEfectividad de la vigilanciaEfectividad de la vigilancia

En cuanto a la comparación vigilancia versus no-vigilancia, el estudio de Zhang et al. (2004) [67], en pacientes con hepatitis B crónica, es el único ECA realizado (no es probable que se realicen nuevos ECAs en el futuro debido al problema ético de aleatorizar pacientes de riesgo a la no-vigilancia). Los resultados de este estudio son claramente favorables a la vigilancia, si bien existe una importante incertidumbre sobre su calidad metodológica. El resto de estudios han sido observacionales, retrospectivos en su mayor parte, y los MA realizados también han ofrecido efectos significativos e intensos a favor de la vigilancia. Sin embargo, las limitaciones metodológicas de estos estudios, así como los altos índices de heterogeneidad estadística obtenidos y la probabilidad de sesgo de publicación, hacen que la calidad de la evidencia sea muy baja para las distintas variables evaluadas. Teniendo esto en consideración, sin embargo, algunos resultados obtenidos permiten incrementar en cierta medida la confianza sobre la efectividad de la vigilancia, como es el hecho de que los estudios que controlaron el SAD mostraron efectos más consistentes (especialmente en el caso de la supervivencia a 5 años, con un valor de I2 = 0%), estadística y clínicamente significativos, aunque de bastante menor intensidad (lo cual es esperable en estudios con menor riesgo de sesgo). En relación con esto, el estudio de Cucchetti et al. (2014) [76] se realizó mediante el método Monte-Carlo una estimación del SAD que afecta a la vigilancia anual y semestral, concluyendo que este sesgo explica todos los beneficios observados hasta el tercer año tras el diagnóstico, pero a partir de ese momento los efectos beneficiosos de la vigilancia se vuelven reales incluso tras controlar el SAD.

En cuanto a la periodicidad de la vigilancia, el ECA de Trinchet et al. (2015) [65] ofrece evidencia de calidad moderada de que un intervalo de


3 meses no resulta superior a uno de 6 meses en la supervivencia a 5 años. Wang et al. (2011) [66] compararon de forma aleatorizada el cribado a 4 y 12 meses, obteniendo diferencias a favor del primero en detección de tumores en estadios iniciales y aplicación de tratamiento curativo en el límite de la significación, pero no hubo diferencias en supervivencia a 4 años. Sin embargo, se trata de un estudio publicado como resumen presentado en congreso sobre el que existe una alta incertidumbre sobre su calidad metodológica. En la comparación de 6 vs. 12 meses, Cucchetti et al. (2014) [76] defienden la superioridad de la primera estrategia basándose en el tiempo de adelanto del diagnóstico de ambas (aproximadamente coincidente con el intervalo de cribado en el semestral y unas tres veces menor en el anual), si bien las diferencias en la tasa de supervivencia a 5 años tras controlar el SAD no fueron significativas. En la literatura se pueden encontrar cinco estudios italianos que fueron excluidos por posible solapamiento de muestras con el estudio de Cucchetti et al. [76] ofrecen datos sobre esta comparación: dos de ellos evaluaron la supervivencia controlando el SAD, a partir de la misma base de datos usada por Cucchetti et al. (2014) [76] en diferentes momentos temporales [118,122], con resultados discrepantes: Trevisani et al. (2002) [118] no observó diferencias significativas, mientras que Santi et al. (2010) [122] encontró un resultado significativamente favorable a los 6 meses mientras el tiempo de adelanto del diagnóstico no fuera superior a los 177 días. Los otros tres estudios no encuentran diferencias significativas en el estadio del tumor [119–121]. Otros dos estudios incluidos [71,85] comparan periodos menores o mayores a 6 meses, por lo que sus resultados, significativamente favorables al primer grupo, no son concluyentes sobre esta cuestión. En resumen, la evidencia sobre la comparación 6-12 meses se ha considerado de muy baja calidad.

Los resultados obtenidos no permiten extraer conclusiones sobre la efectividad diferencial de la vigilancia en función de las poblaciones de riesgo. A nivel de meta-regresión, el porcentaje de pacientes con cirrosis se relacionó positivamente con una mayor efectividad de la vigilancia en la aplicación de tratamientos curativos y, de forma marginalmente significativa, sobre la supervivencia a 3 años. En cuanto a la etiología vírica, las meta-regresiones no ofrecieron resultados significativos; los estudios que incluyeron a todos o más de un 90% de pacientes con VHB (incluyendo el ECA de Zhang et al. (2004)) [67,74,102], o VHC [27,99,104], obtuvieron en todos los casos resultados significativamente favorables a la vigilancia.

La EA es una técnica segura y de sencilla aplicación para el paciente, que en sí misma no presenta riesgos de complicaciones o efectos


adversos, pero como en cualquier programa de cribado conlleva un riesgo de falsos positivos que puede traducirse en pruebas adicionales innecesarias, de mayor coste y peligrosidad, y mayor estrés para el paciente. De los estudios incluidos en esta revisión, tan solo Atiq et al. (2017) [123] analiza estos perjuicios tras un falso positivo o resultado indeterminado por EA o AFP, considerando daño leve una aplicación de TC o RM, daño moderado a múltiples aplicaciones de alguna de esas técnicas, y daño grave a la realización de biopsia o angiograma hepático. En el caso de la EA, se obtuvo un 12% de falsos positivos y un 11% de resultados indeterminados, que se tradujeron en un total de individuos con daño leve, moderado y grave del 14%, 8% y 0.4%, respectivamente. En el MA realizado en esta revisión se ha obtenido una tasa de falsos positivos considerablemente menor, del 6%; si bien se incluyeron solamente estudios donde se ofreciera también el rendimiento diagnóstico de otras técnicas, el valor obtenido es coincidente con el de la RS de Singal et al. (2009) [27]. Teniendo en cuenta que el CHC es una enfermedad con una tasa de mortalidad muy alta si no se detecta y trata precozmente, el objetivo prioritario de un programa de vigilancia debe ser la reducción de falsos negativos (i.e., una alta sensibilidad). Por tanto, sin minimizar los posibles efectos adversos de someterse al programa de vigilancia, los beneficios potenciales de la vigilancia en cuanto a resultados de salud parecen superar ampliamente sus potenciales perjuicios.

V.V.V.V.2222.... Comparación de la Comparación de la Comparación de la Comparación de la EAEAEAEA con otras con otras con otras con otras técnicastécnicastécnicastécnicas

Tan sólo se identificó un estudio que comparara la EA con otra técnica de cribado (TC) ofreciendo resultados de salud en muestras independientes; se trata de un ECA de calidad metodológica media que no observó diferencias entre ambas técnicas. El resto de análisis realizados se restringen al rendimiento diagnóstico de la EA frente a la AFP, su combinación, o frente a la RM, en estudios que ofrecieron comparaciones intragrupo. En el caso de la RM, tan solo se han identificado dos estudios observacionales que usan diferentes técnicas de resonancia; ambos observan una mejor sensibilidad de dicha técnica, aunque en uno de ellos el valor obtenido por la EA resulta anormalmente bajo (23%). Estos estudios representan una evidencia de muy baja calidad.

En cuanto a la comparación de la EA frente a AFP y su combinación, la heterogeneidad observada en los MA es muy alta y no ha podido ser


explicada por los confusores analizados. La imprecisión de los resultados también es considerable en algunos casos, por lo que no pueden extraerse conclusiones sólidas de estos análisis. El uso de AFP sola parece claro que no es lo suficientemente sensible para la detección de CHC. Sin embargo, la controversia sobre su adición a la EA como estrategia de vigilancia continúa abierta. Singal et al. (2009) [27] encuentran que el incremento obtenido en sensibilidad en la detección precoz de CHC no es significativo. Los resultados de este informe, sin embargo, no descartan esa posibilidad: por un lado, la mejoría en sensibilidad al incluir la AFP en la estrategia de cribado es superior a la pérdida de especificidad (aspecto no evaluado por Singal et al. (2009). Por otra parte, el análisis de subgrupos en el MA de efectividad muestra un efecto sobre la supervivencia considerablemente mayor, frente a la no vigilancia, de los estudios que combinaron ambas técnicas, (p = 0.001 y 0.003 para la diferencia entre grupos en supervivencia a 3 y 5 años respectivamente). Teniendo en cuenta que tantos los resultados de este informe como los de Singal et al. (2009) [27] representan como se ha dicho una evidencia de muy baja calidad, la cuestión sigue abierta. Estudios recientes han propuesto que considerar los cambios longitudinales, y no solamente el nivel de AFP en momentos puntuales, puede mejorar el rendimiento diagnóstico de este marcador [193,194].

V.3V.3V.3V.3.... CosteCosteCosteCoste----efectividadefectividadefectividadefectividad

La revisión de la literatura permitió identificar 15 evaluaciones económicas. En todos los estudios, salvo en dos, se incluyeron pacientes con cirrosis hepática en general o con cirrosis por VHC específicamente. Dos estudios incluyeron pacientes con VHB sin cirrosis en dos poblaciones concretas, nativas de Alaska y de Tailandia, donde el VHB es más prevalente que en otras poblaciones como la española. Las estrategias de vigilancia para la detección precoz evaluadas eran variadas: EA, AFP, ambos, TC o RM, y además con distintas periodicidades (cada 6 o 12 meses). Salvo por algunos estudios que sólo evaluaron un horizonte temporal con datos primarios y algunos estudios que no hicieron análisis de sensibilidad, en general la calidad de las evaluaciones económicas es buena. La principal limitación de todas ellas es la necesidad de formular supuestos ante la falta de datos disponibles. Los resultados de los estudios permiten extraer conclusiones sobre las que hay cierta coincidencia. Por un lado, la vigilancia mediante un programa de vigilancia para la detección precoz del CHC es más efectiva y más costosa que no vigilar al paciente con riesgo (aunque tres estudios


identificaron estrategia dominantes en determinados casos). Por otro lado, la combinación de pruebas o la mayor frecuencia de pruebas son más efectivas y más costosas que la vigilancia mediante pruebas individuales o menos frecuentes. No obstante, los resultados no dejan de ser heterogéneos debido a que las estrategias comparadas son variadas entre otros motivos, de modo que no existen indicios de que unas estrategias sean más coste-efectivas que otras de forma consistente.

La evaluación económica realizada en el marco de este informe tenía por objetivo evaluar el coste-efectividad de un programa de vigilancia para la detección precoz de CHC en pacientes con cirrosis debido a VHC, cirrosis debido a VHB, y cirrosis alcohólica en España desde la perspectiva del SNS. El programa de vigilancia elegido para la evaluación fue la EA cada 6 meses dado que es aquella que mejores resultados ofrece según la literatura. Los resultados del presente análisis muestran ratios que varían de 11.674,09 €/AVAC en pacientes con cirrosis por VHC a 24.239,96 €/AVAC en pacientes con cirrosis alcohólica, siendo inferiores al umbral de coste-efectividad tradicionalmente utilizado en las evaluaciones económicas españolas (30.000 €/AVAC) y al estimado para España más recientemente en 25.000 €/AVAC por Vallejo et al. (2015) [56]. Sin embargo, el análisis probabilístico va más allá al mostrar la gran variabilidad en los resultados, con intervalos de confianza amplios que van de cifras negativas a cifras positivas, y puntos simulados que ocupan los cuatro cuadrantes del plano coste-efectividad, aunque la mayoría caen en los cuadrantes coste-efectivos. Esto lleva a concluir que un programa de vigilancia para la detección precoz del CHC consistente en EA cada 6 meses, es coste-efectivo en comparación con no realizar ningún tipo de vigilancia en pacientes con cirrosis hepática, desde la perspectiva del SNS. Sin embargo, las autoridades sanitarias deben tener presente que existe incertidumbre motivada por la falta de información con respecto a algunos parámetros clave, empezando por la sensibilidad y especificidad de la EA, la cual se sustenta en evidencia de baja calidad.

Como todo modelo económico, el análisis presentado en este trabajo cuenta con algunas limitaciones. Al tratarse de una simplificación de la realidad no es posible representar toda la variabilidad presente en la práctica clínica en España. De hecho, existen actualmente programas de vigilancia para la detección precoz de CHC en población de riesgo en hospitales en España. Estos programas no se dan en todos los centros por varios motivos, entre ellos el coste y la disponibilidad de medios. La EA no es una prueba con alto coste unitario, pero la EA repetida para un número importante de personas puede suponer un coste no despreciable para un hospital medio. Por otro lado, el 56,2% de los centros


hospitalarios no cuentan con un ecógrafo propio o Servicio de Radiología específicamente vinculado [59]. Por este motivo, en el modelo del presente informe se comparó un programa con una adherencia del 100%, ideal al que podría aspirarse, con un comparador extremo donde no hay programa de vigilancia alguno. La otra gran limitación del modelo, compartida con los modelos identificados en la revisión sistemática, radica en el hecho de que descansa sobre valores dudosos y supuestos necesarios ante la falta de pruebas científicas sólidas. Esta limitación intenta corregirse con el análisis de sensibilidad que, como hemos visto, muestra la incertidumbre en la que se mueven los resultados. Variaciones en la adherencia al programa de vigilancia por parte de los pacientes, o en la sensibilidad y especificidad de la EA utilizando valores menos optimistas como los utilizados por Thompson et al., apenas afectan a los resultados. Únicamente algunos valores extremos llevan a la RCEI a sobrepasar el umbral de 25.000 €/AVAC en el caso de la cirrosis alcohólica.

El modelo cuenta con algunas ventajas que deben ser resaltadas. Además de ser la primera evaluación económica en España que analiza la vigilancia para la detección precoz de CHC en pacientes con cirrosis, el modelo permite estudiar el coste-efectividad de extender esta estrategia, no sólo a la población con cirrosis compensada, sino también con cirrosis descompensada. Sólo un estudio, aparte de este, realiza el análisis tanto para pacientes con cirrosis compensada como para pacientes con cirrosis descompensada [151]. También se presentan los resultados diferenciados para tres tipos de poblaciones dependiendo de la etiología de base (VHC, VHB y alcoholismo). Esto sólo es abordado en un único estudio realizado anteriormente por Thompson et al. (2008) [54].

El modelo reproduce y utiliza algunas estructuras, valores y supuestos de Thompson et al. Algunos valores han sido actualizados ya que la evidencia ha cambiado desde que Thompson et al. publicaron su modelo hace 10 años. En cualquier caso y salvando las potenciales diferencias, los resultados de este informe son consistentes con los suyos en la medida en que la EA cada 6 meses es más efectiva y más costosa que no prestar vigilancia, siendo la ratio mayor en cirrosis alcohólica.

En un futuro el modelo podría ser fácilmente adaptable para analizar el coste-efectividad en otras poblaciones como la EHDG y/o incorporar otras estrategias de vigilancia como AFP o la combinación de EA y AFP. Igualmente sería deseable reproducir el mismo análisis desde la perspectiva social, es decir, incorporando el coste por pérdida de productividad. La cuantificación de esta pérdida sería de gran importancia dado que los sujetos afectados son personas en edad laboral de modo


que la morbilidad y la mortalidad prematura suponen un coste económico para la sociedad.

Complementariamente se ha realizado un análisis de impacto presupuestario. Dicho análisis estimó en 904.511.797 €el coste para el SNS durante 5 años que supondría la existencia de un programa de vigilancia mediante EA semestral suponiendo una cobertura y una adherencia del 100%. El coste de una estrategia consistente en no aplicar ningún programa de vigilancia sería de 631.609.247 €. Dado que esto no es plausible y que la adherencia es un factor clave, el programa de vigilancia debería estar regido por un protocolo en el que se valorara los criterios de inclusión del paciente en dicho programa.

Ante la baja probabilidad de que se realicen ensayos clínicos que mejoren la evidencia disponible sobre la efectividad de la vigilancia para la detección precoz del CHC, una alternativa a la modelización económica podría ser el análisis de datos de la vida real [156].


VI. Conclusiones

− La evidencia actual sobre la efectividad de los programas de vigilancia mediante EA, con o sin AFP, es de baja o muy baja calidad. Esta conclusión coincide con la efectuada por la EASL-EORTC en su guía de práctica clínica publicada en 2012 [140]. No es probable la realización de futuros ECAs, dado el problema ético de aleatorizar a un grupo de riesgo a la no-vigilancia. En cuanto a los estudios observacionales, es deseable la realización de estudios prospectivos de buena calidad metodológica, pero es difícil encontrar grupos de comparación homogéneos en sus características clínicas, pues generalmente las personas cribadas serán aquellas de mayor riesgo.

− Con el bajo nivel de calidad mencionado, los resultados disponibles son favorables a la vigilancia frente a la no-vigilancia, al detectar una mayor tasa de tumores en estadio temprano, y resultar en una mayor tasa de aplicación de tratamientos curativos y de supervivencia a 3 y 5 años.

− No existe evidencia de la eficacia diferencial de los programas de cribado en función de la población de riesgo (cirrosis, VHB o VHC).

− Existe evidencia de calidad moderada de que el cribado cada 3 meses en pacientes con cirrosis no resulta superior al de 6 meses. Existe evidencia de muy baja calidad de que el cribado cada 6 meses es superior al cribado anual.

− Existe evidencia de muy baja calidad de que la adición de AFP mejora los resultados de salud obtenidos mediante cribado con EA sola.

− Existe evidencia de muy baja calidad de que la TC no resulta superior a la EA en ninguna de las variables críticas evaluadas.

− Existe evidencia de muy baja calidad de que la RM muestra un mejor

rendimiento diagnóstico que la EA.

− Un programa de vigilancia para la detección precoz del CHC es más efectivo y más costoso que no vigilar al paciente con riesgo.


− La combinación o la mayor frecuencia de pruebas es más efectiva y más costosa que la vigilancia mediante pruebas individuales o menos frecuentes.

− La revisión de la literatura ofrece resultados heterogéneos de forma

que no existen indicios de que unas estrategias sean más coste-efectivas que otras de forma consistente.

− La evaluación económica realizada para este informe muestra que un programa de vigilancia para la detección precoz del CHC consistente en ecografía cada 6 meses es coste-efectivo en comparación con no realizar ningún tipo de vigilancia en pacientes con cirrosis hepática, por VHC, VHB o cirrosis alcohólica, desde la perspectiva del SNS.

− El coste bruto de un programa de vigilancia consistente en EA semestral en pacientes con cirrosis, y con una adherencia en 100%, se estima en 917.734.394 € en 5 años para el SNS. El coste de un hipotético escenario "sin vigilancia", aunque poco probable en España dado que la vigilancia se hace en muchos centros, se estima en más de 600 millones de euros.


VII. Recomendaciones Se realiza una recomendación condicionada a favor de la implantación de un programa de vigilancia con EA y AFP, para pacientes con cirrosis de cualquier etiología, así como en pacientes con VHB o VHC.

El carácter favorable de la recomendación se sustenta en: 1) los resultados favorables a la vigilancia obtenidos en los análisis realizados; 2) la consideración de que los beneficios potenciales del programa de vigilancia (mejora de la supervivencia) superan razonablemente sus posibles riesgos (falsos positivos y sobrediagnóstico); 3) los resultados de la evaluación económica en el caso de los pacientes con cirrosis; y 4) los resultados del análisis de aspectos éticos, de pacientes, sociales, legales y organizacionales, que apuntan a que no se esperan problemas insalvables de factibilidad y aceptabilidad del cribado de CHC. Sin embargo, la baja calidad de la evidencia en general hace que la recomendación sea de carácter condicional. Esta condicionalidad se asocia a la adecuada implementación de los siguientes aspectos:

• La formación de los profesionales sanitarios sobre poblaciones de

riesgo e indicaciones del cribado, y especialmente la formación en la aplicación de la EA y la interpretación de sus resultados, dado que se trata de una técnica altamente dependiente de la capacitación del operador.

• La dotación de información a los pacientes sobre los riesgos y beneficios del cribado, y el nivel de incertidumbre existente actualmente sobre su efectividad. Para este fin se recomienda el desarrollo estandarizado de herramientas de ayuda a la decisión del paciente.

• La facilitación del establecimiento de las citas y el seguimiento del cribado a través de un sistema de recordatorios tanto para médicos como para pacientes.

• Por último, los datos del cribado de CHC deberían quedar registrados en una base de datos específica que permita evaluar de forma eficiente los resultados obtenidos a medio-largo plazo en cuanto a su efectividad, así como sobre falsos positivos y tasa de sobrediagnóstico.


Autores y revisores externos Autores

• Amado Rivero-Santana. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC). Centro de Investigaciones Biomédicas de Canarias (CIBICAN). Tenerife, España.

• Lilisbeth Perestelo-Pérez. Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud (SESCS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC). Centro de Investigaciones Biomédicas de Canarias (CIBICAN). Tenerife, España.

• Lidia García-Pérez. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria

(FUNCANIS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC). Centro de Investigaciones Biomédicas de Canarias (CIBICAN). Tenerife, España.

• Renata Linertová. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC). Centro de Investigaciones Biomédicas de Canarias (CIBICAN). Tenerife, España.

• Yolanda Álvarez-Pérez. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria

(FUNCANIS). Tenerife, España.

• Ana Toledo-Chávarri. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria (FUNCANIS). Tenerife, España.

• Manuel Hernández Guerra. Servicio de Gastroenterología. Hospital

Universitario de Canarias (HUC). Tenerife, España.

• Ángeles Pérez Aisa. Unidad de Digestivo. Agencia Sanitaria Costa del Sol. Marbella, Málaga.

• Estefanía Herrera Ramos. Fundación Canaria de Investigación

Sanitaria (FUNCANIS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC). Tenerife, España.


• Esther Sanroma Ramos. Fundación Canaria de Investigación Sanitaria

(FUNCANIS). Tenerife, España.

• Pedro Serrano-Aguilar. Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud (SESCS). Red de Investigación en Servicios de Salud en Enfermedades Crónicas (REDISSEC). Centro de Investigaciones Biomédicas de Canarias (CIBICAN). Tenerife, España.

[email protected]

Revisores externos

• Enrique Quintero. Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario de Canarias (HUC). Tenerife, España.

• Fernando Ignacio Sánchez Martínez. Departamento de Economía Aplicada. Universidad de Murcia, España.


Declaración de intereses Los autores del presente informe, así como sus revisores externos, declaran que no tienen intereses que puedan competir con el interés primario y los objetivos de este informe e influir en su juicio profesional al respecto.


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Anexos Anexo 1.Anexo 1.Anexo 1.Anexo 1. Estrategia de búsquedaEstrategia de búsquedaEstrategia de búsquedaEstrategia de búsqueda

Medline y PreMedline (OvidSP)

1 exp carcinoma, hepatocellular/ or ((carcinoma and hepatocellular) or "hepatocellular carcinoma" or (carcinoma and liver) or (liver adj carcinoma) or HCC or (hepatic adj carcinoma) or "hepatic carcinoma" or "hepatocarcinoma" or "hepatoma" or (malignant adj hepatoma) or malignant hepatoma).mp.

2 (at-risk or high-risk or (risk adj hcc) or (risk adj hepatocellular) or (risk adj increased) or (risk adj high) or (risk adj at) or (risk adj mortality) or (risk adj patients) or (risk adj higher) or (risk adj major) or (risk adj individual) or (risk adj population) or (risk adj group)).mp.

3 1 and 2

4 exp hepatitis/ or ((hepatitis adj viral) or (hepatitis adj chronic) or HCV or HBV).mp.

5 exp cirrhosis/ or ((patient* adj chronic) or (patient* adj cirrhosis) or (patient* adj hepatitis)).mp.

6 exp Fibrosis/ or (Fibrosis adj advance).mp. or (Fibrosis adj significant).mp.

7 exp non-alcoholic fatty liver disease/ or ("non-alcoholic fatty liver disease" or "nafld" or (NAFLD and HCV) or (NASH and HCV) or (NASH and HBV) or (NAFLD and HBV)).mp.

8 4 or 5 or 6 or 7

9 exp early diagnosis/ or ((diagnosis adj early) or (diagnosis adj hcc) or (diagnosis adj accuracy)).mp.

10 exp Early Detection of Cancer/ or (early-stage or (early adj detection) or (early adj diagnosis) or (early adj stage) or (early adj hcc) or (early adj biomarker*)).mp.

11 ((surveillance adj hcc) or (surveillance adj carcinoma) or (surveillance adj effectiveness) or (surveillance adj ultrasound) or (surveillance adj program) or (surveillance adj programme) or (surveillance adj patient)).mp.

12 exp screening/ or ((screen adj program) or (screen adj process) or (screen adj tests) or (screen adj methods) or (screen adj surveillance)).mp. or ((screnning adj program) or (screnning adj process) or (screnning adj tests) or (screnning adj methods) or (screnning adj surveillance)).mp.

13 9 or 10 or 11 or 12

14 3 and 8 and 13

15 animal/


16 human/

17 15 not (15 and 16) {Sin términos relacionados}

18 14 not 17

Embase (Elsevier)

#1

carcinoma:ti AND hepatocellular:ti OR 'hepatocellular carcinoma':ti OR (carcinoma:ti AND liver:ti) OR (liver NEAR/1 carcinoma):ti OR hcc:ti OR (hepatic NEAR/1 carcinoma):ti OR 'hepatic carcinoma':ti OR 'hepatocarcinoma':ti OR 'hepatoma':ti OR (malignant NEAR/1 hepatoma):ti OR (malignant:ti AND hepatoma:ti)

#2

'at-risk':ti,ab OR 'high-risk':ti,ab OR (risk NEAR/1 hcc):ti,ab OR (risk NEAR/1 hepatocellular):ti,ab OR (risk NEAR/1 increased):ti,ab OR (risk NEAR/1 high):ti,ab OR (risk NEAR/1 at):ti,ab OR (risk NEAR/1 mortality):ti,ab OR (risk NEAR/1 patients):ti,ab OR (risk NEAR/1 higher):ti,ab OR (risk NEAR/1 major):ti,ab OR (risk NEAR/1 individual):ti,ab OR (risk NEAR/1 population):ti,ab OR (risk NEAR/1 group):ti,ab

#3 'chronic hepatitis'/exp OR (hepatitis NEAR/1 viral):ti,ab OR (hepatitis NEAR/1 chronic):ti,ab OR hcv:ti,ab OR hbv:ti,ab

#4

'nonalcoholic fatty liver'/exp OR 'non-alcoholic fatty liver disease':ti,ab OR 'nafld':ti,ab OR (nafld:ti,ab AND hcv:ti,ab) OR (nash:ti,ab AND hcv:ti,ab) OR (nash:ti,ab AND hbv:ti,ab) OR (nafld:ti,ab AND hbv:ti,ab)

#5 'liver cirrhosis'/exp OR (patient* NEAR/1 chronic):ti,ab OR (patient* NEAR/1 cirrhosis):ti,ab OR (patient* NEAR/1 hepatitis):ti,ab

#6 'liver fibrosis'/exp OR (fibrosis NEAR/1 advance):ti,ab OR (fibrosis NEAR/1 significant):ti,ab

#7 'early diagnosis'/exp OR (diagnosis NEAR/1 early):ti,ab OR (diagnosis NEAR/1 hcc):ti,ab OR (diagnosis NEAR/1 accuracy):ti,ab

#8

'early cancer diagnosis'/exp OR 'early stage':ti,ab OR (early NEAR/1 detection):ti,ab OR (early NEAR/1 diagnosis):ti,ab OR (early NEAR/1 stage):ti,ab OR (early NEAR/1 hcc):ti,ab OR (early NEAR/1 biomarker*):ti,ab

#9

'screening'/exp OR (screen NEAR/1 program):ti,ab OR (screen NEAR/1 process):ti,ab OR (screen NEAR/1 tests):ti,ab OR (screen NEAR/1 methods):ti,ab OR (screen NEAR/1 surveillance):ti,ab OR (screnning NEAR/1 program):ti,ab OR (screnning NEAR/1 process):ti,ab OR (screnning NEAR/1 tests):ti,ab OR (screnning NEAR/1 methods):ti,ab OR (screnning NEAR/1 surveillance):ti,ab

#10

(surveillance NEAR/1 hcc):ti,ab OR (surveillance NEAR/1 carcinoma):ti,ab OR (surveillance NEAR/1 effectiveness):ti,ab OR (surveillance NEAR/1 ultrasound):ti,ab OR (surveillance NEAR/1 program):ti,ab OR (surveillance NEAR/1 programme):ti,ab OR (surveillance NEAR/1 patient):ti,ab


#11 #3 OR #4 OR #5 OR #6

#12 #7 OR #8 OR #9 OR #10

#13 #1 AND #2 AND #11 AND #12

#14 'animal'/exp

#15 'human'/exp

#16 #14 NOT (#15 AND #14)

#17 #13 NOT #16


Cochrane (Wiley Online Library)

#1

(carcinoma and hepatocellular) or "hepatocellular carcinoma" or (carcinoma and liver) or (liver NEAR/1carcinoma) or HCC or (hepatic NEAR/1carcinoma) or "hepatic carcinoma" or "hepatocarcinoma" or "hepatoma" or (malignant NEAR/1hepatoma) or malignant hepatoma

#2

(at-risk or high-risk or (risk near/1 hcc) or (risk near/1 hepatocellular) or (risk near/1 increased) or (risk near/1 high) or (risk near/1 at) or (risk near/1 mortality) or (risk near/1 patients) or (risk near/1 higher) or (risk near/1 major) or (risk near/1 individual) or (risk near/1 population) or (risk near/1 group))

#3 #1 and #2

#4 [mh hepatitis] or ((hepatitis near/1 viral) or (hepatitis near/1 chronic) or HCV or HBV)

#5 [mh cirrhosis] or ((patient* near/1 chronic) or (patient* near/1 cirrhosis) or (patient* near/1 hepatitis))

#6 [mh Fibrosis] or (Fibrosis near/1 advance) or (Fibrosis near/1 significant)

#7 MeSH descriptor: [Non-alcoholic Fatty Liver Disease] explode all trees

#8 non-alcoholic fatty liver disease or "nafld" or (NAFLD and HCV) or (NASH and HCV) or (NASH and HBV) or (NAFLD and HBV)

#9 #4 or #5 or #6 and #7 and #8

#10 [mh "Early Diagnosis"] or (diagnosis near/1 early) or (diagnosis near/1 hcc) or (diagnosis near/1 accuracy)

#11 [mh "Early Detection of Cancer"] or (early-stage or (early near/1 detection) or (early near/1 diagnosis) or (early near/1 stage) or (early near/1 hcc) or (early near/1 biomarker*))

#12

((surveillance near/1 hcc) or (surveillance near/1 carcinoma) or (surveillance near/1 effectiveness) or (surveillance near/1 ultrasound) or (surveillance near/1 program) or (surveillance near/1 programme) or (surveillance near/1 patient))

#13

[mh screening] or ((screen near/1 program) or (screen near/1 process) or (screen near/1 tests) or (screen near/1 methods) or (screen near/1 surveillance)) or ((screnning near/1 program) or (screnning near/1 process) or (screnning near/1 tests) or (screnning near/1 methods) or (screnning near/1 surveillance))

#14 #10 or #11 or #12 or #13

#15 #3 and #14

#16 #3 and #9 and #14


Cinahl (Ebsco Host)

S1 MH carcinoma, hepatocellular or ((carcinoma and hepatocellular) or "hepatocellular carcinoma" or (carcinoma and liver) or (liver N1 carcinoma) or HCC or (hepatic N1 carcinoma) or "hepatic carcinoma" or "hepatocarcinoma" or "hepatoma" or (malignant N1 hepatoma) or malignant hepatoma)

S2 (at-risk or high-risk or (risk N1 hcc) or (risk N1 hepatocellular) or (risk N1 increased) or (risk N1 high) or (risk N1 at) or (risk N1 mortality) or (risk N1 patients) or (risk N1 higher) or (risk N1 major) or (risk N1 individual) or (risk N1 population) or (risk N1 group))

S3 S1 and S2

S4 MH hepatitis or ((hepatitis N1 viral) or (hepatitis N1 chronic) or HCV or HBV)

S5 MH cirrhosis or ((patient* N1 chronic) or (patient* N1 cirrhosis) or (patient* N1 hepatitis))

S6 MH Fibrosis or (Fibrosis N1 advance) or (Fibrosis N1 significant)

S7 MH non-alcoholic fatty liver disease or ("non-alcoholic fatty liver disease" or "nafld" or (NAFLD and HCV) or (NASH and HCV) or (NASH and HBV) or (NAFLD and HBV))

S8 S4 or S5 or S6 or S7

S9 MH early diagnosis or ((diagnosis N1 early) or (diagnosis N1 hcc) or (diagnosis N1 accuracy))

S10 MH Early Detection of Cancer or (early-stage or (early N1 detection) or (early N1 diagnosis) or (early N1 stage) or (early N1 hcc) or (early N1 biomarker*))

S11 ((surveillance N1 hcc) or (surveillance N1 carcinoma) or (surveillance N1 effectiveness) or (surveillance N1 ultrasound) or (surveillance N1 program) or (surveillance N1 programme) or (surveillance N1 patient))

S12 S9 or S10 or S11

S13 S3 and S8 and S12

CRD (DARE, NHSEED)

1

(liver cancer OR hepatocarcinoma OR HCC OR hepatocellular OR hepatocellular carcinoma):TI AND (liver disease* OR cirrhosis OR hepatitis OR fibrosis) AND (screen* OR diagnost* OR diagnosis OR detection OR surveillance OR early ) IN DARE, NHSEED

CRD (HTA)

1

(liver cancer OR hepatocarcinoma OR HCC OR hepatocellular OR hepatocellular carcinoma):TI AND (liver disease* OR cirrhosis OR hepatitis OR fibrosis) AND (screen* OR diagnost* OR diagnosis OR detection OR surveillance OR early ) IN HTA


Pubmed (NLM)

#1 Search "carcinoma hepatocelular"[TI] OR "hepatocellular carcinoma"[TI] OR "hepatocarcinoma"[TI] OR "Liver cancer"[TI] OR "carcinoma liver"[TI] OR hepatocellular[TI] OR HCC[TI] OR "hepatic carcinoma"[TI] OR "hepatoma"[TI]

#2 Search hepatitis[MeSH Terms] or hepatitis[TIAB] or "viral hepatitis"[TIAB] or "chronic hepatitis"[TIAB] or HCV[TIAB] or HBV[TIAB]

#3 Search cirrhosis[MeSH Terms] or cirrhosis[TIAB] or "chronic patient"[TIAB] or "cirrho* patient"[TIAB] or "hepatic* patient"[TIAB]

#4 Search "non-alcoholic fatty liver disease"[MeSH Terms] or "non-alcoholic fatty liver disease"[TIAB] or "nafld"[TIAB]

#5 Search Fibrosis[MeSH Terms] or "Fibrosis advance"[TIAB] or "Fibrosis significant"[TIAB] OR "advance Fibrosis"[TIAB] or "significant Fibrosis"[TIAB]"

#6 Search "Early diagnosis"[MeSH Terms] or "diagnosis early"[TIAB] or "diagnosis hcc"[TIAB] or "diagnosis"[TIAB] or "diagnosis accuracy"[TIAB]

#7 Search "Early Detection of Cancer"[MeSH Terms] or "early-stage"[TI] or "early detection"[TI] or "early diagnosis"[TI] oR DETECTION[TI] or "early stage"[TI] or "early hcc"[TI] or "early biomarker*"[TI]

#8 Search #2 OR #3 OR #4 OR #5

#9 Search #6 OR #7

#10 Search #1 AND #8 AND #9

#11 Search #1 AND #8 AND #9 Filters: published in the last 5 years

#12 Search "animals"

#13 Search "human"

#14 Search #12 not (#12 AND #14)

#15 Search #11 NOT #14

BVS (LILACS, IBECS, CUMED)

1

(ti:("carcinoma hepatocelular" OR chc OR hcc OR "hepatocellular carcinoma" OR hepatocarcinoma OR hepatoma)) AND (ti:(detección OR diagnóstico* OR detección OR vigilancia OR tempran* OR precoz)) AND (db:("LILACS" OR "IBECS" OR "CUMED"))


1.2.- 2ª Búsqueda (complementaria)

Pubmed (NLM)

#1 ((hepatocarcinoma[TI] or hepatocellular[TI]) and (surveillanc*[TI] or screen*[TI]))

MEDES

1

(hepatocarcinoma[título] OR hepatocelular[título] chc[título] OR hcc[título] OR "Liver cancer"[título] OR "carcinoma hepatocelular"[título] OR hepatocellular[título] OR hepatoma[título]) AND (pronóstico[título] OR diagnóstico[título] OR vigilancia[título] OR detección[título] OR pronóstico[resumen] OR diagnóstico[resumen] OR vigilancia[resumen] OR detección[resumen])

ICTRP (WHO)

1

Title: liver cancer OR hepatocarcinoma OR HCC OR hepatocellular OR "hepatocellular carcinoma" Condition liver disease* OR cirrhosis OR hepatitis OR fibrosis Intervention screen* OR diagnost* OR diagnosis OR detection OR surveillance OR early


Anexo 2.Anexo 2.Anexo 2.Anexo 2. Escalas para eEscalas para eEscalas para eEscalas para evaluar el riesgo de valuar el riesgo de valuar el riesgo de valuar el riesgo de sesgo de los estudios incluidossesgo de los estudios incluidossesgo de los estudios incluidossesgo de los estudios incluidos

3.1.- Escala AMSTAR

1. ¿El diseño se proporcionó a priori? Las preguntas de investigación y los criterios de inclusion deben estar establecidos antes de realizar la revisión.

− Sí − No − No aplicable (NA) − No se reportan datos suficientes

para valorarlo (NS)

2. ¿La selección de estudios y extracción de datos se realizó por pares? Debe haber al menos dos revisores independientes para la extracción de datos y un procedimiento de consenso para los desacuerdos.


para valorarlo (NS)

3. ¿Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva? Se deben consultar al menos dos fuentes electrónicas. El estudio debe incluir la fecha y bases de datos consultadas (p.e. Central, EMBASE y MEDLINE). También se deben proporcionar las palabras clave y/o los términos empleados y la estrategia de búsqueda cuando sea posible. Todas las búsquedas deben complementarse con la consulta de contenidos actuales, opiniones, libros de texto, registros especializados o expertos en la materia y mediante la revisión de las referencias de los estudios encontrados.


para valorarlo (NS)

4. ¿El tipo de publicación (p.e., literatura gris) se empleó como un criterio de inclusión? Los autores deben expresar que buscaron informes independientemente de su tipo de publicación. También si incluyen o excluyen algún informe (de la revisión sistemática) en función de su tipo de publicación, idioma, etc.


para valorarlo (NS)

5. ¿Se proporcionó un listado de estudios (incluidos y excluidos)?

Se debe proporcionar una lista con los estudios incluidos y los excluidos.


para valorarlo (NS) 6. ¿Se proporcionaron las características de los estudios incluidos? Se debe añadir una tabla con los datos de los estudios primarios incluidos en la revisión en la que aparezcan las características de los participantes, las intervenciones llevadas a cabo y los resultados (p.e., edad, raza, sexo, datos socioeconómicos relevantes, el estado de la enfermedad, la duración, la gravedad u otras enfermedades).


para valorarlo (NS)

7. ¿Se evaluó y documentó la calidad de la evidencia de los estudios incluidos? Se deben proporcionar ‘a priori’ los métodos de evaluación empleados (p.e., para los estudios de efectividad si se optó por incluir solamente estudios aleatorizados, de doble ciego, controlados con placebo o con ocultación de la asignación como criterios de inclusion); para otros tipos de estudios, cuestiones alternativas que puedan ser relevantes.


para valorarlo (NS)


8. ¿Se empleó de manera adecuada la calidad de la evidencia de los estudios incluidos en la formulación de conclusiones? Los resultados de rigor metodológico y de calidad científica deben estar considerados en el análisis y conclusiones de la revisión y quedar reflejados explícitamente en la formulación de recomendaciones.


para valorarlo (NS)

9. ¿Se emplearon métodos adecuados para el análisis agregado de los hallazgos de los estudios? Ante resultados agrupados, se deben hacer pruebas para asegurar que los estudios eran comparables y evaluar su homogeneidad (p.e., prueba Chi cuadrado, I2). Si existe heterogeneidad se debe utilizer un modelo de efectos aleatorios y/o tener en cuenta la idoneidad clínica de la combinación de estudios (p.e., ¿es razonable hacer una combinación?).


para valorarlo (NS)

10. ¿Se valoró la probabilidad de sesgo de publicación? La evaluación del sesgo de publicación debe incluir debe incluir ayudas gráficas (p.e., un gráfico de embudo, otros ensayos disponibles) y/o pruebas estadísticas (p.e., las pruebas de regression Egger).


para valorarlo (NS)

11. ¿Se declaró la existencia de conflicto de interés? Las fuentes potenciales de apoyo y financiación deben estar explícitamente reconocidas, tanto en la revisión como en los estudios incluidos.


para valorarlo (NS)

3.2.- Escala QUADAS-2

Dominio Evaluación de los revisores

Riesgo de sesgo

1) SELECCIÓN DE PACIENTES

1.1. ¿Fue una muestra consecutiva o aleatoria de pacientes inscritos?

− Sí: S − No: N − D: No se informa

− B: Bajo riesgo de sesgo − I: Riesgo incierto de sesgo

1.2. ¿Se evitó el diseño de un control de casos?



1.3. ¿El estudio evitó exclusiones inapropiadas?



2) TEST DE CRIBADO

2.1. ¿Se interpretaron los resultados de las pruebas de índice sin conocer los resultados de la norma de referencia?



2.2. Si se utilizó un umbral, ¿se especificó previamente?



3) TEST DE REFERENCIA

3.1. ¿Es probable que la norma de referencia clasifique correctamente la condición objetivo?



3.2. ¿Se interpretaron los resultados estándar de referencia sin conocer los resultados de la prueba de índice?




4) FLUJO Y SEGUIMIENTO

4.1. ¿Hubo un intervalo adecuado entre la prueba de índice y el estándar de referencia?



4.2. ¿Todos los pacientes recibieron el mismo estándar de referencia?



4.3. ¿Todos los pacientes fueron incluidos en el análisis?



3.3.- Herramienta de la Colaboración Cochrane Dominio Evaluación de los revisores Observaciones

Generación de la secuencia aleatorizada (sesgo de selección)

− Bajo riesgo: + − Riesgo incierto: ? − Alto riesgo: - − No aplicable: N.A.

Ocultación de la asignación (sesgo de selección)


Cegamiento (sesgo de realización y detección) (resultados notificados por el paciente)


Cegamiento (sesgo de realización y detección) (resultados objetivos)


Manejo de los datos de resultados incompletos (sesgo de desgaste) (resultados a corto plazo) [≤ 3 meses]


Manejo de los datos de resultados incompletos (sesgo de desgaste) (resultados a más largo plazo) [> 3 meses]


Notificación selectiva (sesgo de notificación)


Otros sesgos


Prevención de la influencia inapropiada de los financiadores del estudio





3.4.- Criterios del Scottish Intercollegiate Guidelines Network

(SIGN)

SECCIÓN 1: VALIDEZ INTERNA

1.1 ¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada? Valorar la pregunta en términos de: Paciente, Intervención-Comparación y Resultados (Outcomes)

− A: Se cumple adecuadamente − B: Se cumple parcialmente − C: No se cumple adecuadamente − D: No se − N.A.: No aplicable

SELECCIÓN DE LOS SUJETOS

1.2. ¿Son las poblaciones de origen comparables en todo excepto en el factor que se investiga? Ej., ¿existen sujetos expuestos y no expuestos, o sujetos con distintos grados de exposición, o con distintos niveles de marcadores pronósticos o con diferentes factores pronósticos?


1.3. ¿Se indica cuántos de los pacientes a los que se propuso participar lo hicieron (en cada una de las ramas)?


1.4. ¿Es probable que algunos pacientes padecieran el evento de interés en el momento de iniciarse el estudio? ¿Se tuvo en cuenta en el análisis?


1.5. ¿Qué porcentaje de individuos o de las cohortes reclutadas en cada rama abandonan e estudio antes de finalizar?


1.6. ¿Se realiza alguna comparación entre los participantes que completaron el estudio y los que se perdieron para el seguimiento, en función de la exposición al factor a estudio?


EVALUACIÓN

1.7. ¿Los resultados finales están claramente definidos?


1.8. ¿La valoración del resultado final se hace en condiciones ciegas en lo relativo al estado de la exposición?


1.9. Si el enmascaramiento no fue posible, ¿hay pruebas directas o indirectas de cómo puede haber influido el conocimiento de la exposición sobre la evaluación del resultado?



1.10. ¿Es fiable la medida utilizada para valorar la exposición?


1.11. ¿Se proporciona evidencia procedente de otras fuentes para demostrar que el método de evaluación es válido y fiable?


1.12. ¿Se ha evaluado más de una vez el nivel de exposición o el factor pronóstico?


FACTORES DE CONFUSIÓN

1.13 ¿Se han identificado y tenido en cuenta de forma adecuada en el diseño y en el análisis del estudio los principales elementos de confusión posibles? Valora además si se realiza un ajuste por los factores pronósticos importantes ¿Se ha realizado un modelo de análisis multivariante?


ANÁLISIS ESTADÍSTICO

1.14. ¿Se presentan los intervalos de confianza?



Anexo 3.Anexo 3.Anexo 3.Anexo 3. Valoración de la transferibilidad Valoración de la transferibilidad Valoración de la transferibilidad Valoración de la transferibilidad de de de de las evaluaciones económicaslas evaluaciones económicaslas evaluaciones económicaslas evaluaciones económicas

Preguntas específicas sobre transferibilidad de evaluaciones económicas de la Adaptation Toolkit de EUnetHTA

1. ¿Cómo de generalizables y relevantes son los resultados y la validez de los datos y del modelo para la jurisdicción y población de interés?

2. a) ¿Existe alguna diferencia en los siguientes parámetros?

i. Perspectiva

ii. Preferencias

iii. Costes relativos

iv. Coste indirectos

v. Tasa de descuento

vi. Contexto tecnológico

vii. Características de personal

viii. Contexto epidemiológico

ix. Factores que influyen en la incidencia o prevalencia

x. Contexto demográfico

xi. Esperanza de vida

xii. Reproducción

xiii. Cuidados antes y después de la intervención

xiv. Integración de la tecnología sanitaria en el sistema sanitario

xv. Incentivos

2. b) Si existen diferencias, ¿qué probabilidad hay de que cada una de ellas afecten a los resultados? ¿En qué dirección y magnitud?

2. c) Si se tienen en cuenta todas las diferencias, ¿cómo afectan todas en conjunto a los resultados y en qué magnitud?

2. d) Dadas estas diferencias potenciales, ¿existe la probabilidad de que las conclusiones cambien? ¿Es capaz de cuantificar este cambio de alguna manera?

3. ¿La evaluación económica incumple alguna de las directrices de las guías de evaluación económica de tecnologías sanitarias nacionales?

Nota: EUnetHTA. Work Package 5 Adaptation Toolkit v5. 2011. Disponible en: http://www.eunethta.eu/outputs/eunethta-hta-adaptation-toolkit [Acceso: 2/8/2017]


Anexo 4.Anexo 4.Anexo 4.Anexo 4. Resumen de los supuestos Resumen de los supuestos Resumen de los supuestos Resumen de los supuestos fundamentales del modelofundamentales del modelofundamentales del modelofundamentales del modelo

Dada la limitada información encontrada en la literatura científica, se ha tenido que adoptar algunos supuestos a la hora de implementar el modelo. De manera resumida, los supuestos en el caso base que se han sido tenido en cuenta son las siguientes:

- Los tipos de CHC se clasifican en tres grupos según el tamaño del tumor.

- Se asume que la cirrosis se debe a una única causa a pesar de que es posible presentar más de una etiología al mismo tiempo.

- El paso del estado de cirrosis compensada al estado más avanzado (cirrosis descompensada) es irreversible.

- La tasa de incidencia de CHC es la misma en pacientes con cirrosis compensada y en pacientes con cirrosis descompensada.

- La incidencia de cirrosis descompensada en pacientes con cirrosis alcohólica se asume igual a la de la cirrosis descompensada por VHB

- La mortalidad anual asociada a la cirrosis descompensada debido al consumo de alcohol se asume igual a la media de la de la cirrosis descompensada debido a VHB y a VHC.

- La presencia de CHC no afecta a la tasa de mortalidad hasta que el tumor es grande o descompensado en cuyo caso aumenta la probabilidad de fallecimiento con respecto a la probabilidad que afecta a la población general.

- En el caso base suponemos que el programa de vigilancia tiene una cobertura del 100%, es decir, se aplicar de forma uniforme en todo el SNS, y una adherencia por parte de los pacientes del 100%.

- Los valores de la sensibilidad y especificidad de la ecografía utilizados en el caso base son los estimados por el meta-análisis realizado en el presente informe y que se basa en estudios de detección temprana en los que no se diferencia según el tamaño del tumor.

- El seguimiento de los pacientes con CHC no se lleva a cabo una vez que el paciente cumple los 70 años.

- Todos los pacientes con CHC reciben tratamiento. Suponemos que los pacientes reciben el mejor tratamiento posible.


- Los tratamientos curativos (resección, ablación o trasplante) son efectivos aunque el paciente puede sufrir una recidiva (reaparición del cáncer) con probabilidad variable en un periodo determinado, es decir, asumimos que cada paciente recibe un único tratamiento para su episodio de cáncer.

- La resección no es aplicable a pacientes con tumores de tamaño grande ni a pacientes con cirrosis descompensada.

- No hay lista de espera para recibir tratamiento curativo. La introducción en el modelo de tiempos de espera hasta recibir el trasplante (estados túneles en modelos de Markov) no tiene un gran efecto sobre los resultados. Esto puede deberse a que en el modelo utilizamos la proporción de pacientes que efectivamente reciben un trasplante en lugar de la proporción de pacientes que reciben indicación de recibir un trasplante.

- No se realizan trasplantes a pacientes con cirrosis descompensada que presentan un tumor de tamaño mediano, ni a pacientes con cirrosis compensada que presentan un tumor de tamaño grande.

- Los pacientes con cirrosis sin CHC pueden ser sometidos a trasplante como parte de su tratamiento para la cirrosis.

- Un paciente tras superar el CHC puede sufrir una recidiva como máximo en una ocasión. Este supuesto es plausible ya que pocos pacientes recaerán una tercera vez y permite simplificar el modelo.

- Tras superar el CHC los pacientes siguen siendo monitorizados cada 6 meses con visitas al médico especialista y ecografías abdominales.

- La tasa de descuento aplicada en el caso base tanto a costes como a años de vida es del 3%.

- El coste de la resección quirúrgica se asume igual al coste de la ablación.

- El coste del seguimiento de la cirrosis alcohólica, tanto compensada como descompensada, se asume igual al de la cirrosis por VHB.

- El coste mensual asociado al estado tras recidiva se asume igual a la media del coste de los estados de cirrosis compensada y descompensada.


Anexo 5.Anexo 5.Anexo 5.Anexo 5. Estrategia de búsqueda de Estrategia de búsqueda de Estrategia de búsqueda de Estrategia de búsqueda de aspectos organizativos, éticos, sociales y/o aspectos organizativos, éticos, sociales y/o aspectos organizativos, éticos, sociales y/o aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales relacionados con la tecnologíalegales relacionados con la tecnologíalegales relacionados con la tecnologíalegales relacionados con la tecnología

Medline y PreMedline (OvidSP)

1 exp carcinoma, hepatocellular/ or ((carcinoma and hepatocellular) or "hepatocellular carcinoma" or (carcinoma and liver) or (liver adj carcinoma) or HCC or (hepatic adj carcinoma) or "hepatic carcinoma" or "hepatocarcinoma" or "hepatoma" or (malignant adj hepatoma) or malignant hepatoma).mp.

2 limit 1 to (yr="2007 -Current" and (english or spanish) and (addresses or autobiography or bibliography or biography or case reports or classical article or clinical conference or clinical study or clinical trial, all or clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or clinical trial or comment or comparative study or consensus development conference or consensus development conference, nih or controlled clinical trial or "corrected and republished article" or dataset or dictionary or directory or duplicate publication or editorial or english abstract or evaluation studies or festschrift or government publications or guideline or historical article or interactive tutorial or interview or introductory journal article or journal article or lectures or legal cases or legislation or meta analysis or multicenter study or news or newspaper article or observational study or overall or patient education handout or periodical index or personal narratives or portraits or practice guideline or pragmatic clinical trial or published erratum or randomized controlled trial or "research support, american recovery and reinvestment act" or research support, nih, extramural or research support, nih, intramural or research support, non us gov't or research support, us gov't, non phs or research support, us gov't, phs or retracted publication or "retraction of publication" or "review" or "scientific integrity review" or systematic reviews or technical report or twin study or validation studies or video-audio media or webcasts))

3 human/ not animals/

4 2 and 3

5 (at-risk or high-risk or (risk adj hcc) or (risk adj hepatocellular) or (risk adj increased) or (risk adj high) or (risk adj at) or (risk adj mortality) or (risk adj patients) or (risk adj higher) or (risk adj major) or (risk adj individual) or (risk adj population) or (risk adj group)).mp.

6 1 and 5

7 exp hepatitis/ or ((hepatitis adj viral) or (hepatitis adj chronic) or HCV or HBV).mp.

8 exp cirrhosis/ or ((patient* adj chronic) or (patient* adj cirrhosis) or (patient* adj hepatitis)).mp.

9 exp Fibrosis/ or (Fibrosis adj advance).mp. or (Fibrosis adj significant).mp.


10 exp non-alcoholic fatty liver disease/ or ("non-alcoholic fatty liver disease" or "nafld" or (NAFLD and HCV) or (NASH and HCV) or (NASH and HBV) or (NAFLD and HBV)).mp.

11 4 or 8 or 9 or 10

12 exp early diagnosis/ or ((diagnosis adj early) or (diagnosis adj hcc) or (diagnosis adj accuracy)).mp.

13 exp Early Detection of Cancer/ or (early-stage or (early adj detection) or (early adj diagnosis) or (early adj stage) or (early adj hcc) or (early adj biomarker*)).mp.

14 ((surveillance adj hcc) or (surveillance adj carcinoma) or (surveillance adj effectiveness) or (surveillance adj ultrasound) or (surveillance adj program) or (surveillance adj programme) or (surveillance adj patient)).mp.

15 exp screening/ or ((screen adj program) or (screen adj process) or (screen adj tests) or (screen adj methods) or (screen adj surveillance)).mp. or ((screnning adj program) or (screnning adj process) or (screnning adj tests) or (screnning adj methods) or (screnning adj surveillance)).mp.

16 12 or 13 or 14 or 15

17 3 and 11 and 16

18 limit 17 to (yr="2007 -Current" and (english or spanish) and (addresses or autobiography or bibliography or biography or case reports or classical article or clinical conference or clinical study or clinical trial, all or clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or clinical trial or comment or comparative study or consensus development conference or consensus development conference, nih or controlled clinical trial or "corrected and republished article" or dataset or dictionary or directory or duplicate publication or editorial or english abstract or evaluation studies or festschrift or government publications or guideline or historical article or interactive tutorial or interview or introductory journal article or journal article or lectures or legal cases or legislation or meta analysis or multicenter study or news or newspaper article or observational study or overall or patient education handout or periodical index or personal narratives or portraits or practice guideline or pragmatic clinical trial or published erratum or randomized controlled trial or "research support, american recovery and reinvestment act" or research support, nih, extramural or research support, nih, intramural or research support, non us gov't or research support, us gov't, non phs or research support, us gov't, phs or retracted publication or "retraction of publication" or "review" or "scientific integrity review" or systematic reviews or technical report or twin study or validation studies or video-audio media or webcasts))

19 human/ not animals/

20 18 and 19

21 exp Ethics/ or ethics.fs. or (ethic* or bioethic* or unintended consequences or (skills and training) or (benefits and harms) or beliefs or patient* autonomy or dignity or moral* or religio* or human rights or humanism or patient* integrity or principlism or normativ* or principle-base* or beneficence or non-maleficence or philosoph* or aristoteles or socrates or justice or fairness or patient* expectation or patient* accessibility or Beauchamp or childress or wide reflective* or socratic or social shaping or casuistry or coherence analy*


or eclectic* or right to die or right to life or social value* or ethnic value* or personal value* or benefit-harm or harm-benefit or elsi or elsa).ab. /freq=2

22 4 and 16 and 21

23 exp Privacy/ or exp Disclosure/ or exp Fraud/ or exp Government Regulation/ or exp Healthcare Disparities/ or exp Health Services Accessibility/ or exp Humanism/ or exp Human Rights/ or exp Insurance Coverage/ or exp Insurance, Health, Reimbursement/ or exp Jurisprudence/ or exp Legislation as Topic/ or Legislation & Jurisprudence.fs. or exp Patient Rights/ or exp Personhood/ or exp Prejudice/ or exp Professional Autonomy/ or exp Professional Misconduct/ or exp Social Stigma/ or exp Social Values/ or exp Stereotyping/ or exp Uncertainty/ or (((Healthcare or Health Care or nonclinical or Community Based) adj (Deliver* or Distribution* or System*)) or (legal* or liabilit* or litigation* or constitutional or justice or law or laws or jurisprudence or complicit* or privacy or private or confidential*) or ((care or treatment) adj2 (duty or obligat*)) or (social* adj (responsibl* or obligat*)) or ((informed or presumed) adj2 (choice or decision making))).ti,ab,kf. or (basic right* or access* right or duty to know or equally access* or external pressure or fundamental right* or human right* or informed choice or informed decision making or public pressure or regulatory frame* or right of access* or right to know or acceptance or accessibility or accountability or autonomy or beneficence or civil right* or communitarian* or community values or confidentiality or coverage or dignity or directive or disclosure or discrimination or elsi or elsis or equality or equity or fairness or freedom or harm or inequalit* or inequity or patient* integrity or justice or law or lawmaker* or lawsuit* or lawyer* or legacy or legal* or legislation or legitimacy or liability or litigation or medicolegal or non-coverage or nonmaleficence or non-maleficence or normative or normativity or permissibility or prejudice* or privacy or reimburse* or social values or stigma or stigmas or stigmatisation or stigmatise or stigmatization or stigmatize or transparency or uncertainty or value judgment).ab. /freq=2

24 4 and 16 and 23

25 Decision Making, Organizational/ or Efficiency, Organizational/ or Models, Organizational/ or Organizational Objectives/ or exp Personnel Management/ or exp Professional Practice/ or "Organization and Administration"/ or Healthcare Common Procedure Coding System/ or Case Managers/ or Program Development/ or "Organization and Administration".fs. or organizational.ti,ab,kw. or ((organization* or work or workflow or work flow or work planning or implementation* or information needs or need assessment* or skills or attitud* or culture or patient path or user path or client path or quality assurance or sustainability or centralization or decentralization or hospital management or manager* or supplier*) adj9 (patient* or client* or user or users or practice* or hospital* or home* or primary care or clinical or Medical or nurse* or physician* or profesional*)).ti,ab.

26 4 and 16 and 25

27 ((social or burden* or Impact* or choice* or information needs or communication* or self-care or self-management or trade-off) adj5 (social or patient*)).ti.

28 4 and 16 and 27

29 4 and 27

30 28 or 29


31 exp patient acceptance of health care/ or caregivers/ or exp Patient Preference/ or exp Patient Satisfaction/ or ((Patient* or individual* or person* or care-giver* or caregiver* or client or communit* or consumer* or public* or user* or sufferer* or suffering or diseased or troubled or sick* or invalid or people or patient* or individual* or person* or carer or caregiver* or client or communit* or consumer* or public* or user* or sufferer* or suffering or diseased or troubled or sick* or people or patient or patients or proband* or individuals or survivor* or family or families or familial or kindred* or relative or relatives or care giver* or caregiver* or carer or carers or personal or spous* or partner or partners or couples or users or participant* or people or child* or teenager* or adolescent* or youth or girls or boys or adults or elderly or females or males or women* or men or men's or mother* or father* or parents or parent or parental or maternal or paternal) adj5 (prescrib* or Elicit* or Choice* or Logit or Adheren* or Preferen* or service-user or preference* or opinion* or perception* or perspective* or view* or voice* or experienc* or expectation* or wish or wishes or attitud* or lifespan* or refus* or patient autonomy or activities of daily living or quality of life or everyday life)).ti,kw.

32 20 and 31

33 ((patient* or individual* or person* or carer or caregiver* or client or communit* or consumer* or public* or user* or sufferer* or suffering or diseased or troubled or sick* or people or patient or patients or proband* or individuals or survivor* or family or families or familial or kindred* or relative or relatives or care giver* or caregiver* or carer or carers or personal or spous* or partner or partners or couples or users or participant* or people or child* or teenager* or adolescent* or youth or girls or boys or adults or elderly or females or males or women* or men or men's or mother* or father* or parents or parent or parental or maternal or paternal) adj2 (service-user or preference* or opinion or perception* or perspective* or view* or voice* or experience* or expectation* or wish or wishes or attitud* or Wellbeing or well-being or self-care or self* or belief* or concern* or worr* or burden* or problem* or distress or psychology* or social activit* or famil* or friend* or emotion* or satisf* or dissatisf* or happ* or unhapp* or behav* or lifestyle or routine or life or autonomy or activities of daily living or quality of life or everyday life or skeptic* or enthusias* or daily lives or frequent-or-daily-users or Acceptanc*)).ti,kw.

34 4 and 33

35 remove duplicates from 22








Anexo 6.Anexo 6.Anexo 6.Anexo 6. Riesgo de sesgo de los estudios Riesgo de sesgo de los estudios Riesgo de sesgo de los estudios Riesgo de sesgo de los estudios primarios incluidosprimarios incluidosprimarios incluidosprimarios incluidos

Trinchet 2011

Dominio Evaluación de los

revisores Observaciones para la valoración


Bajo riesgo de sesgo

Los autores comentan que pacientes fueron asignados aleatoriamente a cada grupo a través de una secuencia de ordenador



Los autores declaran que la asignación fue oculta usando un procedimiento telefónico centralizado al centro de administración de datos


n.a. Por la condición experimental no se puede facilitar el cegamiento de la intervención


Riesgo incierto de

sesgo

Por la condición experimental no se puede facilitar el cegamiento de la intervención



De los 1340 pacientes reclutados, 1278 completaron la última fase del seguimiento. Se comenta brevemente las características de los participantes que no completaron el estudio y las complicaciones o eventos significativos que desarrollaron los pacientes






Se informan de todos los resultados de interés

Otros sesgos Bajo riesgo de

sesgo No parece haber otras fuentes de sesgo


Trinchet 2011




Riesgo incierto de

sesgo No se especifica la fuente de financiación



Uno de los autores es financiado por Gore y Schering-Plough

Wang 2011




Riesgo incierto de

sesgo

Los autores comentan que pacientes fueron asignados aleatoriamente a cada grupo pero no se especifica el procedimiento llevado a cabo


Riesgo incierto de

sesgo

No se especifica que se llevara a cabo ocultación en la asignación


n.a. No se especifica que hubiera algún cegamiento


Riesgo incierto de

sesgo No se especifica que hubiera algún cegamiento


Riesgo incierto de

sesgo



Riesgo incierto de

sesgo



Wang 2011




Riesgo incierto de

sesgo


Otros sesgos Riesgo

incierto de sesgo

No parece haber otras fuentes de sesgo


Riesgo incierto de




Los autores declaran que no hubo conflicto de interés

Zhang 2004




Riesgo incierto de

sesgo

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a cada grupo pero no se especifica el procedimiento llevado a cabo


Riesgo incierto de

sesgo Método para ocultar la asignación no descrito


n.a. No se explicita que los evaluadores y el resto del personal del estudio estuvieran cegados a las condiciones de tratamiento


Riesgo incierto de

sesgo

No se explicita que los evaluadores y el resto del personal del estudio estuvieran cegados a las condiciones de tratamiento


Riesgo incierto de

sesgo

Se comenta que el grupo experimental completó el 58,2% de la prueba de screening y que Los análisis se realizaron por intención a tratar


Zhang 2004




Riesgo incierto de

sesgo

Seguimiento de 5 años. Los análisis se realizaron por intención a tratar




Otros sesgos Alto riesgo de

sesgo Los análisis se realizaron por intención a tratar


Riesgo incierto de




No se especifica que los autores tuvieran o no conflicto de interés


Anexo 7.Anexo 7.Anexo 7.Anexo 7. Valoración de la calidad metodológica de las evaluaciones Valoración de la calidad metodológica de las evaluaciones Valoración de la calidad metodológica de las evaluaciones Valoración de la calidad metodológica de las evaluaciones económicas incluidas en la económicas incluidas en la económicas incluidas en la económicas incluidas en la revisión sistemáticarevisión sistemáticarevisión sistemáticarevisión sistemática

Pregunta de investigación y objetivos del estudio

Sarasin 1996

Bolondi 2001

Arguedas 2003

Saab 2003

Lin 2004

Patel 2005

Andersson 2008

Nouso 2008

Thompson 2008

Cucchetti 2012

Tanaka 2012

Sangmala 2014

Eltabbakh 2015

Gounder 2016

Cadier 2017

1. ¿El estudio establece claramente su objetivo y la pregunta de investigación?

Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí

2. ¿La evaluación económica se efectúa de modo general y posteriormente, si los datos lo permiten, en subgrupos de población (edad, sexo, gravedad, niveles de riesgo) en el caso de que haya diferencias relevantes en la efectividad o en los costes entre ellos?

Sí No No No No No No Sí Sí Sí No No No Sí No

Perspectiva



Sarasin 1996

Bolondi 2001

Arguedas 2003

Saab 2003

Lin 2004

Patel 2005

Andersson 2008

Nouso 2008

Thompson 2008

Cucchetti 2012

Tanaka 2012

Sangmala 2014

Eltabbakh 2015

Gounder 2016

Cadier 2017

3. ¿La evaluación económica incluye tanto la perspectiva social como la del financiador (Sistema Nacional de Salud)?

No No No No No No No No No No No No No No No

4. ¿Se presentan ambas perspectivas de forma separada y diferenciada?

NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP

Opciones a comparar 5. ¿Se compara la tecnología con, como mínimo, la práctica clínica habitual?


6. ¿Se justifica claramente la elección de la opción a comparar?


Tipos de evaluación 7. ¿Se justifica de forma razonable el tipo de análisis elegido en relación a la cuestión planteada?


Datos de eficacia/efectividad

8. ¿Se detalla con precisión la fuente utilizada para la obtención de datos de eficacia o efectividad?




Sarasin 1996

Bolondi 2001

Arguedas 2003

Saab 2003

Lin 2004

Patel 2005

Andersson 2008

Nouso 2008

Thompson 2008

Cucchetti 2012

Tanaka 2012

Sangmala 2014

Eltabbakh 2015

Gounder 2016

Cadier 2017

9. ¿Se detallan con precisión el diseño y los métodos utilizados?

No Sí No No No No No No No Sí No No Sí Sí Sí

Medida de resultados 10. ¿Las medidas de resultados seleccionadas son clínicamente relevantes (medida de eficacia/efectividad final)?


11. ¿Las escalas sociales de valoración de la calidad de vida relacionada con la salud han sido validadas a partir de una muestra representativa de la población?

NP NP NI NP NI NI NI NI NI NI NI NI NI NP NP

Utilización de recursos y costes

12. ¿Se ajustan los costes recogidos a la perspectiva de análisis seleccionada?

Sí Sí Sí Sí No Sí Sí Sí Sí No NI Sí NI Sí Sí

13. ¿Se han separado y se detallan de forma adecuada las unidades físicas de los costes y los datos de costes?

No No No No No No No No No No No No No No No

Horizonte temporal de los costes y beneficios



Sarasin 1996

Bolondi 2001

Arguedas 2003

Saab 2003

Lin 2004

Patel 2005

Andersson 2008

Nouso 2008

Thompson 2008

Cucchetti 2012

Tanaka 2012

Sangmala 2014

Eltabbakh 2015

Gounder 2016

Cadier 2017

14. ¿Es el horizonte temporal considerado el más adecuado para captar todos los efectos diferenciales de las tecnologías evaluadas sobre la salud y los recursos empleados?

Sí No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí EP Sí Sí NI Sí EP

Modelización 15. En caso de aplicar técnicas de modelaje, ¿se justifica y es transparente la elección del modelo utilizado, así como los parámetros y supuestos clave de este?

Sí NP Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí NP No Sí

Descuentos para costes y beneficios

16. ¿Se descuentan los costes y resultados que se producen en el futuro empleando la misma tasa?

Sí No Sí Sí Sí Sí NI Sí Sí No Sí Sí NI Sí Sí

Variabilidad e incertidumbre

17. ¿Se realizó un análisis de sensibilidad?

Sí No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No Sí Sí



Sarasin 1996

Bolondi 2001

Arguedas 2003

Saab 2003

Lin 2004

Patel 2005

Andersson 2008

Nouso 2008

Thompson 2008

Cucchetti 2012

Tanaka 2012

Sangmala 2014

Eltabbakh 2015

Gounder 2016

Cadier 2017

18. ¿Se justificaron los parámetros clave del estudio y la distribución estadística de las variables analizadas en el análisis de sensibilidad?

Sí NP SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ NP SÍ SÍ

Equidad 19. En caso de incorporar argumentos de justicia social en la evaluación (análisis de equidad), ¿se presenta este análisis de forma disgregada al caso principal y son transparentes los argumentos empleados?

NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP NP

Transferibilidad de resultados

20. ¿Permite el informe extraer conclusiones sobre la transferibilidad o extrapolación de sus resultados a otros contextos?

No No No No No No No No No EP No No No No No

Presentación de resultados



Sarasin 1996

Bolondi 2001

Arguedas 2003

Saab 2003

Lin 2004

Patel 2005

Andersson 2008

Nouso 2008

Thompson 2008

Cucchetti 2012

Tanaka 2012

Sangmala 2014

Eltabbakh 2015

Gounder 2016

Cadier 2017

21. ¿Se presentan los resultados mediante un análisis incremental (ICER) y a su vez de forma desagregada (costes y resultados de las alternativas)?

No SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ? SÍ SÍ

Limitaciones del trabajo 22. ¿Se presentan de manera crítica y transparente las limitaciones o puntos débiles del análisis?

EP No No SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ EP EP SÍ SÍ

Conclusiones 23. ¿Las conclusiones del estudio responden a la pregunta de investigación y se desprenden claramente de los resultados obtenidos?

Sí SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ

Conflictos de intereses 24. ¿Se indica quién encarga, apoya o financia el estudio?

No SÍ SÍ No SÍ SÍ SÍ No SÍ No SÍ SÍ No SÍ SÍ

25. ¿Se informa sobre la posible existencia de conflictos de intereses?

No No No No No No SÍ No No SÍ No No SÍ SÍ SÍ

Respuestas: Sí, No, EP: En parte, NP: No procede, NI: No informa Fuente: López-Bastida et al.


Anexo 8.Anexo 8.Anexo 8.Anexo 8. Resultados detallados del análisis de sensibilidadResultados detallados del análisis de sensibilidadResultados detallados del análisis de sensibilidadResultados detallados del análisis de sensibilidad determinístico determinístico determinístico determinístico en el marco del modelo de evaluación económicaen el marco del modelo de evaluación económicaen el marco del modelo de evaluación económicaen el marco del modelo de evaluación económica

Parámetros del modelo modificados en el análisis determinístico y valor de la RCEI asociado

Cirrosis

por VHC

Cirrosis

por VHB

Cirrosis

alcohólica

Parámetro Valor

alternativo

RCEI

(€/AVAC)

RCEI

(€/AVAC)

RCEI

(€/AVAC)

Sensibilidad de la ecografía para detectar tumor pequeño 0,675 11662,40 17024,42 24202,59

0,765 11684,59 17060,55 24273,50

Sensibilidad de la ecografía para detectar tumor mediano 0,675 11690,47 17060,84 24265,38

0,765 11659,51 17028,02 24217,34

Sensibilidad de la ecografía para detectar tumor grande 0,675 11672,75 17042,55 24238,84

0,765 11675,28 17044,30 24240,97

Especificidad de la ecografía para detectar tumor 0,893 11999,44 17485,30 24904,01

0,947 11348,74 16601,65 23575,92

Sensibilidad de TC o RM para detectar tumor de cualquier tamaño 0,765 11675,12 17042,77 24236,23

0,795 11673,23 17044,31 24243,80


Especificidad de TC o RM para detectar tumor de cualquier tamaño 0,932 11684,87 17058,12 24261,98

0,948 11663,30 17028,83 24217,95

Proporción de pacientes con tumor pequeño que reciben resección 0,450 11451,28 16782,08 23896,97

0,550 11893,35 17298,36 24571,63

Proporción de pacientes con tumor mediano que reciben resección 0,124 11684,49 17062,64 24263,40

0,196 11663,93 17025,18 24217,77

Proporción de pacientes con cirrosis compensada y tumor pequeño que reciben ablación 0,332 11466,61 16826,85 23955,29

0,428 11878,20 17255,65 24516,35

Proporción de pacientes con cirrosis compensada y tumor mediano que reciben ablación 0,264 11687,67 17067,42 24269,81

0,356 11660,94 17020,87 24212,10

Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor pequeño que reciben ablación 0,322 11465,99 16897,47 23930,88

0,418 11874,49 17178,49 24524,50

Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor mediano que reciben ablación 0,322 11683,37 17047,13 24246,41

0,418 11664,98 17039,90 24233,78

Proporción de pacientes con cirrosis compensada y tumor pequeño que reciben trasplante 0,036 11922,04 17417,69 24924,12

0,084 11456,53 16712,45 23635,81

Proporción de pacientes con cirrosis compensada y tumor mediano que reciben trasplante 0,198 11676,69 17027,71 24214,39

0,282 11670,43 17055,90 24261,14

Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor pequeño que reciben trasplante 0,245 11784,27 17173,97 24552,84

0,335 11594,02 16936,49 23980,42


Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor mediano que reciben trasplante 0,245 11678,96 17047,25 24243,36

0,335 11668,56 17039,69 24236,28

Proporción de pacientes con cirrosis compensada y tumor grande que reciben TACE 0,531 11679,90 17050,10 24247,00

0,629 11668,28 17036,85 24232,93

Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor pequeño que reciben TACE 0,196 11661,20 17037,50 24231,61

0,280 11686,98 17049,45 24248,31

Proporción de pacientes con cirrosis compensada y tumor mediano que reciben TACE 0,163 11675,59 17045,39 24241,92

0,243 11672,59 17041,56 24238,00

Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor mediano que reciben TACE 0,196 11675,31 17043,93 24240,64

0,280 11672,87 17043,02 24239,28

Proporción de pacientes con cirrosis compensada y tumor grande que reciben sorafenib 0,198 11899,38 17307,99 24520,46

0,282 11448,79 16778,95 23959,47

Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor grande que reciben sorafenib 0,531 11895,96 17145,10 24378,07

0,629 11452,22 16941,85 24101,86

Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor pequeño que reciben paliativos 0,072 11597,99 17008,44 24190,88

0,132 11750,19 17078,50 24289,05

Proporción de pacientes con cirrosis compensada y tumor mediano que reciben paliativos 0,059 11675,76 17047,42 24243,50

0,115 11672,42 17039,53 24236,43

Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor mediano que reciben paliativos 0,072 11675,43 17043,47 24240,20

0,132 11672,75 17043,47 24239,73


Proporción de pacientes con cirrosis compensada y tumor grande que reciben paliativos 0,171 11771,30 17157,61 24361,00

0,189 11576,87 16929,33 24118,93

Proporción de pacientes con cirrosis descompensada y tumor grande que reciben paliativos 0,412 11743,85 17075,42 24283,38

0,428 11604,33 17011,52 24196,54

Proporción de pacientes que recibe TACE sobre otros tratamientos cuando no se recurre a lo

habitual en primera línea

0,654 11674,09 17043,47 24239,96

0,746 11674,09 17043,47 24239,96

Proporción de pacientes que reciben paliativos sobre otros tratamientos cuando no se recurre a lo

habitual en primera línea

0,254 11674,09 17043,47 24239,96

0,346 11674,09 17043,47 24239,96

Incidencia a 5 años de que vuelva a aparecer el tumor tras resección 0,654 11718,56 17227,09 24477,87

0,746 11631,66 16871,90 24016,32

Incidencia a 5 años de que vuelva a aparecer el tumor tras ablación 0,760 11733,31 17200,32 24458,18

0,840 11617,57 16895,37 24033,20

Incidencia a 5 años de que vuelva a aparecer el tumor tras trasplante 0,160 11535,19 16986,94 24049,48

0,240 11795,09 17086,46 24399,12

Supervivencia a 3 años tras ablación 0,288 11744,23 17152,71 24416,86

0,312 11603,94 16934,09 24063,01

Supervivencia a 3 años tras resección 0,288 11735,12 17154,35 24409,44

0,312 11612,78 16932,36 24070,14


Supervivencia a 5 años tras trasplante 0,686 12050,10 17455,67 25017,68

0,774 11288,93 16603,35 23423,04

Supervivencia a 5 años en pacientes con recidiva sometidos a ablación (mediana) 0,433 11676,57 17047,95 24246,56

0,533 11671,61 17039,00 24233,36

Supervivencia a 5 años en pacientes con recidiva sometidos a resección (mediana) 0,304 11676,45 17047,74 24246,25

0,400 11671,72 17039,21 24233,67

Mortalidad ajustada al mes en pacientes con recidiva tras trasplante 0,130 11577,55 16869,61 23983,49

0,204 11767,27 17211,78 24488,08

Coste de AFP 11,424 11653,50 17024,91 24219,94

17,136 11694,68 17062,04 24259,99

Coste de tomografía computarizada 226,448 11471,99 16783,11 23854,95

339,672 11876,19 17303,83 24624,97

Coste de resonancia magnética 326,536 11658,73 17022,62 24208,62

489,804 11689,44 17064,33 24271,30

Coste de ecografía abdominal simple 56,168 11025,67 16207,54 23021,33

84,252 12322,51 17879,41 25458,60

Coste de una visita al especialista (digestivo o hepatólogo) 150,040 9917,40 14790,62 20961,62

225,060 13430,78 19296,33 27518,31

Coste de mensual cuidados paliativos 6312,000 12789,98 17835,29 25177,34

9468,000 10558,20 16251,66 23302,59


Coste de resección quirúrgica 6024,000 11211,89 16607,54 23753,54

9036,000 12136,28 17479,41 24726,39

Coste de ablación por radiofrecuencia 6024,000 11183,26 16654,21 23785,08

9036,000 12164,92 17432,74 24694,85

Coste mensual de sorafenib 3088,826 12452,62 17582,28 24882,99

4633,239 10895,56 16504,67 23596,94

Coste de TACE 1052,000 11676,22 17054,86 24249,94

1578,000 11671,96 17032,09 24229,98

Coste de trasplante hepático 8352,943 11510,28 16950,33 24118,81

12529,415 11837,90 17136,62 24361,12

Coste mensual tras recidiva 103,109 11230,33 16506,52 23716,38

154,664 12117,85 17580,43 24763,54

Utilidad del estado cirrosis compensada 0,600 13236,10 19262,57 27446,85

0,900 10441,83 15282,85 21704,06

Utilidad del estado cirrosis descompensada 0,528 13711,30 19841,83 28416,66

0,792 10163,94 14936,88 21133,72

Utilidad del estado hepatocarcinoma (incluida recidiva) 0,512 10945,24 16136,05 22785,77

0,768 12506,93 18059,03 25892,43

Incidencia anual de aparición de síntomas/diagnóstico sin cribado en el caso de tumor pequeño 0,000 11461,48 16759,34 23816,09

0,162 13589,83 19605,44 28058,52


Incidencia anual de aparición de síntomas/diagnóstico sin cribado en el caso de tumor mediano 0,000 9175,33 13568,35 18960,47

0,303 16078,43 23164,16 33745,11

Incidencia anual de aparición de síntomas/diagnóstico sin cribado en el caso de tumor grande 0,000 21730,15 24074,01 32611,89

1,000 7555,45 14166,66 20807,40

Incidencia de cirrosis descompensada (% por año) en pacientes con cirrosis por VHC 0,039 12670,31 - -

0,070 10739,33 - -

Incidencia de cirrosis descompensada (% por año) en pacientes con cirrosis por VHB 0,018 - 18781,91 -

0,060 - 14925,30 -

Incidencia de cirrosis descompensada (% por año) en pacientes con cirrosis alcohólica 0,018 - - 26696,03

0,060 - - 21227,12

Incidencia de CHC (% por año) en pacientes con cirrosis por VHC 0,032 13436,59 - -

0,042 10331,81 - -

Incidencia de CHC (% por año) en pacientes con cirrosis por VHB 0,016 - 22877,10 -

0,028 - 13714,10 -

Incidencia de CHC (% por año) en pacientes con cirrosis alcohólica 0,012 - - 33850,77

0,022 - - 18999,49

Probabilidad de aumentar el tumor de pequeño a mediano con cirrosis por VHC 0,036 14736,65 - -

0,089 9997,90 - -

Probabilidad de aumentar el tumor de pequeño a mediano con cirrosis por VHB 0,036 - 20720,91 -

0,089 - 14966,30 -


Probabilidad de aumentar el tumor de pequeño a mediano con cirrosis alcohólica 0,036 - - 30027,18

0,089 - - 20994,07

Probabilidad de aumentar el tumor de mediano a grande con cirrosis por VHC 0,023 17135,32 - -

0,056 9061,14 - -

Probabilidad de aumentar el tumor de mediano a grande con cirrosis por VHB 0,023 - 23814,51 -

0,056 - 13772,97 -

Probabilidad de aumentar el tumor de mediano a grande con cirrosis alcohólica 0,023 - - 34787,97

0,056 - - 19259,66

Mortalidad anual asociada a cirrosis descompensada en pacientes con VHC 0,127 11643,08 - -

0,140 11799,99 - -

Mortalidad anual asociada a cirrosis descompensada en pacientes con VHB 0,189 - 16798,85 -

0,325 - 17598,41 -

Mortalidad anual asociada a cirrosis descompensada en pacientes con cirrosis alcohólica 0,127 - - 23815,11

0,325 - - 25352,82

Mortalidad anual asociada a tumor grande 0,346 -12242,62 4327,80 11460,78

0,973 14253,36 18425,94 25402,62

Adherencia al programa de vigilancia 0,770 9198,00 13642,48 19095,44

0,500 6422,38 9762,66 13218,02

Edad de comienzo de la cohorte (edad media al diagnóstico de cirrosis por VHC) 54,000 11368,08 - -

56,000 11994,64 - -


Edad de comienzo de la cohorte (edad media al diagnóstico de cirrosis por VHB) 44,000 - 16621,30 -

46,000 - 17479,80 -

Edad de comienzo de la cohorte (edad media al diagnóstico de cirrosis alcohólica) 47,000 - - 22399,64

53,000 - - 26271,82

Edad máximo de vigilancia 75,000 11674,09 17043,47 24239,96

80,000 11674,09 17043,47 24239,96

Proporción de hombres 0,630 11369,10 16583,59 23556,84

0,820 11865,99 17331,16 24670,60

Proporción de cirrosis compensadas sobre total de cirrosis 0,700 11389,71 16715,65 23657,58

0,800 12186,48 17606,76 25263,66

Proporción con cirrosis por VHB 0,277 11674,09 - -

0,351 11674,09 - -

Proporción con cirrosis por VHC 0,059 - 17043,47 -

0,073 - 17043,47 -

Proporción con cirrosis por alcohol 0,664 - - 24239,96

0,576 - - 24239,96

AVAC: Años de vida ajustados por calidad; RCEI: Ratio coste-efectividad incremental.

Detección precoz de Hepatocarcinoma en pacientes de riesgo · DETECCIÓN PRECOZ DE HEPATOCARCINOMA...

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