HEPATOCARCINOMACLASIFICACION Y NOVEDADES TERAPEUTICASREMEDIOS GINER DURN HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA VALENCIA

LA HABANA 2008

Cncer de hgado:El 6 cncer ms frecuente a nivel mundialEl cncer de hgado es la tercera causa de muerte relacionada por cncer1El hepatocarcinoma (CHC) es la cncer de hgado ms frecuente en adultos21. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11Cnceres ms frecuentes1

Incidencia mundial de cncer de hgado: Variacin regionalTasa de incidencia por 100,000 habitantes*Centro-Sur de AsiaNorte de EuropaAmerica del SurAustralia/Nueva ZelandaNorte de AfricaOeste de AsiaAmerica Central Norte de AmericaEste de EuropaOeste de EuropaSur de AfricaCaribeSur de EuropaOeste de AfricaMundoSudeste de AsiaEste de AfricaAfrica CentralEste de Asia0510152025303540Regin*Edad estandarizadaIncidencia de cncer de hgado en diferentes zonas del mundo (2002)GLOBOCAN 2002 database. (http://www-dep.iarc.fr/ )

Pacientes con CHC avanzado:Mal pronsticoEn total, 7080% de los pacientes con CHC presentan enfermedad intermedia/avanzada al diagnstico1 El pronstico de pacientes con enfermedad avanzada es malo2Se han realizado anlisis univariable y multivariable para evaluar la supervivencia global (SG) de pacientes aleatorizados a no tratamiento en 2 estudios clnicos randomizados2:Bruix, et al 1998: Embolizacin transarterial vs tratamiento sintomtico3Castells, et al 1995. Tamoxifeno vs placebo4

1. Llovet JM. Gatroenterology 2005;40:22535; 2. Llovet JM. Hepatology 1999;29:627; 3. Bruix J, et al. Hepatology 1998;27:157883; 4. Castells A, et al. Gastroenterology 1995;109:91722

OBJETIVOS1.ESTADIAJE DE HCC. HOSPITAL CLINICO DE BARCELONA

2.TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON ENFERMEDAD AVANZADA.

RADIOTERAPIA

SORAFENIB

Patognesis del CHC1,2,3Dao hepticocrnicoRegeneracinhepatocitosCirrosisCHCHBVHCVAlcoholOtras toxinas (ej: aflatoxina B1, tabaco)AlteracionesgenticasDisplasiapreneoplsicaObesidad1. Anzola M. J Viral Hepat. 2004;11:383-393; 2. Thorgeirsson S and Grisham JW. Nat Genet. 2002;31:339-346; 3. Feitelson MA et al. Surg Clin N Am. 2004;84:339-354.

CRIBADOLesiones < de 2 cm RMNECO + CONTRASTEFORNER,HEPATOLOGY VOL.47:N1,2008

SISTEMA DE ESTADIAJE DE BCLC

OBJETIVOS1.ESTADIAJE DE HCC. HOSPITAL CLINICO DE BARCELONA

2.TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON ENFERMEDAD AVANZADA.

RADIOTERAPIA

SORAFENIB

SEGURIDAD Y EFICACIA DE RADIOTERAPIA CON 90Y,PAR HEPATOCARCINOMA CON Y SIN TROMBOSIS PORTALESTUDIO FASE 2Pacientes108.Hepatocarcinoma irresecableCon y sin trombosis portalRadioembolizacin con microesferas de YttriumTrombosis portal:34%.Objetivo: Seguridad y beneficio clnico

Kulik. L.Hepatology .Enero 2008

Yttrium 90 microesferas par HCC avanzadoCOMPLICACIONES :Colecistitis por radiacinPBESndrome HepatorrenalDerrame pleural1 muerte en el seguimientoComplicaciones HepticasAumento de BrB: 64%Ascitis Encefalopatia transitoriaSupervivencia globalSIN PVT 467 DASTrombosis parcial 304 dasTrombosis principal 133 das

Kulik et. Al. Hepatology .Enero 2008 : 71-80

Mecanismos moleculares involucradosen el CHC

Patognesis molecular del CHCMltiples mecanismos implicados en la hepatocarcinognesis1Cirrosis heptica tras dao tisularMutaciones en uno o ms oncogenes o gen supresor tumoralLas alteraciones en la sealizacin celular pueden afectar a las vas2.Raf/MEK/ERKPI3K/AKT/mTORWnt/-cateninAngiognesisEstas vas son dianas para la terapia molecular

AKT = protein kinase B PI3K = phosphoinositide 3-kinase ERK = extracellular signal-regulated kinase MEK = mitogen-extracellular kinase mTOR = mammalian target of rapamycin 1. Marotta F, et al. Clin Ther 2004;155:187992. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684

HEPATOCARCINOGENESISHgado cirrtico: fibrosis + amplio espectro de lesiones nodulares.

ndulo regeneracinndulo displsicoHepatocarcinoma

Angiognesis y CHCEn el CHC, AUMENTO EN LA SECRECION DE FACTORES PROANGIOGNICOS

Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)Factor de crecimiento placental (PIGF)Factores de crecimiento transformadores y (TGF-, TGF-) Factor de crecimiento defibroblastos (FGF)Factor de crecimiento epidrmico(EGF)Factor de crecimiento de loshepatocitos (HGF)AngiopoyetinasInterleukinas (IL-4, IL-8)

Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480

Desarrollo de sorafenib en CHC:datos preclnicos, estudios deFase I y Fase II

Sorafenib inhibe tanto la proliferacin tumoral como la angiognesisClula endotelial o pericitoClula tumoralWilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 ProliferacinMigracinAngiognesis:Formacin tubularPDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-bEstimulacin paracrinaDiferenciacinMitocondriaApoptosisPDGFVEGFEGFProliferacinSupervivenciaMitocondriaEGFHIF-2NcleoVHLLoop autocrinoApoptosisRAFNcleo

Estudio Fase II de sorafenib en pacientes con CHC avanzado: Supervivencia globalMedian SG (valoracin investigador) 9,2 meses (n=137)01002003004005006008001.000.750.500.250Funcink distribucin supervivenciaTiempo desde inicio tratamiento (das)700Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293300Child. A BPFO 0 1Objetivo Eficacia Toxicidad

Sorafenib fue bien tolerado y mostr actividad antitumoral en CHC avanzado

No se observaron diferencias farmacocinticamente relevantes entre pacientes ChildPugh A y B:

Sorafenib fue igualmente bien tolerado en ambos subgruposEstudio Fase II de sorafenib en pacientes con CHC avanzado: Conclusiones

Sorafenib en CHC:estudio clnico Fase III

Estudio Fase III (SHARP):DiseoSorafenib 400mg b.i.d. n=299Placebo n=303Estratificacin:Invasin vascular macroscpica (vena porta) y/o diseminacin extrahepticaECOG PS 02Regin geogrficaECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status RandomizacinLlovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):Diseo (cont)Diseo Estudio fase III, internacional, multicntrico Criterios de inclusinCHC histolgicamente probadoCHC avanzadoAl menos 1 lesin no tratada medible ECOG PS 02ChildPugh A Sin terapia sistmica previaRandomizacin Doble ciego, controlado con placebo; ratio 1:1 Reclutamiento: Marzo 2005 a Abril 2006

Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):ResumenScreening: 902 pacientes300 pacientes no randomizados:Problemas Screening: 83% Retirada consentimiento: 8%Efectos adversos: 5%Muerte: 4%2 no recibieron tratamiento1 no recibi tratamientoLlovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):Caractersticas basales de los pacientes65

87/13

88/9/3

29/1926/26

95/5

1939

66

87/13

87/10/3

27/1826/29

98/2

2141

Sorafenib Placebo Caractersticas (n=299) (n=303) Edad (media, aos)

Hombre/Mujer (%)

Regin (Europa/N Amrica/otros) (%)

Etiologa (%)Hepatitis viral (HCV/HBV)Alcohol/otras

ChildPugh (A/B; %)

Terapias previas (%)Reseccin quirrgicaTerapias loco-regionalesLlovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

1882

54388 7030

1783

54397

7030 Estado BCLC2 (%) Estado B (intermedio) Estado C (avanzado)ECOG PS (%) 0 1 2Invasin vascular macroscpica (vena porta) y/o diseminacin extraheptica (%) PresenteAusente

1.Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.;2. Llovet JM & Bruix J. BCLC Group. Semin Liver Dis. 1999 Sorafenib Placebo Caractersticas (n=299) (n=303) Estudio Fase III (SHARP):Caractersticas basales de los pacientes (cont)

Estudio Fase III (SHARP):SG (Intencin de tratar)Sorafenib Mediana: 46,3 semanas (10,7 meses) (95% IC: 40,957,9)Probabilidad supervivenciaSemanasRR (S/P): 0,69 (95% IC: 0,550,88)p=0,00058*Placebo Mediana: 34,4 semanas (7,9 meses) (95% IC: 29,439,4)08081624324048566472*Valor OBrienFleming para significacin estadstica (p=0,0077)Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Sorafenib Mediana: 24,0 semanas (5,5 meses) (95% IC: 18,030,0)Probabilidad libre progresinRR (S/P): 0,58 (95% IC: 0,440,74) p=0,000007Tiempo (semanas)Placebo Mediana: 12,3 semanas (2,8 meses) (95% IC: 11,717,1)1.0000.750.500.25Paciente-riesgo Sorafenib:Placebo:299303Estudio Fase III (SHARP):TTP ,Tiempo progresion enfermedad(valoracin independiente)Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Estudio Fase III (SHARP):Efectos adversosLlovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Efectos adversos relacionados con el tratamiento (%)TodosGrado 34TodosGrado 34Diarrea398/112/Dolor (abdominal)82/3

SINDROME MANO PIE

Sorafenib prolong la SG vs placebo en CHC avanzadoMediana SG 46 semanas versus 34 semanas RR: 0,69; p=0,0005844% aumento en SG

Sorafenib prolong TTP versus placebo Mediana TTP 24 semanas vs 12 semanas RR: 0,58; p=0,00000773% prolongacin TTP

Sorafenib fue bien tolerado con efectos adversos manejablesEstudio Fase III (SHARP):ConclusionesLlovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

Sorafenib es la primera terapia sistmica que ha demostrado prolongar la SG en pacientes con CHC avanzado

Sorafenib se convierte en el nuevo estndar de referencia para el tratamiento sistmico de pacientes con CHCEstudio Fase III (SHARP):Conclusiones (cont)Llovet JM, et al. Presentacin oral: 2007 ASCO Annual meeting; 4 junio 2007; Chicago, IL.

CONCLUSIONESIMPRESCINDIBLE EL DIAGNSTICO PRECOZ

HAY QUE SER PRUDENTE CON LOS NUEVOS TRATAMIENTOS

CAROS

RESULTADOS SON DISCRETOS

EFECTOS SECUNDARIOS

SON NECESARIOS ESTUDIOS CON TERAPIAS COMBINADAS

GRACIAS POR SU ATENCION

Supervivencia 90 YSUPERVIVENCIA PACIENTES CON CIRROSIS:No PTV 385 dasTrombosis parcial. 261Trombosis principal. 148 das

SUPERVIVENCIA PACIENTES SIN CIRROSIS( 16)No PTV 813 DASTrombosis parcial.427 dasTrombosis completa .101das

T:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptSoracenib es un inhibidor de mltiples cinasas de membrana o citoplsmicas, como RAF . VEGF-2T:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptEl CHC asienta en la mayora de las ocasiones en hgados afectados de cirrosis. El hgado cirrtico est compuesto fundamentalmente por fibrosis y un amplio espectro de lesiones nodulares que van desde el ndulo de regeneracin benignoUno de los objetivos ms importantes de las tcnicas de dco por imagen en los pctes con CH es la deteccin precoz del CHCT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptSorafib es un inhibidor multiquinasa , que inhibe la proliferacin celular tumoral in vitro. Inhibe la actividad de las dianas presentes en las clulas tumora.(CRAF, BRAF, ) y en las vasculares tumorales. Las RAF quinasa son quinasa serina/treonina, mientras que c-KIT,FLT-3.. Son receptore tirosina-quinasa.T:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.ppt22T:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.ppt755T:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.ppt44T:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.ppt44T:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.ppt44T:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.pptT:/BYD-RKI/RKI_E42830_Investigator Slide Kit_R5.ppt