FIBROSIS QUÍSTICA.Dra. Reina González

Tutora Catedrática UCIMED.

Tutora Seminario. Diana Araya Rodríguez.María Milagros Castillo Matus.Stephanie Flicker Margules.Leónidas José Gutiérrez Brenes.Adriana Madrigal Rodríguez.Daniela Mora Figuls.Ana Laura Sánchez Rivera.

La Fibrosis Quística es una enfermedad que se caracteriza por obstrucción de las vías respiratorias, por maldigestión

y sus consecuencias, es un trastorno multisistémico hereditario.

• Historia.

• Genética.

• Epidemiología.

• Fisiopatología.

• Patología.

• Diagnóstico.

• Test del Sudor.

• Tamizaje Neonatal.

• Presentaciones clínicas en los diferentes grupos de edad.

• Tratamiento.

• Pronóstico.

• Sobrevida.

• Casos Clínicos.

• Situación actual en HNN.

• Aspecto Psicosocial.

HISTORIA.

“Pobre niño aquel al que al besarle su frente sabe a sal, un embrujo pesa sobre él y no tardara en morir”.

• En 1595, el famoso profesor de anatomía y botánica de Leiden, Holanda, Peter Pauw, realizó la autopsia de una niña de 11 años que estaba muy delgada debido a una fiebre héctica y tenía pericarditis. En el informe, el doctor anotó: "... se suponía que la niña estaba hechizada ... la niña estaba muy flaca ... el páncreas estaba abultado, cirroso y color blanco brillante...".

• En un libro de medicina editado en 1606, escrito por el profesor español Alonso, se puede leer el siguiente párrafo: "...una señora honorable dice que conoce a la gente embrujada, si al rascarles la frente, uno nota después un sabor salado en los dedos...".

• En 1936, el pediatra suizo Guido Fanconi fue el primero en usar el término fibrosis quística (FQ) para describir la combinación de insuficiencia pancreática y enfermedad pulmonar crónica en niños.

• En 1938, Dorothy Andersen asoció íleo meconial con FQ.

• En 1943, Sydney Farber reconoce a la FQ como una enfermedad sistémica, y acuña el término “mucoviscidosis”

• En 1945, Andersen & Hodges concluyen que la FQ se hereda en forma autosómica recesiva.

• En 1953 Paul Di Sant'Agnese asigna valor diagnóstico a los electrolitos del sudor.

EPIDEMIOLOGÍA.

• 70000 pacientes a nivel mundial.• Edad media de diagnóstico: 5 meses• 75% antes de los 2 años•Grupos étnicos:• Caucásicos #1• Europa central y norte• Judíos Ashkenazi

EL MUNDO

COSTA RICA.

• Aproximadamente 7 casos por año, tomando en cuenta únicamente el fenotipo mas severo por lo que hay una subestimación de incidencia.

• Debido a que el HNN es el único que realiza el examen de cloruros en sudor las cifras dejan por fuera un grupo con características fenotípicas menos severas.

• Un estudio hecho en el HNN demostró:• 67% de los pacientes se diagnosticaron posterior al primer año

de vida. • 33% se diagnosticaron estando internados • 95% con compromiso de su desarrollo.

ESTADOS UNIDOS.

• Aproximadamente 30.000 personas padecen esta enfermedad y, anualmente, uno de cada 3.200 nacidos vivos se diagnostican con ella. • Entre 800 y 900 personas son diagnosticadas con FQ

cada año. • Aproximadamente una de cada 31 personas en Estados

Unidos es portadora del gen de la fibrosis quística.

Aumento de incidencia por tamizaje y pruebas de sudor

GENÉTICA.

• Enfermedad genética autosomica recesiva. • Mutaciones en el gen CFTR.

MUTACIÓN.

• Brazo largo del cromosoma 7 • Región q31 un gen que codifica para proteina CFTR • CFTR: Proteína reguladora de conductancia

transmembranal (CFTR). • Mutación más común (70% E.E.U.U.) consiste en una

ausencia de la tripleta de bases que codifican para una fenilalanina en la posicion 508, por lo que a la mutacion se le llama F508.

CROMOSOMA 7

CFTR• Proteína transportadora de membrana.• Funciona como canal de cloro en celulas epiteliales,

dependientes de AMPc.• En celulas del pulmón, pancreas, intestino, ductos

biliares, riñón, glándulas salivales, sudoríparas, testículo y útero.

6 CLASES DE MUTACIONES.

• I-III mas severas

• IV-VI menos severo

• CLASE I: SÍNTESIS DEFECTUOSA DE LA PROTEÍNA. • Se asocian a una ausencia

completa de la proteína CFTR en la superficie apical de las células epiteliales.

• CLASE II: PLEGAMIENTO, PROCESAMIENTO Y CIRCULACIÓN ANORMALES DE LA PROTEÍNA.

• Estas mutaciones determinan una alteración en la circulación de la proteína desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi

• La proteína se degrada antes de alcanzar la superficie celular.

• CLASE III: REGULACIÓN DEFECTUOSA.

• Impiden la activación del CFTR al impedir la unión y la hidrólisis del ATP.

• En este caso la cantidad de CFTR en la superficie apical es normal, pero no es funcional.

• CLASE IV: REDUCCIÓN EN LA CONDUCTANCIA• En esta clase la proteína es

producida y localizada de forma correcta en la superficie celular.

• La duración de la apertura del canal se encuentran reducidas

• El CFTR se encuentra en cantidades normales pero con una función reducida.

• Esta clase se suele asociar a un fenotipo mas leve.

• CLASE V: DISMINUCIÓN EN LA CANTIDAD DE PROTEÍNA FUNCIONAL.

• Mutaciones que alteran la estabilidad del ARNm y otros factores que alteran la estabilidad de la proteína CFTR)

• CLASE VI: ALTERACIÓN EN LA REGULACIÓN DE CANALES IÓNICOS SEPARADOS.

• Afecta la regulación de otros canales iónicos.

FISIOPATOLOGÍA.

• Trastorno en el transporte de iones en las cel epiteliales que afecta

- la secreción de liquido en las glándulas exocrinas - revestimiento epitelial• Secreciones viscosas que obstruyen el paso de los órganos

• Triada Dx: [ Cl-] en el sudor, insuficiencia pancreática e insuficiencia pulmonar.

CFTR• Glucoproteína transportadora de membrana

• Transportar el ión cloruro LIC LEC

• Se localiza en la membrana apical del epitelio

Vias respiratorias

Vias biliares y ductos pancreaticos

Intestino

Higado

Vasos deferentes

Glandulas Sudoriparas

COMPROMISO PULMONAR

1. Acumulación de Cl- intracelular

2. Reabsorción de Na+ H20

3. capa liquida en la superficie epitelial

4. Deshidratación del contenido luminal

5. Mal funcionamiento ciliar

6. Moco deshidratado y viscoso que se adhiere a los bronquiolos y bronquios

INFECCIÓN PULMONAR

Viscosidad del moco

Dificultad para eliminar bacterias

inhaladas

Colonización persistente

Respuesta inflamatoria

Disminución del HCO3

INFECCIÓN PULMONAR

• Inician en las vías respiratorias pequeñas y distales

• Bronquiolitis y Bronquitis crónica

tapones de moco con hiperplasia de cel caliciformes• Bronquioloectasias y bronquiectasias

Engrosamiento de las paredes

Bulas enfisematosas o subpleurales

• Insuficiencia Respiratoria y posteriormente Falla Pulmonar

INFECCIÓN PULMONAR

• Los neutrófilos liberan enzimas proteolíticas (elastasa) y factores oxidantes como mecanismo de defensa

daño en el parénquima pulmonar

• ADN de los neutrofilos y las bacterias en el lumen contribuyen a la secrecion de moco

• Patogenos: H. Influenzae, S. Aureus, P. Aeruginosa y B. cepacea

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

• Factor que marca el pronóstico de la enfermedad.

• Inicialmente la infección es por bacterias susceptibles al tratamiento antibiótico

• Punto crítico produce cambio fenotípico

- secretan un biofilm de alginato,

• Microevolución es el principal responsable del rápido deterioro clínico y mortalidad.

COMPROMISO DE CAVIDADES PERINASALES.

• Cambios inflamatorios en la mucosa rinosinusal

• Engrosamiento, acumulación de liquido y poliposis

• Senos maxilares y etmoidales.

• Causan problemas entre los 5 y los 20 años de edad.  

COMPROMISO PANCREÁTICO.

Periodo de Gestación 80-85%

Espesamiento de las secreciones pancreáticas Aumento de la presión retrograda

Aparición de quistes

Fibrosis progresiva

Insuficiente producción y flujo

de enzimas pancreáticas

DIABETES

• Asociado a insuficiencia pancreática

• La prevalencia varía según la edad: • 2% en niños• 19% en adolescentes • 40-50% en adultos

• Los síntomas están asociados a deterioro de la función pulmonar sin causa aparente, alteración del estado nutricional, falla de crecimiento y detención del desarrollo puberal.

COMPROMISO DIGESTIVO

ÍLEO MECONIAL

• Obstrucción del intestino delgado distal caracterizado por:

contenido fecal denso y adherente

porción proximal dilatada

dificulta para la perístasis.

• Está presente en el 10-15% y puede ser la primera manifestación.

• Puede sospecharse antes del parto por ecografía (18 SG) o al nacimiento con distensión abdominal progresiva, vómitos biliosos y falta o retardo en la eliminación de meconio 

Prolapso Rectal

COMPROMISO NUTRICIONAL

• FPP: malabsorción intestinal, aumento en los requerimientos diarios de energía y un apetito reducido.

• En lactantes menores : anemia, hipoalbuminemia y edema; algunos presentan alteraciones cutáneas

• La producción insuficiente de enzimas pancreáticas

• 90 % cursan con insuficiencia pancreática.

• Las infecciones pulmonares y el mayor trabajo respirtorio agravan la desnutricion

COMPROMISO HEPÁTICO

• Daño hepático : hígado graso cirrosis

hipertensión portal

várices esofágicas

sangrado digestivo de difícil manejo.

• Es la segunda causa de mortalidad en FQ

• Incidencia de 41% a los 12 años

COMPROMISO GENITAL

• El 98% de los varones son infértiles por ausencia bilateral congénita de vasos deferentes.

• Mujeres hay reduccion de la fertilidad y elevada prevalencia de endocervitis.

• En más del 95% de los pacientes varones, el cuerpo del epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales están obliteradas o atrésicas.

GLÁNDULAS SUDORÍPARAS

• En el túbulo de la glándula sudorípara se produce un bloqueo del reingreso de cloruro a la célula, lo que induce una mayor cantidad de éste electrolito y de sodio en el sudor, manteniendo el volumen de agua inalterado.

• Deshidratación hipotónica

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

APARATO RESPIRATORIO

EXACERBACIONES PULMONARES

APARATO DIGESTIVO

ALTERACIONES PANCREÁTICAS

GLÁNDULAS SUDORÍPARAS

DIAGNÓSTICO.Se basa principalmente en hallazgos clínicos con confirmación

bioquímica o genética

ESTUDIO DEL SUDOR.

GOLD ESTANDAR

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TÉCNICA

• Colocar la pilocarpina en una pequeña porción en la piel • Colocar un electrodo donde anteriormente se colocó el

químico y aplicar una corriente eléctrica débil• Sensación picazón o calor• Se recolecta el sudor • Tiempo aprox 1 hora • Resultados de un día para otro. • Mínimo de 75mg de sudor para que sea posible analizarlo.

INTERPRETACIÓN

• Recién nacidos e infantes < 6 meses:•<30 mmol/L: NORMAL• 30 a 59 mmol/L: INTERMEDIO (posible FQ)•>60 mmol/L: ANORMAL (Dx FQ)

INTERPRETACIÓN

• Infantes >6 meses:•<40 mmol/L: NORMAL• 40 a 59 mmol/L: INTERMEDIO (posible FQ)•>60 mmol/L: ANORMAL (Dx FQ)

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ESTUDIO MOLECULAR

• Se realiza en caso de:• resultados intermedios • individuos positivos Identifica en un 90% pacientes portadores de dos

mutaciones de la fibrosis quística. Si se encuentran al menos dos mutaciones y la prueba de

sudor es intermedia se confirma el diagnostico.

DIFERENCIA DE POTENCIAL EN EL EPITELIO NASAL

• Esta prueba nos brinda evidencia de la disfunción del CFTR.• Se utiliza electrodos en la cavidad nasal y se mide el voltaje • Las pacientes con FQ están asociadas con un patrón característico de diferencia de potencial inferior a -40, comparado con el epitelio normal (no sobrepasa los -30). 

OTROS ESTUDIOSFUNCIÓN PANCREÁTICA Y ABSORCIÓN INTESTINAL

• Función pancreática exocrina: medir elastasa fecal, bajos niveles sugieren insuficiencia.

• Medir respuesta del páncreas post a estimulación con secretina y colecistoquinina. Valora amilasa, lipasa, tripsina

• Test tolerancia a la glucosa• Vitaminas séricas A, D, E

OTROS ESTUDIOSFUNCIÓN PULMONAR

• Colonias bacterianas:• Pseudomonas aeruginosa • Staphylococcus aureus• Haemophilus influenzae • Burkholderia cepacea.

• TAC• Rx torax AP/ lateral• Espirometría: VEF1 evalúa grado de obstrucción.• Oximetría de pulso: control saturación de O2

OTROS

• Evaluación desarrollo• Evaluación fertilidad: hombres

(espermiograma)

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TAMIZAJE NEONATAL.En Costa Rica

• Tripsinogeno inmunorreactivo (IRT):• Tomar una muestra de sangre entre el tercer y quinto

día de vida • Si valores > normal, se reexamina entre la 3-5 semana

de vida• Si las concentraciones persisten elevadas se le realiza

el estudio de sudor entre la 5-7 semana de vida.

• Análisis del ADN: • Análisis de mutaciones del gen de fibrosis quística. • Se realiza únicamente para aquellos casos en los cuales

el tripsinogeno inmuorreactivo este alterado• Si no se encuentran mutaciones el niño se considera no

afectado y ya no se realizan pruebas complementarias.

A FAVOR Y EN CONTRA DEL TAMIZAJE• A favor

• En el HNN los niños con tamizaje presentaron mayor peso, talla y circunferencia cefálica.

• Mejora calidad de vida: reduce hospitalizaciones e infecciones a repetición

• El diagnóstico temprano mejora la confianza hacia el médico, además de la actitud ante la enfermedad

En contra• El diagnóstico temprano no

previene daño pulmonar solo lo pospone

• Algunos estudios no muestran diferencia clínica en peso, talla, IMC

• Poca evidencia en diferencias en el estado clínico

TRATAMIENTO.

• Realizar diagnóstico oportuno.

• Formar un equipo multidisciplinario

• Tratar al paciente en forma integral

• Mantener el mejor estado nutricional posible.

• Utilizar parámetros objetivos para el control evolutivo.

• Diagnosticar y tratar las recaídas

• Vigilar complicaciones.

• Crear percepción de futuro.

• Definir periódicamente el estado de la enfermedad

• Mantener una situación estable durante periodos prolongados

BASES DEL TRATAMIENTO RESPIRATORIO MEDIDAS DE PREVENCIÓN

• Terapia respiratoria diaria

• Aerosolterapia (Mucolíticos y B2)

• Anti-inflamatorios

• Antibióticos

• Tratamiento de las complicaciones

TRATAMIENTO INHALADO.Alcanzan las vías respiratorias rápida y fácilmente

• Hay varios tipos de medicación inhalada para tratar síntomas de la FQ

Broncodilatadores:

• ß 2 agonistas :

- Mejoría depuración mucociliar

- Broncodilatacion: Bromuro de ipratropium

• Mucolíticos: • Dornasa alfa ( DNasa humana recombinante): Pulmozyme • Acetilcisteína • Sol. salina hipertónica

• Antibióticos: • Controlan la progresión de la infección pulmonar • Objetivo es reducir la intensidad de la infección endobronquial y retrasar la

lesión pulmonar progresiva

•Antibióticos Inhalados :- Aminoglucosidos (tobramicina)

• Orales:

Indicaciones, presencia de síntomas e identificación de s patógenos en los cultivos.

• Endovenosos: En el paciente que tiene síntomas y signos progresivos o continuos

• Anti-inflamatorios no esteroideos: Útiles para y la enfermedad reactiva grave de la vía aérea

• Ibuprofeno

• Corticoides: Regímen de días alternos mejoró el funcionamiento pulmonar y redujo la incidencia de hospitalizaciones

• Inhalados • Orales

TERAPIA RESPIRATORIA

• Se busca eliminar las secreciones de las vías respiratorias y aumentar el movimiento ciliar

• Base del tratamiento. Difícil de mantener

-Ejercicios físicos y deportes

TRATAMIENTO

• Aporte de Enzimas Pancreáticas ( lipasa)

• Vitaminas Liposolubles (A, D, E, K)

• Suplementos nutricionales • Hierro y Zinc

• Antiacidos• Previenen el reflujo

OTRAS TERAPIAS.• Pólipos nasales:

• Corticoesteroides locales y descongestionastes nasales pueden proveer alivio

• Rinosinusitis: • La sinusitis crónica o aguda sintomática es tratada inicialmente con antimicrobianos.

• Depleción de sal:• La pérdida de sal por el sudor puede ser alta, más en climas áridos y calientes.

• Crecimiento y maduración: • se debe contar con una nutrición adecuada, tratando la enfermedad pulmonar, una

evaluación endocrinológica

• Cirugía:• Los pacientes que tengan una función pulmonar excelentes pueden ser sometidos a

cirugía con anestesia general, siempre y cuando, se cuide de no caer en medidas pulmonares intensivas.

COMPLICACIONES

• Insuficiencia Respiratoria

• Hemoptisis

• Neumotórax

• Atelectasia

• Diabetes

• Hipertension pulmonar

PRONÓSTICO.

• La FQ sigue siendo un trastorno que reduce la esperanza de vida.

• De lenta progresión de la neumopatia alcanza finalmente proporciones incapacitantes.

• La Media de la supervivencia es mayor a 35 años.

• Como la sobrevida ha continuado en aumento con el tiempo, los cuidadores han demostrado la mejoría en el estilo de vida de los pacientes.

• Con apoyo médico y psicosocial adecuado los niños y adolescentes con FQ generalmente se enfrentan bien a los retos diarios.

• En muchos casos una vida adulta independiente y productiva es un objetivo realista.

• La mejoría en el pronóstico de la Fibrosis Quística, es atribuible a la asesoría multidisciplinaria además de mejoría en diagnósticos tempranos, uso agresivo de limpiadores de las vías respiratorias, uso de antibióticos y evaluaciones sistemáticas de la comorbilidades.

• El cuidado también requiere mantener una actitud optimista tanto en los pacientes como en la familia.

SOBREVIDA.

• No es posible predecir con exactitud cuánto tiempo una persona que tiene FQ vivirá.

ESTADOS UNIDOS.

• Según los datos del Registro de Pacientes más recientes, la mediana predijo edad de supervivencia para las personas con FQ se encuentra en

los primeros 40 años.

• En la década de 1950, no se esperaba que los niños con FQ pudieran vivir lo suficiente para asistir a la escuela primaria. Hoy en día,

aproximadamente la mitad de todas las personas con FQ en los Estados Unidos son de 18 años o más.

Cystic Fibrosis Fundation.

EUROPA.

• En la década de 1930, cuando se describió la enfermedad, más de la mitad de los pequeños que nacían con este proceso genético 'moría en el primer año de vida; sin embargo ahora la media de supervivencia se sitúa

en torno a los 30 años y se cree que para los nacidos a partir de 2000 superará los 40 años.

COSTA RICA.

• Mientras que en el pasado los niños con el mal no llegaban a la adolescencia; ahora la mitad de las personas con fibrosis quística logran

vivir más de 30 años.

• "En Costa Rica ya tenemos diez pacientes que han sido trasladados del Hospital Nacional de Niños al Hospital Calderón Guardia, porque ya son

adultos", refiere Gutiérrez, y agrega: "Además, hay dos que son estudiantes universitarios y una que el año pasado se convirtió en

mamá".

“Error en un gen” © 2003. LA NACION S.A.

CASOS CLÍNICOS.HNN.

C.T.OPaciente femenina, 10 años, vecina de Heredia.

AP:

Antecendentes prenatales:Madre con adecuado control prenatal (9 citas), conocida sana.

Antecedentes natales:RNTAEG, parto vaginal, eutócico, APGAR 9-9.Alimentación con lactancia materna y fórmula hasta los 6 meses.Meconización (+)Inmunizaciones al día

AHF:

Hermano menor (7 años): Fibrosis quística,Niega otros familiares conocidos con FQ, Padre y Madre portadores.Niega otras patologías

LISTA DE PROBLEMAS.

PO: Bajo peso (29,4Kg)Talla 132cm

P1: Fibrosis quísticaa) Colonización crónica por P. aeruginosa

P2: Insuficiencia pancreática

P1. FIBROSIS QUÍSTICA

Edad del diágnostico: - 3 meses -

1. Por qué consulto la madre a su pediatra?

2. Qué alertó a su médico a pensar en FQ?

Referida al HNN 15 días después

Test sudor: positivaPruebas genéticas: Negativas

-.Ambos padres son Mexicanos.-

• Intervenir tempranamente en la evolución de la enfermedad

• Orientar e informar sobre el pronóstico a su familia.

• Diagnóstico al mes de edad de su hermano menor

Diagnóstico Temprano.

• Pte femenina, 12 años, vecina de San Nicolás de Cartago• Diagnosticada con fibrosis quistica al año de vida por medio del test de sudor. Su hermana en el test de sudor salió -• Única en la familia que lo padece

Caso Clínico 2.

• A los 3 meses de edad se ingresa a Medicina 5 del HNN por: • Tos crónica seca desde que nació según indica el padre• Heces flojas color amarillento• Desarrollo en el crecimiento muy lento al igual que poca ganancia de peso (DPC)

HOSPITALIZACIONES.• Febrero y noviembre del año pasado•Marzo de este año• Fue internada debido a historia de dificultad respiratoria acompañada de tos.

ULTIMA HOSPITALIZACIÓN

• Estancia en el hospital 16 días• Crisis de tos acompañada por vómitos en múltiples ocaciones• Problema social• No apego al tratamiento

Nebulizaciones con salbutamol y suero fisiológico BID. Beclometasona 400mg BID, Montelukast,

Dieta con Ensure

Paciente alerta, consiente, orientada, hidratada, normocefalea, sin exocitosis ni depresiones, pupilas isocoricas normoreactivas.

Llenado capilar inmediato, RsCsRsSs

Tórax simétrico, CsPs con sibilancias espiratorias difusas bilateralmente

Abdomen con perístalsis normoreactiva, B/D no doloroso a la palpación, no datos de irritación peritoneal

Piel integra sin Lesiones

Miembros superiores: MSD con via periférica, no lesiones, pilsos (+)

Miembros Inferiores: Pilsos conservados, movilidad y sensibilidad conservada

Neurológico integro.

DIAGNÓSTICOS DE EGRESO

1) DPC

2) Fibrosis Quistica

3) Exacerbación Pulmonar

4) Reflujo Gastro esofagico

CASO CLINICO 3

• FRN

• Paciente masculino ingreso 1 día de edad

• AP:• Neonato de 39 semanas de gestación• RNT AEG• APGAR 9-9• Parto vaginal• 3500 g

PROBLEMAS

• 16/1 Ileo meconial complicado (Atresia ileal + Peritonitis meconial)• Ileostomia + lavado de cavidad abdominal (18/1)

• 17/1 CVC subclavia derecha (s/s 5/2 por septicemia por E. faecalis)

• 9/2 Candidiasis cutanea

• 17/3 Miliaria facial

• 6/4 Colestasis

• Cloruro en sudor de 46 mmol/L

• Frotis de heces con esteatorrea sin otros hallazgos

• Medicamentos:• Omeprazol• Vit A, D, K• Lipasa• Hierro

ASPECTOS PSICOSOCIALES.

CLÍNICA DE FIBROSIS QUÍSTICA EN EL HNN.

Asociación Costarricense de Fibrosis Quística (ACOFIQUI)

FIBROSIS QUÍSTICAUN DÍA A LA VEZ…