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UNIVERSIDAD DE PANAM FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA CLNICA

FOLLETO DE FARMACOLOGA I (FAR 440) CDIGO 02048

PREPARADO POR:

Mgter. ROSA BUITRAGO DEL ROSAL

Mgter. MATILDE ROJAS

Mgter. CARLINA I. SANTANA S.

PRIMERA EDICIN

2013

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ndice temtico Pgina Introduccin 4 Mdulo 1: Generalidades de Farmacologa, Farmacocintica y

Farmacodinamia 5

1. Introduccin 5

2. Farmacocintica 6

2.1 Absorcin 7

2.2 Distribucin 9

2.3 Biotransformacin 10

2.4 Induccin e Inhibicin enzimtica 12

2.5 Excrecin 13

2.6 Vida media (t1/2) 14

2.7 Rango Teraputico 14

2.8 Dosis de carga, dosis de mantenimiento y estado estacionario 15

3. Farmacodinamia 17

3.1 Receptor 17

3.2 Acciones de los frmacos 20

3.3 Terminologa 20

3.4 Accin combinada de los frmacos 21

3.5 Potencia y eficacia 21

4. Reacciones adversas 23

5. Bibliografa 24

Mdulo 2: Quimioterapia 25

Mdulo 3: Frmacos que afectan el Sistema Nervioso Autnomo 61

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1. Introduccin 61

2. Sistema Nervioso Autnomo 61

2.1 Transmisin 66

2.2 Frmacos que actan en el sistema colinrgico 71

2.3 Frmacos que actan en el sistema simptico 84

Mdulo 4. Frmacos relacionados a Autacoides 89

Mdulo 5: Frmacos para dolor e inflamacin: Antiinflamatorios no esteroideos

(AINES) 111

Mdulo 6. Frmacos usados para trastornos del Sistema Gastrointestinal 127

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INTRODUCCIN La farmacologa, es la ciencia que trata del mecanismo de accin, los usos y efectos

adversos de los frmacos.

El trmino farmacologa procede del griego pharmakon, que significa medicamento y de logos que significa conocimiento, y designan el estudio de la accin de los compuestos biolgicamente activos, en el organismo y de cmo ste reacciona a

ellos. La palabra frmaco tiene varios significados, pero se usa ms comnmente

para describir sustancias empleadas como medicina, para el tratamiento de las

enfermedades.

A la farmacologa le interesan los efectos de los frmacos sobre los sistemas vivos o

sobre sus componentes ntimamente relacionados, como clulas, membranas o

enzimas. En consecuencia, pueden estudiarse muchos niveles de organizacin o

complejidad del sistema, que abarcan desde la interaccin molecular de los frmacos,

hasta su efecto sobre la poblacin.

Tanto si un frmaco se emplea con fines teraputicos o como txico, es esencial

conocer su farmacologa, si ha de emplearse en forma tal, que realice principalmente

lo que se espera de l (es decir que su efecto sea selectivo).En teora los frmacos

deberan tener una accin selectiva, pero no suele ser as. Puede lograrse tal accin

si:

Puede obtenerse una concentracin relativamente alta del frmaco en la clula, tejido u rgano diana donde es necesaria su accin.

El frmaco est diseado qumicamente para que interaccione selectivamente con su receptor.

A continuacin describimos los Mdulos que sern cubiertos en este folleto de

Farmacologa I:

I. Generalidades de Farmacologa, Farmacocintica y Farmacodinamia

II. Quimioterapia

III. Frmacos que afectan el Sistema Nervioso Autnomo

IV. Frmacos relacionados a Autacoides

V. Frmacos para Dolor e Inflamacin: Antiinflamatorios no esteroideos

VI. Frmacos usados para trastornos del Sistema Gastrointestinal

Esperamos que este folleto sea de gran utilidad para los estudiantes y que pueda

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complementar lo impartido en clases.

Mdulo NI Generalidades de Farmacologa, Farmacocintica y Farmacodinamia

OBJETIVOS 1. Conocer los principios farmacocinticos

2. Conocer los principios farmacodinmicos.

3. Analizar la importancia de los aspectos farmacocinticos y farmacodinmicos.

4. Analizar la importancia de las interacciones entre frmacos

5. Diferenciar los tipos de reacciones adversas.

1. INTRODUCCIN

En la prctica clnica el farmacutico requiere para realizar su trabajo de diferentes

conocimientos, entre estos, debe aprender que los medicamentos no trabajan igual

en todos los pacientes. Una dosis de un medicamento puede producir respuestas

dramticas en un paciente, mientras que en otros puede no haber respuestas. En

muchos casos estas respuestas pueden ser predecibles sobre la base de los

principios farmacocinticos y farmacodinmicos.

Los aspectos farmacocinticos permiten conocer como se mueve el frmaco en el

cuerpo desde que se absorbe, se distribuye, se biotransforma hasta que se elimina

del organismo.

Por otra parte los aspectos farmacodinmicos dependern de los procesos

farmacocinticos. La farmacodinamia se refiere al efecto que hace el frmaco en el

cuerpo.

De igual manera estos aspectos farmacocinticos y farmacodinmicos permitirn

entender los tipos de interacciones entre los frmacos, que permiten cambio en las

acciones de los medicamentos y sus efectos en el cuerpo.

Los medicamentos pueden afectar al cuerpo provocando efectos adversos, algunos

predecibles y otras no, pero el farmacutico debe conocerlos para poder manejarlos.

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Al administrar los frmacos se deben considerar diferentes aspectos para reducir al

mnimo los efectos adversos.

2. FARMACOCINTICA Es el estudio de cmo el frmaco se mueve a travs del cuerpo y como este maneja

la medicacin. El frmaco encuentra numerosos obstculos antes de encontrar su

blanco o el lugar donde va actuar. Esto involucra paso a travs de membranas. Los

frmacos utilizan primariamente dos procesos para cruzar las membranas: Difusin

pasiva y transporte activo.

Las membranas tienen doble capa lipdica, con protenas y otras molculas, esto hace

que no sea un paso fcil para molculas no liposolubles, polares o molculas

grandes. Entonces las molculas pequeas, liposolubles y no ionizadas pasarn por

la membrana lipdica por simple difusin, donde las molculas se mueven del rea de

mayor concentracin a menor concentracin.

Los procesos farmacocinticos se agrupan en absorcin, distribucin, metabolismo y

excrecin.

Figura N 1: Procesos farmacocinticos

Tomado de: Pharmacology for Nurses, A Pathophysiologic Approach

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2.1 Absorcin Es el movimiento de un frmaco de su sitio de administracin hasta que alcanza la

circulacin sistmica. Por lo general mientras ms rpida la absorcin, el inicio de

accin es ms rpido. Algunos medicamentos como los que se usan en cuidados

intensivos son diseados para rpida absorcin, de segundos o minutos. En cambio

los implantes de hormonas para el control de la natalidad estn diseados para una

absorcin lenta.

a. Factores que afectan la absorcin Flujo sanguneo en el sitio de absorcin, por ejemplo si el frmaco es administrado en tejido muscular se absorber ms rpido que si es administrado por va

subcutnea ya que el tejido subcutneo tiene poca vascularizacin.

rea de superficie, mientras mayor sea esta mayor ser la absorcin del frmaco.

Tiempo de contacto, en pacientes que tengan un movimiento intestinal aumentado, por ejemplo en un paciente con diarrea, el medicamento se absorber menos que si el

medicamento es administrado en un paciente con movimiento intestinal normal,

porque en este ltimo caso el frmaco tiene ms tiempo de contacto en el rea de

absorcin.

Caractersticas del frmaco, liposolubilidad, tamao y frmacos no ionizados se absorbern ms rpido como ya se ha mencionado anteriormente. Los frmacos en

solucin se absorbern ms rpido que aquellos que no lo estn como las

suspensiones y las tabletas ya que tienen que disolverse primero.

Las vas de administracin, pueden afectar la absorcin porque cualquiera de los otros factores puede variar. Un medicamento administrado por va oral se absorber

ms lentamente que si es administrado por va intramuscular.

b. Biodisponibilidad Es la velocidad y la cantidad del frmaco que alcanza la circulacin sistmica luego

de ser administrado. Por la va intravenosa la biodisponibilidad es de 100%.

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La biodisponibilidad es afectada por el efecto del primer paso, tipo de formulacin, la

solubilidad del frmaco y la inestabilidad qumica del mismo, la va de administracin.

El efecto del primer paso puede afectar la cantidad del frmaco que llega a circulacin

sistmica ya que se da biotransformacin de este a nivel intestinal y heptico y puede

ser inactivado.

Otros factores pueden afectar la biodisponibilidad, por ejemplo mientras ms

liposoluble sea un frmaco ms cantidad llegar a circulacin sangunea y mejor ser

su biodisponibilidad. Adems el tipo de formulacin, por ejemplo una tableta tiene que

disolverse primero si la comparamos con una solucin del mismo frmaco, aqu la

velocidad de absorcin es ms rpida y por consiguiente la biodisponibilidad es

mayor.

La inestabilidad qumica del frmaco, por ejemplo frmacos inestables en medio

cidos pueden ver afectada su biodisponibilidad, porque este se puede inactivar en

estmago y afectar la cantidad del frmaco intacto que se absorbe.

La va de administracin puede afectar la biodisponibilidad de un medicamento, esto

se puede observar en la siguiente Figura N2, donde el rea Bajo la Curva (ABC) que

corresponde a la concentracin del frmaco a travs del tiempo, es mayor para un

mismo medicamento administrado en igual dosis por va intravenosa que si es

administrado por va oral. Figura N2: Concentracin del frmaco a travs del tiempo

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Tomado de: Farmacologa, Harvey R, Champe P

c. Bioequivalencia Es la relacin que existe entre dos o ms productos que son equivalentes

farmacuticos o alternativas farmacuticas. La bioequivalencia se demuestra a travs

de estudios in vivo (usualmente) y ocasionalmente para algunas molculas a travs

de estudios in vitro. Se comparan los intervalos de confianza de los parmetros de

ABC y Concentracin mxima (Cmx) del producto genrico versus el producto

innovador, utilizando un rango de aceptacin de ms menos el 20%.

2.2 Distribucin Es el proceso por medio del cual el frmaco deja en forma reversible el torrente

sanguneo y va a los tejidos o lquido extracelular.

a. Factores que afectan la distribucin El flujo sanguneo: el corazn, hgado, riones y cerebro reciben mayor flujo sanguneo que la piel, huesos y tejido adiposo por unidad de tiempo; por ello, es ms

difcil conseguir altas concentraciones del medicamento en estas ltimas reas de

menor flujo.

Permeabilidad capilar: para penetrar al cerebro los frmacos deben atravesar la barrera hematoenceflica, compuesta de clulas endoteliales de los capilares del

sistema nervioso central (SNC). A este nivel existe carencia de espacio entre las

uniones de estas clulas por lo que las sustancia polares e ionizadas no pueden

entrar al SNC, por el contrario, los agentes liposolubles acceden con facilidad.

Grado de unin a protenas plasmticas: los frmacos unidos a protenas no pueden difundir y se afecta la distribucin a otros tejidos. La albmina es la protena

con mayor capacidad para unirse a los frmacos y puede constituir un reservorio para

el frmaco. En pacientes desnutridos la protena es baja esto permite tener mayor

concentracin del frmaco libre. Esta forma libre es la que atraviesa membranas y

puede distribuirse a los tejidos, ejercer su accin, metabolizarse y excretarse.

Warfarina, un anticoagulante, se une en un 99% a protenas plasmticas y solo en un

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1% se encuentra libre haciendo su efecto anticoagulante; algunos frmacos pueden

desplazarla de su unin a protenas, tales como sulfonamida un antibitico,

aumentado la cantidad de warfarina libre no unida a protenas plasmticas que puede

hacer su efecto y ocasionar en el paciente sangrado. Esto se puede observar en la

siguiente figura N 3.

Figura N3. Unin del frmaco a protenas plasmticas

Tomado de: Pharmacology for Nurses, A Pathophysiologic Approach

Lipofilicidad relativa: los frmacos ms liposolubles atraviesan membranas con ms facilidad y tienen mayor distribucin incluso a tejidos con poco flujo sanguneo.

Propiedades del frmaco: la estructura qumica del frmaco afecta su capacidad para cruzar membranas y por consiguiente la distribucin. Aquellos frmacos de

elevado peso molecular o muy hidrosolubles no pueden atravesar las membranas con

facilidad.

b. Volumen de distribucin, es un volumen hipottico de lquido donde el frmaco tendra que diseminarse para encontrarse totalmente disuelto. As, frmacos que

atraviesan fcilmente las membranas tendrn mayor volumen de distribucin.

2.3 Biotransformacin Es el proceso por medio del cual el frmaco y otros xenobiticos se convierten a una

forma ms fcilmente removible del cuerpo y comprende un complejo de reacciones

que alteran la estructura de frmacos.

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La excrecin renal es importante para terminar con la accin biolgica de algunos

frmacos principalmente los ms pequeos, polares e ionizados a pH fisiolgico. La

mayor parte de los frmacos no tienen estas propiedades. La mayora de los

frmacos tienden a ser lipoflicos y a estar no ionizados o parcialmente ionizados a pH

fisiolgico, al sumar estas propiedades a las caractersticas lipoflicas de las

membranas se facilita su reabsorcin, luego de la filtracin glomerular en el rin. En

consecuencia, estos frmacos tendran una actividad muy prolongada si dependieran

exclusivamente de la excrecin renal para su excrecin. Un proceso alternativo que

conduce a la terminacin de su accin es la biotransformacin heptica. De esta

forma, los xenobiticos lipoflicos se transforman en productos ms polares y as se

pueden excretar ms fcilmente.

Los productos metablicos a menudo son menos activos que el frmaco original, pero

algunos productos de la biotransformacin tienen mayor actividad o pueden tener

propiedades txicas. El enalapril es inactivo cuando es administrado, pero al sufrir

hidrlisis se convierte a su forma activa, el enalaprilato. Este tipo de frmacos cuya

biotransformacin los convierte de inactivos a frmacos activos, son conocidos como

profrmacos.

El hgado es el sitio primario para biotransformacin, sin embargo el rin y el tracto

gastrointestinal tambin tiene altas tasas metablicas, contrario a la piel y al epitelio

respiratorio cuya tasa metablica es menor.

El sistema microsomal heptico, Citocromo P-450 que es un complejo de enzimas se

encarga de la biotransformacin de muchos frmacos. Otras enzimas tambin son

importantes y participan de reacciones de oxidacin, hidrlisis, conjugacin.

Tras la administracin oral de muchos frmacos, se absorben en el intestino delgado

y se transportan a travs del sistema portal al hgado donde experimentan

biotransformacin. Algunos frmacos pueden ser biotransformados tambin en el

intestino, as este metabolismo puede contribuir al efecto global del primer paso.

a. Efecto del primer paso, es la biotransformacin o depuracin del frmaco que

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ocurre antes que este llegue a la circulacin sistmica. Esto disminuye la cantidad de

frmaco que alcanza la circulacin sistmica, afectando as la biodisponibilidad.

Ejemplo de frmacos que sufren intenso efecto de primer paso son propranolol,

lidocana, testosterona.

Hay rutas de administracin a travs de las cuales el frmaco no sufre este efecto del

primer paso, como la sublingual y las parenterales, con la excepcin de la va

intraperitoneal.

2.4. Induccin e inhibicin enzimtica La exposicin a algunos factores puede afectar al sistema enzimtico microsomal

heptico y a su vez la biotransformacin de medicamentos se puede ver afectada.

Entre estos factores podemos sealar a los factores genticos, ambientales, la edad,

el sexo, interacciones entre frmacos y las enfermedades.

Factores genticos, Personas con defectos genticos en enzimas encargadas de la biotransformacin metabolismo pueden afectar las concentraciones del frmaco.

Estas enzimas bajo influencias genticas pueden trabajar muy lento o muy rpido.

Factores ambientales, Los alimentos asados con carbn, por el alto contenido de hidrocarburos aromticos policclicos, inducen las enzimas de citocromo P-450,

mientras que el jugo de toronja lo inhibe. Los fumadores por el contenido de

hidrocarburos aromticos policclicos presentes en el humo de cigarrillos

biotransforman algunos frmacos ms rpido. Todo esto afecta las concentraciones

finales de otros frmacos que se biotransforman por el citocromo P-450.

Edad y sexo, Los nios y adolescentes no tienen su sistema enzimtico totalmente desarrollado por lo cual pueden estar expuestos a que se produzcan cambios en las

concentraciones plasmticas de los medicamentos administrados en las dosis

estndares. Por esto se hacen ajustes de dosis para estas poblaciones. De igual

manera en los adultos mayores el sistema enzimtico funciona menos.

Interacciones entre frmacos, hay frmacos o sustancias inductores e inhibidores de las enzimas que se encargan de la biotransformacin de frmacos. Entre los

inductores enzimticos, especficamente del Citocromo P-450, podemos mencionar a

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fenobarbital, rifampicina, difenilhidantona y carbamacepina. As, en el caso de un

paciente que est usando warfarina, un anticoagulante que previene la trombosis

venosa profunda y que es biotransformado a metabolitos inactivos por una de las

isoenzimas del Citocromo P-450 y requiera usar fenobarbital para otra condicin

clnica, las concentraciones de warfarina podran verse disminuidas porque la

induccin enzimtica promovida por fenobarbital lleva a que warfarina se

biotransforme en compuestos inactivos ms rpidamente, por lo tanto el efecto

teraputico buscado con warfarina podra no lograrse.

De igual forma algunos medicamentos son inhibidores enzimticos. Entre estos

frmacos se incluyen: eritromicina y claritromicina (pero no azitromicina), los

antifngicos de grupo de los azoles (ketoconazol, fluconazol), ritonavir y diltiazem,

entre otros. En este caso si el paciente bajo tratamiento de warfarina recibe

eritromicina para tratar una infeccin respiratoria, podra presentar un incremento de

las concentraciones plasmticas de warfarina pues la inhibicin enzimtica que

produce eritromicina lleva a que warfarina se biotransforme en compuestos inactivos

ms lentamente y por lo tanto se podran alcanzar concentraciones txicas con

warfarina.

Enfermedades. Algunas enfermedades afectan el funcionamiento heptico y por lo tanto la biotransformacin de algunos frmacos, ejemplo la falla heptica. Las

enfermedades cardiacas limitan el flujo sanguneo al hgado lo que puede afectar la

biotransformacin y la eliminacin.

2.5 Excrecin Proceso por el cual el frmaco es removido del cuerpo. Existen dos principales vas

de excrecin: a) A travs de los tbulos renales hacia la orina y b) A travs del tracto

gastrointestinal hacia las heces. Otras vas de excrecin son los pulmones, saliva,

sudor, leche y bilis. Es importante conocer la va por la cual se excreta un

medicamento principalmente porque aquellos medicamentos que son excretados por

va renal se pueden acumular en un paciente que tiene falla renal, llevando al

paciente a presentar concentraciones txicas.

La velocidad de excrecin depende de la concentracin del frmaco, las

caractersticas del frmaco y la condicin del paciente.

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a. Recirculacin enteroheptica Algunos frmacos son secretados por la bilis y el frmaco puede dejar el cuerpo por

las heces pero tambin algunos pueden absorberse nuevamente y llegar nuevamente

al hgado. A este proceso se le conoce como recirculacin enteroheptica. Este

proceso puede prolongar la duracin de accin del frmaco, aumentando su vida

media, ejemplo de frmacos que sufren el fenmeno de recirculacin enteroheptica,

tenemos a digoxina, estrgenos y algunos antibiticos.

2.6 Vida media (t ) Es el tiempo que se requiere para que la concentracin plasmtica del frmaco se

reduzca a la mitad. Es un parmetro importante para determinar la frecuencia de

administracin. Ejemplo, frmacos como aspirina que tiene t = 20 min, deben ser

administradas cada 4 horas y felodipina con t = 10h, se administra cada da. La t

depende de la biotransformacin, excrecin y de otros factores como el

funcionamiento renal y heptico. Se requiere que transcurran aproximadamente 5 t

para alcanzar el estado estacionario o para que el frmaco se excrete casi en su

totalidad.

2.7 Rango teraputico La intensidad del efecto de un frmaco se determina por su concentracin en plasma.

La cantidad de medicamento en plasma se establece por una interrelacin de todos

los procesos farmacocinticos.

La concentracin del frmaco que se ubica entre la concentracin mnima efectiva y la

concentracin mnima txica es el rango teraputico de ese frmaco. Debajo de este

rango el medicamento no tiene efecto teraputico y por encima de este rango se

tienen efectos txicos. Ejemplo en un paciente con dolor de cabeza, si toma 2 tabletas

de aspirina que corresponden a 1000mg lograr una concentracin plasmtica dentro

del rango teraputico y eliminar el dolor. Pero si al mismo paciente se le da media

tableta no experimentar mejora porque la concentracin plasmtica de la aspirina no

alcanzar el rango teraputico, lo contrario ocurrira si al paciente se le administran 8

tabletas de aspirina: la concentracin plasmtica lograda estara por encima del rango

teraputico y el paciente podra experimentar toxicicidad.

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Hay frmacos con un estrecho rango teraputico y su uso requiere cuidado, como por

ejemplo warfarina, digoxina, antineoplsicos. Para estos frmacos la concentracin

plasmtica efectiva est muy cerca de las concentraciones txicas o de las

subteraputicas.

Figura N4. Rango teraputico

Tomado de: Introduccin a la Farmacologa. Nagle H. 2005

2.8 Dosis de carga, dosis de mantenimiento y estado estacionario Pocos medicamentos son administrados en una sola dosis. La administracin repetida

de un frmaco permite que el frmaco alcance gradualmente un plateau o estado

dentro del rango teraputico. En este momento existe un equilibrio entre la cantidad

de medicamento que ingresa al cuerpo y la que se excreta, lo que resulta en un

mantenimiento continuo del nivel teraputico, este equilibrio se logra entre 4 a 5 t .

En ocasiones es necesario alcanzar las concentraciones efectivas con prontitud y no

es posible esperar a que transcurran estas vidas medias. En esos casos es preciso

administrar una dosis de carga que es una cantidad elevada del medicamento que se da en una sola dosis o dos y se consigue as alcanzar el estado estacionario. Una

vez alcanzado este estado se contina con las dosis de mantenimiento que se

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administran para mantener la concentracin del frmaco en el plateau en el cual est

el rango teraputico.

Figura N5: Estado estacionario

Tomado de: Pharmacology for Nurses, A Pathophysiologic Approach. 2004

En la figura N5 se observa que la droga B se ha dado una dosis de carga con lo que

se logra el estado estacionario que est dentro del rango teraputico y se sigue

administrando dosis de mantenimiento. La droga A no tiene dosis de carga por lo que

demora entre 4-5 t para alcanzar el estado estacionario. La concentracin plasmtica que se alcanza es funcin de la dosis administrada pero, a su

vez, depende de: el grado de absorcin, la distribucin, la unin a tejidos, la

biotransformacin y la excrecin.

Todos estos procesos dependen del paso del frmaco a travs de las membranas,

que a su vez dependen de las caractersticas del frmaco, las propiedades de las

membranas y los mecanismos para cruzar estas barreras.

Las caractersticas del frmaco incluyen el tamao molecular, la solubilidad del

frmaco en el sitio de absorcin y la liposolubilidad de la forma no ionizada.

Las propiedades de las membranas estn definidas por la doble capa lipdica de

dichas membranas, los receptores se ubican en su gran mayora en estas

membranas.

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Diferentes mecanismos se han postulado para describir la forma en la cual los

frmacos atraviesan estas membranas: 1) Difusin a travs de lpidos: este es el principal mecanismo que utilizan los frmacos, se da

a favor de un gradiente de concentracin y est gobernado por las caractersticas de

liposolubilidad de frmacos y membranas

2) Difusin a travs de poros acuosos: algunas molculas de pequeo tamao

pueden atravesar las membranas aprovechando la existencia de poros acuosos

ubicados en las membranas

3) Utilizacin de transportadores. Algunas molculas requieren la utilizacin de

transportadores para poder ingresar a la clula. Existen varios tipos de

transportadores activos: 3.a. Primario: el transportador se acopla directamente con

molculas de ATP. Ej: Transportadores ABC (ATP binding cassette). 3.b. Secundario: La energa de transporte la provee un in determinado que puede ser Na+, K+ o H+.

4) Pinocitosis

III. FARMACODINAMIA Es la rama de la farmacologa que estudia el mecanismo de accin de los frmacos y

la relacin entre la concentracin del medicamento y la respuesta que este produce

en el cuerpo, es decir estudia lo que el medicamento le hace al cuerpo.

3.1 Receptor Es una macromolcula que forma parte de la clula o del organismo y la cual

interacta con mensajeros qumicos del cuerpo como hormonas, neurotransmisores y

que tambin interacciona con el frmaco e inicia una cadena de fenmenos que

originan los efectos del medicamento.

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Figura N 6: Relacin entre farmacocintica y farmacodinamia

Existen diferentes tipos de familias de receptores:

1. Los que son canales inicos (receptores inotrpicos)

2. Los acoplados a protenas G (receptores metabotrpicos)

3. Los tipo tirosin quinasa con actividad enzimtica y

4. Los receptores nucleares. Todos activan cadenas de eventos importantes en

las clulas del cuerpo, al ser activados por ligandos como hormonas,

neurotransmisores y frmacos

Los receptores que son canales inicos permiten el ingreso o egreso de la clula de

iones. Dependiendo de la carga del in, la clula se despolarizar o se

hiperpolarizar.

Un ejemplo de receptor que es canal inico es el receptor del Acido Gamma

Amino Butrico (GABA), que se une a un canal inico y como resultado de esa unin

se aumenta la permeabilidad del in Cloruro. Dada la carga negativa de este in la

clula se hiperpolariza cuando el GABA se une al receptor. Este mismo receptor

posee sitios de unin para otros frmacos: para benzodiacepinas (tipo lorazepam,

alprazolam y otros). La unin de las benzodiacepinas aumenta la frecuencia de

apertura de este canal. Tambin existe un sitio de unin para barbitricos, tipo

tiopental o fenobarbital, los mismos aumentan la duracin de apertura de este canal.

FARMACOCINTICA FARMACODINAMIA

Dosis del frmaco

Concentracin del frmaco en

el rgano blanco a travs

del tiempo

Mecanismo y magnitud del

efecto del frmaco

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El flumazenil es un antagonista del sitio de unin de las benzodiacepinas.

En el caso de receptores acoplados a protenas G, es importante sealar que

este receptor se encuentra incorporado sobre la membrana celular y posee siete

dominios transmembranales que atraviesan la clula de lado a lado. Las Protenas G

(cuyos subtipos pueden ser Gi, Gs, Gq11, entre otras) acoplan este receptor con

efectores. Los efectores pueden ser canales inicos (de Calcio o de potasio) y

Enzimas como Fosfolipasa C, Adenililciclasa y Fosfolipasa A2, entre otros. A su vez

estos efectores inciden sobre la formacin o no de mediadores intracelulares.

Un mecanismo de sealizacin tpico de un receptor alfa 1 adrenrgico, ubicado en

msculo liso de vasos sanguneos, acoplado a protena G es el siguiente:

Primer mensajero: Noradrenalina Protena G: Protena Gq11 Efector: Fosfolipasa C Segundos mensajeros: Inositol trifosfato (IP3) y Diacilglicerol (DAG) Tercer mensajero: Calcio. El receptor tipo tirosin kinasa o receptor con actividad enzimtica es el tipo de receptor al que se une insulina. El mismo tiene un dominio extra membranal, uno

transmembranal y un dominio intracelular que posee la actividad cataltica. En reposo

el receptor existe como monmero. Cuando insulina se une a este receptor se

conforma el dmero que se autofosforila internamente e inicia una cascada de eventos

que concluye en sntesis de protenas.

Finalmente el receptor nuclear, es un receptor que responde a hormonas tipo

Testosterona, Estrgenos y corticoides entre otros. Se encuentra en reposo en el

citoplasma asociado a protenas estabilizadoras. La hormona, por su parte, se

encuentra circulando en plasma unida a una protena ligadora de hormona esteroidea.

Una vez que la hormona ingresa al citoplasma y se une al receptor, las protenas

estabilizadoras se separan y el complejo hormona receptor se transloca al ncleo

donde se une al elemento de respuesta correspondiente y se inicia la sntesis de

protenas.

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Figura N7: Tipos de Receptores.

Tomado de: Rang and Dale 2007

3.2 Acciones de los frmacos Los frmacos facilitan o bloquean los efectos de compuestos endgenos, estimulan o

deprimen las funciones celulares, remplazan las substancias endgenas (hormonas

como la tiroides), destruyen microorganismos (los antibiticos), ejercen acciones

qumicas o fsicas (ejemplo, anticidos, antioxidantes, efecto osmtico: manitol).

3.3 Terminologa importante a. Ligando: es la sustancia que se une al receptor. Los ligandos pueden ser endgenos como los neurotransmisores y las hormonas, tambin pueden ser

exgenos como los frmacos.

b. Agonista: es un ligando que se une al receptor y lo activa, posee dos propiedades, afinidad y actividad intrnseca.

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c. Afinidad y actividad intrnseca La afinidad y la actividad intrnseca son dos propiedades importantes para la

accin del frmaco. La afinidad es la capacidad de unirse al sitio receptor.

La actividad intrnseca es una medida de la capacidad del frmaco para

producir un efecto farmacolgico al unirse a su receptor. Los frmacos que

activan los receptores (agonistas) tienen ambas propiedades; deben unirse

al receptor (afinidad) y el complejo frmaco-receptor debe ser capaz de

producir una respuesta en la clula o tejido blanco (actividad intrnseca). En

cambio, los frmacos que bloquean los receptores (antagonistas) se unen a

stos eficazmente (afinidad) pero carecen de actividad intrnseca; su funcin

es impedir la interaccin de las molculas agonistas con sus receptores.

d. Antagonista, es un ligando que se une al receptor, porque tiene afinidad, pero no genera respuestas porque carece de actividad intrnseca.

d. Tolerancia La tolerancia es una disminucin de la respuesta farmacolgica que se debe

a la administracin repetida o prolongada de algunos frmacos. La tolerancia

ocurre cuando el organismo se adapta a la continua presencia del frmaco.

Por lo general, son dos los mecanismos responsables de la tolerancia: 1) el

metabolismo del frmaco se acelera (habitualmente porque aumenta la

actividad de las enzimas hepticas que metabolizan el frmaco) y 2)

disminuye la cantidad de receptores o su afinidad hacia el frmaco.

3.4. Accin combinada de frmacos Los frmacos pueden interaccionar con otros frmacos o ligandos endgenos por

antagonismo, sinergismo o no producir ninguna accin en su interaccin.

a. Antagonismo, puede ser: Competitivo: dos ligandos compiten por el mismo receptor y el funcionamiento de este no se modifica, la respuesta que se da es del ligando que este en mayor

concentracin.

No competitivo: este antagonismo se produce cuando un frmaco se une a un sitio de unin diferente del sitio al que se une el agonista y altera su estructura impidiendo

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la accin habitual del agonista. Tambin se puede dar un antagonismo no competitivo

cuando uno de los frmacos impide el mecanismo de sealizacin del otro, por

ejemplo si en el mecanismo de un frmaco se requiere la utilizacin de calcio, los

agentes que bloquean canales de calcio se comportaran como antagonistas no

competitivos al impedir el ingreso de calcio sin que para ello se de la unin del

antagonista al receptor del agonista.

Fisiolgico: se establece entre dos agonistas que interactan cada uno con su propio receptor produciendo efectos contrarios por mecanismos de accin diferentes,

ejemplo: acetilcolina sobre su receptor M3 en msculo liso bronquial produce

contraccin y adrenalina sobre su receptor 2, produce broncodilatacin.

b. Sinergismo, es el efecto que resulta de la combinacin de dos frmacos, el mismo es mayor que el que se produce al administrar cada frmaco por separado. Ejemplo,

codena mas acetaminofn para el dolor y enalapril ms un betabloqueador para la

hipertensin.

3.5 Potencia y eficacia Estos trminos se usan para comparar frmacos.

a. Potencia se refiere a la comparacin de dos medicamentos sobre la base de la dosis administrada. Podramos comparar la cantidad de frmaco que se

requiere para producir el mismo efecto a travs del mismo mecanismo de

accin. Ejemplo aspirina 650mg e ibuprofeno 200mg, a estas dosis

analgsicas comunes el ibuprofeno es ms potente que la aspirina porque

requiere menos dosis para producir el efecto analgsico. Pero ambos tienen la

misma eficacia, porque consiguen el mismo efecto teraputico, solo que a

diferentes dosis.

23

Figura N 8: Potencia y Eficacia

Tomado de: Pharmacology for Nurses, A Pathophysiologic Approach. 2004

b. Eficacia: es la magnitud de respuesta mxima que produce un frmaco. Ejemplo morfina y aspirina, a dosis comparables los opioides, como morfina tienen mayor

efecto teraputico.

IV. Reacciones adversas Son responsables de muchas admisiones en los hospitales y de aumentar el periodo

de estada de los pacientes en los hospitales.

a. Reacciones de tipo A, son una extensin del efecto farmacolgico y son predecibles, pueden ocurrir por dosis correctas, dosis incorrectas o por disminucin

en la eliminacin. Ejemplo, es el estreimiento causado por morfina o la sedacin

causada por diacepam (benzodiazepina).

b. Reacciones de tipo B, son reacciones bizarras e inesperadas y no se relacionan con la dosis, en muchos casos el mecanismo es desconocido. Ejemplo de estas son

las alergias, anafilaxis, en esta hay un mediador inmunolgico presente.

Los sistemas de vigilancia de medicamentos sirven para el monitoreo de las

reacciones adversas, en Panam existe el Sistema Nacional de Vigilancia bajo la

24

autoridad de Farmacias y Drogas y segn la Ley N 1 de Medicamentos y otros

Productos para la Salud Humana, del 10 de enero de 2001, es obligatorio reportar las

sospechas de reacciones adversas que observe el personal de salud.

V. BIBLIOGRAFA

1. Greenstein B. Trounces Clinical Pharmacology for Nurses. 17th edition. Churchill Livingstone. USA.2004.

2. Adams M, Josephson D, Holland L. Pharmacology for Nurses, A pathophysiologic Approach. Prentice Hall. USA. 2005.

3. Rang H, Dale M, Ritter J, Moore P. Pharmacology. 6a Edition. Elsevier. USA. 2007.

4. Clayton S, Basic Pharmacology for Nurses. 13th edition. Mosby. USA.2006. 5. Nagle H. Introduccin a la Farmacologa. 5 edicin.

McGrawHill.Mxico.2005.

6. Flrez J. Farmacologa Humana. 4 edicin. Masson. Barcelona, 2003. 7. Hardman JG, Limbird LE, et al. Goodman and Gilman. Las bases

farmacolgicas de la Teraputica. 10 edicin. En espaol.McGraw-Hill Interamericana editores S.A. Mxico, 2003.

8. PAGE, C.P [et al] (1999). Farmacologa integrada. Madrid: Harcourt Brace 9. Katzung, Bertrn G. Farmacologa Bsica y Clnica. Edit. Manual Moderno.

5a. Edicin. Mxico.

25

MDULO II: QUIMIOTERAPIA Objetivos:

1. Conocer los mecanismos de accin de los antimicrobianos 2. Diferenciar el espectro de accin de los diferentes antimicrobianos estudiados.

I. Introduccin

Desde la antigedad el hombre ha tratado de luchar contra diferentes tipos de

infecciones bacteriana. Ya en los aos 2500 a. C. China utilizaba un hongo que creca

en la soya par el tratamiento de infecciones cutneas y Egipto utilizaba mirra y miel

para el tratamiento de las heridas.

En el ao 1876 Robert Koch da inicio a la era bacteriolgica con el aislamiento del

baccilus anthracis y que al inocularlo a los animales produca enfermedad.

En 1887, Louis Pasteur, descubri que bacterias ambientales podan destruir el

B.antracis y que animales infectados con otros microorganismos eran resistentes al antrx. Este fenmeno de interferencia se denomin antibiosis.

Los antimicrobianos constituyen la base fundamental del tratamiento de las

enfermedades infecciosas, uno de los problemas ms frecuentes y causante de la

mayor morbimortalidad en cualquier especialidad mdica.

Clasificacin:

Gram positivos Los microorganismos Gram positivos son los que se tien con la tincin de Gram

debido a sus caractersticas estructurales, son ms pequeos que los Gram

negativos, su pared celular contiene ms del 60% de mucopptidos, su cpsula muy

delgada con un espesor de 15 a 20 milimicrones.

Gram negativos Los microorganismos Gram negativos no se tien con la tincin de Gram, se

caracterizan por tener una pared celular muy gruesa que contiene gran cantidad de

lipoprotenas y pocos mucopptidos (10%) est cubierta por una membrana externa

de lipopolisacridos con mltiples poros.

26

Amplio espectro Es el antimicrobiano que tiene una accin antimicrobiana amplia, es decir ataca a

varios grupos de bacterias, hongos o virus.

Bactericida Es el antimicrobiano capaz de destruir al germen, son bactericidas tpicos los

betalactmicos y los aminoglucsidos.

Bacteriosttico Es el antimicrobiano que inhibe temporalmente el crecimiento o multiplicacin del

germen, para ser destruido el germen debe ser ayudado por el sistema inmunolgico

del husped. Son bacteriostticos el cloranfenicol, tetraciclinas y sulfonamidas.

Resistencia Son mecanismos de defensa que crean los grmenes para evitar que los

antimicrobianos los destruyan, se produce no genticamente (metablicamente

inactivos, sin estructura blanco) y genticamente (mutacin, plsmidos).

Mecanismos de resistencia microbiana 1.- Alteracin en la penetracin por cambio en la permeabilidad.

2.- Destruccin del antimicrobiano por inactivacin enzimtica.

3.- Alteracin de los receptores por alteracin del blanco estructural.

4.- Desarrollo de nueva va metablica con sntesis de nuevos metabolitos.

5.- Desarrollo de una enzima alterada que lleva a cabo la funcin metablica

6.- Combinacin de varios mecanismos

Resistencia Cruzada Es cuando se produce la resistencia del mismo microorganismo a diferentes grupos

de antimicrobianos, pero que tienen un mismo mecanismo de accin o de unin. Se

puede producir por:

1.- Ampliar el espectro antimicrobiano.

2.- Aumentar la potencia antimicrobiana.

3.- Tratar las infecciones microbianas mixtas.

4.- Tratar infecciones severas de etiologa desconocida

5.- Retardar la aparicin de resistencia.

27

6.- Disminuir la toxicidad.

II. ANTIMICROBIANOS

Los Antimicrobianos son substancias qumicas que evitan el crecimiento o destruyen

a los microorganismos invasores del cuerpo humano o animal, produciendo ninguna o

muy baja toxicidad sobre estos (toxicidad selectiva). Pueden ser naturales, sintticos

o semisintticos.

La farmacologa de los antibiticos involucra propiedades farmacocinticas y

farmacodinmicas. La farmacocintica se relaciona con la concentracin del

medicamento y del tiempo en el anfitrin, mientras que la farmacodinmica describe

las interacciones de dependencia de la concentracin y el tiempo de los antibiticos

contra agentes patgenos en el husped.

Antes de profundizar en el tema de los antimicrobianos es necesario que tengamos

claro los siguientes conceptos.

1. MIC: Concentracin inhibitoria mnima: Es la concentracin del antibitico

requerida para impedir el crecimiento bacteriano a partir de la incubacin de

10 5-6 bacterias en fase de crecimiento rpido, en un medio libre de protenas

con pH 7,2, aerobio, durante un periodo de incubacin de una noche.

Este trmino es importante porque se utiliza para determinar la sensibilidad

bacteriana a un agente antibitico especfico. Es importante recordar que las

condiciones in vivo son distintas a las utilizadas para esta prueba que se

realiza in vitro.

En un ser vivo la bacteria generalmente se encuentra un medio ms cido y

anaerobio. Adems es mayor tamao del inoculo bacteriano y probablemente

no est en fase rpida de crecimiento; lo cual disminuye el valor predictivo del

MIC.

2. MBC: Concentracin bactericida mnima: Se refiere a la concentracin al agente antibitico necesaria para producir una disminucin del tamao original

28

del inoculo bacteriano en un porcentaje mayor o igual al 99.9%. Muchas veces

el MIC es equivalente al MBC.

Nota: Es importante diferenciar entre efecto bactericida y bacteriosttico, el primero

produce una disminucin en el nmero bacteriano, mientras el segundo impide su

crecimiento sin afectar por s solo su nmero inicial.

3. MAC: Concentracin antibacteriana Mnima: Se refiere a la mnima concentracin requerida para producir cambios morfolgicos en las bacterias.

Generalmente corresponde a una fraccin del MIC.

La diferencia entre el MAC y el MIC, es que esta ltima no solo tiene en cuenta los

cambios morfolgicos sino tambin disminucin en la velocidad de crecimiento

bacteriano.

4. EPA: Efecto post antibitico: Se refiere a la supresin persistente del crecimiento bacteriano posterior a una exposicin breve a antibitico. Se presenta en la mayora

de combinaciones en el tratamiento antibacteriano, especialmente en

aminoglucsidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina.

Los inhibidores de la sntesis de pared celular como betalactmicos y vancomicina,

que tiene un muy corto EPA sobre cocos Gram (+) y mnimo sobre Gram(-)

5. EPAL: Efecto post antibitico leucocitario: Es el efecto que ocurre durante el EPA, cuando las bacterias pueden ser ms susceptibles a la accin de los fagocitos, que

una bacteria que no ha sido expuesta a un antibitico.

Nota: En sujetos inmunocompetentes, la mayora de las infecciones solo requieren

antibiticos bacteriostticos pues se complementan con la respuesta inmunolgica, a

diferencia de los inmunocomprometidos o en las infecciones graves en donde de

necesitan antibiticos bactericidas.

6. Efecto inoculo: Se refiere a la manera en que influye el tamao del inoculo

29

bacteriano sobre la actividad antimicrobiana (MIC, MBC, velocidad bactericida,

duracin EPA) este efecto es ms prominente con el uso de beta lactmicos que con

el uso de aminoglucsidos y fluoroquinolonas.

Tabla No 2.1: Categoras Farmacodinmicas de los antibiticos

Dependientes de tiempo (con efecto postantibitico mnimo o inexistente)

Dependientes de su concentracin (con efecto postantibitico)

Dependientes de tiempo y concentracin (con efecto postantibitico)

Beta-lactamas

Vancomicina

Aminoglycosidos

Daptomicina

Fluoroquinolonas

Metronidazol

Azitromicina

Claritromicina

Clindamicina

Eritromicina

Linezolida

Streptograminas

Tetraciclinas

A continuacin se describen los procesos desde la administracin del antibitico hasta

su eliminacin. La va de administracin puede ser parenteral (IV, IM, SC), enteral y

tpica.

1. Absorcin: Depende de la va de administracin de la droga. Una vez se absorbe pasa a la sangre en donde alcanza nivel pico que depende entre otros factores de la

dosis, la velocidad de infusin, la absorcin en el sitio de administracin y el volumen

de distribucin de la droga.

Cuando la droga se administra de forma rpida (Ej.: bolo IV) el nivel pico depende de

la dosis y el volumen de distribucin en sangre y tejidos. Con infusiones lentas el nivel

pico depende del volumen de distribucin y la eliminacin, y en general es menor al

alcanzado con la forma rpida.

Despus de alcanzarse el nivel pico, los niveles comienzan a disminuir en sangre

debido al proceso simultneo de distribucin y eliminacin; esto sucede de dos

30

formas:

1) Cintica de orden cero: Se da en ciertos antibiticos en donde la tasa de

disminucin de nivel srico no es constante y depende de las dosis y los niveles

sricos de la droga. Altas dosis producen tasas de eliminacin ms lentas.

2) Cintica de primer orden: Se da una tasa de disminucin del nivel srico constante,

independiente de la dosis administrada. Se pueden identificar dos fases:

Alfa: Comprende a la primera fase de la curva que representa la distribucin de la

droga en los tejidos.

Beta: Corresponde a la excrecin o metabolismo de la misma.

2. Biodisponibilidad: La proporcin de la droga administrada que llega al sitio de accin. Est regulada por la va de administracin, la absorcin, la concentracin

srica, la unin a protenas sricas y el paso de la de droga al sitio en que se

necesita.

La unin a protenas sricas es importante ya que solo la fraccin de la droga libre en

sangre es la que va a difundir hacia los tejidos. Entre mayor sea la unin a protenas

sricas menor ser la biodisponibilidad en los sitios deseados.

Factores que influyen en el paso de la droga hacia los tejidos: Caractersticas propias

de la droga como la liposolubilidad (Ej: entre mayor liposolubilidad mayor entrada al

SNC), la carga inica de la droga al pH del tejido y el pKa de la droga. Otros factores

son: la permeabilidad de la membrana endotelial, la presencia de poros endoteliales,

el rea de superficie del lecho capilar en relacin con el volumen del tejido, la tasa del

flujo sanguneo capilar, y los sistemas de transporte a nivel de los tejidos.

Entre mayor es la permeabilidad endotelial y la presencia de poros, mayor ser la

difusin de la droga hacia el tejido; a mayor rea de superficie del lecho capilar mayor

ser la difusin. Sistemas de transporte a nivel de ciertos tejidos y caractersticas en

los capilares como ausencia de poros lleva a disminucin en la difusin, como es el

caso del SNC, prstata y ojo.

31

3. Distribucin: Los rganos son principalmente celulares con una gran proporcin de espacio a nivel intracelular y en menor proporcin extracelular.

Hay antibiticos que se distribuyen solo a nivel extracelular, otros tanto intra como

extracelular y otros predominantemente a nivel intracelular. Esto no solo va a tener

repercusiones en la accin antibacteriana, sino tambin del beneficio en el uso de los

niveles plasmticos del antimicrobiano, pues estos no representan necesariamente

las concentraciones en los sitios en donde se localiza la infeccin.

Tambin hay que tener en cuenta que ciertos antibacterianos se concentran a nivel de

su sitio de excrecin o metabolismo, bilis, orina, o menor como en SNC, ojo o

prstata.

4. Excrecin: La excrecin es un proceso importante, y de su mantenimiento depende en parte la toxicidad y la vida media del antibitico.

Estas drogas pueden eliminarse por metabolismo, por la orina, bilis o tracto

gastrointestinal. El sitio principal de excrecin tiene implicaciones clnicas importantes

ya que si el rgano excretor est alterado en su funcin puede llevar a toxicidad, por

lo cual se hace necesario corregir la dosis de los antibiticos.

Farmacocintica: 1. Antibiticos bactericidas concentracin dependientes: En estos antibiticos la velocidad y la magnitud de su accin bactericida aumenta proporcionalmente al

incrementarse las concentraciones de la droga por encima de la MBC hasta obtenerse

un efecto mximo usualmente 5 a 10 veces la concentracin bactericida mnima. A su

vez el EPA es ms prolongado al obtenerse concentracin mayor.

2. Antibiticos tiempo dependientes: En contraste con los que actan de forma concentracin dependientes, su accin bactericida est relacionada con el tiempo

durante el cual su concentracin excede la MBC; su actividad no aumenta al

incrementarse la droga por encima de MBC.

32

Tanto estos antibiticos tiempo dependientes como los betalactmicos tienen mnimo

o ningn tienen efecto post antibitico, a no ser que se utilicen en combinacin con

otros antibiticos como los aminoglucsidos adems de que se obtiene un efecto

bactericida ms rpido.

3. Tamao del inoculo en el sitio de la infeccin: Durante la fase temprana de las infecciones en general se encuentran conteos bacterianos menores y la mayora de

las bacterias se encuentran en fase rpida de crecimiento estando metablicamente

activas, lo cual tiene implicaciones clnicas importantes, ya que si la infeccin es

tratada en esta etapa se obtienen mejores resultados en la erradicacin bacteriana

siendo esto especialmente cierto para drogas como los betalactmicos, esto es

conocido como el efecto inoculo.

Al administrar una droga antimicrobiana el conteo de bacterias disminuye como

resultado de un efecto combinado de la droga y el sistema inmunolgico del husped.

Cuando los niveles libres en sangre de la droga administrada exceden la MBC el

conteo de bacterias disminuye en forma temprana como resultado del efecto de la

droga y las defensas del husped; cuando un agente bacteriosttico tiene niveles por

encima del MIC el conteo bacteriano disminuye nicamente por las defensas del

husped.

Con las drogas dependientes de concentracin entre ms alto sea el nivel alcanzado

por esta por encima del MBC, mayor ser la velocidad y la magnitud del efecto

bactericida y menor ser el tamao de la poblacin residual bacteriana. Tambin se

ha observado que a medida que aumenta la velocidad bactericida menor ser la

poblacin residual.

Cuando los niveles de la droga caen por debajo de MBC y se encuentran superiores

al MIC el nmero de bacterias puede permanecer estable o seguir disminuyendo por

accin del sistema inmunolgico. Una vez caen los niveles por debajo del MIC

cualquier efecto antibacteriano puede ser atribuible al MAC, al EPA o al EPAL,

pudiendo esto suceder incluso si las defensas del husped estn alteradas.

33

Cuando los antibiticos presentan el efecto inoculo dependiente como los

betalactmicos, la accin bactericida aumenta a medida que el conteo bacteriano

disminuye. Una vez los efectos residuales del antibitico desaparecen, las bacterias

comienzan de nuevo a crecer; la magnitud de este crecimiento antes de darse la

siguiente dosis depende del tamao de la poblacin residual despus del efecto

bactericida temprano, del tiempo de multiplicacin bacteriana, de la integridad del

sistema inmunolgico del husped, de la disponibilidad de nutrientes en el sitio de la

infeccin y del intervalo de dosificacin.

La siguiente dosis se debe dar idealmente antes que se presente un crecimiento

bacteriano clnicamente significativo con la dosificacin repetida, el efecto combinado

del agente antimicrobiano y el sistema inmunolgico eliminan los patgenos del tejido.

Inhibicin de la sntesis de la pared celular La pared celular bacteriana sirve para mantener la forma de la clula y una presin

osmtica interna muy alta.

La pared celular contiene el polmero "peptidoglucano que se produce por reaccin

de transpeptidacin.

El peptidoglucano transforma a la pared celular en una pared rgida, resistente.

Las penicilinas y las cefalosporinas inhiben selectivamente la sntesis de la pared

celular al inhibir la transpeptidacin.

La inhibicin de las enzimas de transpeptidacin es debido a la similitud estructural

con la Acil-D-alanil-D-Alanina.

Al inhibirse la sntesis de peptidoglucanos, la pared celular desaparece y se activan

las enzimas autolticas producindose la lisis bacteriana.

La cicloserina en un anlogo de la D-alanina que bloquea a la alaninaracemasa y no

incorpora la D-alanina.

La bacitracina, vancomicina y ristocetina inhiben los primeros pasos de la sntesis de

peptidoglucano.

I. Clasificacin de penicilinas de acuerdo a sus caractersticas qumicas.

1- Penicilinas G

Penicilina G Sdica

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Penicilina G Potsica

Penicilina G Procanica

Penicilina G Benzatnica

2- Penicilinas V

Fenoximetilpenicilina

Fenoxibencilpenicilina

Fenoxipropilpenicilina

3- Penicilinas penicilinasas resistentes

Meticilina

Dicloxacilina

Oxacilina

Cloxacilina

Nafcilina

4- Aminopenicilinas Ampicilina

Amoxicilina

5- Carboxipenicilinas

Ticarcilina Ureidopenicilinas

Piperacilina

6- Inhibidores de las betalactamasas

Clavulanato potsico

Sulbactam

Atendiendo a su actividad antimicrobiana se dividen en:

A- Contra Gram(+) susceptibles a betalactamasas 1- Penicilinas G

a. Penicilina G Sdica

b. Penicilina G Potsica

c. Penicilina G Procanica

d. Penicilina G Benzatnica

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B- Resistentes a betalactamasas poco activas contra Gram(+) e inactivas contra Gram(-) 1- Nafcilina

2- Meticilina

C- Sensibles a las beta lactamasas y activas contra Gram. (+) y Gram. (-) 1.- Carbenicilina

2.- Ticarcilina

D- Estables en cido gstrico (para uso oral) 1.- Penicilinas V

2.- Ampicilina

3.- Cloxacilina

Las penicilinas inhiben selectivamente la sntesis de la pared celular microbiana a

travs de los siguientes mecanismos:

1-inhibir las enzimas de transpeptidacin.

2- La inhibicin de las enzimas de transpeptidacin se debe a la similitud estructural

de las penicilinas con la Acil-D-alanil-D-alanina.

3- Al inhibirse la transpeptidacin se inhibe la sntesis de peptidoglucano (murina), por

lo que la pared celular desaparece y se activan las enzimas autolticas producindose

la lisis de las bacterias y hongos.

4.- Las penicilinas son bactericidas.

Las cefalosporinas de acuerdo a sus caractersticas qumicas se dividen en:

A- Primera Generacin Cefadroxilo VO Cefazolina IM, IV Cefalexina VO Cefalotina IM, IV Cefradina VO, IM, IV

B- Segunda Generacin Cefaclor VO Cefamandol IM, IV Cefotetan IM, IV

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Cefoxitina IM, IV Cefuroxima IM, IV

C- Tercera Generacin Cefoperazona VO, IM, IV Cefotaxima IM, IV Ceftazidima IM, IV Ceftizoxima IM, IV Ceftriaxona IM, IV Latamoxef VO, IM, IV

D- Cuarta generacin Cefepime

Cefaclidina

Cefoselis

Cefelidina

E- Cefalosporinas de quinta generacin Ceftobiprol (tiene mayor actividad contra Staphylococccus aureus meticilino

resistentes, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilinas, Pseudomona

aeruginosa y enterococos)

La accin farmacolgica de las cefalosporinas se produce por alguno de los

siguientes mecanismos:

1-Inhibicin selectiva de la sntesis de la pared celular microbiana al inhibir la

transpeptidacin.

2- Inhibicin de las enzimas de transpeptidacin, debido a la similitud estructural con

la Acil-D-alanil-D-alanina.

3- Al inhibir la sntesis de peptidoglucanos (mureina) la pared celular desaparece y se

activan las enzimas autolticas producindose la lisis bacteriana.

Caractersticas farmacolgicas de las monobactamas (Aztreonan). 1- Tienen un anillo betalactmico monocclico

2- Son resistentes a la beta lactamasas

3- Son activos contra los bacilos Gram (-) incluyendo pseudomonas y serratia

4- No tiene accin contra las bacterias Gram (+), ni anaerobios

37

5- No producen reaccin cruzada alrgica con las penicilinas

6- Puede desencadenar superinfecciones por estafilococos y enterococos

7-Tiene muy poca utilidad clnica.

Caractersticas farmacolgicas de los inhibidores de las beta-lactamasas (Acido Clavulnico, Sulbactam, Tazobactam) 1- Tienen una molcula parecida a la beta-lactamasa.

2- Tienen una accin antibacteriana muy dbil.

3- Son potentes inhibidores de las beta lactamasas protegiendo de la hidrlisis a las

penicilinas.

Caractersticas farmacolgicas de los cabapenemas (Imipenem y Meropenen) 1- Tienen una estructura relacionada con las betalactamasa.

2- Tienen buena actividad contra bacilos Gram (-), microorganismos Gram(+) y

anaerobios productores de beta-lactamasas.

3- Es inactivado por las dihidropeptidasas en el rin, por lo que se lo asocia con la

cilastina para su uso clnico.

4- Su uso clnico est restringido al tratamiento de pacientes febriles y neutropnicos,

siempre asociado a aminoglucsidos

5 - Sus efectos adversos son nauseas, vomito, diarrea, exantema cutneo y reaccin

inflamatoria local.

6- Produce reaccin cruzada alrgica con las penicilinas.

I. LOS AMINOGLUCOSIDOS

Los aminoglucsidos actan insertndose a una protena receptora especfica, en la

subunidad 30S del ribosoma.

Bloquean la actividad normal de la formacin del "complemento peptdico de

iniciacin".

Alteran la lectura del RNAm sobre la "regin de reconocimiento" produciendo una

protena no funcional.

Su accin es bactericida al producir una ruptura de los polisomas y los monosomas,

estos no pueden sintetizar las protenas y la clula es destruida.

Las bacterias resistentes carecen del receptor propio en el ribosoma y pueden

38

hallarse bajo el control de un plsmido.

I. LAS TETRACICLINAS

Las tetraciclinas se enlazan a la subunidad 30S del ribosoma.

Bloquean la insercin del aminocilo-RNAt cargado no pudiendo introducir nuevos

aminocidos en la cadena peptdica naciente.

Su accin es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento.

Las tetraciclinas se concentran bien en las clulas susceptibles o en crecimiento, poco

en las clulas de los mamferos.

Su resistencia esta mediada por cambios de permeabilidad y controlada por un

plsmido.

II. EL CLORANFENICOL

Se inserta en la subunidad 50S del ribosoma.

Interfiere en el enlace de nuevos aminocidos en la cadena peptdica naciente. Esto

por inhibir la peptidiltransferasa.

Su accin es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento. Su

resistencia esta mediada por un plsmido que produce la cloranfenicol

acetiltransferasa.

III. MACROLIDOS Y LINCOMICINA

Se insertan en la subunidad 50S del ribosoma

Interfieren la formacin de complejos de iniciacin de la sntesis de cadenas

peptdicas.

Pueden interferir las reacciones de translocacin de los aminocidos.

Su accin es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento.

Las bacterias resistentes carecen del receptor propio en el ribosoma y pueden

hallarse bajo el control de un plsmido.

IV. SULFONAMIDAS

Las sulfonamidas compiten con el PABA por el centro activo de la enzima y forman

39

anlogos no funcionales del cido flico por lo que la bacteria no logra desarrollarse.

El PAS inhibe al bacilo tuberculoso por el mismo mecanismo que el PABA pero en

otro sitio receptor.

El trimetroprim inhibe a la dihidrofolato reductasa en cargada de producir DNA a partir

del cido dihidroflico.

V. FLUOROQUINOLONAS

Las quinolonas (norfloxacina, ciprofloxacina) bloquean la DNA girasa inhibiendo la

sntesis del DNA.

El cido nalidxico bloquea la DNA girasa inhibiendo la sntesis del DNA, son

antispticos urinarios.

Bibliografa 1- Andraca, Ral y Col. Revista Farmacodivulgacin Hospital Municipal Docente

Alberto Fernndez. Santa Cruz del Norte, La Habana. Disponible en:

http://www.bvs.sld.cu/revistas/far/vol35_3_01/far11301.htm Consultada el 1/4/12 2- Hardman, J., Limbird, L. G & Gillman The Pharmacological Basis of Therapeutics.

12th Edition, McGraw Hill, 2011.

40

VI. ANTIMICTICOS

INTRODUCCIN El concepto de agente antifngico o antimictico engloba cualquier sustancia capaz de

producir una alteracin de las estructuras de una clula fngica que consiga inhibir su

desarrollo, alterando su capacidad de supervivencia directa o indirectamente, lo que facilita

el funcionamiento de los sistemas de defensa del husped.

El trmino micosis se utiliza en las infecciones causadas por hongos microscpicos;

algunas micosis causadas por hongos saprofitos que se encuentran en piel y mucosas se

vuelven patgenas cuando la resistencia del husped es baja o cuando existen condiciones

locales

o generales para su desarrollo.

Las infecciones fngicas son muy prevalentes en nuestro pas. Especialmente las

superficiales y subcutneas, debido al clima tropical hmedo. Es por esto que el estudio

de los agentes utilizados en el tratamiento de estas infecciones tiene mucha importancia.

Las micosis se dividen en: superficiales, cutneas, subcutneas y profundas o sistmicas

(Viscerales o diseminadas); estn limitadas a ciertas regiones geogrficas donde muchas

personas las adquieren, pero la mayora solo desarrollan sntomas menores, pueden llegar

a ser crnicas y son muy resistentes al tratamiento. Las micosis profundas son causadas

por hongos patgenos u oportunistas que afectan a personas inmunosuprimidas en forma

grave y pueden llegar a ser mortales, estos microorganismos viven libres en la naturaleza,

en el suelo y en material orgnico o en putrefaccin.

Las micosis de piel y mucosas constituyen un problema sanitario de alcance mayor en la

poblacin mundial de todas las edades, y se calcula que generan, al menos, del 5% al 10%

de las consultas dermatolgicas.

INFECCIONES FUNGICAS: Las infecciones fngicas pueden dividirse en tres grupos principales: micosis sistmicas, micosis subcutneas y micosis superficiales.

Los pacientes con micosis sistmicas pueden presentar signos y sntomas de infeccin de tejido blando, infeccin del tracto urinario, pneumona, meningitis, o septicemia. Las

enfermedades pueden ser crnicas e indolentes o pueden ser invasivas y amenazar la vida

41

del paciente. Las micosis sistmicas son causadas ms comnmente por miembros de los

gneros Aspergillus, Blastomices, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, e Histoplasma.

Algunas infecciones, tales como blastomicosis, coccidiodomicosis e histoplasmosis, son

endmicas de ciertas regiones geogrficas y son encontradas tanto en pacientes

inmunocomprometidos como en pacientes inmunocompetentes. Otras infecciones, tales

como aspergillosis y mucormicosis es ms probable que ocurran en pacientes

inmunocomprometidos o debilitados, tales como aquellos que reciben frmacos

inmunosupresores, o aquellos con SIDA, diabetes, o enfermedad renal, heptica o

cardiaca crnicas. Estas condiciones suprimen la inmunidad celular o facilitan la

colonizacin e infeccin por hongos.

Las micosis subcutneas son frecuentemente causadas por heridas contaminadas con hongos de suelo. Ejemplos de estas infecciones son la cromomicosis, pseudalescheriasis, y

esporatricosis.

Las micosis superficiales son infecciones de las uas, piel, y membranas mucosas y son usualmente causadas por dermatofitos o levaduras. Los dermatofitos ms comunes son

Epidermofiton, Microsporum y Tricofiton Las infecciones de las uas por dermatoftos son

conocidas como tina unguium u oniomicosis. Otras infecciones por dermatofitos incluyen tina

pedis (pie de atleta), tia capitis, tia corporis, tia cruris. Estas infecciones usualmente se

presentan como una erupcin pruriginosa y eritema.

Las levaduras que ms comnmente causan micosis superficiales son Candida albicans y

otras especies de Candida. Los pacientes afectados pueden presentar aftas orales

(candidiasis oral), candidiasis vaginal, o infeccin por candida en la axila, ingle y

pliegues glteos. Levaduras que menos comnmente causan infecciones superficiales

incluyen Malassezia furfur (Tambin llamada Pitirosporum orbicular) y Pitirosporum ovale. M.

frfur causa tia versicolor o pitiriasis versicolor, una infeccin caracterizada por mculas hipo

o hiperpigmentadas, tipicamente el los hombros y reas expuestas. P. ovale y M frfur causan

dermatitis seborrica, caracterizada por descamacin y eritema de las orejas, cejas, nariz y el

pecho.

Los hongos son organismos eucariotas cuyo crecimiento no es inhibido por los frmacos

antibacterianos. Sin embargo, se han descubierto frmacos que son selectivamente

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txicos para los hongos y son utilizados para el tratamiento de infecciones fngicas en

humanos.

ANTIBITICOS POLINICOS: Anfotericina B, Nistatina, Natamicina.

La membrana de la clula del hongo contiene ergosterol, mientras que la de los

mamferos contiene colesterol. Algunos frmacos se unen al ergosterol e incrementan la

permeabilidad de la membrana, mientras que otros frmacos inhiben la sntesis del

ergosterol.

Los antibiticos polinicos se unen selectivamente al ergosterol en las membranas del

hongo. Esta accin incrementa la permeabilidad de la membrana y permite que el

contenido citoplsmico escape fuera de la clula. Los polinicos tambin se pueden unir al

colesterol en la clula del mamfero, y esto puede ser responsable por su habilidad de producir

dao renal. Causa algn grado de nefrotoxicidad en un 80% de los pacientes.

La Anfotericina B es el nico del grupo que es utilizado para infecciones sistmicas y

subcutneas. Los otros estn limitados para la aplicacin tpica en el tratamiento de

micosis superficiales. El frmaco es administrado I.V. para el tratamiento de meningitis fungica

y otras micosis sistmicas.

La Nistatina es activa contra especies de Candida y es utilizada en diversas formulaciones para candidiasis oral, vaginal, intestinal, cutnea.

Mecanismo de accin: Unin a los esteroles de la membrana celular mictica.

Efectos secundarios: Nuseas, vmito, diarrea, vaginitis, dermatitis de contacto.

Va de administracin y dosis: Adultos, candidiasis bucal e intestinal 400 000 a 600 000 U c/6 h

(grageas o polvo p/susp). Tpica: aplicar 2 3/da. Intravaginal: 1 tab vaginal de 100 000 U 4 g

de crema vaginal 1 2/da, 2 semanas. Nios VO: candidiasis bucal o intestinal: 100 000 a 200

000 U c/ 6 h (gotas peditricas).

Natamicina es activa contra Aspergillus, Candida, Fusarium y especies de Penicilium y se utiliza como suspensin oftlmica para el tratamiento de blefaritis, conjuntivitis o queratitis.

CICLOPEROX: Incrementa la permeabilidad de la membrana de la clula del hongo por un mecanismo

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diferente al de los polinicos. Previene el transporte de aminocidos dentro de la clula,

alterando la estructura de la membrana y permitiendo el escape del material intracelular.

Es activo contra dermatoftos, C. Albicans, y M. frfur. Se utiliza tpicamente para tratar

infecciones causadas por estos organismos.

GRUPO DE LAS ALELAMINAS (Naftilina, Terbinafna) GRUPO DE LOS AZOLES (Clotrimazol, Econazol, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol):

Bloquean distintos pasos en la biosntesis del ergosterol, pero estos grupos tienen muy poco

efecto sobre la biosntesis del colesterol en humanos. Los frmacos del grupo de las alilaminas

inhiben la esqualeno monooxigenasa, la cual convierte el escualeno en 2,3 xido

escualeno, el precursor inmediato del lanosterol (compuesto antecesor del ergosterol).

Los azoles inhiben la 14-alfa-desmetilasa, una enzima citocromo P-450 que convierte el

lanosterol en ergosterol.

Naftilina y Terbinafna son alilaminas que inhiben la sntesis de ergosterol. A pesar de que son principalmente utilizadas para tratar infecciones superficiales por dermatoftos, tambin

tienen actividad fungisttica contra Candida.

Ambas estn disponibles en formulaciones tpicas, y terbinafina est disponible para uso oral.

La terbinafina oral es utilizada para el tratamiento de onicomicosis. Ambas son bien toleradas y

raramente causan efectos adversos.

Los derivados de los azoles incluyen el grupo de los imidazoles (clotrimazol, econazol, ketoconazol) y el grupo de los triazoles (fluconazol, itraconazol).

Algunos azoles son utilizados tpicamente para infecciones superficiales, mientras otros son

administrados por va oral para tratar infecciones superficiales difciles (onicomicosis). Son

usualmente administrados por va oral para tratar micosis sistmicas o micosis

subcutneas, sin embargo el fluconazol puede administrarse por va intravenosa.

La absorcin de ketoconazol o itraconazol requiere de la presencia de cido gstrico. Son

ampliamente distribuidos a tejidos y fluidos, pero slo el Fluconazol alcanza concentraciones

significativas en el fluido cerebro espinal. Por esta razn, solo el Fluconazol es utilizado en

44

la profilaxis y tratamiento de meningitis fngica.

Pueden ser fungistticos o fungicidas, dependiendo del organismo y la concentracin del

frmaco. Son activos contra un amplio rango de hongos que causan micosis sistmicas y

subcutneas y frecuentemente sirven como alternativas a la Anfotericina B para el

tratamiento de estas micosis.

Son activos contra la mayora de los dermatofitos que causan las tias, incluyendo

Epidermofiton floccosum, Microsporum cerns, Microsporum gypseum, Tricofiton mentagrqfites,

Tricoflon rubrum y Tricofiton tonsurans. Los azoles tambin inhiben el crecimiento de

levaduras, incluyendo especies de Candida y Malassezia

FLUCITOSINA: Es un anlogo fluorinado de pirimidina y es el nico frmaco antimictico que afecta el cido

nucleco. El frmaco entra a la clula por una permeasa de citosina, es acumulado en la clula

fngica y es convertido a su metabolito activo, el 5-fluorouracilo (5-FU), por una citosina

deaminasa, una enzima que no se encuentra en las clulas del mamfero. El 5-FU es

entonces incorporado dentro del RNA fngico, y esto inhibe la sntesis de las protenas del

hongo.

Cuando el frmaco se administra solo, se desarrolla rpidamente resistencia por mutacin en

los genes que codifican citosina deaminasa, y citosina permeasa. Por lo tanto el frmaco

es administrado usualmente con Anfotericina B. Esta combinacin produce un efecto sinrgico

contra especies de Candida y Criptococos y es efectiva en el tratamiento de neumona,

meningitis, endocarditis o septicemia causada por estos organismos.

Los efectos adversos son usualmente leves. En algunos pacientes, sin embargo, puede

ocurrir toxicidad hematolgica y arresto cardiopulmonar,

GRISEOFULVINA: Acta al unirse a los microtbulos y por tanto inhibe la funcin de estos y la mitosis. Tiene

actividad fungisttica contra un nmero de dermatoftos, incluyendo E. floccosum, Microsporum

audouinii, M. Canis, M. Gypseum, T. Rubrum, T. Tonsuransm y Tricofiton verrucosum, pero es

inactiva contra Candida y otros hongos.

Es un frmaco lipoflico que no es muy soluble en agua. Para favorecer su disolucin en el

intestino, una forma microcristalina del frmaco se emplea en las preparaciones

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farmacuticas. Debido a la alta liposolubilidad del frmaco, su absorcin es aumentada

cuando se ingiere con alimentos ricos en grasa.

El frmaco se deposita en las clulas precursoras de la queratina de la piel, cabello y

uas, donde interrumpe la funcin de los microtbulos e inhibe la mitosis de los

dermatofitos susceptibles. Las clulas son exfoliadas gradualmente y reemplazadas por tejido

no infectado.

Las infecciones leves usualmente responden en 2 a 8 semanas, pero las infecciones

persistentes en uas pueden requerir de 3 a 6 meses de tratamiento.

Usualmente es bien tolerada, pero puede causar mareo, dolor de cabeza, insomnio,

erupcin cutnea. Induce la isoenzima CYP 3A4 y puede reducir las concentraciones

plasmticas de warfarina, anticonceptivos orales y barbitricos.

TOLNAFTATO: Es un frmaco clasificado de venta libre que se utiliza para tratar la tina versicolor e

infecciones leves en la piel causadas por dermatofitos. No es confiable para tratar

infecciones del cuero cabelludo o de las uas. Su mecanismo es desconocido.

OTROS ANTIFNGICOS cidos benzoico y saliclico. Conocida como pomada de Whitfield, que combina la

accin fungisttica del cido benzoico con la queratoltica del cido saliclico. Se

utiliza para el

tratamiento de la tia de pies, tratamiento de la tia capitis.

Soluciones de superoxidacin con pH neutro. Son soluciones con efecto

desinfectante,

esterilizante y antisptico que han demostrado ser efectivas en el manejo de diversas

heridas, as como en la desinfeccin de reas o instrumental quirrgico, tiene un

espectro

antimicrobiano amplio, con capacidad micobactericida, viricida y bactericida en menos

de 5 minutos y esporicida en 10 minutos.

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FIGURA No 1: SITIOS DE ACCIN DE LOS ANTIMICTICOS

Tomado

de:http://www.esteripharma.com/Pdf_View.php?Concepto=38&Archivo=antimicotico.p

df Accesado Enero 22, 2013

BIBLIOGRAFA: 1. Brenner, G. Pharmacology. W.B. Saunders Company, 2002. 2. Goodman & Gillman - The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 Edition, McGraw

Hill, 2010 3. Katzung, B. Farmacologa Bsica y Clnica. Manual Moderno, 10ma edicin, 2007.

VII. SULFONAMIDAS

INTRODUCCIN:

Las sulfonamidas fueron los primeros agentes quimioteraputicos empleados

sistmicamente para la prevencin y cura de infecciones bacterianas en humanos. La

considerable importancia mdica y de salud pblica de su descubrimiento y la

subsecuente expansin de su uso fueron reflejadas rpidamente en la disminucin aguda

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de las cifras de morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas susceptibles a

tratamiento.

El advenimiento de la penicilina y subsecuentemente de otros antibiticos ha disminuido la

utilidad de las sulfonamidas, y estas actualmente ocupan un lugar relativamente

pequeo en el armamento teraputico. Sin embargo, la introduccin, a mediados de los

aos 70 de la combinacin de trimetropn y sulfametoxasol ha resultado en un mayor uso

de las sulfonamidas para la profilaxis y tratamiento de infecciones microbianas

especficas.

Las sulfonamidas tienen un amplio rango de actividad antimicrobiana contra bacterias

Gram (+) y Gram (-). Sin embargo, cepas resistentes son comunes en los ltimos aos y

la utilidad de estos agentes ha disminuido. En general, las sulfonamidas ejercen solo un

efecto bacteriosttico, y los mecanismos de defensa del husped son esenciales para la

erradicacin de la infeccin.

MECANISMO DE ACCIN: Las sulfonamidas son anlogos estructurales del cido para amino benzoico (PABA). El

PABA es incorporado al cido dehidropterico, el precursor inmediato del cido flico.

Esta incorporacin la realiza la enzima dihidropteroato sintetasa, la cual es inhibida

competitivamente por las sulfonamidas.

Los microorganismos sensibles son aquellos que pueden sintetizar su propio cido flico; las

bacterias que pueden utilizar el folato preformado no son afectadas. La bacteriostasis inducida

por las sulfonamdas es contrarrestada por el PABA competitivamente. Las sulfonamidas no

afectan las clulas de mamferos por este mecanismo, ya que estos requieren cido flico

preformado y no pueden sintetizarlo.

Figura No 1. Mecanismo de accin de Trimetropin y Sulfonamidas

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49

Tomado de:

http://gsdl.bvs.sld.cu/greenstone/collect/pediatra/index/assoc/HASH01d2.d

ir/fig1.6g.png Accesado 22 de enero 2013

RESISTENCIA:

La resistencia a las sulfonamidas se origina por mutacin y seleccin o por transferencia de la

resistencia por plsmidos. Es probablemente la consecuencia de 1) Una alteracin, en la

constitucin de la enzima lo cual genera una menor afinidad de la enzima por la droga. 2)

Disminucin de la permeabilidad de la bacteria o salida activa del frmaco de la clula. 3) Una

va metablica alterna para la sntesis del metabolito esencial, 4) Una mayor produccin de un

metabolito esencial o antagonista de la droga (PABA).

FARMACOCINTICA: Excepto por las sulfonamidas especialmente diseadas por sus efectos locales en el

intestino, esta clase de frmacos es rpidamente absorbido en el tracto gastrointestinal.

Aproximadamente un 70% a 100% es absorbido despus de una dosis oral, y pueden

encontrarse en la orina dentro de los 30 minutos post ingestin.

Las sulfonamidas son distribuidas en todos los tejidos. Despus de la administracin

sistmica de dosis adecuadas la sulfadiacina y el sulfsoxasol alcanzan concentraciones en

fluido cerebroespinal que pueden ser efectivas en infecciones menngeas. Debido al

surgimiento de microorganismos resistentes a las sulfonamidas, estos frmacos son ahora

raramente utilizados para el tratamiento de meningitis.

Los frmacos atraviesan la placenta. Son eliminados parcialmente como droga sin cambio

y parcialmente como metabolitos. La mayor parte es excretada en la orina.

CLASIFICACIN:

Las sulfonamidas pueden ser clasificadas en tres grupos de acuerdo a la velocidad a la cual

son absorbidas y excretadas: 1) agentes absorbidos y excretados rpidamente

(sulfisoxazol , sulfametoxazol y sulfadiacina) 2) agentes pobremente absorbidos cuando se

administran por va oral y activos en el lumen intestinal (sulfasalazina), 3) Agentes utilizados

principalmente para uso tpico (sulfacetamida, mafenide, sulfadiacina de plata y 4)

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sulfonamidas de larga accin (sulfadoxina), la cual es absorbida rpidamente pero excretada

lentamente.

1- Absorbidas y Excretadas Rpidamente: El Sulfametoxazol es un congnere del sulfisoxazol, pero su tasa de absorcin entrica y

excrecin urinaria es ms lenta. Se administra por va oral y se emplea para infecciones

sistmicas e infecciones del tracto urinario.

El metabolito acetilado es insoluble en la orina y es producido en un alto porcentaje, por lo que

se debe tener precaucin para evitar la cristaluria.

La Sulfadiacina administrada oralmente es rpidamente absorbida en el tracto

gastrointestinal. Se alcanzan concentraciones teraputicas en fluido cerebroespinal.

Es excretada rpidamente por el rin como metabolito acetilado y como tal. Debe

asegurarse la ingesta de fluidos para reducir el riesgo de cristaluria.

2- Sulfonamidas pobremente absorbidas: La Sulfazalacina es pobremente absorbida en el tracto gastrointestinal. Es utilizada en la

terapia de colitis ulcerativa y enteritis regional, pero tienden a ocurrir relapsos en

alrededor de un tercio de los pacientes que experimentan una respuesta inicial

satisfactoria. Es degradada por las bacterias intestinales a sulfapiridina, (una

sulfonamida activa que es absorbida y eventualmente excretada en la orina) y 5-amino

salicilato, el cual alcanza altos niveles en las heces.

3- Sulfonamidas para Uso Tpico: Las soluciones de la sal sdica de sulfacetamida son empleadas extensamente en el

manejo de infecciones oftlmicas. A pesar de que no se estimula el uso tpico de las

sulfonamidas para la mayora de los casos, debido a la carencia de eficacia y el alto riesgo

de sensibilizacin, la sulfacetamida tiene ciertas ventajas. Concentraciones acuosas muy

altas no son irritantes para el ojo y son efectivas contra microorganismos susceptibles.

El frmaco penetra en fluidos y tejidos oculares en alta concentracin.

La Sulfadiacina de Plata inhibe el crecimiento in vitro de casi todas las bacterias

patgenas y hongos, incluyendo algunas especies resistentes a las sulfonamidas. El

compuesto es utilizado tpicamente para reducir la colonizacin microbiana y la

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incidencia de infecciones de heridas de quemaduras. No debe ser utilizada para tratar una

infeccin profunda establecida. La plata es liberada lentamente de la preparacin en

concentraciones que son selectivamente txicas a los microorganismos. Sin embargo, las

bacterias pueden desarrollar resistencia a la sulfadiacina de plata. Es considerado uno de los

agentes de eleccin para la prevencin de infecciones en quemaduras.

El Mafenide es el alfa amino-p-tolueno-sulfonamida. Es comercializado como el acetato de

mafenide. Cuando se aplica tpicamente, este es efectivo para la prevencin de

colonizacin de quemaduras por una gran variedad de bacterias Gram (+) y Gram (-). No debe

ser utilizado en el tratamiento de una infeccin profunda establecida.

4- Sulfonamidas de larga accin Sulfadoxina es una sulfonamida con una vida media particularmente larga (7 a 9 das). Es

utilizada en combinacin con Pirimetamina para la profilaxis y tratamiento de la malaria

causada 6or cepas del Plasmodium falciparum resistentes a Mefloquina. Debido a

reacciones adversas severas y algunas veces fatales, incluyendo el sndrome de Stevens

Jonhson, el frmaco debe ser utilizado solo para profilaxis cuando el riesgo de una malaria

resistente es alto.

Actualmente el nmero de condiciones en las que son utilizadas las sulfonamidas se ha

reducido debido al advenimiento de agentes ms efectivos y al incremento gradual de

resistencia. Se utilizan en infecciones del tracto urinario en combinacin con trimetropn (con

sulfametoxazol), en Nocardiosis, Toxoplasrnosis (Sulfadiacina y Pirimetamina).

TRIMETROPIN CON SULFAMETOXASOL: Esta combinacin presenta un efecto sinrgico. El espectro antimicrobiano es similar para

ambos frmacos, sin embargo, el Trimetropn es 20 a 100 veces ms potente que el

Sulfametoxasol. La mayora de los microorganismos Gram (+) y Gram (-) son sensibles al

Trimetropn, pero puede desarrollarse resistencia cuando el frmaco es utilizado solo.

Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, y enterococos generalmente son

resistentes. Clamidia difteriae, y N. meningitidis son susceptibles. La interaccin sinergstica

entre los dos agentes es aparente an cuando los microorganismos son resistentes a la

sulfonamida o son resistentes a la sulfonamida y moderadamente resistente al trimetropn.

Sin embargo, un grado mximo de sinergismo ocurre cuando los microorganismos son