Ginecol Obstet Mex 2006;74:8154-9

Consenso

Fisiopatologa del nacimiento pretrmino

Rodrigo Vega Snchez,* Felipe Vadillo Ortega*

En el ser humano, el trabajo de parto normal atrmino se define como aquel que ocurre entrela semana 37y la 40 de la gestacin, si se tomacomo referencia la fecha de la ltima menstruacin.'Este hecho se caracteriza de manera terminal por tresprocesos: 1) la activacin del miometrio que lleva acontracciones uterinas; 2) la maduracin cervical queculmina con el borramiento y dilatacin del cuellouterino y 3) la rotura de las membranas corioamni-ticas con salida de lquido amnitico transvaginal.En condiciones fisiolgicas estos eventos aparecen enforma sincronizada en cualquier momento despusde la semana 37 de la gestacin, y dan paso al trabajode parto normal.

Sin embargo, en ocasiones alguno de estos mecanis-mos puede activarse de forma aislada antes de que lagestacin llegue a trmino. En estos casos pueden ma-nifestarse distintos padecimientos obsttricos, como laamenaza de parto pretrmino, la incompetencia cervicalo la rotura prematura de membranas, que explican elsndrome del nacimiento pretrmino.

Aunque recientemente se increment el cono-cimiento de los mecanismos fisiopatognicos delnacimiento pretrmino, no se sabe todava si steconsiste, en general, en la activacin temprana de losmecanismos que conducen al trabajo de parto normala trmino. Existen algunas pruebas que indican queaunque hay rutas que podran ser propias del naci-

Direccin de Investigacin, Instituto Nacional de PerinatologaIsidro Espinosa de los Reyes.

Correspondencia: Dr. Felipe Vadillo Ortega. Direccin de Investi-gacin, Instituto Nacional de Perinatologa Isidro Espinosa de losReyes. Montes Urales 800, Lomas Virreyes, Mxico, DF, CP 11000.E-mail: fvadillo@servidor.inper.edu.mx

La versin completa de este artculo tambin est disponible eninterne!: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

miento pretrmino, las vas finales son las mismas enambas condiciones.

En este artculo se describen algunos de los me-canismos celulares y moleculares que mejor se hancaracterizado y que son concomitantes al padecimien-to del nacimiento pretrmino.

ACTIVACiN DEL MIOMETRIO

Durante el embarazo, el tero experimenta cambiosbioqumicos y morfolgicos que tienen como fin laadaptacin del tejido muscular a las necesidades de lagestacin y, finalmente, a su preparacin para el mo-mento del parto. Estos cambios se dan como respuestade las clulas del miometrio a seales mecnicas yendocrinas, que llevan a la activacin de distintas vasde sealizacin intracelular, que inducen cambiosestructurales y de funcin en dichas clulas y en sus in-teracciones con el tejido conectivo y con otras clulas.

Los cambios en la morfologa, funcin y expresingnica de las clulas miometriales a lo largo de lagestacin, han llevado a proponer recientemente unmodelo conocido como "Modelo de programacindel miometrio"," que distingue cuatro fases en elfenotipo de estas clulas. En la primera fase, llamadaproliferativa, hay una elevada concentracin del factorde crecimiento similar a insulina (IGF)y de las prote-nas de unin a IGF (IGFBP),as como de la molculaantiapopttica Bcl-2.La segunda fase, de sntesis, seasocia con el incremento en las concentraciones deprogesterona, as como de la distensin miometrial. Secaracteriza por hipertrofia de las clulas y elaboracinde protenas de matriz extracelular (MEC).En conse-cuencia, hay cambios en la interaccin de las clulascon la matriz extracelular debido a la remodelacinde las adhesiones focales. El paso de la primera a lasegunda fase parece darse por la activacin parcial de

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Fisiopatologa del nacimiento pretrmino

las vas intracelulares que llevan a la muerte celularprogramada (apoptosis), en respuesta al estiramientomecnico del tejido y a la hipoxia. La tercera fase esla contrctil, donde hay un cambio drstico en la sn-tesis de matriz extracelular, y se favorece la sntesisde componentes de la membrana basal, especfica-mente la laminina y la colgena tipo IV.Asimismo,aumenta la concentracin de protenas directamenteinvolucradas en la contractilidad del msculo, comola y-actina y la tropomiosina. La ltima fase es la delparto, donde el fenotipo de las clulas miometrialesy su produccin de molculas efectoras se encargande iniciar las contracciones y favorecer la expulsindel feto. En esta fase se activan dos principales vasde transduccin de seales: la va del complejo pro-teico activador 1 (AP-l) Y la va de las cinasas deprotenas activadas por mitgenos (MAPK), cuyosproductos finales son factores de transcripcin queactivan diversos genes cuya concentracin aumentasignificativamente poco antes de iniciar el trabajo departo, y que estn directamente relacionados con laaparicin de las contracciones uterinas.

Entre estos genes se encuentran los receptores deestrgenos, de cortisol, de oxitocina," de la hormonaliberadora de corticotropina (CRH) y de su receptor,'los receptores de prostaglandina E2 y F2a56 y de laconexina 43 que estabiliza las adhesiones focales delas clulas miometriales con la matriz extracelular.c"entre otros efectos.

Estos cambios se relacionan con distintas capacida-des funcionales que manifiesta el miometrio durantela gestacin. La etapa ms larga de este proceso esla fase de quiescencia, caracterizada por poca o nulaactividad contrctil del miometrio, que involucra alas primeras dos etapas y que se alarga hasta el tercertrimestre de la gestacin.

La progesterona es el mediador ms importante enelmantenimiento de esta etapa funcional; y en muchosanimales, no en el humano, la cada abrupta de la con-centracin de esta hormona esteroide antecede al iniciode la actividad uterina que acompaa al parto.

La siguiente etapa, que se inicia de manera varia-ble y errtica en el tercer trimestre de la gestacin,corresponde a la fase de maduracin del miometrio,que incluye todos los cambios mencionados en lafase tres y que de manera progresiva prepara al mio-

metrio para el momento del trabajo de parto. Estaetapa es controlada por la concentracin progresivade cantidades crecientes de hormona liberadora decorticotropinas.

La ltima etapa funcional es la manifestacin detodas las capacidades contrctiles del miometriodurante el trabajo de parto, bajo el influjo de loscompuestos uterotnicos, como la oxitocina y lasprostaglandinas.

Hace poco se propuso que el feto podra contribuirde manera importante en la regulacin de los cambiosque sufre el miometrio a lo largo de la gestacin. Alparecer, las seales primarias (estrgeno, cortisol) queactivan al miometrio en la fase del parto, se deben alaumento en la actividad del ejehipotlamo-hipfisis-suprarrenal del feto. Seha demostrado que el aumentoen la produccin de cortisol, que depende mayorita-riamente del feto a lo largo de la gestacin, regula laconcentracin placentaria de la enzima sintetasa deprostaglandina H tipo 2 (PGHS2), en forma depen-diente del estrgeno." La enzima PGHS2 participaen la sntesis de prostaglandinas, lo que aumenta lasconcentraciones de prostaglandina E2 (PGE2), cuyapotente accin uterotnica favorece las contraccionesdel miometrio, caractersticas del trabajo de parto.

Elhallazgo de la participacin del feto en la induc-cin de las fases finales de la activacin del miometriocontribuy a explicar la induccin del trabajo de partopretrmino. As, se puede entender que la existenciade elementos que provocan la alarma en el feto, conliberacin de hormona liberadora de corticotropinas yel consecuente aumento en la concentracin circulantede cortisol, que pasar almicroambiente uterino, indu-cirn la actividad del tejido muscular. Una condicincomo esta puede ser provocada, por ejemplo, poruna infeccin intrauterina que estimula a las clulasfetales que median la respuesta inmunolgica innataa liberar mediadores inflamatorios, que al actuar sobreel sistema nervioso fetal liberar hormona liberadorade corticotropinas.

MADURACiN CERVICAL

A lo largo de la gestacin, el cuello uterino se man-tiene formado y constituye una barrera mecnica yfuncional que asla el ambiente intrauterino. Pero hacia

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el final del embarazo ocurren una serie de cambiosbioqumicos y morfolgicos que lo predisponen parael momento del trabajo de parto, como la longitud delcanal y del orificio cervical." Los cambios bioqumi-cos que experimenta el cuello uterino al acercarse elparto, consisten en: modificacin de la organizacine integridad de las fibras de colgena, y alteracin enlas concentraciones de agua, proteoglicanos y cidohialurnico. Todos los cambios estn asociados con elaumento de mediadores inflamatorios, como la nter-leucina-l beta (IL-l~) y el factor de necrosis tumoralalfa (TNF-a), que provocan incremento en la sntesisde quimiocinas, prostaglandinas y metaloproteasas dematriz extracelular (MMPs), una familia de proteasasque degrada selectivamente componentes de la matrizextracelular y que juega un papel central en la remo-delacin del tejido conectivo del cuello uterino.

Est demostrado que durante el trabajo de partoaumentan las concentraciones cervicales de IL-l~,TNF-a e IL-6, as como de IL-S, citocina que inducequimiotaxis de neutrfilos. Al parecer, las principalesresponsables del incremento en la sntesis de citocinasy de las metaloproteasas de matriz extracelular no sonlas clulas locales del tejido cervical, sino los leucocitosque durante el trabajo de parto invaden este tejido alser atrados por quimiotaxis."

El mantenimiento de la morfologa del cuello ute-rino podra relacionarse con la expresin diferencialdel factor de transcripcin relacionado con la microf-talmia (MITF) en las clulas del estroma cervical. Enun modelo experimental de ratn se observ quela concentracin de una de las isoformas del factorde transcripcin relacionado con la microftalmia(MITF-CX) disminuye significativamente durantela maduracin cervical, para recuperar sus concen-traciones normales 24 horas despus del parto. Estosugiere que la actividad transcripcional del factor detranscripcin asociado a microftalmia tiene un papelimportante en el mantenimiento fisiolgico de la inte-gridad del cuello uterino, as como en la maduracincervical durante el trabajo de parto."

Las prostaglandinas son otro mediador conocidode los cambios cervicales, que ejercen una accinproinflamatoria y actan de forma sinrgica con cito-cinas, como la IL-S.La accin de las prostaglandinaspuede deberse a su efecto vasodilatador, que altera la

permeabilidad de los vasos sanguneos y aumenta elflujo sanguneo local."

Se ha propuesto que el mediador final de los me-canismos que llevan a la dilatacin y borramientocervical es el xido ntrico (NO), que es producido porcualquiera de las tres isoformas de la enzima sintetasade xido ntrico (NOS) a partir del aminocido L-ar-ginina y oxgeno. Las isoformas endotelial (eNOS) yneuronal (nNOS) son constitutivas y dependientes decalcio,mientras que la tercera, iNOS, es independientede calcio e inducible por varias citocinas. Las tres iso-formas de sintetasa de xido ntrico se han encontradoen el tejido cervical, pero durante el trabajo de parto laisoforma endotelial aumenta mucho. En las pacientesque tienen parto pretrmino, la concentracin de lostres ismeros de sintetasa de xido ntrico es signifi-cativamente mayor que en los tejidos de las pacientesen trabajo de parto a trmino."

En pacientes con amenaza de parto pretrminoexiste mayor actividad del xido ntrico en el cuellouterino. Adems, la aplicacin local de agentes do-nadores de xido ntrico se ha usado para inducircambios morfolgicos similares a los que ocurrendurante la maduracin cervical."

Estas pruebas experimentales, junto con los hallaz-gos que demuestran un aumento en la peroxidacinde lpidos y en las concentraciones de antioxidantes,"han llevado a proponer que un ambiente de estrsoxidativo que incluye la interaccin entre citocinas,prostaglandinas y xido ntrico, es el responsable delas rutas bioqumicas que llevan al borramiento y di-latacin del cuello uterino en el parto pretrmino.

ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS (RPM)

Las membranas corioamniticas humanas son el te-jido extraplacentario que delimita el ambiente fetal ylo separa del tero materno. Estn formadas por doscapas adyacentes, el carian y el amnios, constituidas asu vez por un epitelio celular y una gran cantidad detejido conectivo que constituye la matriz extracelulary del cual la colgena es el principal componente."La compleja estructura tridimensional de fibras decolgena es la que provee la fuerza tensil a las mem-branas, y les confiere la resistencia mecnica queprotege al feto.

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Fisiopatologa del nacimiento pretrmino

A lo largo de la gestacin, la estructura tridimen-sional de las membranas se mantiene debido a uncambio constante de su tejido conectivo a travs delequilibrio en la sntesis y degradacin de colgena.Cuando este equilibrio se pierde, por la disminucinen la sntesis de colgena o por mayor actividad cola-genoltica, ocurre la rotura de las membranas, ya seaen condiciones de trabajo de parto normal o cuandohay rotura prematura de membranas."

Las pacientes con rotura prematura de membranastuvieron mayor tasa de sntesis de colgena en etapastempranas de la gestacin." Se encontr que unadeficiencia marginal en la concentracin y biodispo-nibilidad del cido ascrbico (vitamina C), cofactoren la sntesis de colgena, est asociada tanto con laaparicin de rotura prematura de membranas" comocon el aumento en la cantidad y actividad de matalo-proteasas de matriz extracelular," Lo anterior sugiereque las alteraciones en el equilibrio normal de sntesisy degradacin pueden llevar a la rotura prematura demembranas.

Diversas pruebas experimentales indican que la de-gradacin de la colgena que compone las membranaspuede ser el evento central en el fenmeno de roturafisiolgica o patolgica. Esta degradacin est con-trolada por distintas MMP y sus inhibidores tisulares(TIMPs). El incremento en la expresin y activacin dela MMP-9, una gelatinas a que degrada colgena tipoIV, as como la disminucin en la concentracin de suinhibidor especfico, el TIMP-l, son concomitantes conla rotura de las membranas en el trabajo de parto y enla rotura prematura de membranas.24.25.26

La concentracin del gene de la MMP-9 puede serinducida por varios factores de crecimiento y citoci-nas pro inflamatorias, especialmente IL-l~ y TNF-u,a travs de las vas de transduccin del factor nuclearKB (NF-KB) Y de AP_1.27.28Todos los tipos celularesde membranas corioamniticas (trofoblastos, fbro-blastos, clulas epiteliales) son capaces de producirMMP-9, la induccin de esta enzima se da a travsde un sistema autocrino y paracrino dependiente dela concentracin de dichas citocinas."

Existen polimorfismos de los genes de IL-l ~ Yde TNF-u que condicionan la secrecin exageradade las correspondientes citocinas ante un estmuloinfeccioso. Se ha propuesto que la manifestacin

de estos polimorfismos en los tejidos gestacionalespodra predisponer a las pacientes a que el circuitoque involucra a las citocinas proinflamatorias y a lasdiferentes MMP-9 se manifieste de manera ms gravey, con ello, activar de manera anormal algunos de losmecanismos del trabajo de parto, con lo que se incre-menta el riesgo de rotura prematura de membranas,parto pretrmino, o ambas."

La infeccin de los tejidos gestacionales es el prin-cipal factor vinculado al parto pretrmino."

En casos con infeccin y en aquellos con trabajo departo normal la concentracin de quimiocinas aumen-ta en el amnios" y la coriodecidua.v-" as como la demolculas de adhesin celular (CAMs) en la placenta."en las membranas" y en los leucocitos circulantes." Eneste contexto, recientemente se demostr que los pro-ductos solubles de membranas a trmino con trabajode parto y membranas pretrmino, son capaces deinducir quimiotaxis de leucocitos de sangre placenta-ria, especficamente de linfocitos T.38Estas clulas soncapaces de inducir la degradacin del tejido conectivode las membranas a travs de mayor secrecin de IL-l ~,TNF-u YMMP-9.39

Estos hallazgos permiten proponer que en el trabajode parto normal y en el parto pretrmino, las mem-branas corioamniticas absorben leucocitos al entornode la coriodecidua, y que estas clulas inmunitariasson las que modulan el proceso de degradacin deltejido conectivo de las membranas y su consecuenterotura.

CONCLUSiN

A pesar de los avances en la investigacin de losprocesos involucrados en el trabajo de parto, an sedesconocen las condiciones fisiolgicas y patolgicasque desencadenan este proceso. Sin embargo, laspruebas experimentales sugieren que el trabajo departo a trmino o pretrmino es un proceso de tipo in-flamatorio que comienza probablemente en respuestaa seales derivadas del feto y que lleva a la activacindel miometrio, el borramiento del cuello uterino y larotura de las membranas corioamniticas.

Como respuesta a estas seales, las clulas delos distintos tejidos locales producen cantidadeslimitadas de citocinas proinflamatorias, suficientes

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para inducir la sntesis de quimiocinas y molcu-las de adhesin celular con el fin de permitir lainfiltracin y permanencia de leucocitos en di-chos tejidos. Una vez establecidos, los leucocitossecretan mayor concentracin de citocinas proin-flamatorias, lo que produce molculas efectoras,como prostaglandinas y metaloproteasas de matrizextracelular. La actividad de estos mediadores ac-tivar las contracciones uterinas, la remodelaciny borramiento cervical y la degradacin y roturade las membranas cario amniticas, caractersticasdel trabajo de parto.

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