FISIOPATOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS fisiopatologÍa de la tuberculosis (aspectos biomoleculares) dr....
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FISIOPATOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS (ASPECTOS BIOMOLECULARES) DR. ALDO RENATO CASANOVA MENDOZA MÉDICO NEUMÓLOGO ASISTENTE HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO – SANNA EPS MIEMBRO SPN – ALAT - ATS - ERS - SLAAI DOCENTE UNMSM – USMP - UCSUR
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FISIOPATOLOGÍA DE LA
TUBERCULOSIS
(ASPECTOS BIOMOLECULARES)
DR. ALDO RENATO CASANOVA MENDOZA
MÉDICO NEUMÓLOGO ASISTENTE
HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO – SANNA EPS
MIEMBRO SPN – ALAT- ATS- ERS- SLAAI
DOCENTE UNMSM – USMP - UCSUR
MycobacteriumTuberculosis:
BAAR
Aerobio estricto pero puede modificar su metabolismo a microaerofilo.
No esporulado
Inmovil
No toxinas.
Lenta división.
Gran cantidad de lípidos y ac. Micólicos
Sensible al sol, la temperatura de ebullición y los desinfectantes caseros.
Robert Koch
Esquema de la pared de
Micobacterias
Esquema de la pared de Micobacterias
La infección por Mycobacterium
tuberculosis se inicia cuando una
persona susceptible a la enfermedad
inhala gotitas en aerosol que contienen
microorganismos viables.
FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA TRANSMISIÓN DE LA
TUBERCULOSIS
Factores dependientes del caso índice o fuente
de infección:
Grado de extensión de la lesión.
Presencia y frecuencia de tos.
Carácter y número de las secreciones.
Virulencia de la cepa infectante.
Número de bacilos presentes en el esputo.
Tratamiento antituberculoso actual o previos.
GRADO DE EXTENSIÓN DE LA LESIÓN
Un paciente con tuberculosis elimina al día 7,2 millones
en promedio de bacilos de Koch en la expectoración.
Una cavidad pulmonar de unos 2 centímetros de
diámetro tiene 100 millones de M. tuberculosis en sus
paredes.
Si la reproducción del bacilo es cada 13 a 18 horas y no
habiendo factores que se opongan a su multiplicación, en
3 semanas esta población sería superior a 4 billones.
A
POBLACIONES BACILARES
ExtracelularReproducción activa
IntracelularReproducción esporádica
Nº DE BACILOS
TIEMPO
IntracelularReproducción
lenta
SINTOMAS
Desarrollo de resistencia
FRACASOS
Recaídas
POBLACION BACILAR SEGÚN TIPO DE LESION
TB Frotis positivo 107- 109 bacilos
Cavitaria 107-109 bacilos
Infiltrado 104-107 bacilos
Nódulos 104-106 bacilos
Adenopatías 104-106 bacilos
TB renal 107-109 bacilos
TB Extrapulmonar 104-106 bacilos
PRESENCIA Y FRECUENCIA DE LA TOS
Un ataque de tos produce hasta 3 500 partículas con
capacidad infectante, mientras que un estornudo dispersa
hasta un millón de partículas.
Un golpe de tos equivale a 5 minutos de conversación en
voz alta, en términos de número de “núcleo de gotitas”
presentes en el aire, y con una presencia de las mismas de
30 minutos después de toser.
Cantar es equivalente a toser.
CARÁCTER Y NÚMERO DE LAS SECRECIONES
Las partículas mayores de 10 μm quedan retenidas en la
mucosa de las vías respiratorias superiores y son
eliminadas por los mecanismos de defensa local (tos,
sistema mucociliar).
Las partículas entre 1 – 5 μm de diámetro pueden
potencialmente llegar hasta los alveolos y desencadenar
la primoinfección.
Se consideran que deben llegar al menos 10-200
partículas para que tenga lugar la infección.
VIRULENCIA DE LA CEPA
Factores de virulencia: La capacidad del
microbio de causar enfermedad.
Número de bacteria infectante.
La ruta de entrada al cuerpo.
Los efectos de los mecanismos de defensa del
huésped.
Las características intrínsecas de la bacteria.
Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. Indian
J Med Red 120, October 2004. pp 213-232.
RESISTENCIA NATURAL
La resistencia natural puede variar con la
raza, sexo y edad principalmente.
La raza negra es la más proclive a
desarrollar enfermedad grave, mientras que
lo es menos la india y la mestiza, teniendo
mayor resistencia natural la blanca, y dentro
de esta la judía.
RESISTENCIA NATURAL
Con respecto al sexo, hay cierta resistencia
mayor en las mujeres, probablemente por
diferencias biológicas, aunque también se señala
que pueden ser atribuidas a distinta exposición
a consecuencia de la diversidad de roles sociales
entre los sexos masculino y femenino.
La edad es más fácil de entender por pérdida de
la calidad del sistema inmune a raíz de la mayor
edad (sobre todo al pasar a la tercera).
INFECCIÓN
FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA TRANSMISIÓN
DE LA TUBERCULOSIS
Factores dependientes del ambiente
• Concentración de M. tuberculosis.
• Ventilación.
• Humedad.
• Luz ultravioleta.
Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. Indian
J Med Red 120, October 2004. pp 213-232.
INFRAESTRUCTURA- SALA DE HOSPITALIZACIÓN
EJEMPLO MODELO: SALA SANTA ROSA III - HOSPITALIZACIÓN
NEUMOLOGÍA - HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO.
Factores dependientes del huésped
susceptible
Tiempo de exposición.
Susceptibilidad.
Edad.
Comorbilidad o inmunosupresión.
Factores raciales y genéticos.
SUSCEPTIBILIDAD GENETICA FRENTE A LA INFECCIÓN
POR M. TUBERCULOSIS
Los pacientes con alteraciones genéticas del receptor de
IFN-gamma (deficiencia o alteraciones) tienen una gran
susceptibilidad a infecciones diseminadas debido a que los
monocitos y/o macrófagos no pueden ser activados
adecuadamente.
La diseminación es consecuencia de una falla en la
formación de granuloma, debido a que no hay producción
de las citocinas, principalmente Factor de Necrosis
Tumoral-alfa (TNF-a) y quimiocinas involucradas en este
proceso.
la deficiencia de otros genes tal como el Nramp ha sido
también asociada a la susceptibilidad o resistencia a
padecer de TB
Dupuis S, Doffinger R, Picar C, Fieschi C, Altare F, Jouanguy E, Abel L, Casanova
LJ. Human interferon mediated immunity is a genetically controlled continuous trait that determines the outcome of
mycobacterial invasion. Immunol Rev 2000; 178:129-137.
Fuente de contagio
BK
Huésped
Gotas con bacilos
TUBERCULOSIS PULMONAR - FISIOPATOLOGÍA
Huésped
Primoinfección
Ganglios
Regionales
Mecanismos de defensa Respiratoria
Macrófagos
Vía linfáticaFoco primario
Localización
Extrapulmonar
Vía
sanguínea
Una capa mucosa
superficial gruesa y
viscosa con moléculas
pesadas y
glicoproteínas
glicosiladas.
Una capa pericililar
más delgada y menos
viscosa libre de
proteínas mucosas
LÍQUIDO SUPERFICIAL DE LA VÍA AÉREA
INMUNIDAD INNATA QUE ACTÚA EN EL MOCO
TRAQUEOBRONQUIAL O LÍQUIDO SUPERFICIAL DE LA VÍA
AÉREA (LSVA)
Proteínas del Complemento
Lizosima
Defensinas
Lactoferrina
Inhibidor de las leucoproteasas secretorias
Catelicidinas
Alvéolo
Macrófago
Bacterias
TNF-α IL-1, IL-6 ,
Quimiocinas
Sadek MI, Sada E, Toossi Z, Schwander SK, Rich EA.
Chemokines induced by infection of mononuclear phagocytes with mycobacteria and present in lung alveoli during active
pulmonary tuberculosis. Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19:513-521.
5 um
Wang Q. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 33 – 41
ACTIVIDAD DEL
NEUTRÓFILO
CD54 (ICAM-1), CD106 (VCAM-
1) y CD62-E (selectina E)
Fagocitosis
Defensinas y Protegrinas antimicobacterianas
(PAMs o péptidos antimicrobianos)
LOS NEUTRÓFILOS, PUEDEN FAGOCITAR A LA
MICOBACTERIA, SIN LA CAPACIDAD
SUFICIENTE PARA ELIMINARLA.
LA FUNCIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS ES
CONTENER A LAS MICOBACTERIAS EVITANDO
SU DISEMINACIÓN, MIENTRAS SON
SUSTITUIDOS GRADUALMENTE POR
MACRÓFAGOS ALVEOLARES ACTIVADOS.
Yosuke Miyakawa et all. In vitro activity of the Antimicrobial
Peptides Human and Rabbit Defensines and Porcine
Leukocyte Protegrin against Mycobacterium tuberculosis.
Infection and Immunity. Mar. 1996 pp 926-932.
(+) IL8
AL LLEGAR LOS BK A LOS PULMONES
ÉSTOS SON INGERIDOS POR
MACRÓFAGOS.
ALGUNOS MUEREN, OTROS PERSISTEN
Y SE MULTIPLICAN
En el reconocimiento inmune hay que destacar el protagonismo de los
receptores tipo Toll o TLR (Toll-like receptors), un grupo de receptores
filogenéticamente conservados e importantes mediadores de la inmunidad
innata.
En este sentido TLR-1/2/6 y TLR-4 en conjunción con CD14 (proteína de
membrana) interactúan con componentes de la pared celular de la bacteria
como lipoproteínas y lipoarabinomanan (LAM), componente fundamental de la
pared las micobacterias.
Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
Clases de Toll-Like Receptors
Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
LA MICOBACTERIA PREVIAMENTE OPSONIZADA PUEDE FIJARSE EN LA APC
A TRAVÉS DE RECEPTORES DEL COMPLEMENTO, DE MANOSA (QUE
RECONOCEN MANOSA Y FUCOSA EN LA SUPERFICIE DE LA MICOBACTERIA),
O POR LOS DENOMINADOS SCAVENGER RECEPTORS, ENCARGADOS DE
RECONOCER LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD.
Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
Roitt et all. Inmunología.
Editorial Harcourt. 5ta
edición pp346-351
LOS LISOSOMAS SON
VACUOLAS QUE CONTIENEN
POTENTES ENZIMAS
HIDROLÍTICAS Y FREE
RADICALS CUYA ACTIVIDAD
ÓPTIMA SE DESARROLLA A PH
ÁCIDO(4.5-5) , CONDICIÓN
QUE SE DA EN EL INTERIOR DE
LOS FAGOLISOSOMAS Y QUE
ES MANTENIDA GRACIAS A UNA
BOMBA DE PROTONES
DEPENDIENTE DE ATP.
BK ALTERAN LA ACCIÓN DE LAS ANEXINAS – 1,
CALMODULINA, RECEPTORES NRAMP
FAGOSOMA
LISOSOMAS
BOMBA
H+/ATP ASA
ADHESINAS -1
LIPOARABINOMANAN
QUINASAS
Pathogenesis of Tuberculosis: New Insights
NICHOLAS A. BE and WILLIAM R. BISHAI
Center for Tuberculosis Research, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine,
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, U.S.A.
Ca+2/
CALMODULINA
MECANISMOS DE EVASIÓN MICOBACTERIANA
Modulación de la presentación antigénica para evitar respuesta
por células T.
Secreción de enzimas catalasa y sueróxido dismutasa evitan la
toxicidad por radicales libres e iones superóxido.
Alteran la función de la adhesinas lisosomales.
Elaboran quinasas de calidad «eucariota» y sulfatidas que
inhiben la formación del fagolisosoma y bloquean la acción de
free radical.
Esto último se aplica también para por lipoarabinomananos y
los glicolípidos fenólicos de la micobacteria.
Immunitary response in Tuberculosis and the role of
Mycobacterium tuberculosis secretion antigens in its protection,
pathology and diagnosis. Review.
Invest Clin 2008; 49(3): 411 - 441
Antígenos Acción
CPF-10
ESAT-6
27-kDa Aumenta la secreción de interferón gamma
65-kDa
CPF-10
70-kDa
90-kDa
Incrementan su síntesis ante estímulos estresantes, la disminución de nutrientes y el
incremento de temperatura
38-kDa
27-kDa
19-kDa Induce una respuesta humoral
38-kDa
27-kDa Induce respuesta TH1
27-kDa
Complejo 30/32-kDa
MPT-64 Son utilizados en inmunización
27-kDa
16-kDa
CPF-10 Aumenta la producción de óxido nítrico
40-kDa Inhibe a las enzimas lisosomales
16-kDa Elimina células T CD8+
19-kDa Inhibe la expresión del MHC clase II
19-kDa Inhibe la presentación antigénica
19-kDa Activa los neutrófilos
CPF-10
ESAT-6 Aumenta la secreción de factor de necrosis tumoral
CPF-10 Aumenta la secreción de IL-10
IACCIONES MODULADAS POR LOS ANTÍGENOS DE Mycobacterium
tuberculosis
DIFUSIÓN
BACILAR
INVASIÓN A OTROS
MACRÓFAGOS
Pathogenesis of Tuberculosis: New Insights
NICHOLAS A. BE and WILLIAM R. BISHAI
Center for Tuberculosis Research, Division of Infectious Diseases,
Department of Medicine,
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland,
U.S.A.
La capacidad de las micobacterias para
causar enfermedad está estrechamente
asociada con su capacidad para
sobrevivir dentro de los macrófagos de
acogida.
FAGOSOMA
LISOSOMAS
BOMBA
H+/ATP ASA
ADHESINAS -1
Nramp1
Enzimas
digestivas
(Hidrolasas,
catepsinas)
H+
Calcio
calmodulina
APOPTOSIS
LA DESTRUCCIÓN DE LA MICOBACTERIA EN SU INTERIOR CONLLEVA LA
ACTIVACIÓN DE UNA QUINASA ASOCIADA AL RECEPTOR DE LA
INTERLEUQUINA-1 (IL-1R-ASSOCIATED KINASE-IRAK) QUE ACTIVA EL
FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN NF-ΚB (FACTOR NUCLEAR KAPPA B) Y
PROVOCA LA LIBERACIÓN DE DIFERENTES CITOQUINAS.
Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
Simultáneamente, a través de los TLR presentes en la membrana de laAPC, se activa la proteína MyD88 (myeloid differentiation protein 88),que es el nexo de unión entre todos los TLR e IRAK y que esfundamental para la activación de las APC inducida por micobacterias.
NO (ROL VITAMINA D),
free radicals, H2O2
Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.
5ta edición
Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.
5ta edición
Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.
5ta edición
Rivas-Santiago B, Vieyra-Reyes P, Araujo
Z. The Cellular Immune Response in Pulmonary Tuberculosis.
Invest Clin 2005; 46(4):391-412.
T CD4+ T CD8+Macrófago
Célula Dendritica
Activación
MHC-II MHC-I
ACP
Th1 Th2
IL-12, TNF-α (linfotoxina) e IFN-γ
promoviendo la respuesta inmune
celular y la
activación de macrófagos
IL-4,
IL-10 e IL-13 tienen la capacidad
de modular
negativamente la respuesta Th1
Saposinas, Caspasas.
Inducen apoptosis de
las células huésped
Tc1
Apoptosis
macrófagos
Células de Langhans
Adaptado de Immunol. Rev., 219:167
Fagocitosis, Granulocinas que
perforan pared el MT
secreción de IFN-γ´.
Lisis de células infectadas
por la interacción mediada
por las acción de perforinas
actividad micobactericida
directa
SUSTANCIAS INHIBITORIAS DEL LSVA
PARTICIPACIÓN DE MACROFAGOS
ALVEOLARES (FAGOCITOSIS Y
ACP)
PARTICIPACIÓN DE
NEUTROFILOS Y
CITOCINAS.
PARTICIPACIÓN DE LINFOCITOS
CD4,CD8,NK
RECEPTORES TOLL –LIKE
RECEPTORES SCAVENGER
RECEPTORES MANOSA, CP.
NO, H2O2,
MyD88
IRAK
TNFα,IFNγ,IL6,-12- 15 -18,
CÉLULAS EPITELIOIDES,
CELULAS GIGANTES
ACTIVACIÓN
TNFα
IFNγ
ACP
CENTRO
CASEOSO
Homer L. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 21 – 31
GRANULOMA
GANGLIOS
REGIONALESLa infección latente se establece en
microambientes microaerofilos donde
el bacilo se adapta, modificando la
expresión de muchos de sus genes,
alterando su metabolismo y de esta
manera desacelerando su replicación y
sobreviviendo en ambiente pobres de
oxigeno por muchos años.
GRANULOMA
GANGLIOS
REGIONALES
VÍA LINFÁTICA, BRONCOGENA
VÍA HEMATOGENA
MEMBRANA ALVEOLO - CAPILAR
HEMAGLUTININA DE UNIÓN A HEPARINA
(PROTEINA DE ADHESIÓN QUE FAVORECE LA
ENDOCITOSIS DEL BACILO POR LAS CÉLULAS
ENDOTELIALES)
SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE
EN TUBERCULOSIS
SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA.
REACCIÓN PARADOJAL.
RESTAURACIÓN INMUNE.
(2 – 45%)
COINFECCIÓN TBC/VIH INFECCIÓN TBC – VIH (-)
VIH – CARGA VIRAL.
MICOBACTERIUM TUBERCULOSO
LINFOCITOS CD4.
MACROFAGOS.
MICOBACTERIUM TUBERCULOSO
LINFOCITOS CD4.
MACROFAGOS.
TARGA
TTO ANTITUBERCULOSO
TTO ANTITUBERCULOSO
French M A, Price P, Stone S F. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 1615–1627.
Breen R A, Smith C J, Bettinson H, et al. Paradoxical reactions during tuberculosis treatment in patients with and without
HIV co-infection. Thorax 2004; 59: 704–707.
PACIENTE VIH(+), CON CD4+=35, CARGA VIRAL: 1300 000, CON TBC GANGLIONAR CULTIVO (+) SENSIBLE A
RIFAMPICINA E ISONIACIDA Y QUE INICIA TARGA CON ESTAVIDUINE, LAMIVUDINE Y EFAVIRENZ. PRESENTO IRIS A
PARTIR DE LA 1RA SEMANA DE INICIO DE TARGA Y QUE DURO MÁS DE 6 MESES. RECIBIÓ TTO ESPECIFICO,
TARGA Y CORTICOIDES REMITIENDO EL CUADRO.
Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23
Immune reconstitution inflammatory syndrome in non-HIV immunocompromised patients
Hsin-Yun Suna,b and Nina Singh
Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:394–402
IRIS
NUEVOS FACTORES DE RIESGO
Susceptibilidad genética a desarrollar enfermedad
tuberculosa.
Presencia de cepas bacilares «virulentas» (con potencial
inmumodulador).
Presencia de cepas adaptadas a metabolismo lento y
ambientes microaerofilos.
Uso de nuevos farmacos inmunomoduladores
(inhibidores del TNF como el infliximab, etanercept y
adalimumab).
Hipovitaminosis (vitamina D).
Estados que alteren la funcionalidad del LSVA (tabaco,
Asma).
Disfunción del endotelio alveolo-capilar (EPID,EPOC,
Asma).
EMAIL:
WEBs:
http://neumovida.es.tl
http://www.slideshare.net/ALDORENATO/presentations
GRACIAS
