Fenilcetonuria

Es una rara afección en la cual un bebé nace sin la capacidad para descomponer apropiadamente

un aminoácido llamado fenilalanina.

Causas

La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria, lo cual significa que se transmite de padres a

hijos. Ambos padres deben transmitir el gen defectuoso para que el bebé padezca la enfermedad,

lo que se denomina un rasgo autosómico recesivo.

Los bebés con fenilcetonuria carecen de una enzima denominada fenilalanina hidroxilasa,

necesaria para descomponer un aminoácido esencial, llamado fenilalanina. Esta sustancia se

encuentra en alimentos que contienen proteína.

Sin la enzima, los niveles de fenilalanina y dos substancias estrechamente relacionadas se

acumulan en el cuerpo. Estas sustancias son dañinas para el sistema nervioso central y ocasionan

daño cerebral.

Síntomas

La fenilalanina juega un papel en la producción corporal de melanina, el pigmento responsable del

color de la piel y del cabello. Por lo tanto, los niños con esta afección usualmente tienen un cutis,

cabello y ojos más claros que sus hermanos o hermanas sin la enfermedad.

Otros síntomas pueden ser:

Retraso de las habilidades mentales y sociales

Tamaño de la cabeza considerablemente por debajo de lo normal

Hiperactividad

Movimientos espasmódicos de brazos y piernas

Discapacidad intelectual

Convulsiones

Erupción cutánea

Temblores

Postura inusual de las manos

Si la afección se deja sin tratamiento o si no se evitan los alimentos que contienen fenilalanina, se

puede detectar un olor "a ratón" o "a moho" en el aliento, la piel y la orina. Este olor inusual se

debe a la acumulación de sustancias de fenilalanina en el cuerpo.

Pruebas y exámenes

La fenilcetonuria se puede detectar fácilmente con un simple examen de sangre. Todos los estados

de los Estados Unidos exigen una prueba de detección de esta enfermedad para todos los recién

nacidos, como parte del grupo de pruebas de detección para neonatos. Este examen generalmente

se lleva a cabo tomando unas cuantas gotas de sangre del bebé antes de que éste salga del

hospital.

Si la prueba de detección inicial es positiva, se requieren exámenes adicionales de sangre y orina

para confirmar el diagnóstico.

Tratamiento

La fenilcetonuria es una enfermedad que se puede tratar. El tratamiento comprende una dieta

extremadamente baja en fenilalanina, especialmente cuando el niño está creciendo. La dieta se

tiene que seguir en forma estricta, lo cual requiere la supervisión exhaustiva por parte del médico o

del dietista certificado y la cooperación de los padres y del niño. Aquellos pacientes que continúan

con la dieta hasta la vida adulta tienen una mejor salud física y mental. Una “dieta para la vida” se

ha convertido en la pauta recomendada por la mayoría de los expertos y es especialmente

importante antes de la concepción y durante todo el embarazo.

La fenilalanina se encuentra en cantidades significativas en alimentos como la leche, los huevos y

otros alimentos comunes. Además, se encuentra en el edulcorante artificial Nutrasweet

(aspartamo), razón por la cual cualquier producto que contenga aspartamo se debe evitar.

Lofenalac es una leche en polvo infantil especial hecha para bebés con fenilcetonuria que se puede

usar durante toda la vida como fuente de proteína, con un contenido extremadamente bajo en

fenilalanina y balanceada con respecto a los aminoácidos esenciales restantes.

Tomar suplementos, como el aceite de pescado, para reemplazar los ácidos grasos de cadena

larga faltantes de una dieta estándar libre de fenilalanina puede ayudar a mejorar el desarrollo

neurológico, incluso la coordinación motriz fina. Asimismo, se pueden necesitar otros suplementos

específicos, como el hierro o la carnitina.

Expectativas (pronóstico)

Se espera que el desenlace clínico sea muy alentador si la dieta se sigue estrictamente,

comenzando poco después del nacimiento del niño. Si el tratamiento se retrasa o el trastorno

permanece sin tratamiento, se presentará daño cerebral. El desempeño escolar se puede

deteriorar levemente.

Si no se evitan las proteínas que contengan fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir a

discapacidad intelectual hacia el final del primer año de vida.

Posibles complicaciones

Si este trastorno no recibe tratamiento, se presenta discapacidad intelectual grave. El trastorno de

hiperactividad y déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) parece ser el problema más

común que se observa en quienes no siguen estrictamente una dieta muy baja en fenilalanina.

Cuándo contactar a un profesional médico

Consulte con el médico si a su bebé no le han realizado exámenes para fenilcetonuria. Esto es

particularmente importante si algún familiar tiene este trastorno. 

Prevención

Un análisis enzimático puede determinar si los padres son portadores del gen de la fenilcetonuria

(FCU). Asimismo, se puede tomar una muestra de vellosidades coriónicas durante el embarazo

para examinar el feto en búsqueda de esta enfermedad.

Es muy importante que las mujeres con fenilcetonuria sigan estrictamente una dieta baja en

fenilalanina, tanto antes de quedar embarazadas como a través de todo el embarazo, ya que la

acumulación de esta sustancia le causará daño al bebé en desarrollo, incluso sin que éste haya

heredado el gen defectuoso.

Nombres alternativos

FCU; Fenilcetonuria neonatal

Fenilcetonuria

La fenilcetonuria, también conocida como PKU, es un error congénito del metabolismo causado

por la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, lo que se traduce en la incapacidad

de metabolizar el aminoácido tirosina a partir de fenilalaninaen el hígado. Es una enfermedad

congénita con un patrón de herencia recesivo. Es un tipo de hiperfenilalaninemia.

La fenilcetonuria (del inglés phenylketonuria = PKU) es un trastorno del metabolismo; el cuerpo no

metaboliza adecuadamente un aminoácido, la fenilalanina, por la deficiencia o ausencia de una

enzima llamada fenilalanina hidroxilasa. Como consecuencia, lafenilalanina se acumula y resulta

tóxica para el sistema nervioso central, ocasionando daño cerebral.

Antecedentes históricos[editar]

Esta enfermedad, de tipo oligofrénico, fue descrita por primera vez por el médico noruego Ivar

Asbjørn Følling en 1934 cuando detectó la enfermedad en dos niños con retardo motor y mental

cuya madre explicaba que los pequeños tenían un olor peculiar en la orina y el sudor. Éste síntoma

específico recuerda al de los ratones o de establo y se nota en todos los afectados de

fenilcetonuria. Al parecer es provocado por el ácido fenilacético eliminado vía renal y a través de

los poros de la piel. El doctor Følling creó un test con el que pudo detectar la acumulación del ácido

fenilpirúvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro férrico. Følling llamó primero

a la enfermedad imbecillitas phenylpyruvica en virtud de que en las observaciones que hacía de la

enfermedad notaba que esta cursaba con un grave daño cerebral. Posteriormente y durante algún

tiempo la enfermedad llevó su nombre: enfermedad de Følling. No fue sino hasta 3 años después

de la primera descripción de la enfermedad que Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel la bautizaron

como fenilcetonuria, que fue considerado un nombre más específico y con que se le conoce

actualmente. Durante 25 años fue utilizado la prueba de reacción del cloruro férrico de Følling para

la detección de la enfermedad en Europa y Estados Unidos.

En 1947, el doctor George A. Jervis, quien sería director del Instituto para la Investigación Básica

de Problemas del Desarrollo, observó que cuando se administraba una dosis de fenilalanina a

individuos sanos, se elevaba la tasa formación de tirosina, otro aminoácido. Sin embargo, cuando

se suministraba la fenilalanina a individuos que padecían fenilcetonuria, no presentaban tal

elevación. Los avances en el tratamiento no se iniciaron hasta 1953, año en que Jervis demostró

que el defecto enzimático de la enfermedad involucraba la deficiencia de la enzima fenilalanina

hidroxilasa que cataliza la reacción bioquímica que transforma la fenilalanina en tirosina. Ese

mismo año, el doctor alemán Horst Bickel determinó que el exceso de fenilalanina en la dieta era la

causa de la conducta hiperactiva y descontrolada de los pacientes con la enfermedad. Decidió, a

petición de la madre de una de sus pacientes de dos años de edad, crear una dieta baja en

fenilalanina, lo que mejoró sustancialmente la calidad de vida de la niña. A partir de las nuevas

evidencias se publicaron varios trabajos en los que se demostraba la efectividad de las dietas bajas

en fenilalanina, basadas en los hallazgos del doctor Jervis. Estos eventos llevaron a la creación de

los programas de exámenes a recién nacidos que hoy en día se siguen utilizando.

En 1983, los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de Medicina Celular y

Genética, en la Escuela de Medicina Mount Sinai, aislaron e identificaron por primera vez el gen

que codifica la elaboración de la enzima fenilalanina hidroxilasa, cuya carencia es responsable de

la enfermedad.

La fenilcetonuria es una de las enfermedades que son causa de deficiencia mental prevenible,

como el hipotiroidismo congenito.

Etiología de la enfermedad[editar]

La fenilcetonuria tiene como rasgo principal la herencia genética autosómica recesiva, es decir, los

padres son portadores de los genesdefectuosos y al ser traspasados de ambos progenitores, la

enfermedad se expresa en los descendientes.

La causa de la enfermedad es la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de

la dihidropterina reductasa (DHPR). La fenilalanina hidroxilasa cataliza la hidroxilacion de

fenilalanina en tirosina, pero esta reacción solo es posible acoplada a la acción de la dihidropterina

reductasa. Por ello, el defecto o falta de alguna de ellas determina un incremento de

la concentración sanguínea de fenilalanina al impedirse su transformación en tirosina. También se

aumenta la transaminación de la fenilalanina como vía metabólica alternativa, y asimismo se

acumulan los metabolitos fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato. El defecto en la síntesis de FAOH

se debe a una anomalía génica localizada en el cromosoma 12, y el de la DHPR en el cromosoma

4. Existen también formas de la enfermedad con déficits parciales.

El fenilpiruvato es un metabolito neurotóxico que afecta gravemente al cerebro durante el

crecimiento y el desarrollo. Los efectos de su acumulación causan oligofrenia fenilpirúvica,

caracterizada por un cociente intelectual inferior a 20. Los primeros meses de vida, los niños que

padecen esta enfermedad parecen estar sanos. Entre los tres y los seis meses pierden el interés

por el entorno, y al año se evidencia un retraso importante en su desarrollo. Los síntomas suelen

ser retraso psicomotor, cuadros psicóticos de tipo autista, convulsiones, síndrome de

West, convulsiones generalizadas y un eczema facial muy rebelde. Por lo general su desarrollo

físico es bueno, tienden a tener el cabello más claro que sus hermanos, piel clara, y presentan

un olor característico a paja mojada.

La técnica de Guthrie es la prueba que se utiliza para determinar esta enfermedad. Consiste en la

detección de la fenilalanina mediante la inhibición que el metabolito β-2-tienialanina, derivado de la

fenilalanina, produce sobre el crecimiento del Bacillus subtilis (cepa ATCC 60.51). El test de

cribado tiene una sensibilidad y especificidad cercanas al 99%.

Incidencia[editar]

Se estima que uno de cada 10.000 nacimientos puede presentar la enfermedad. Gracias a las

pruebas de diagnóstico en neonatos es fácilmente detectable mediante los

exámenes metabólicos habituales.

Los datos sobre la frecuencia de la fenilcetonuria en la población total de Europa y Norteamérica

son exactamente iguales entre 2-6 casos por cada 100.000 habitantes. Donde es considerada más

frecuente esta enfermedad es en los países del norte de Europa, donde son más corrientes los

matrimonios entre vecinos y familiares.

El gen patológico es, al parecer, considerablemente más raro en las razas de color y los judíos que

en los indoeuropeo. También es posible que el pequeño número de casos publicados sea debido a

la falta de control rutinario de la orina. En China no se ha dado hasta ahora ningún caso de

enfermedad de este tipo. También entre los europeos del sur, los indios de América del Norte y los

gitanos la enfermedad aparece en muy pocas ocasiones. En Alemania viven actualmente unos

2.000 enfermos de este tipo.

Cuadro clínico[editar]

Los primeros síntomas de la Fenilcetonuria se manifiestan algunas semanas después del

nacimiento, iniciándose con una elevación en el plasma de la fenilalanina hasta un nivel 30 veces

superior al normal y por la excreción de ácido fenilpirúvico por la orina. Debe ser tratado

tempranamente para evitar la acumulación de este aminoácido en la sangre, y así un daño en

el desarrollo del cerebro. Aquellos que modificaron sus conductas alimenticias a tiempo, tendrán un

desarrollo completamente normal.

Lo importante es que sea detectado al nacer, o en los primeros meses de vida. El portador de

esta anomalía no detectado tempranamente, que nace tras un embarazo normal y sin

complicaciones, se desarrolla durante los primeros meses casi siempre sin mostrar anormalidad

ninguna. Sin embargo Partington encontró, casi en la mitad de los lactantes, la existencia de

vómitos en los primeros meses de vida y en un tercio de ellos una irritabilidad inacostumbrada. En

una proporción similar de casos, a los padres ya les había llamado la atención un desagradable

olor del cuerpo del niño. Una parte de ellos mostró dermatosis eczematiformes durante el primer

trimestre, 7 de 36 ya había tenido en el primer año de vida ataques convulsivos. A los 9 meses

llama la atención el retraso en el desarrollo psicomotor.

Datos físicos[editar]

Es importante aclarar que el fenilcetonúrico detectado al nacer, no presenta ninguna anomalía ni

rasgo distintivo, a excepción de una alimentación diferente. Pero aquellos fenilcetonúricos no-

tratados pueden presentar cierta tendencia a la baja estatura, y también se han descrito casos con

tallas superiores a las frecuentes. La dentición suele retrasarse hasta después del undécimo mes.

La gran mayoría de los fenicetonúricos muestran una piel clara, ojos azules, y color claro del pelo.

Alrededor del 10% poseen cabellos oscuros. La pobreza de pigmentos llama más la atención en

los pueblos de cabellos oscuros. La piel de los portadores además de ser clara es muy suave

aterciopelada y muy sensible.

Datos conductuales[editar]

Se espera que el desenlace clínico sea muy alentador si la dieta se sigue estrictamente,

comenzando poco después del nacimiento del niño; pero si el tratamiento se retrasa o el trastorno

permanece sin tratamiento, se presentará daño cerebral. El desempeño escolar se puede

deteriorar levemente.

Si no se evitan las proteínas que contengan fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir a retardo

mental hacia el final del primer año de vida.

Características clínicas raras[editar]

Cifosis .

Pies planos .

Espina bífida .

Sindactilia  en los dedos de los pies.

Bloqueo cardiaco intraventricular.

Hipogenitalismo.

Dermografismo .

Sensibilidad a la luz.

Hipersegmentación de las células neutrófilas de la sangre.

Disminución de la tolerancia a la galactosa.

Metabolismo basal  ligeramente elevado.

Las etapas del desarrollo habitual, la edad en la que el niño se sienta y habla, a veces, se alcanzan

a la edad normal, pero, de ordinario, se retrasa. En la edad límite en que debe esperarse que el

niño normalmente realice estos actos, el 35% no puede andar y el 63% no puede hablar.

Estos niños, en general, tienen un peso y talla promedio por debajo del correspondiente a su edad.

En la mitad de los casos tiene microcefalia y prominencia del maxilar.

Sus movimientos son lentos y patosos y a menudo suelen adoptar la posición de sastre. Las

anomalías del tono muscular que contribuyen a estos cambios son de origen neurológico.2 de cada

3 pacientes tienen hiperreflexia tediciosa e hipercinesia sobreañadida estos últimos son voluntarios

y muy variados.

Diagnóstico[editar]

El diagnóstico de la enfermedad se hace, prácticamente siempre, con ayuda de la positividad de la

prueba del cloruro férrico en la orina. Existen casos raros en los que no se encuentra el ácido

fenilpirúvico en la orina siempre, sólo cuando se ha expuesto al niño a una sobrecarga dietética o

cuando tiene fiebre este aparece estos casos se consideran como defectos parciales

Biología hereditaria[editar]

En una familia que presente un miembro con enfermedad manifiesta existe una probabilidad del

25% de que el próximo embarazo nazca de nuevo un portador de la anomalía. La transmisión se

reparte por igual en los dos sexos.

En la mayoría de los casos los padres son normales. A menudo están emparentados entre sí, y

raramente tienen otros parientes afectados. El nacimiento de niños normales de madres

fenilcetonúricas establece el hecho de que el feto no recibe ningún daño irrecuperable por las

anormalidades metabólicas de la madre.

Cuando en la familia del niño han existido portadores de la anomalía debe repetirse la prueba de

Følling varias veces porque puede ocurrir que el ácido haya desaparecido al pasar unas horas. En

los pañales el ácido se mantiene solo unas horas.

Inmediatamente después del nacimiento la prueba del cloruro férrico suele ser negativa. La

positividad más precoz se inicia a los 14 días y la más tardía a los 35.

Tratamiento[editar]

Una terapéutica de la fenilcetonuria ( proteína de la leche ) es proporcionar solamente la cantidad

de fenilalanina que se necesite para el crecimiento y la reparación de los tejidos. La reducción de la

cantidad de fenilalanina, con dietas en las cuales las proteínas se sustituían por una costosa

médula de aminoácidos puros sirve para que se mantengan en el cuerpo un nivel de concentración

de fenilalanina tolerable.

Se ha intentado conseguir una reducción en la eliminación de ácido fenipirúvico por medio de la

administración de dosis elevadas defructosa. Las experiencias adquiridas con una dieta pobre en

fenilalanina solo alcanzan hasta ahora para controlar durante pocos años la evolución de estos

enfermos, pero ya puede asegurarse que con la iniciación precoz de esta terapéutica dietética se

garantiza un desarrollo psíquico del niño aproximadamente normal.

El mismo recetario en versión juego flash en: http://www.fenilcetonuria.es/node/48#

Kuvan™ (Sapropterin dihydrohchloride) para PKU[editar]

Kuvan™ (sapropterin dihydrohchloride), conocido anteriormente como Phenoptin™, es el primer

fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de la fenilcetonuria, en diciembre de 2007.

Designado fármaco huérfano en los Estados Unidos y la Unión Europea; Fast Track ha concedido

en los Estados Unidos BioMarin socio de Merck Serono (una división de Merck KGaA, Darmstadt,

Alemania) que presentó una solicitud de autorización de comercialización (MAA) a la Agencia

Europea de Medicamentos (EMEA) en noviembre de 2007.

Sapropterin dihidrocloruro, el ingrediente activo en Kuvan, es una forma sintética de 6R-BH4 que

actúa como cofactor esencial de la enzima que funciona en conjunción con HAP para metabolizar

el aminoácido fenilalanina (Phe).

Duración del tratamiento dietético[editar]

No se ha podido conseguir hasta ahora saber el tiempo durante el cual debe administrarse a estos

enfermos la dieta pobre en fenilanina. Algunos autores defienden que la dieta debe seguirse

durante toda la vida mientras que otros opinan que esta dieta puede suprimirse alrededor de los 10

años de vida.

La fenilalanina no puede suprimirse totalmente de la dieta, porque es un componente esencial de la

alimentación. Aún en el mismo paciente la cantidad necesaria puede variar en diversas etapas de

su vida.

Debe haber un equilibrio entre el aporte mayor y menor que sea lo suficiente en cantidad como

para tener una máxima eficacia, disminuyendo el riesgo de toxicidad. Un aporte bajo en fenilalanina

puede también ser fatal a la larga.

Niñas con Fenilcetonuria, diagnosticadas y tratadas de manera temprana, han llegado a la edad

fértil sin retraso mental. Sus hijos, en principio no fenilcetonúricos, pueden sufrir intraútero los

efectos de la elevación, más o menos moderada y persistente, de la Fenilalanina en la sangre

materna, que no tiene efecto significativo en la madre. Estos niveles elevados pasan a través de la

placenta, y pueden dañar al feto cuyos órganos están en desarrollo. Los efectos encontrados han

sido: cardiopatías congénitas, retraso del crecimiento intrauterino, cerebros muy pequeños y

retraso mental. Afortunadamente hoy sabemos que esto puede prevenirse con instauración de un

buen control dietético desde antes del embarazo y durante todo el embarazo.

Alimentos que contienen fenilalanina[editar]

Leche materna

Leche de vaca y derivados

Huevos

Pollo

Cerdo

Ternera

Salmón

Sardinas

Gambas

Caballa

Mero

Cereales

Patatas

Harina

Soja hola

Habas

Arroz

Hallazgos patológicos[editar]

La fenilcetonuria fuera del sistema nervioso central no produce alteraciones patológicas

sobresalientes. Los cambios que han podido ser observados en el sistema nervioso central afecta

a la desmienilización de los axones de las áreas motóricas y frontal del cerebro, si bien aún se

desconoce el mecanismo fisiológico real por el que cuál la acumulación de fenilalanina en el

cerebro produce la deficiencia mental observada en los sujetos sin tratar. Hallazgos ocasionales

han señalado alteraciones inespecíficas del hígado, alteraciones del tipo de la hipoplasia en la

glándula pituitaria o en las gónadas.

Procedimiento práctico[editar]

El sabor de todos los preparados que contienen proteínas tras la hidrólisis ácida es desagradable,

por tanto su aporte proporciona considerables dificultades sobre todo en los periodos iniciales. Tras

un período de adaptación la mayoría de los pacientes toleran fácilmente su ingesta. En los últimos

años las farmacéuticas han avanzado mucho en la mejora de los sabores y de la presentación de

los complementos nutricionales que los pacientes con PKU deben tomar.

Después de haber planteado el diagnóstico se recurre a una alimentación totalmente libre de

fenilalanina durante 10-20 días de esta forma se calcula el nivel exacto de proteínas que el

paciente necesita. Este procedimiento se hace con todos los pacientes pues cada uno necesita

cantidades especiales exactamente calculadas.

Pronóstico[editar]

Actualmente se está investigando con dietas pobres en fenilalanina en pacientes de hasta cuatro

meses de vida desarrollándose los niños normalmente en todos los aspectos. En lactantes de

mayor edad y sobre todo, en los niños pequeños, la mayoría de las veces las lesiones del sistema

nervioso central son ya tan avanzadas e irreversibles que aún con una dieta especializada, solo

puede conseguirse una escasa o moderada mejora del paciente con respecto a su capacidad

psíquica.

Salvo raras excepciones, los pacientes que no son tratados terminan cayendo en retraso mental.

Las posibilidades de supervivencia están acortadas sobre todo para los pacientes con retraso

mental profundo