Actualización en Enfermedades Raras Metabólicas

XI Reunión Asociación Andaluza de Neurociencias del Desarrollo, Cádiz, 10 Mayo 2013

Pablo Sanjurjo CrespoUnidad de Metabolismo

Hospital de Cruces

Pablo Sanjurjo CrespoUnidad de Metabolismo

Hospital de Cruces

Actualización EIM

• Por gran diversidad necesidad de centrarse atendiendo a la frecuencia, repercusión neurológica y tiempo de exposición en:

• PKU• Acidemias Orgánicas• Ciclo Urea/Hiperamoniemia• Excusarme de comentar clásicas enfermedades

neurometabólicas como la A. Glutárica y E. Mitocondriales

Fenilcetonuria: Generalidades

• Frecuencia: 1x10.000 recién nacidos

• Genética: habitualmente dobles heterozigotos de mutaciones alélicas diferentes

• Fisiopatología: neurotoxicidad de FA y déficit de: tirosina, otros nutrientes.

• Diagnóstico: Detección Neonatal

• Sintomatología actual: capacidad abstracción limitada, síndrome de déficit atención-hipermotilidad

• Tratamiento: Dieta limitada en fenilalanina

1 Fenilalanina-hidroxilasa

Metabolismo de la Fenilalanina

Sobrecarga de Phe

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

-5 0 5 10 15 20 25Tiempo (h)

Fen

ilala

nina

, tiro

sina

(um

ol/L

)

Fenilalanina

Tirosina

Tiempo Resultado Resultado(h) Fenilalanina Tirosina

(umol/L) (umol/L)-3,5 595 28 Basal, toma de Phe0 1394 30 Máximo, toma de BH44 1210 1258 851 73 Descenso del 39%24 638 65

Sobrecarga de Phe

0

500

1000

1500

2000

2500

-5 0 5 10 15 20 25

Tiempo (h)

Fen

ilala

nina

, tiro

sina

(um

ol/L

)

Fenilalanina

Tirosina

Tiempo Resultado Resultado(h) Fenilalanina Tirosina

(umol/L) (umol/L)-3,5 910 79 Basal, toma de Phe

0 1967 48 Máximo, toma de BH44 1851 478 1814 107 Descenso del 8%24 1421 97

PRUEBA DE SOBRECARGA: FENILALANINA/BH4

Glucomacropéptido y PKU

• Es un péptido grande obtenido en la industria láctea a partir de la caseína que contiene cantidades muy pequeñas de fenilalanina (2mg/g) y elevadas de treonina.

• De fácil introducción en la dieta en: harina, chocolate, puding, bebidas deportivas, snacks.

• Está probado en ratones donde logra descender 20% la fenilalanina.• La retención de N2 es superior con una proteína que con mezcla de

aminoácidos.• Podría descender tanto la fenilalanina plasmática como la cerebral.• Disminuye la sensación de hambre a través de un descenso de la

grelina

• Proporciona una fuente importante de LNAA que compiten con FA enel paso BHE.

DIETARY THREONINE REDUCES PLASMA PHENYLALANINE LEVELS IN PATIENTS WITH HYPERPHENYLALANINEMIA.P Sanjurjo, L Aldámiz, G Georgi, J. Jelinek, JI Ruiz, and G Boehm.J Pediatr Gastr Nutr 2003;36:23-26

* two-period cross-over analysis: p (treatment) = 0.0234

0

200

400

600

800

1000

µm

ol/l

µm

ol/l

prepre post post

Group 1: Start with THR Group 2: Start with placebo

THRPlacebo

0

200

400

600

800

1000THR Placebo

pre prepost post

Plasma THR Plasma PHE Plasma THR Plasma PHE

PKU: Razones de diet for life

• La maduración axonal es continua• La síntesis proteica cerebral disminuye con el exceso de

fenilalanina• En PKU, las alteraciones de la MRI cerebral se

correlacionan con el grado de hiperfenilalaninemia.• Mejoría en adultos de MRI al introducir la dieta• Manifestaciones clínicas al suprimir la dieta: agorafobia,

trastornos del humor, de la conducta, disminución de memoria y lentitud de la respuesta reactiva. Ocasionalmente síntomas graves como paraparesia espástica y convulsiones.

Acidémias Metil-Malónica y PropiónicaIntroducción: Características comunes

• Herencia: autosómico recesiva

• Frecuencia: 1x50.000 RN

• Bioquímica: Imposibilidad de catabolizar el propionato y

necesidad coenzimática (adenosyl-cobalamina/biotina)

• Complicaciones: neurológicas, digestivas, cardiológicas

• Seguimiento: Descompensaciones con acidosis

e hiperamoniemia

• Tratamiento: Limitación cuantitativa y cualitativa de proteínas

Acidemias Orgánicas: PropiónicaActualización Fisiopatologica (órgano diana: Cerebro)

• La acumulación mitocondrial de propionyl-CoA parece el factor más relevante que aumenta metil-citrato ( por condensación con oxalacetato) y el 3-OH-propiónico (exceso sustrato impar en β-oxidación). Estos metabolitos se comportan como neurotoxinas impidiendo el acoplamiento metabólico: astrocitos/neuronas.

• Disfunción mitocondrial: por aumento de ROS y expresión génica alterada.

• Alteración neurotransmisión glutaminérgica y excitotoxcicidad• La cetoacidosis se debe a inhibición de cetolisis por exceso de

propionyl-CoA y la deficiencia en CoA al atrapamiento molecular.• La infiltración grasa hepática por inhibición secundaria de β-oxidación• La hiperamoniemia e hiperglicinemia traducen también las

interferencias en NAGS y clivaje de glicina• Neutropenia: el exceso de propiónico impide la maduración y

crecimiento de las células de medula ósea

AMM y AP: Hipótesis y Neuropatología de Complicaciones Cerebrales

• Deplección succinyl-CoA (alteración de Krebs y cadena respiratoria), Disfunción Mitocondrial

• Vacuolización materia gris, degeneración espongiforme de sustancia blanca, Astrocitos Alheimer tipo II

• Necrosis bilateral globus pallidus

• Estudios RMN: dilatación ventricular, anomalías sustancia blanca periventricular, adelgazamiento cuerpo calloso

• ¿Juega papel un posible déficit de creatina?

Aproximaciones terapéuticas específicas de mutación

Terapia antisentido: Morfolinos

OBJETIVO: Restablecer el splicing normal.Cotrasfección en fibroblastos del paciente que porta la mutación intrónica IVS7-15479T>C

con oligonucleótidos antisentido tipo morfolino (AMOs). Se ha demostrado que la inserción de 123pbdetectada en su perfil transcripcional es

causante de enfermedad, y que la terapia antisentidoaplicada in vitro es efectivapara mutaciones que generan inserción de pseudoexones.

Exon 7 ag Exon 8ag gTaggtgt

GTΨΨAT

U1 GTΨΨAT

U1

GTΨΨAT

U2

GTΨΨAT

U2

....gag

Exon 8123 bpExon 7 Exon 8Exon 7

AMO

M0 10 20 µµµµ

ex7 123pb

ex7ex8

ex8

RECUPERACIÓN DEL mRNA RECUPERACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

9% 23%

PMM

AUMENTO DE LA EXPRESIÓN DE LA PROTEÍNA

C 0 20 µΜµΜµΜµΜ

0,0

5,0

10,0

15,0

C 0 20 µµµµM

mU

/mg

**

mU

/mg

Acidemia Metil-malónica y Transplante

• El transplante renal indicado en la complicación de IRC plantea el inconveniente que la enfermedad metabólica general persiste y puede afectar el riñón transplantado. Sin embargo la pequeña actividad enzimática de este puede ayudar disminuyendo las descompensaciones.

• El transplante hepático/hepatocitos indicado sobre todo en formas neonatales graves, no parece proteger sobre complicaciones neurológicas (episodios stroke-like tras el transplante) y en algunos pacientes no ha evitado la enfermedad renal. En todo caso debe ser bastante precoz

• El transplante hepato-renal, en teoría ideal, puede tener morbi-mortalidad algo mas elevada.

Fig 3: Modulación Farmacológica del Ciclo de la Urea

Arginine/AgmatineNAGS/NAG

CARBAGLU

Diagnóstico bioquímico

• Gasometría: alcalosis respiratoria ( fases precoces)

• Anión Gap:Normal

• HRF:normal

• Orina:normal

• Glucosa:normal

• Urea:disminuida

• Amonio:elevado

� Importancia de la extracción y transporte de la muestra

� Tubo en EDTA ( tubo lila) en vacío

� Se debe conservar en hielo� Análisis inmediato

Encephalopathy in hyperammonemia

UCDCirrhosis

Muscle Kidney

Increase of Ammonia

Glia

Neurons

Ammonia Glutamine

Glutamine Glutamate

Ammonia

Glutamine

Ammonia Synthesis

Ammonia Excretion

ATP

NMDA activation

EdemaEnergetic def

Neuronal damage

Brain

Ammonia >1000 umolHyperammonemia >12-24h

Loss of symbiotic relationshipbetween astrocytes/neurons

Encefalopatia en Hiperamoniemia: Causas

Exceso Glutaminaintraastrocitaria

Exceso glutamatoextraneuronal

Trastornos del manejode agua y potasio en elespacio perisináptico

Toxicidad directa del amonio

AquaporinasProteína glialfibrilar ácida

Hiperexcitabilidad

EDEMA

α-cetogl.desh.CataplerosisC. Krebs

ValoraciValoraci óón de la amonemia neonataln de la amonemia neonatal

Leonard JV. Lancet 2000; 356: 583Leonard JV. Lancet 2000; 356: 583--77

0

100

200

300

400

500

600

Amonio

Posible Adquirida

EIM

Severa

µmol/L

Inicio de dialisis:350 µmol y/o incremento > 100 µmol cada 2 o 3 horas Mathias R. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1069Mathias R. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1069--10801080

Zona de seguridad

< 180 µmol/L

MMéétodos de depuracitodos de depuraci óónn

MMéétodos de depuracitodos de depuraci óón: ECMOn: ECMO

ValoraciValoraci óón de los mn de los m éétodos dialtodos dial ííticosticos

Aclaramiento (ml/min) = Flujo sanguineo x (Amonio pre –post)Amonio pre

Aclaramiento de amonio (ml/min)

Tiempo medio (horas)

D.Peritoneal 3-5 >24

CVVH 8 12 - 20

CVVHD 20 7

Hemodiálisis 30 1 - 4

ECMO 220 < 0.5

UCD y Protección Neurológica

• Hipotermia

• Inhibidores NMDA: Memantine, MK-801

• Inhibidores síntesis glutamina (methionine sulfoximine como inhibidor de la glutamina-sintasa).

• Manejo aquaporinas ?

• Creatina, Carnitina/Acetil-carnitina

Hipotermia. Mecanismo de Acción.

• Comentario 1.•

Hipotermia:

Aumenta pH cerebral, glicolisis, síntesis ATP

Aumento flujo cerebral y ahorro de energía

Mejoría de la Función Neuronal.

Disminuye la cascada de neuroexcitabilidad

UCD and Neuroprotección: Hipotermia

• Tipos: Local y general

• Formas: Leve y profunda

• Hipotermia leve y general (temperature rectal : 33-34º, ritmo cardíaco:100/m)

• Combinación hipotermia y hemofiltración

COOL CAP

TOTAL BODY COOLING

Valoración Encefalopatía. Test de Thompson.

Valoración 0 1 2 3Tono Normal Hipertonía Hipotonía FlacidezConsciencia Normal Hiperalerta,mirada fija Letargia ComatosoConvulsiones Normal < 3 día > 2 diaPostura Normal Puño cerrado, pedaleo Flexión distal DescerebraciónMoro Normal Incompleto AusenteSujeción Normal Pobre AusenteSucción Normal Pobre Ausente/muerdeRespiración Normal Hiperventilación Apneas cortas ApneaFontanela Normal Llena, no tensa Tensa

Thompson CM, Acta Paediatr Scand 1977

15

5

aØ

Ø

EEG integrado por Amplitud. aEEG.

MRS en el control evolutivo de UCD

Conclusiones

• El sistema nervioso es la diana fisiopatológica de la mayoría de las enfermedades congénitas del metabolismo.

• Podemos y debemos mejorar cualitativamente los aspectos nutricionales de las enfermedades metabólicas que responden a limitación de proteínas o aminoácidos.

• La actuación urgente y las nuevas posibilidades terapéuticas pueden mejorar el pronóstico vital y neurológico de los pacientes.

PKU Materna- Tratamiento

• Gestación programada y controles FA (2xS y 3xS)

• Dieta preconcepcional: CI del niño superior*

• Mantener niveles de fenilalanina entre 1,5-5 mg/d (100-250 umol/L).: CI del niño correlación inversa*

• Suplementación BH4 ?: 50-100mg/200mg/300-400mg

• Suplementación con tirosina ?: 100 mg/Kg/d (2º-3ºT)

• Control de posible déficit de carnitina, LC-PUFA o micronutrientes (Fe, Zn)

• * Factors influencing outcomes in the offspring of mothers with Phenylketonuria during pregnancy: the importance of variation in meternal blood phenylalanine. Am J Clin Nutr 2008;88:700-5.

Acidemias Orgánicas: PropiónicaActualización Evolución y Tratamiento

• M. Tuchman: días antes de la descompensación aguda (cetoacidosis sin hiperamoniemia) se observa un incremento de la relación PC/C : La crisis no es evitada por el aumento de suplementación con carnitina.

• Las hormonas anabólicas (tipo GH) pueden ser de utilidad pero requieren más estudios sistemáticos

• El transplante hepático mejora la alteración metabólica general y el pronóstico aunque no modifique el metabolismo cerebral del propionato. También de utilidad en miocardiopatía tardía (descenso de AG impares?)

Fenilcetonuria y Lactancia Materna

• Siempre que sea posible es preferible utilizar la leche materna que para cubrir las necesidades de fenilalanina y parte de las energéticas.

• Dado que una lactancia materna ad libitum supera la tolerancia de fenilalanina se utiliza un preparado exento de fenilalanina para cubrir el resto de las necesidades nutricionales que se ofrece al lactante antes de cada tetada.

• Los niveles adecuados de fenilalanina se controlan mejor con lactancia materna.

Evolutivo PKUFenilcetonuria: Test Psicométricos

Edad Test Autor Finalidad

Neonatal NBAS Brazelton1973

Comportamiento yCompetencia neonatal

Lactante Denver Fravenburg1967

Motricidad fina y gruesa,social y lenguaje

Gesell Gesell 1921 Conducta motora, lenguajey conducta social

McCarthy

Mc Carthy1972

Puntuaciones cognitivas ymotóricas

4-16 años Weschler Weschler1967/1993

Inteligencia general,verbal y manipulativa

AMM y APAnorexia: Fisiopatología

• Exceso de propionato, nº elevado de infecciones intercurrentes.

• Alteración del neurodesarrollo (formación conexiones cerebrales) y alteración neurotransmisores.

• Falta de sentido de hambre, de aprendizaje de comer, por ingesta calórica constante ?

• Puede estar presente desde el diagnóstico

• Es bastante probable en el seguimiento o aparece con las intercurrencias

• El parámetro mas fiable de indicación de gastrostomía es el estancamiento de la talla

Mitochondrion Cytosol

Citrulline

Ornithine

Aspartate

Arginine

Urea

ARG1

OTC

NH3 + HCO3

Carbamoyl-phosphate

Glutamate

NAGS

N-Acetylglutamate

Fumarate

Argininosuccinate

Malate

+ 2 ATP

+ H2O

+ 1 ATP

CPS1

ORNT1

+

Oxalacetate

Aspartate cycle

Urea cycle

Citrin

Glutamate

ProlineP5CS

Orotic acid

OMP

UMP

Orotidine

Uridine, Uracil

Citrulline

NO NOS

OAT

ASL

ASS

∆1-Pyrroline-5-Carboxylate

+

Glutamine

GS

NH3

Acetyl CoA

GLS

NH3

ORNT1

Cytosol

Urine

EL CICLO DE LA UREA Y SUS ALEDAÑOS

Planificación del Tratamiento

Proteína de la dieta

Proteína corporalNHNH44++Ciclo de

la urea

Evitar el catabolismoAPORTES DE ENERGÍA SIN PROTEINA

Aumentar la excreción:BENZOATOFENILBUTIRATODIALISIS

Favorecer:ARGININA

SUPRIMIR LA INGESTA DE PROTEINA

FÁRMACOS READ-THROUGH: sustancias que eliminan una mutación de parada actuando a nivel del mRNA, reduciendo la eficacia de la maquinaria de traducción-terminación añadiendo

un aminoácido en el codon prematuro de parada (PTC)

AMINOGLICÓSIDOSGentamicinaGeneticina

ATALURENPCT124

Organización de los EIM en un Hospital TerciarioNecesidad de Stock de Fármacos y Productos

Dietéticos Especiales

• Presentación aguda de algunos EIM

• No ser de carácter habitual

• Eventualmente no comercializados o de difícil adquisición

• Algunos con necesidad de preparación instantánea o con características de utilización o dosificación específicas.

Organización de los EIM en un Hospital TerciarioALERTA INFORMATICA

• De gran utilidad para la atención al paciente metabólico en fase aguda

• Posibilidad de que un paciente acuda a muy diferentes lugares del Hospital (traumatología, obstetricia, urgencias adultos).

• Perentoria necesidad de adaptarse a sus necesidades dietéticas y farmacológicas

ClasificaciClasificacióón Hiperfenilalaninemias n Hiperfenilalaninemias

Cifras Phe

(mg/dL)2

Tolerancia Phe

(mg/Kg/día)2

Tolerancia media a Phe (mg/día)2

Frecuencia en España3

PKUC >20 < 20 250 - 350 15,70%PKUM >10-20 20 - 25 350 - 400 9,00%PKUS >6-10 25 - 50 400 - 600 23,00%HFAB 2,5-6 >50 >600 47,7%

Clasificación de los pacientes con deficiencia de PAH según la tolerancia a Phe a los 5 años de edad, junto con la frecuencia de estos fenotipos en la población.1) según Bartholome, 19812) según Güttler, 1980; Güttler y Guldberg, 1996.3) según Desviat et al, 1999.

Fenilcetonuria

Introducción Fenilcetonuria

Principales problemas del PKU adulto

• Neurológicos y Neuropsicológicos: ninguno o menores en casos de mantener dieta, posibilidad de graves si se suprime la dieta: epilepsia, ataxia, alteraciones conducta y problemas psiquiátricos.

• Déficit vitaminas: especialmente Vit B12

• Osteoporosis• PKU Materna

PKU: Tratamiento Futuro

• Limitaciones del tratamiento actual: 1. Dieta de por vida muy restringida2. Efectos secundarios dieta prolongada con AA ?3. Posible afectación ósea a pesar de la dieta4. Desacoplamiento a la dieta puede generar ciertos

trastornos neurológicos e incluso enfermedades neurodegenerativas en el adulto

5. PKU Materna• Investigación en terapia celular y genética: Transplante

hepático vs. Hepatocitos. Vectores virales

El Sistema de Información Puesto Clínico Hospitalario(P.C.H.) es un sistema de información de desarrollo propio, hecho a medida para los Hospitales de Osakidetza/Servico Vasco de Salud.

Este software está desarrollado en lenguaje CENTURA v.2.0-PTF3 contra base de datos Oracle v8 y DB2 UDB para iseries.

En el módulo de P.C.H.-Urgencias es donde se ha implantado la nueva funcionalidad de AVISOS PEDIÁTRICOS que el Dr. Sanjurjo ha desarrollado.

Alerta Informática

Variables del Pronóstico de los EIM

HOSPITAL

Experto con formación específicaUVI con técnicas dialíticasSeguimiento estructuradoAlarma InformáticaProtocolos para intercurrenciasStock adecuado de fármacosStock de dietéticos especiales

PACIENTE Y FAMILIA

Aceptación de la enfermedadEntender la enfermedadEfectuar medidas domiciliariasBuen ambiente familiar y socialAdherencia al tratamientoAjustarse a las recomendacionesdietéticas y de estilo de vida

PRONOSTICO

5757N =

Fenilalanina LA/LM

Lactancia artificialLactancia materna

30

20

10

0

-10

30

RangoIdeal

Sobrecarga de Phe

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

-5 0 5 10 15 20 25Tiempo (h)

Fen

ilala

nina

, tiro

sina

(um

ol/L

)

Fenilalanina

Tirosina

Tiempo Resultado Resultado(h) Fenilalanina Tirosina

(umol/L) (umol/L)-3,5 595 28 Basal, toma de Phe

0 1394 30 Máximo, toma de BH44 1210 1258 851 73 Descenso del 39%24 638 65

Sobrecarga de Phe

0

500

1000

1500

2000

2500

-5 0 5 10 15 20 25

Tiempo (h)

Fen

ilala

nin

a, ti

rosi

na (

umol

/L)

Fenilalanina

Tirosina

Tiempo Resultado Resultado(h) Fenilalanina Tirosina

(umol/L) (umol/L)-3,5 910 79 Basal, toma de Phe

0 1967 48 Máximo, toma de BH44 1851 478 1814 107 Descenso del 8%24 1421 97

Aminoácidos Neutros (LNAA) y PKU

• Los aminoácidos LNAA son: fenilalanina, tirosina, treonina, valina, isoleucina y leucina, metionina e histidina.

• Las ventajas de la utilización de algunos LNAA en PKU son: aumento tirosina cerebral, disminución de la fenilalanina cerebral, incremento de neurotransmisores, aumento cerebral de LNAA que mejoran función cerebral.

Aminoácidos Neutros (LNAA) y PKUPaso BHE

• Formas de paso: difusión pasiva, receptores ABC, SLC (solute carrier transport), transcitosis y migración de mononucleares

• Muy probable competitividad de paso de la barrera hematoencefálica e intestinal entre diferentes grupos de LNAA.

• Los LNAA tienen tres sistemas de transporte y la ratio LCR/plasma es muy diferente para valina y leucina (baja) que para treonina y glutamina (elevada)

• Es necesario investigar sobre composición óptima de LNAA, efectos secundarios a largo plazo y beneficio a largo plazo en PKU.

• Dosis adultos 18gr/d. Util adultos y ancianos PKU

Glucomacropéptido y PKU

• Es un péptido grande obtenido en la industria láctea a partir de la caseína que contiene cantidades muy pequeñas de fenilalanina (2mg/g).

• Contiene 64 aminoácidos. Es seguro en alimentación y está comercializado.

• De fácil introducción en la dieta en: harina, chocolate, puding, bebidas deportivas, snacks.

Glucomacropéptido y PKU

• Está probado en ratones donde logra descender 20% la fenilalanina.

• Proporciona una fuente importante de LNAA cerebral.

• La retención de N2 es superior con una proteína que con mezcla de aminoácidos.

• Podría descender tanto la fenilalanina plasmática como la cerebral.

BH4 y PKU

• Existen dos preparados BH4 y Sapropterina• No existen datos de comparación de

eficacia pero la sapropterina es más estable a temperatura ambiente.

• La BH4 es cofactor de fenilalanina-hidroxilasa, tirosina-hidroxilasa, triftofano-hidroxilasa, NOS, gliceril-eter-monooxigenasa (oxidación lipídica)

BH4 y PKU: Sobrecarga BH4

• Dosis de sobrecarga: 20 mg/Kg/d• Condiciones del test: niveles basales FA>

400mmol/L• Consideración positividad: redución 30% de

valores basales tras 8-24h.• Alternativas: utilizar dos dosis de sobrecarga,

esperar respuesta a 48h, combinar sobrecarga FA (100mg/Kg) y BH4 (20mg/Kg)

Blau, J Pediatr 150,627-30

BH4 y PKU:Protocolo Sapropterina

• Día 0 (basal): Comprobar niveles FA• Día 1: sobrecarga sapropterina 20 mg/Kg:

comprobar descenso 30% a las 8, 16, 24h• Día 2: no respondedores nueva sobrecarga y

comprobar a las 24h descenso 30%.• Día 3: Ajustar dosis respondedores entre 5-

20 mg /Kg para mantener niveles FA adecuados.

BH4 y PKU:Protocolo Sapropterina

• ¿Qué pacientes deben ser tratados? ¿Todos a cualquier edad?

• Tienen criterios de respuesta: severos 11%, moderados 17% y leves 53%.

• Tipos de respuesta: ninguna, precoz:4-12h, tardía:12-24h

• ¿Qué genotipos?: mutaciones de alta actividad encimática residual, pero también de media y baja.

• PKU materna: experiencia con dosis 100-600 mg/d

BH4 y PKU:experiencia Madrid

• 23 pacientes respondieron:10 muy bien y están en dieta normal y 13 aceptable y persisten con dieta restringida en proteínas/fenilalanina.

• Dosificación entre 5 y 20 mg/Kg/d. Según el tipo de curva de respuesta se proponen una o varias dosis/día. Es necesario individualizar.

• Como efectos secundarios: rehúso del tratamiento, discontinuación.

Sapropterina: experiencia USA

• Actualmente las hiperfenilalaninemias pueden clasificarse en: 1-PKU clásicas 2- PKU leves 3-Non PKU hiperfenilalaninemias y 4- déficit BH4 (incluye alteración del reciclaje).

• Iniciar y mantener el tratamiento si se consigue una reducción de niveles del 30% de FA plamática

• 25% de las hiperfenilalaninemias responden a sapropterina con unaumento medio de tolerancia a la fenilalanina de 29mg/kg/d (Biomarin study)

• Dosis recomendada 5-20 mg/kg/d. Tabletas de 100 mg disueltas en agua o jugo de manzana. Beber 15’ después de disueltas

• Inicialmente debe mantenerse el producto especial y después valorar la posibilidad de retirarlo según ingesta de PAVB, velocidad de crecimiento, adhesión al tratamiento BH4.

PKU y Sapropterina

• Existen déficit de BH4 sin hiperfenilalaninemia (e. de Segawa).

• Existen diferentes test de sensibilidad a BH4: 1-simplificados (Tesis Maria Bueno) 2- Convencionales (sobrecarga/respuesta 24 h) 3-Test de 3 días de sobrecarga/respuesta 4- respuesta a varias semanas 5-Adulto (sobrecarga con proteínas de huevo/leche)

• Se debe completar el estudio del genotipo para inferir sobre la posible respuesta.

• Existe experiencia limitada en el uso gestacional de BH4 pero no parece teratogénico. Actualmente no se recomienda durante la lactancia materna

PKU y Sapropterina

• Cada paciente tiene una dosis máxima de eficacia

• La respuesta respecto a tolerancia de fenilalanina va desde posibilidad de normalizar dieta ( sólo 20%) a diferentes grados de incremento.

• En general mejora la calidad de vida pero requiere controles mas estrechos

• Se han descrito pocos efectos secundarios: cefalea, rinorrea, molestias abdominales.