Dra. Andrea PuppioMateria: Bioquímica Patológica- Universidad Argentina Kennedy

Carrera de Bioquímica

14/7/2014

Andrea Puppio

Aproximadamente 1 en 500 recién nacidos nacen con un error congénito del metabolismo

Son severos, no presentan síntomas específicos

Muchas enzimas involucradas en las rutas metabólicas

Bioquímica complicada

Si no son tratados a tiempo causan daños irreversibles

La mayoría es AR o ligado al X

Algunos pasan desapercibidos

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Afectan el catabolismo de los tres grupos nutricionales de pequeñas moléculas como carbohidratos, proteínas, y ácidos grasosLas rutas metabólicas más importantes se verán en el gráfico siguiente Al ser desordenes dinámicos son tratables ( glucemia, estado ácido base, orina, amonio en orina, aminoácidos en orina, perfiles de acilcarnitina en plasma, etc.)Los desordenes metabólicos causan síntomas antes del nacimiento por lo tanto en algunos casos pueden ser corregidos con cambios en la circulación materna-fetal

Andrea Puppio

Un gen- Una enzimaEn 1923 publicó “Errores congénitos del metabolismo”

Estudió la alcaptonuriaTambién estudió

cistinuria, pentosuriasy albinismo

Andrea Puppio

Andrea Puppio- Universidad Kennedy

Tipo de defecto

Genética Deficiencia Principales características clínicas

Trastorno de los aminoácidos

AR Acido homogentísicohidroxidasa

Artrosis

Andrea Puppio- Universidad Kennedy

Es un error congénito del metabolismoHay un bloqueo en la descomposición del ácido homogentísico (un metabolito de la tirosina) debido a la deficiencia de ácido homogentísicooxidasa En consecuencia este ácido se acumula y excreta por orina a la que confiere un color oscuro cuando se la expone al aireEste pigmento oscuro se deposita también en tejidos como el cerumen de los oídos, el cartílagos, y las articulaciones donde se conoce como “ocronosis” que puede ocasionar una artritis más adelante en la vida

Andrea Puppio- Universidad Kennedy

Andrea Puppio

Dependiendo del defecto enzimático que se va a producir es el metabolito tóxico responsable del espectro de síntomas del paciente

Los parámetros mas importantes a medir son: tamaño del hígado y función, glucemia, lactato en sangre y ocasionalmente galactosa y sus metabolitos

Desordenes de la galactosa y metabolismo de la fructosa

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GSD: Glycogen Storage Diseases

Existen varios tipos de desordenes del glicógeno que involucran la actividad enzimática de proteínas involucradas en el metabolismo de la glucosa y el glicógeno

Las manifestaciones clínicas del almacenamiento de glicógeno involucran hepatopatías, miopatías, hipoglugemia, usualmente 4-8 horas luego de las comidas

El índice cumulativo es aproximadamente 1 en 20.000

Gierke tipo I (GSDSI): hipoglucemia y hepatomegalia

Pompe tipo II (GDSII): cardiomiopatía

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Cuando las mitocondrias se agotan su oxidación ya que son la fuente de energía más importante La energía debe ser suplementada mediante la adaptación de otros medios para obtener energía: cuando el cerebro no puede usar ácidos grasos puede adaptar el catabolismo de las cetonas sintetizadas en el hígado, lo que hace que el paciente presente una severa hipoglucemia hipocetónica, acidosis láctica neonatal, cardiomiopatías, hepatopatías, lo que resulta en una toxicidad prolongada que termina afectando los músculos, fatiga, infecciones, convulsionesUn proceso catabólico prolongado puede llevar a la muerte

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MCAD: forma parte del screening ampliado en US y EU1 en 6.000Hipoglucemia y coma luego de la ingestaGatroenteritis, convulsionesParo cardíaco a las 1-2 horasLos que no fallecen se convierten en letárgicos, vomitan todo el tiempoLa mutación más frecuente (70%) de los casos es p.K329EEl tratamiento consiste en no apurarlos y reaccionan perfectamenteFoto clínica: hipoglucemia hipocetónica ?, acil carnitinasespecíficas

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El catabolismo de los ácidos grasos ocurre en el citosolEl metabolito es deaminado (se le quita el grupo amino) resultando en un ácido orgánico que es activado por la coenzima A y completamente oxidado en la mitocondriaLos desordenes asociados con el metabolismo de los ácidos orgánicos son llamados aciduriasorgánicas, y diagnosticadas inicialmente por análisis de estos ácidos en orinaLos síntomas clínicos de estas aminoácidopatiasresultan de la acumulación y toxicidad de ciertos metabolitos

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En estas patologías el metabolismo energético mitocondrial usualmente no está afectado

La histidemia es asintomática porque los productos acumulados no son tóxicos

Porque? Que parámetros clínicos se mantienen estables?

Solo un par de enfermedades causan crisis agudas tóxicas

Andrea Puppio

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Una dieta con una baja ingesta del aminoácido en cuestión es una medida para reducir el metabolismo catabólico

Un tratamiento inusual de la tirosinemia I es llamada NTBC ( nitisonone) y es usada para inhibir las reacciones enzimáticas en dos pasos antes del bloqueo metabólico lo que permite que no se desarrollen metabolitostóxicos

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Es la aminacidopatía con mayor prevalencia

Es causada por la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH)

Que cataliza la fenilalanina (Phe) en tirosina (ver gráfico)

El aumento de Phe produce daño cerebral

Fue identificado en 1934 como “modelo de enfermedad”

En 1953 Bickel reconoció esta enfermedad como la primera enfermedad del screening neonatal tratable

En 1963 se desarrollo el test de Guthrie

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La frecuencia de la PKU varía enormemente entre los diferentes grupos étnicos y los rangos van de 1 en 4.000 en en Irlanda y Turquia, y de 1 en 100.000 en Finlandia y Japón

En US es de 1 en13.500 a 1 en 19.000 con mayor incidencia en Europeos y Nativo Americanos, y menor incidencia en Africanos, Hispános, y Asiáticos Americanos

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Los recién nacidos con PKU son asintomáticos debido al exceso de Phe de la madreLos valores de Phe aumentan rápidamente en pocos días (hiperfenialalinemia)Si no son tratados a tiempo presentan retraso mental severo, espasticidad (ver foto), convulsiones, agresividad, autismo y conductas psicóticas La baja producción de tirosina determina una baja producción de melanina, por lo tanto tienen piel mas clara que la de su raza

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Fenilcetonuria (PAH)

Hiperfenilalalinemia media (MHP) forma media de PAH

Hiperfenilalalinemia causada por la herencia de la deficiencia de la biosíntesis de tetrahidrobiopeptirina (BH₄),

Que es un cofactor de PAH y otras hidroxilasas

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PKU es AR

El gen es PAH (12q)

13 exones

Se han descripto mas de 600 mutaciones

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Screening neonatal

Concentraciones de Phe en sangre

Test de Guthrie (que es una inhibición bacterial)

Espectrometria de masa de los electrolitos

Sangre tomada en tarjetas dentro de las 24-48 horas de nacido

Hablar de terapia

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Son defectos mitocondriales del metabolismo de la activación de los ácidos carboxílicos de la coenzima ASe detecta mediante el análisis de ácidos orgánicos en orina y elevados niveles de lactato (acidemia láctica)Cetosis, hiperamonemia e hipoglucemiaEl 70% de los casos clásicos presentan en el período neonatal una encefalopatía metabólica (letargo, succión pobre, vómitos, deshidratación, hipotonía, etc)La terapia a largo plazo involucra dietas restrictas en proteínas con suplementos de aminoácidos, oligoelementos, y carnitinaEl IC es de 1 en 60.000 recién nacidosLas más frecuentes son: aciduria propiónica, aciduriametilamónica, aciduria isovalérica, y aciduria glutárica

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NH₃ → NH₄-Estos defectos genéticos están asociados a la detoxificación del NH₃ que es producido por la ruptura (metabolismo) de los aminoácidos por lo tanto el organismo para eliminarlo, y el ciclo de la urea es esencial para la eliminación del nitrógeno en forma no tóxica para el SNC

-Se desintoxica en el lugar de su formación por amidación del glutamato a glutamina que deriva principalmente del músculo a NH₄ (iones amonio)

Andrea Puppio

Ligada al X (dominante)Gen OTCDefecto mas frecuente del CULos varones presentan una hiperamonemia severa que es fatal si no es tratada a tiempo en el período neonatalLa foto clínica en las mujeres es variable entre una misma familia , en parte debido a la inactivación del X en el hígado de las mujeresA menudo mujeres heterocigotas mueren de crisis metabólicas irreversibles, edema cerebral durante lo que aparentaría ser una infección menorUna detallada historia familiar y estudios moleculares del gen OTC son importantes

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Las mitocondrias son la fuente de poder del cuerpo

Los lisosomas son la fuente de reciclado del metabolismo de varias moléculas grandes y pequeñas

Por tal motivos los lisosomas contienen diferentes hidrolasas en medio ácido (pH:5)

Los defectos de las enzimas lisosomales resultan en un catabolismo defectuoso de los sustratos específicos , su acumulación intralisosomal , resultando en la perdida de la función celular de los órganos y sistemas afectados

Mucopolisacaridosis, oligosacaridosis, esfingolipidosis

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Los esfinfolípidos son membranas que contienen ceramida (compuesta por esfingosina, y ácidos grasos de cadena larga con un residuo polar unido)Tienen especial importancia en el tejido del sistema nervioso central y periférico, y en la mielenización de las neuronasSíntomas: retraso mental, y nurológico, epilepsia, ataxia, espasticidad, hepatoesplenomegalia, dismorfias, y deformidades esqueléticas, alteraciones visuales (manchas rojas por acumulación de lípidos)Complicaciones cardíacas son la causa más frecuente de muerte

Andrea Puppio

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Para proteger el organismo de diferentes formas de oxígeno reactivo ya que hay reacciones metabólicas oxígeno dependiente contamos con organelas llamadas peroxisomasLas reacciones mas importantes que ocurren son la α y β oxidación de diferentes ácidos grasos (colesterol, ácidos biliares, los de cadena larga)Las peroxinas son proteínas importantes para la producción de peroxisomas (codificadas por los genes PEX) Los desordenes peroxisomales involucran defectos en el transporte de proteínas en las membranas, y deficiencia de peroxisomas en los individuos

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Las purinas y pirimidinas son precursores de los ácidos nucleicos, y catabolizadas a ácido úrico

El Síndome de Lesh Nyhan es uno de ellos y es causado por la deficiencia de la enzima guanina fosforibosil transferasa hipoxantinaque produce retraso mental y neurológico, y características con tendencia a automutilarse

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RENDIMIENTO = potencial ² - (interferencias/10)Gracias Ignacio Bossi