PSICOLOGA

FARMACOLOGA Y ENDOCRINOLOGA DEL COMPORTAMIENTO

Farmacologa y endocrinologa del comportamiento

Farmacologay endocrinologa del comportamiento

Ferran Balada Nicolau Cristina Mrquez Vega Roser Nadal Alemany Diego Redolar Ripoll Jordi Silvestre Soto

Diseo de la coleccin: Editorial UOC

Primera edicin en lengua castellana: mayo 2012

Ferran Balada Nicolau, Cristina Mrquez Vega, Roser Nadal Alemany, Diego Redolar Ripoll, Jordi Silvestre Soto, del texto Imagen de la portada: Istockphoto Editorial UOC, de esta edicinRambla del Poblenou 156, 08018 Barcelona www.editorialuoc.com

Realizacin editorial: Carrera Escartn, S.L. Impresin:

ISBN: 978-84-9788-424-2Depsito legal B. 15.903-2012

Ninguna parte de esta publicacin, incluyendo el diseo general y el de la cubierta, puede ser copiada, reproducida, almacenada o transmitida de ningn modo ni a travs de ningn medio, ya sea electrnico, qumico, mecnico, ptico, de grabacin, de fotocopia o por otros mtodos sin la previa autorizacin por escrito de los titulares del copyright.

Autores

Diego Redolar Ripoll (coordinador)Licenciado en Psicologa, mster en Neurociencia y en Estadstica, y doctor por la Universidad Autnoma de Barcelona (UAB). Actualmente es profesor agregado de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC) y profesor asociado de la UAB. Su actividad investigadora se ha centrado en el estudio de las bases neurales del aprendizaje y la memoria, y su modulacin y potenciacin mediante los sistemas neurales del refuerzo; y en el estudio de la recuperacin de dficits cognitivos. Actualmente es codirectordel programa de investigacin Cognitive Neuroscience and Information Technology, en The Internet Interdisciplinary Institute (IN3).

Ferran Balada NicolauDoctor en Medicina por la Universidad Autnoma de Barcelona (UAB). Actualmente es profesor titular del Departamento de Psicobiologa y Metodologa de las Ciencias de la Salud de la UAB.

Cristina Mrquez VegaLicenciada en Psicologa, mster en Neurociencia y doctora por la Universidad Autnoma de Barcelona (UAB). Actualmente es profesora del departamento de Psicobiologa y Metodologa de las Ciencias de la Salud de la Facultad de Psicologa de la UAB.

Roser Nadal AlemanyLicenciada en Psicologa y doctora por la Universidad Autnoma de Barcelona (UAB). Actualmente es profesora titular del departamento de Psicobiologa y Metodologa de las Ciencias de la Salud de la Facultad de Psicologa de la UAB.

Jordi Silvestre SotoPsicofarmaclogo. Doctor en Psicologa (Neurociencias) por la Universidad Autnoma de Barcelona (UAB). Jefe de contenidos de Farmacologa Experimental en Prous Science- ThomsonReuters. Asesor y coordinador cientfico para varias empresas del sector de las Biociencias. Profesor asociado de Psicobiologa en la Facultad de Psicologa de la UABy profesor consultor en el rea de Psicobiologa de la Universitat Oberta de Catalunya(UOC).

ndice

Abreviaturas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Captulo I. Concepto y principios generales13

Roser Nadal Alemany y Jordi Silvestre Soto

1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

1.1. Concepto de farmacologa del comportamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

2. Conceptos bsicos de farmacocintica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

2.1. Qu es la farmacocintica? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

2.2. Vas de administracin de los psicofrmacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

2.3. Absorcin y distribucin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2.4. Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2425

2.5. Excrecin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27

3. Conceptos bsicos de farmacodinmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27

3.1. Conceptos bsicos de farmacodinmica I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27

3.2. Conceptos bsicos de farmacodinmica II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36

4. Factores que modifican la respuesta a los psicofrmacos . . . . . . . . . . . . .42

4.1. Factores que modifican la respuesta a los psicofrmacos I . . . . . . . . .42

4.2. Factores que modifican la respuesta a los psicofrmacos II . . . . . . . .45

5. Desarrollo de un nuevo psicofrmaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5.1. Fases en la evolucin de un psicofrmaco I: modelosanimales preclnicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51

51

5.2. Fases en la evolucin de un psicofrmaco II: estudios clnicos . . .55

6. Resumen de la neuroqumica del sistema nervioso central . . . . . . . . . .57

6.1. Resumen de los principales neurotransmisores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57

Captulo II. Bases moleculares de la comunicacin qumicaFerran Balada Nicolau

1.Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73

2.Molculas de comunicacin qumica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

2.1. Ligandos no peptdicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

2.2. Ligandos peptdicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

3.Transduccin de seales en el interior celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79

Editorial UOC10Farmacologa y endocrinologa

4.

Receptores celulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

80

4.1. Receptores de membrana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80

4.2. Receptores intracelulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95

5.Aspectos comunes en las vas de sealizacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97

6.Respuestas celulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100

6.1. Cambios en la expresin gnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101

Captulo III. Tratamiento farmacolgico de los trastornos psicticos: antipsicticosJordi Silvestre Soto

Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107

1.Bases biolgicas de los trastornos psicticos

y de la esquizofrenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109

1.1. Etiologa y factores de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109

1.2. Hiptesis del neurodesarrollo anormal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112

2.Patofisiologa de la esquizofrenia: neuroanatomia

y neuroqumica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115

2.1. Neuroanatoma y neurocitolog . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115

2.2. Neuroqumica de la esquizofrenia: sistemas

de neurotransmisin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117

3.Tratamiento farmacolgico de los trastornos psicticos . . . . . . . . . . . . . .139

3.1. Antipsicticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139

3.2. Farmacologa de los antipsicticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .155

4.Estrategias futuras en el diseo de frmacos antipsicticos . . . . . . . . . .178

4.1. Agentes dopaminrgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178

4.2. Antagonistas de los receptores NK3 taquiquinnicos . . . . . . . . . . . . . . .178

4.3. Agentes serotoninrgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .179

4.4. Agentes glutamatrgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .179

4.5. Moduladores de los receptores sigma () . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180

4.6. Moduladores del sistema cannabinoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181

4.7. Otros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181

5.Modelos animales para la evaluacin

de frmacos antipsicticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .182

5.1. Pruebas de efectividad sobre la sintomatologa positiva . . . . . . . . . . . .184

5.2. Pruebas de efectividad sobre la sintomatologa negativa . . . . . . . . . . .186

5.3. Pruebas de efectividad sobre la sintomatologa cognitiva . . . . . . . . . . 1885.4. Pruebas de efectividad en la esquizofrenia resistenteal tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188

5.5. Pruebas para evaluar el riesgo de efectos adversos EPS . . . . . . . . . . . . . . 1895.6. Pruebas neurofisiolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191

Captulo IV. Psicofarmacologa de los trastornos del estado de nimoCristina Mrquez Vega

1.Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193

1.1. Introduccin a los trastornos del estado de nimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193

2.Bases neurobiolgicas de los trastornos del estado de nimo . . . . . . .195

2.1. Bases genticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .196

2.2. Bases neuroendocrinolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197

2.3. Bases neuroqumicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .202

2.4. Neuroimagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .209

3.2.5. Conclusin general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Modelos animales para el estudio de los trastornosdel estado de nimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211

212

3.1. Modelos animales de los trastornos del estado de nimo . . . . . . . . . .212

3.2. Modelos animales de depresin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .214

4.Antidepresivos clsicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221

4.1. Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221

4.2. Antidepresivos tricclicos (ATC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224

5.Inhibidores selectivos de la recaptacin de 5-HT y de NA . . . . . . . . . . . .227

5.1. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) . . . . . .227

5.2. Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina (IRN) .233

6.Nuevos antidepresivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235

6.1. Antecedentes histricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235

6.2.Bloqueantes de la recaptacin de NA y de DA (IRND) . . . . . . . . . . . . . .236

6.3.Bloqueadores de la recaptacin de 5-HT y NA (IRSN):venlafaxina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237

6.4.Antagonistas de los receptores 5-HT2 / inhibidoresde la recaptacin de 5-HT (ASIR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239

6.5.Mirtazapina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240

7.Eutimizantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241

7.1. Las sales de litio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241

7.2. Alternativas al litio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .244

Captulo V. Tratamiento psicofarmacolgico de los trastornos de ansiedadDiego Redolar Ripoll

1. Ansiedad y trastornos de ansiedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2471.1. Aspectos biolgicos de trastornos especficos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2471.2. Neuroqumica de la ansiedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2571.3. Modelos animales de ansiedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2631.4. Historia de los agentes ansiolticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2762. Benzodiacepinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2852.1. Estructura, perfil farmacolgico y farmacocintica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2852.2. Mecanismo de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2902.3. Efectos secundarios, interacciones farmacolgicase indicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2983. Sedantes, agentes hipnticos, anticonvulsivantes

3.1. Barbitricos y meprobamato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3003.2. Azaspirodecanodionas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3023.3. Ansiolticos noradrenrgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3043.4. Antidepresivos, antihistamnicos y otrassustancias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3053.5. Agentes antiepilpticos y anticonvulsivantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3074.Tratamiento farmacolgico de la ansiedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3104.1. Ataques de pnico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3104.2. Fobia social . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3124.3. PTSD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3134.4. Ansiedad generalizada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3144.5. TOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3154.6. Tratamiento farmacolgico del insomnio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .316y otras sustancias de naturaleza ansioltica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300

Captulo VI. Fundamentos de endocrinologaFerran Balada Nicolau

1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321

2. Caractersticas generales de las hormonas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324

2.1. Secrecin hormonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .326

2.2. Transporte hormonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2.3. Accin celular, degradacin y excrecin hormonaly transformacin perifrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .333

334

3. Glndulas del sistema endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3353.1. Hipotlamo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3363.2. Hipfisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3403.3. Glndula tiroidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3513.4. Glndula paratiroidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3583.5. Glndulas suprarrenales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3613.6. Gnadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3723.7. Pncreas endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3803.8. Otros tejidos con actividad endocrina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3854. Disrupcin endocrina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

Captulo VII. Interacciones entre el sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunitarioDiego Redolar Ripoll

1.Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .395

1.1. Control epigentico de la conducta y la cognicin:

modificaciones y niveles de la expresin gentica . . . . . . . . . . . . . . . . . . .396

2.Sistema inmunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .407

2.1. Tipos de respuesta inmunitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .408

2.2. Inmunidad innata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410

2.3. Inmunidad adaptativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .416

3.Psiconeuroinmunologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .424

3.1. Sistema neuroendocrino, sistema inmunitario

y regulacin de la conducta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .425

4.Estrs y sistema inmunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .431

4.1. Qu es el estrs? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .431

4.2. Inhibicin del sistema inmunitario ante el estrs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .442

4.3. Estrs y sistema inmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .465

5.Sistema inmunitario y eleccin de la pareja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .469

5.1. Olor y complejo principal de histocompatibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . .470

Glosario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475

Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497

Abreviaturas

El criterio que se ha seguido para estas abreviaturas es utilizar las ms habituales en el campo de las neurociencias. Las que se refieren a trminos relacionados con inves- tigacin bsica, ms especficos, las hemos conservado en ingls, ya que as salen en los manuales y artculos especializados. En cambio, las de carcter ms clnico, en gene- ral, las hemos dejado en espaol. No estn citadas en este apartado las abreviaturas que aparecen muy poco en el texto, las cuales ya estn explicadas en el ncleo corres- pondiente.

Editorial UOC14Farmacologa y endocrinologa

5HIAA: cido 5hidroxiindolactico

5HT: serotonina o 5hidroxitriptamina

5HT2: receptor de serotonina tipo 2

6OHDA: 6hidroxidopamina

3MTA: 3metoxitiramina

ACh: acetilcolina

AChE: acetilcolinesterasaACTH: hormona adenocorticotropa ADH: alcohol deshidrogenasa ADHD: dficit de atencin conhiperactividad AEIC:autoestimulacin elctrica intracraneal AINE: antiinflamatorio no esteroide

ALDH: aldehdo deshidrogenasa

AMPA: cido amino3hidroxi

5metil4isoxazol propinico AMPc: adenosinamonofosfato cclico ASIR: antagonistas de los receptores5HT2 / inhibidores de la recaptacin de la 5HT

BLA: amgdala basolateral

ATC: antidepresivo tricclico

BDNF: factor neurotrfico derivado del encfalo

BHE: barrera hematoenceflica CCa: Corteza cingulada anterior CCK: colecistoquinina

CeN: ncleo central de la amgdala ChAT: colinaacetiltransferasa COMT: catecolOmetiltransferasa COX: ciclooxigenasaCPP: condicionamiento de la preferencia por un lugar

CREB: protena que se une al elemento de respuesta al AMPc del DNA

CRF: factor liberador de la corticotropina (tambin denominada hormona liberadora de corticotropina)

DA: dopamina

DAG: diacilglicerol

DISC1: Gen Disrupted in Schizophrenia1

DM: ncleo Donsomeclil del flomo

DNA: cido desoxiribonucleico

DLP: depresin a largo plazo

DOI: (2,5)dimetoxi4yodoanfetamina

ED50 (o EC50): dosis o concentracin eficaz 50

EPS: efectos adversos de tipo extrapiramidal, extrapyramidal sideeffects

GABA: cido aminobutrico

GAD: descarboxilasa del cido glutmico;o glutamato descarboxilasa

Gi/o: protena G acopladanegativamente a la enzima adenilato ciclasa

GLU: glutamato

GMPc: guanosinamonofosfato cclico

Gq/11: protena G acoplada positivamente a la enzima fosfolipasa C

Gs: protena G acoplada positivamente a la enzima adenilato ciclasa

HLA: antgeno de leucocito humano

HMPG: 3hidroxi4metoxi-fenil glicol HPA: eje hipotalamohipofisoadrenal HPT: eje hipotalamohipofisotiroidal HVA: cido homovanlico

i. c.: va intracerebralIC50: concentracin inhibidora 50 i. c. v.: va intracerebroventricular i. m.: va intramuscular

IMAO: inhibidor de la enzima monoaminooxidasa

i. p.: va intraperitoneal

IP3: inositol trifosfatoIRMA: inhibidores reversibles de la MAOA IRN: inhibidor selectivo de la recaptacinde noradrenalina

IRND: inhibidor de la recaptacin de noradrenalina y dopamina

IRSN: inhibidor de la recaptacin de serotonina y noradrenalina

ISRS: inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina

i. v.: va intravenosa

Kd: constante de disociacin

Ki: constante de inhibicin LC: locus coeruleus

LCR: lquido cefalorraqudeo

LD50: dosis letal 50LSD: dietil amida del cido lisrgico LTD: depresin sinptica a largo plazo LTP: potenciacin sinptica a largoplazo

MAO: monoaminooxidasa

MAPK: proteincinasa activada por mitgenos

MDMA: (+/)3,4metilenedioximetanfetamina (xtasis)

MEOS: sistema microsomal de oxidacin del etanol

MHPG: 3metoxi4hidroxi fenetilenglicol

NA: noradrenalina

NBM: ncleo basal magnocelular

NCST: ncleo de la cama de la estra terminal

NGF: factor neural del crecimiento

NMDA: NmetilDaspartato

NMS: sndrome maligno neurolptico,neuroleptic malign syndrome

NPY: neuropptido Y NT: neurotensinaPCP: fenciclidina

PET: tomografa de emisin de positrones

PFC: corteza prefrontal PKA: proteincinasa A PKC: proteincinasa C PLA2: fosfolipasa A2PLC: fosfolipasa C

PLP: potenciacin a largo plazo POMC: preopiomelanocortina PP: protenas plasmticasPPI: inhibicin de la respuesta inducida por un prepulso, prepulse inhibition

PTSD: trastorno de estrs postraumtico

PV: plido ventral

QTL: quantitative trait loci

RNA: cido ribonucleico

SAR: relaciones entre la estructura y la actividad

s. c.: va subcutnea

SMC: sistema dopaminrgico mesocortical

SMCL: sistema dopaminrgico mesocorticolmbico (SML+SMC)

SML: sistema dopaminrgico mesolmbico

SNA: sistema nerviso autnomo

SNE: sistema dopaminrgico negroestriado

SNC: sistema nervioso central

SNv: sustancia negra peus reticulata

SPECT: tomografa computada de emisin fotnica simple

SSRI: inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina

STT: somatostatina

THC: 9tetrahidrocannabinol

TOC: trastorno obsesivocompulsivo

TSH: hormona estimuladora de la tiroide TRH: hormona liberadora de tirotropina VTA: rea tegmental ventral

Captulo I

Conceptos y principios generalesConceptos fonamentales

Roser Nadal Alemany y Jordi Silvestre Soto

1. Introduccin

1.1. Concepto de farmacologa del comportamiento

1.1.1. Cul es el objeto de estudio de la farmacologa del comportamiento?

La farmacologa del comportamiento o psicofarmacologa estudia las acciones de los frmacos sobre el comportamiento y, por lo tanto, sobre el sistema nervioso central (SNC).En realidad, la psicofarmacologa estudia las relaciones bidireccionales entre fr- macos y conducta, ya que no slo est interesada en conocer los efectos de determina- dos psicofrmacos sobre ciertos comportamientos, sino tambin cmo ciertas variables con- ductuales pueden variar el efecto de los psicofrmacos.Psicofarmacologa o neurofarmacologa

Algunos autores distinguen entre psicofarmacologa y neurofarmacologa, y otros hablan de neuropsicofarmacologa, dependiendo de si el inters reside en estudiar principalmen- te el comportamiento (psicofarmacologa propiamente dicha) o bien la accin directa sobre el SNC (neurofarmacologa de manera estricta), pero en el estado actual de las neurocien- cias, la multidisciplinariedad de los estudios nos hace difcil establecer una divisin real entre las dos disciplinas.

La psicofarmacologa tambin tiene como objetivos adicionales los dos siguientes: Descubrimiento de nuevos psicofrmacos con ms efectividad teraputica y menos efectos secundarios.

Editorial UOC18Farmacologa y endocrinologa Estudio de los mecanismos de produccin de trastornos del SNC como la droga- diccin, las psicosis, los trastornos del estado de nimo o los de ansiedad.

Uso de psicofrmacos

Es un error de interpretacin en farmacologa asumir que si un determinado trastorno res- ponde teraputicamente a la administracin de un determinado frmaco que acta sobre el sistema de neurotransmisor X, es porque aquel neurotransmisor X est implicado en la etiologa del fenmeno. La accin sobre aquel neurotransmisor puede ser simplemente un paso intermedio en la cadena de acontecimientos neuroqumicos subyacentes al trastorno. De este modo, su accin teraputica se hace slo indirectamente.

La farmacologa del comportamiento puede ser de tipo experimental, utilizando ani- males o a humanos como sujetos de experimentacin, o clnico, centrada obviamente en humanos acotando la actividad teraputica de los frmacos. Su metodologa de estudio es compartida con el resto de la psicologa, especialmente la psicobiologa, las neurociencias y la farmacologa.

1.1.2. Los psicofrmacos

El trmino ingls drug incluye tanto lo que nosotros entendemos como sustancia con actividad teraputica como lo que se entiende por droga, con propiedades adictivas y un uso recreativo, ldico, no teraputico. Evidentemente, no todas las sustancias que modi- fican el SNC tienen utilidades teraputicas o son adictivas, otras pueden tener un uso sim- plemente experimental e, incluso, ser interesantes para descubrir los mecanismos de pro- duccin de muchas psicopatologas.Un trmino tambin bastante utilizado que se utiliza como sinnimo de psicofrma- co es el de sustancia psicoactiva.Un psicofrmaco es una sustancia administrada exgenamente que produce un efec- to en el SNC y, por lo tanto, es capaz de modificar el comportamiento.Los psicofrmacos estn entre las sustancias que ms se recetan por todo el mundo y, si incluimos en este conjunto las drogas de abuso, nos daremos cuenta de la importancia de la psicofarmacologa. Adems, muchos de los frmacos que actan sobre otros rganos del organismo tienen tambin unos potentes efectos en el SNC que se deben conocer.Los frmacos son una potente herramienta de modificacin del comportamiento y por este motivo pensamos que es muy importante para un psiclogo que estudie las princi- pales familias de psicofrmacos y sus principales efectos sobre el SNC.Las sustancias preparadas para un uso teraputico se denominan tambin medicamen- tos y constan de los elementos siguientes: Principio activo. Puede haber uno o varios. Es la sustancia con accin farmacol- gica o frmaco propiamente dicho. Excipientes. No tienen propiamente un efecto farmacolgico y su funcin es la de dar apoyo al principio activo, permitir su estabilidad y facilitar su administracin. Normalmente hacen que el frmaco se disuelva mejor, que tenga mejores propie-

dades organolpticas (mejor sabor u olor) o que llegue ms fcilmente a su lugar de accin.

1.1.3. Farmacodinmica y farmacocintica

Dentro de la farmacologa se debe distinguir entre la farmacodinmica, que estudia los mecanismos de accin de los frmacos, y la farmacocintica, que estudia los facto- res que determinan la cantidad de frmaco presente en el lugar donde producir el efec- to a partir de la administracin del frmaco en el organismo.Una pregunta clave que se tiene que formular un psicofarmaclogo es: por qu una dosis de un psicofrmaco determinado produce un efecto diferente segn el individuo? Si la misma dosis produce concentraciones plasmticas diferentes segn el individuo, la respuesta es que el motivo de variacin es farmacocintico. Si la misma concentracin plas- mtica produce distintos efectos segn el individuo, la fuente de variacin es farmacodi- nmica.

1.1.4. Historia de la farmacologa del comportamiento

El uso de sustancias psicoactivas se remonta a las civilizaciones babilnicas, egipcias y precolombinas, tanto con usos ldico-recreativos como teraputicos. Muchas veces, estas sustancias se han utilizado con fines religioso ceremoniales.Se considera que el inicio de la psicofarmacologa moderna se produjo en la dca- da de los cincuenta del siglo XX, en la que se dieron distintos hitos que permitieron mejorar espectacularmente la calidad de vida de muchos pacientes psiquitricos (vaseTabla I).

Fecha HitoTabla I. Hitos en el mbito de la psicofarmacologa moderna.

1949 Descubrimiento de la accin antimanaca de las sales de litio.1952 Introduccin clnica del antipsictico clorpromazina.1955-1958 Descubrimiento de los antidepresivos tipos IMA0 y de los ATC.1960 Introduccin clnica del ansioltico benzodiacepnico clordiazepxido.

En esta etapa inicial, muchos de los descubrimientos de nuevos psicofrmacos se hicieron por casualidad, lo que se denomina por serendipity. Posteriormente se introduje- ron de manera progresiva modelos animales preclnicos que han ido permitiendo guiar la investigacin siguiendo modelos tericos. En los ltimos aos, los recientes avances de las neurociencias y de la biologa molecular y la introduccin de tcnicas informticas poten- tes han permitido que la psicofarmacologa progrese espectacularmente. Iremos mencio-

nando los principales hitos histricos relacionados con los diferentes psicofrmacos en los captulos correspondientes.

1.1.5. Clasificacin de los diferentes psicofrmacos

Se pueden hacer muchas clasificaciones siguiendo diferentes criterios, pero en la pre- sente obra seguiremos la propuesta siguiente: Drogas adictivas: Opioides (herona y morfina). Psicoestimulantes (cocana, anfetamina, metanfetamina y cafena). Nicotina. Etanol e inhalantes. Derivados de la planta Cannabis (marihuana y hachs). Alucingenos (LSD, psilocibina y mescalina). Drogas de diseo (PCP, ketamina y xtasis). Antipsicticos. Antidepresivos (IMAO, ATC y ISRS) y antimanacos (o eutimizantes). Ansiolticos, hipnticos y anticonvulsivantes (benzodiacepinas y barbitricos). Otros psicofrmacos, como los antiparkinsonianos, los potenciadores cognitivos y los analgsicos de accin central.

1.1.6. Fuentes de documentacin en psicofarmacologa

Hay dos herramientas muy tiles de informacin general sobre los psicofrmacos que son el ndice Merck y el Vademecum.Catlogos comerciales

Los catlogos comerciales de ciertas compaas qumicas que suministran psicofrmacos para investigacin tambin suelen proporcionar informacin precisa de las caractersticas farmacolgicas bsicas de estas sustancias (podis ver, por ejemplo, http://www.sigmaaldrich.com/).

El ndice Merck nos da informacin detallada de diferentes frmacos, como el nom- bre qumico, la estructura qumica, el nombre comercial, el peso molecular, los datos fsi- cos como la solubilidad y una indicacin de la utilidad teraputica (en caso de que tenga). Tambin menciona normalmente su principal mecanismo de accin y proporciona biblio- grafa de referencia del producto e informacin sobre si es una sustancia incluida en la lista de productos controlados por la legislacin de Estados Unidos por su capacidad de gene- rar adiccin. A veces este ndice tambin suministra otros datos farmacolgicos muy ti- les como la dosis letal 50 o LD50 en animales.

El Vademecum de productos farmacolgicos est centrado en las sustancias con indi- caciones teraputicas. Permite buscar medicamentos por grupos farmacolgicos, princi- pios activos o indicaciones teraputicas. Da referencias del nombre comercial, composi- cin, mecanismo general de accin y caractersticas farmacocinticas, rango de dosis teraputicas, presentacin farmacutica, formas de administracin, interacciones farma- colgicas, efectos secundarios, contraindicaciones, uso en situaciones especiales (emba- razo y lactancia), intoxicacin y riesgo de adiccin. Tambin informa de si esta sustan- cia est incluida en alguna de las listas de sustancias psicotrpicas sujetas a fiscalizacin internacional.

2. Conceptos bsicos de farmacocintica

2.1. Qu es la farmacocintica?

La farmacocintica estudia los cambios que el organismo produce en el frmaco des- pus de ser administrado hasta que es eliminado. El acrnimo ADME (absorcin, dis- tribucin, metabolismo y excrecin) resume los diferentes procesos involucrados en la farmacocintica de un compuesto. Para resumir, un frmaco ser absorbido desde su lugar de administracin hasta llegar a la sangre, se distribuir por el organismo hasta llegar a su lugar de accin y a otros tejidos, podr ser metabolizado (principalmente por el hgado) y, en ltima instancia, ser excretado (inalterado o metabolizado, principalmente por el rin).La farmacocintica se centra en el estudio de la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos.Todos los procesos que debe seguir un frmaco desde su administracin, llegada al lugar de accin, hasta su eliminacin, requieren el paso por membranas celulares. En el caso del psicofrmaco, hasta llegar al lugar de accin, debe entrar en el SNC, con lo cual tendr que atravesar la BHE.Uno de los objetivos de la farmacocintica es estudiar la intensidad de los efectos del frmaco en funcin del tiempo para establecer de esta manera la dosis ptima y el inter- valo entre dosis necesario para conseguir una mxima accin del frmaco en su lugar de actuacin.Por este motivo, se asume que la respuesta a un frmaco tiene relacin con la canti- dad de frmaco disponible en el lugar de accin, el cual, a su vez, tiene relacin con la con- centracin plasmtica de ste.Por debajo de una concentracin determinada, un frmaco no tendr ningn efecto o bien su efecto ser subteraputico. Por encima de este rango teraputico, el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer efectos secundarios de cierto grado.

Figura 1. Varios ejemplos de los cambios en las concentraciones plasmticas de un frmaco a lo largo del tiempo.

La biodisponibilidad (F[%]) indica la proporcin de la dosis administrada de un fr- maco que alcanza su objetivo teraputico. Esto es, el tejido en el que debe ejercer su accin.En el caso de los animales de experimentacin, se puede estudiar con relativa facili- dad la concentracin del frmaco en el SNC. En humanos, por motivos tcnicos, habitual- mente se estudian slo las concentraciones plasmticas; es decir, en el plasma sanguneo (en lo que tambin se denomina circulacin sistmica o general).Dos medicamentos se consideran bioequivalentes cuando no presentan diferencias significativas en biodisponibilidad, y tienen el mismo principio activo, concentracin y vas de administracin idnticas.

2.2. Vas de administracin de los psicofrmacos

Segn la va de administracin, el frmaco llegar antes a la circulacin sangunea gene- ral y de aqu al SNC. Adems, segn cmo se administre el frmaco se metabolizar ms o menos, y llegar en una mayor o menor proporcin al lugar de accin. Por lo tanto:La farmacocintica est muy influida por la va de administracin utilizada.Se distingue entre la administracin sistmica y la tpica, y esta ltima es de un uso ms limitado en psicofarmacologa. Dentro de las vas sistmicas se puede diferenciar entre va oral (o enteral), que es probablemente la ms utilizada en humanos, y la paren- teral.

Figura 2. Niveles sanguneos de un frmaco conseguidos despus de distintas vas de administracin.

2.2.1. Vas enterales

La va enteral ms utilizada en humanos para la administracin de psicofrmacos con utilidad teraputica es la va oral (p. o., por va oral), ya que es la ms cmoda y econ- mica. Otras vas de administracin, como la sublingual o la rectal, tienen una utilidad mucho ms limitada en psicofarmacologa. Ya que se necesita la colaboracin del sujeto, la va oral est muy limitada en animales de experimentacin en los que se puede utili- zar la va intragstrica (directamente en el estmago con la ayuda de una cnula de inyeccin).La va oral no se puede utilizar en algunos frmacos que no se pueden absorber correctamente por sus caractersticas fisicoqumicas. Normalmente esta va comporta un inicio ms lento de la accin del psicofrmaco con respecto a otras vas de admi- nistracin.

2.2.2. Vas parenterales

Aqu se incluyen principalmente vas de administracin que comportan una inyeccin del frmaco, como la va intraperitoneal (i. p., directamente en la cavidad peritoneal), la subcutnea (s. c., bajo la piel), la intramuscular (i. m., dentro del msculo), la intraveno- sa (dentro de una vena, directamente en la circulacin general), la intracerebroventricu- lar (i. c. v., en el interior de los ventrculos cerebrales, en el LCR Lquido Cefalo-Raqudeo)), intracerebral (i. c., dentro del SNC, directamente en una estructura cerebral) e intratecal o intrarraqudea (dentro del espacio subaracnoideo, directamente en el LCR).Las vas intracerebroventricular e intracerebral estn limitadas, en principio, por moti- vos ticos, a los animales de experimentacin. Significan una alternativa para la adminis-

tracin de sustancias que no pueden atravesar la BHE. Son tiles tambin para estudiar los mecanismos de accin de los psicofrmacos. Con respecto a la va intracerebroventricu- lar, hay que recordar que el LCR de los ventrculos se distribuye libremente por todo el espa- cio extracelular que rodea las neuronas, si bien el frmaco se distribuir especialmente en las zonas cerebrales prximas a la zona de inyeccin. En el caso de la intracerebral, los vol- menes de inyeccin tienen que ser pequeos para asegurar una accin especfica sobre aque- lla rea cerebral.La va de inyeccin intraperitoneal, si bien es muy utilizada en animales de experimen- tacin, tiene un uso ms restringido en humanos por el riesgo de infeccin que represen- ta. Es una va que permite que el frmaco penetre muy rpidamente en la circulacin general, se absorbe muy bien. La va intravenosa es la ms rpida, ya que se introduce la sustancia directamente en la circulacin general. Las inyecciones intramuscular y subcu- tnea suelen producir tambin efectos ms rpidos que la va oral. La va subcutnea no se puede utilizar en casos en los que el frmaco es irritante.Las vas de administracin parenteral ms utilizadas en humanos son la intravenosa, la intramuscular y la subcutnea.

2.2.3. Vas tpicas

Se incluyen aqu vas de administracin sobre superficies epiteliales como la piel, la mucosa nasal (va intranasal), la crnea (va intraocular) o la vagina. Tambin se puede con- siderar la inhalacin como una va tpica.Aunque en psicofarmacologa tienen una importancia ms limitada, en algunos casos pueden ser relevantes. Por ejemplo, ciertas drogas de abuso, como la cocana, se pueden administrar intranasalmente y muchas se fuman (son inhaladas). Tambin se pueden con- seguir efectos psicoactivos con la administracin tpica en la piel de ciertas sustancias. Por ejemplo, estudiaremos cmo se descubrieron accidentalmente los efectos del potente alu- cingeno LSD despus de que una pequea cantidad de la sustancia entrara en contacto con la piel del qumico que la estaba investigando.

2.3. Absorcin y distribucin

La absorcin es el paso del frmaco desde el lugar donde se ha administrado hasta el plasma sanguneo. Despus de su paso a la sangre, el frmaco se distribuye por los dife- rentes tejidos corporales, incluyendo su lugar de accin (el SNC en el caso de los psicofr- macos). Por lo tanto, el proceso de absorcin es importante en todos los casos excepto cuan- do se utilice la va de administracin intravenosa. Pocos minutos despus de haberse absorbido, el frmaco se distribuye al corazn, el hgado, el rin y el SNC (tejidos con

elevado flujo sanguneo) y llega ms lentamente a otros tejidos como el msculo, las vs- ceras, la piel y la grasa.

Volumen de distribucin y vida media

Uno de los parmetros farmacocinticos que caracterizan el grado de distribucin del fr- maco por el organismo es el volumen de distribucin (Vd[l/kg]). Los psicofrmacos que tienen un elevado volumen de distribucin necesitarn probablemente ms dosis para conseguir un determinado efecto, porque despus de ser administrados se distribuyen por una amplia zona del cuerpo, con lo cual llegan en menos cantidad al tejido diana (SNC en nuestro caso). Otros parmetros muy utilizados son los de Cmx y Tmx, que hacen refe- rencia a la concentracin plasmtica mxima (Cmx) que se consigue del frmaco en cues- tin, y que tienen relacin, obviamente, con su grado de absorcin y el tiempo en el que se consigue esta concentracin mxima (Tmx). Otro concepto relacionado es el de vida- media del frmaco o T1/2, que sera el tiempo que necesita la concentracin plasmtica del frmaco para disminuir a la mitad.

Si un frmaco se une mucho a protenas plasmticas, tendr un acceso ms limita- do a su lugar de accin, ya que slo el frmaco libre se difunde a los tejidos, y tambin se metabolizar y excretar con lentitud. Otros parmetros fisicoqumicos, como la liposo- lubilidad del frmaco, sern crticos por su distribucin y entrada en el SNC.

2.3.1. Paso por la barrera hematoenceflica (BHE)

Slo los frmacos liposolubles (que puedan atravesar por difusin simple todas las membranas celulares de naturaleza fundamentalmente lipdica, incluyendo las clulas endoteliales que forman los vasos sanguneos cerebrales) o que tengan sistemas de trans- porte especiales (difusin facilitada o transporte activo) entrarn en el SNC.De hecho, hay una relacin positiva entre la velocidad de entrada en el SNC y la lipo- solubilidad de las sustancias, con algunas excepciones derivadas de la unin de los fr- macos a protenas plasmticas o bien de la existencia de mecanismos especiales de trans- porte (figura 3).En definitiva, la distribucin de un frmaco depende principalmente de su liposolu- bilidad y del grado de unin a protenas plasmticas.

2.4. Metabolismo

El metabolismo o biotransformacin de los frmacos es un mecanismo por el cual se modifica (normalmente se reduce) la actividad biolgica del frmaco y se puede excretar ms fcilmente del organismo.

Figura 3. Relacin entre la entrada por la BHE (eje de las y) y la liposolubilidad de algunos psicofrmacos (eje de las x). Las sustancias marcadas con un tringulo presentan una elevada unin a protenas plasmticas, mientras que las sealadas con un cuadrado tienen mecanismos de transporte especiales.

Normalmente, despus de la metabolizacin se producen sustancias que por sus carac- tersticas fsicas (por el grado de polaridad) se podrn excretar ms fcilmente por el rin.Cuando se administra un frmaco por va oral para pasar a la circulacin sistmica tiene que atravesar primero la mucosa intestinal (se absorbe principalmente en el intestino del- gado y no en el estmago), y posteriormente ir directamente al hgado, donde se produ- cir lo que se denomina metabolismo de primer paso. La metabolizacin de muchos psi- cofrmacos se produce por diferentes enzimas hepticas, entre las cuales hay que destacar el sistema del citocromo P450, formado por distintas familias enzimticas que degradan muchos tipos diferentes de psicofrmacos.El metabolismo de primer paso es muy importante en el caso de la va oral y tambin de la intraperitoneal. En otras vas de administracin, aunque el frmaco tambin se lle- gue a metabolizar en el hgado, no lo ser en primera instancia, de manera que podr lle- gar ms rpidamente y en ms cantidad al SNC. La variabilidad individual en el metabo- lismo de primer paso hace que a veces los efectos de los frmacos por va oral no sean demasiado predictibles.En conclusin, el rgano ms habitual de metabolismo pero no el nico es el hga- do y el metabolismo se produce en el mismo mediante enzimas.

2.5. Excrecin

Se pueden excretar los frmacos inalterados o bien metabolizados (el caso ms habi- tual). El rgano ms habitual de excrecin pero no el nico es el rin. Como estudia- remos posteriormente, hay diferentes factores que pueden modificar el metabolismo y la excrecin de los frmacos y que se tienen que considerar a la hora de valorar sus efectos. Los procesos de metabolismo y excrecin constituyen lo que se denomina eliminacin.La excrecin del frmaco o sus metabolitos por el rin es el ltimo paso que hay que considerar en el estudio de su farmacocintica.Para acabar este apartado, podemos resumir en el esquema siguiente todos los proce- sos que se producen desde que se administra una determinada dosis de un psicofrmaco hasta que se consigue un determinado efecto teraputico.

Figura 4. Esquema del proceso de administracin/efecto teraputico de un psicofrmaco.

3. Conceptos bsicos de farmacodinmica

3.1. Conceptos bsicos de farmacodinmica I

As como la farmacocintica explica las variaciones de la concentracin del frmaco en funcin del tiempo, la farmacodinmica estudia la relacin entre la concentracin de la droga y el efecto que sta produce. En este apartado se tratarn los mecanismos

ms comunes asociados a los psicofrmacos en el SNC, haciendo especial nfasis en la accin sobre los receptores neuronales.Se denomina farmacodinmica el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de las drogas o frmacos. En el caso de la psicofarmacologa, se centra en el estudio de los meca- nismos de accin en el SNC.

3.1.1. Posibles mecanismos de accin neuronal de los psicofrmacos

Habitualmente, los frmacos o drogas en el SNC interaccionan con distintas prote- nas como pueden ser receptores por neurotransmisores, canales inicos, mecanismos de transporte activo o enzimas intracelulares o extracelulares (figura 5).Actuando sobre estas protenas los psicofrmacos pueden afectar prcticamente a todos los pasos de la transmisin sinptica (figura 6).De todos los posibles mecanismos de accin de los psicofrmacos en el SNC, el mejor caracterizado es la interaccin de estos frmacos con su receptor. Habitualmente, el recep-

Figura 5. Principales protenas sobre las cuales pueden actuar los psicofrmacos.

Figura 6. Diferentes pasos de la transmisin sinptica que pueden ser afectados por los psicofrma- cos. Abreviaturas: Ach = acetilcolin a; NT = neurotransmisor; PCPA = paraclorofenilalanina

tor sobre el cual actan los psicofrmacos corresponde al de un neurotransmisor, pero se podra tratar tambin de receptores de hormonas o de otros ligandos. Nos detendremos en el resto del ncleo en el estudio de la interaccin de los frmacos con sus receptores, ya que esto nos ayudar a entender mejor algunos conceptos de la curva dosis-respuesta. Los otros mecanismos de accin sern tratados por cada grupo de psicofrmacos en el captulo correspondiente.Web recomendada

Para algunos neurotransmisores, se van descubriendo nuevos subtipos de receptores de una manera muy rpida. Si queris estar al corriente siempre de las diferentes clasificacio- nes y terminologas, es muy til consultar la pgina web de una asociacin de Farmacologa que decide la terminologa vigente. Es la International Union of Pharmacology (IUPHAR): http://www.iuphar.org/.

Los conceptos de especificidad y los de selectividad hacen referencia a si la droga o frmaco en cuestin tiene uno o, por el contrario, distintos mecanismos de accin, con lo cual sus efectos sern ms amplios y podrn aparecer ms o menos efectos secundarios.

Ejemplo

Los farmaclogos distinguen entre especificidad y selectividad. La especificidad hace refe- rencia a si el frmaco acta sobre un solo sistema de neurotransmisin o sobre varios. Por ejemplo, un determinado frmaco puede ser un antagonista especfico para los receptores de DA* (y no actuar sobre la 5-HT o sobre la NA). En cambio, un frmaco puede ser selec- tivo para los receptores D2 (porque no acta sobre otros subtipos de receptores de DA).

Existen diferentes tcnicas de estudio del SNC. De todas stas, las tcnicas ms utili- zadas en la actualidad para estudiar los receptores in vitro son la hibridacin in situ, la autorradiografa y la immunohistoqumica. En humanos, in vivo, tiene especial inters el estudio de los receptores con tcnicas de PET.

3.1.2. Agonistas, antagonistas y agonistas inversos de los receptores

En un receptor, un frmaco o droga puede actuar como agonista, antagonista compe- titivo, antagonista no competitivo o como agonista inverso. Tambin puede modular de una manera positiva alostricamente el receptor.Se considera que la interaccin de un frmaco con su receptor se puede dar a lo largo de diferentes puntos de un continuum entre una actividad de agonista completo y una actividad de agonista inverso completo. La situacin intermedia es la del antagonismo, y hay muchas situaciones de perfiles parciales.

AgonistasLos frmacos que se unen al receptor y lo activan, produciendo un determinado efec- to biolgico, se denominan agonistas (figura 7).Los agonistas pueden ser completos o parciales, segn la magnitud de efecto (activi- dad intrnseca) que provocan.Las drogas o frmacos agonistas imitan o mimetizan la accin del neurotransmi- sor. Actan como ligandos exgenos, mientras que el ligando endgeno en el SNC es el neurotransmisor.Los efectos de los agonistas parciales son complejos, ya que dependiendo de las con- diciones del entorno donde actan, a veces pueden actuar como antagonistas funciona- les (figura 8). En ausencia del agonista completo (como suele ser el neurotransmisor), un agonista parcial produce una determinada respuesta. En cambio, en presencia de una con- centracin del agonista completo que pueda provocar una respuesta mxima, se despla- zar al agonista completo de su lugar de unin, ya que los agonistas parciales y comple-tos compiten por el mismo lugar de unin al receptor, y se produce slo una respuesta

*. Consultar las abreviaturas ms habituales en el campo de la neurociencia en la pgina 13.

Figura 7. Tanto los ligandos endgenos como los exgenos pueden actuar como agonistas de los receptores.

submxima (menor a la que se habra producido sin el agonista parcial). A veces, la efec- tividad teraputica de los agonistas parciales es mayor que la de los totales porque con res- pecto a la conducta producen slo algunos de los efectos de los agonistas completos y pue-den tener menos efectos secundarios.

Figura 8. Efectos de un agonista parcial en presencia o en ausencia de un agonista completo. En el caso de receptores ionotrpicos, en ausencia del agonista completo, el agonista parcial puede abrir un canal inico, mientras que en presencia del agonista completo, el efecto del agonista parcial ser cerrar el canal partiendo del estado de apertura mxima.

AntagonistasLos antagonistas se unen al receptor sin activarlo (sin producir ningn efecto por s mismos), y por este motivo impiden o bloquean la accin del agonista. Es decir, no tie- nen actividad intrnseca.Cuando se hacen estudios en psicofarmacologa experimental o clnica, una de las prue- bas de la implicacin funcional de un sistema de neurotransmisin en una determinada con- ducta es la administracin de un antagonista de aquel sistema de receptores, el cual tendra que bloquear la aparicin de aquel comportamiento concreto. Por este motivo, es muy importante disponer de antagonistas que sean selectivos para un receptor determinado.Hay dos tipos de antagonistas (figura 9): Competitivos o superables, que se unen al mismo lugar de unin en el receptor que el agonista pero no lo activan. Al actuar en el mismo lugar en el que lo hace el agonista, impide que este ejerza su accin. Es decir: compiten con el agonista. Tambin reciben el nombre de superables porque, al competir con el agonista por la unin en el mismo lugar de accin, su efecto se puede revertir (superar) aumen- tando la concentracin del agonista. Nocompetitivos o no superables, los cuales se unen a lugares diferentes de la mol- cula receptora que el agonista e impiden su activacin. El efecto de estos antagonis- tas no se puede revertir por mucho que se aumente la concentracin del agonista.

El antagonismo no competitivo se podra considerar en cierta forma inclusp como un caso particular de modulacin alostrica, la cual, adems de representar una inhibicin, tambin puede producir una facilitacin de la accin del agonista. Un frmaco tambin puede unirse en un punto diferente de la macromolcula receptora y potenciar indirecta- mente los efectos del agonista del lugar de unin principal del receptor. Las interacciones alostricas no slo se dan en un receptor y son extensibles a otras protenas como los recaptadores de neurotransmisor.

Figura 9. Diferencia entre un antagonista competitivo y no competitivo. El antagonista competitivo se une al mismo lugar dentro del receptor que el neurotransmisor, mientras que el no competitivo se une a un lugar distinto.

La regulacin alostrica permite potenciar o bloquear de manera indirecta la accin del neurotransmisor. Los moduladores alostricos se unen siempre en un lugar diferente al del neurotransmisor.Agonista y antagonista

En sentido ms amplio, algunos autores utilizan tambin el concepto de antagonista no competitivo para referirse a las sustancias que bloquean la accin del agonista en algn punto posterior a la activacin del receptor por parte del agonista. Por ejemplo, en los sis- temas de segundos mensajeros. Sin embargo, id con cuidado porque incluso algunos auto- res utilizan los trminos agonista y antagonista an en sentido ms amplio! En este senti- do amplio, algunos manuales denominan agonista a toda aquella droga o frmaco que aumenta las acciones de un neurotransmisor concreto, tanto si es afectando a la sntesis, la degradacin, a la recaptacin o directamente al receptor. En cambio, denominan anta- gonista a toda sustancia que disminuya la actividad de aquel sistema de neurotransmisin (independientemente de su mecanismo de accin). A veces, distinguen entre agonistas y antagonistas directos e indirectos (tambin denominados funcionales o, en ingls, like) para distinguir respectivamente el efecto sobre el receptor o sobre otros mecanismos. Para los objetivos de esta obra, para evitar confusiones utilizaremos siempre los trminos de ago- nista y antagonista exclusivamente para referirnos a sustancias que interaccionen directa- mente con los receptores.

Agonista inversoUn concepto diferente al de antagonista es el de agonista inverso. No es un trmino muy bien caracterizado farmacolgicamente y no se conoce exactamente su mecanismo de accin en el plano molecular. En estas pginas, utilizaremos este trmino en el caso de los receptores de las benzodiacepinas acopladas al receptor GABAA.Ejemplo

Suele haber agonistas inversos en aquellos receptores en los que, en ausencia de unin de un vnculo agonista, hay un nivel de activacin basal apreciable (por ejemplo, se activa la protena G sin unin del agonista). Se cree que los agonistas inversos se fijan en el recep- tor y lo desplazan hacia un estado inactivo.

Los agonistas inversos hacen el efecto contrario al agonista y sus efectos son reverti- dos tambin por la administracin de los antagonistas.Si el agonista favorece la apertura de un canal inico, los agonistas inversos la dificul- tan. Si un agonista activa una protena G, los agonistas inversos la inactivan.

3.1.3. Afinidad de los frmacos por sus receptores

Una propiedad muy importante de las drogas o frmacos es el grado de unin de esta sustancia con su receptor, que es determinado por su afinidad.

Se han establecido modelos matemticos para estudiar la relacin entre la concentra- cin del frmaco y el grado de ocupacin o unin del receptor. En una escala de concen- tracin lineal, esta relacin se convierte en una curva tipo hiperblica rectangular, mien- tras que en una escala de concentracin logartmica (que es la ms habitual) la curva es sigmoidal simtrica.Los dos parmetros ms utilizados de estas curvas son la Kd y la Bmx. Sin entrar en el fundamento matemtico de estos conceptos, la Kd es la llamada constante de disocia- cin del frmaco con su receptor y la Bmx hace referencia al nmero total de receptores que hay disponibles. La Kd es la concentracin del frmaco necesaria para conseguir una ocupacin de la mitad de los receptores. La afinidad es la inversa de la Kd. Es decir, cuan- to menos concentracin se necesita de una sustancia para unirse a la mitad de los recep- tores, se considera que tiene una mayor afinidad para su receptor.

Figura 10. Relacin terica entre la concentracin de un frmaco, en escala lineal (a) o logartmica (b), y la ocupacin de su receptor. Se representa la Kd y la Bmx.

El clculo directo de la Kd de un frmaco mediante un ensayo de binding de satura- cin requiere que ste o un derivado de ste sean radiactivos. Dado que esto es tcnica- mente complejo y caro, cuando estudiamos muchos compuestos que pueden ser futuros frmacos se utiliza una manera indirecta de calcular la Kd para obtener un parmetro equivalente para compuestos no radiactivos, la Ki. La Ki por afinidad se obtiene a partir de ensayos de binding de competicin. Con este objetivo, se ponen preparaciones de membrana (o de la fraccin celular que contenga el receptor si ste no es de membrana) con el compuesto radiactivo y se va aadiendo cantidades crecientes del frmaco de inte- rs. Dado que el frmaco compite por el mismo receptor que el compuesto marcado de mane- ra radiactiva, se obtiene una curva de desplazamiento. Con la concentracin del frmaco que causa un 50% del desplazamiento de la unin del compuesto marcado (IC50), y con el valor de la Kd del compuesto marcado, podemos calcular la Ki, que es un ndice indi- recto de la afinidad del frmaco por el lugar de unin con el receptor.Ki = IC50 / 1 + ([L]/Kd)

Donde:IC50 es la concentracin que causa el 50% del desplazamiento del ligando radiactivo; L es la concentracin utilizada de ligando radiactivo;Kd es la constante de disociacin del ligando radiactivo obtenida a partir de un ensa- yo de binding de saturacin.

La afinidad de una droga o frmaco por un receptor est relacionada con la concen- tracin necesaria para unirse a la mitad de los receptores disponibles.La afinidad de una sustancia por su receptor est muy relacionada con su estructura qumica, por lo cual las compaas farmacuticas hacen los denominados estudios estruc- tura-actividad en los que intentan sintetizar sustancias qumicas de estructura similar a otras de referencia, con el objetivo de conseguir agentes teraputicos que puedan resultar de utilidad.

3.1.4. Regulacin de receptores

Los receptores no son estticos, sino que al ser molculas proteicas estn en constan- te estado de recambio metablico (turnover). Pueden sintetizarse de nuevo, desplazarse a lo largo de la membrana celular, degradarse, cambiar su conformacin, inactivarse o inte- riorizarse hacia el interior de la neurona, por endocitosis. Todos estos procesos afectarn a su funcin. Los cambios se pueden dar tanto en la afinidad (Kd) como en el nmero de receptores (Bmx). Uno de los mecanismos por los cuales se pueden dar estos cambios es por la administracin de frmacos psicoactivos.Muchos de los psicofrmacos pueden producir un cambio a corto o a largo plazo en los receptores.Estas regulaciones adaptativas de los receptores pueden explicar fenmenos como la tolerancia que se desarrolla en muchos frmacos, la abstinencia en drogas de abuso, la apa- ricin demorada de la efectividad teraputica o el desarrollo de ciertos efectos secundarios.En realidad, las regulaciones de los receptores son una forma de plasticidad sinpti-ca.

Recordad que los efectos a largo plazo sobre los receptores suelen estar relacionadoscon un cambio en la expresin de determinados genes producido por la activacin de sistemas de segundos mensajeros. En lo que respecta a los cambios a corto plazo, la mane- ra ms habitual de regular la funcin de un receptor es mediante su fosforilacin y la inter- nalizacin, que suelen comportar cambios en su afinidad y nmero, respectivamente.Los psicofrmacos pueden producir dos tipos de cambios opuestos en el nmero de receptores, regulacin a la baja y regulacin al alza. Otro concepto clave para entender el mecanismo de accin de algunos psicofrmacos es el de desensibilizacin. Trataremos a continuacin estos tres conceptos.

Regulacin al alzaLa regulacin al alza o up regulation consiste en un incremento en el nmero de recep- tores.Se suele producir por un bloqueo crnico en los receptores (por ejemplo, por admi- nistracin de un antagonista).

Los antipsicticos que actan como antagonistas de los receptores dopaminrgicos produ- cen una regulacin al alza en los receptores. Se cree que est relacionada con la aparicin de los efectos secundarios desarrollados durante el consumo crnico de ciertos antipsic- ticos (discinesia tarda).

Regulacin a la bajaLa regulacin a la baja o down regulation consiste en una disminucin en el nmero de receptores.La regulacin a la baja se suele dar despus de una activacin continua de un sistema de receptores.

Los antidepresivos que actan inhibiendo la enzima MAO degradadora de las monoami- nas o bien inhibiendo la recaptacin de ciertas monoaminas neurotransmisoras provocan una regulacin a la baja de ciertos receptores cerebrales.

DesensibilizacinEl concepto de desensibilizacin es un poco ambiguo en psicofarmacologa porque algu- nos autores lo utilizan en sentido distinto, pero la mayora de los manuales estaran de acuer- do en lo siguiente:La desensibilizacin es un cambio a corto o a largo plazo en el nmero, afinidad o sis- temas de transduccin de un receptor que consiste en una prdida de la capacidad de res- puesta del sistema a un ligando determinado producida como consecuencia de la inter- accin de este ligando con el receptor.

3.2. Conceptos bsicos de farmacodinmica II

En este ncleo de conocimiento estudiaremos cmo la curva dosis-respuesta es un con- cepto clave en psicofarmacologa y trataremos conceptos como eficacia y potencia de un frmaco o droga, aspectos que nos ayudarn a entender mejor los diferentes perfiles far- macolgicos. Adems, tambin estudiaremos otros parmetros como la LD50 o el ndice teraputico que se han utilizado tradicionalmente en psicofarmacologa.

3.2.1. Curva dosis-respuesta

La funcin que relaciona diferentes dosis o concentraciones de un frmaco con sus correspondientes respuestas da lugar a la denominada curva dosis-respuesta, que descri- be el cambio en la magnitud de un determinado efecto provocado por diferentes dosis o concentraciones del frmaco.El principio curva dosis-respuesta es clave en psicofarmacologa:La magnitud o intensidad de un determinado efecto de un frmaco depende de la dosis administrada.La curva dosis-respuesta, o concentracin-efecto, representa la relacin entre la dosis de un frmaco y la magnitud de un efecto que ste produce (figura 11). En psicofarmaco- loga el efecto se puede tratar de respuestas conductuales ms o menos complejas, desde la ejecucin de complicadas pruebas cognitivas (en humanos) hasta la actividad motriz en un ambiente nuevo (en ratas). Normalmente, cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es la respuesta que se obtiene.

Figura 11. Curva terica dosis-respuesta, en la que se expresa la dosis en escala lineal y logartmica. El concepto de EC50 se explicar ms adelante.

La curva dosis-respuesta permite comparar distintos frmacos y estudiar el efecto de otras sustancias o tratamientos sobre la accin de la droga o frmaco en cuestin (figuras12 y 13 en pgina siguiente) . Por ejemplo, los antagonistas no competitivos evitan que un frmaco agonista, en cualquier concentracin, tenga un efecto mximo, mientras que los antagonistas competitivos nicamente desplazan la curva dosisrespuesta hacia la dere- cha, sin cambiar la pendiente o el mximo efecto conseguido. Otros tratamientos pueden producir un desplazamiento de la curva dosis-respuesta hacia la izquierda, aspecto que indi- ca que se ha desarrollado un incremento de la sensibilidad del sistema hacia el frmaco.No siempre la curva dosis-respuesta tiene esta morfologa comentada. Es tpico tam- bin encontrar curvas con forma de U invertida (figura 14). En estos casos, hay que supo- ner que en dosis altas el frmaco ha empezado a actuar en otros sistemas que se oponen al mecanismo inicial. Tambin puede ser indicativo del hecho de que en dosis altas se pro- duce una desensibilizacin de los receptores.

Figura 12. Desplazamientos de la curva dosis-respuesta hacia la derecha o hacia la izquierda. Un cam- bio hacia la derecha, o hacia abajo, indica que se ha dado una disminucin de la sensibilidad hacia el frmaco; es decir, se necesita ms droga en todas las concentraciones para conseguir el mismo nivel de respuesta. Un cambio hacia la izquierda, o hacia arriba, indica que ha habido un incremento en la sen- sibilidad en la droga; se necesita menos dosis en todas las concentraciones para hacer la misma respues- ta.

Figura 13. (a) Modificacin de la curva dosis-respuesta de un frmaco que acta como agonista fren- te a un antagonista competitivo y no competitivo. (b) Modificacin de la curva dosis-respuesta de un frmaco que acta como agonista ante concentraciones crecientes de un antagonista competitivo. Observad cmo se desplaza a la derecha la curva.

3.2.2. Eficacia y potencia

El hecho de que un frmaco se una al receptor con un alto grado de afinidad no quie- re decir necesariamente que lo active. Esto depender de su eficacia o actividad intrn- seca. Por lo tanto, la afinidad y la eficacia no tienen ninguna relacin, son conceptos independientes. Recordemos que los agonistas y los antagonistas de los receptores difie-

Figura 14. A la izquierda, curva dosis-respuesta en forma de U invertida. A la derecha, desplazamien- to de la curva dosis-respuesta hacia la izquierda como consecuencia de un tratamiento. Si slo se hubie- ra probado el efecto del tratamiento sobre una sola dosis del frmaco, se habra podido concluir que se produca un incremento en la sensibilidad al frmaco (caso a), que no se produca ningn cambio (caso b) o que se produca una disminucin de la sensibilidad al frmaco (caso c).

ren en eficacia. No se tiene que confundir esto con el hecho de que los antagonistas de los receptores no tengan una eficacia o utilidad clnica, en este contexto eficacia es un concepto farmacolgico y no clnico.La eficacia de un frmaco indica la capacidad de ste de provocar una respuesta fun- cional y se refiere al efecto mximo que este frmaco puede producir. Mientras que los ago- nistas totales tienen una eficacia mxima, los antagonistas tienen una eficacia cero.Podemos definir los agonistas parciales como aquellas drogas o frmacos que unin- dose al receptor tienen una eficacia intermedia entre la de los agonistas totales (comple- tos o puros) y la de los antagonistas. Slo pueden producir efectos submximos.Otra propiedad diferente a la eficacia es la potencia. Por lo tanto, los frmacos pue- den variar tanto en su eficacia como en su potencia (figura 15).La potencia de una droga o frmaco hace referencia a la cantidad de sustancia nece- saria para producir un determinado efecto (conductual o fisiolgico). Teniendo en cuen- ta la definicin de potencia farmacolgica, un frmaco ser ms potente cuanta menos dosis sea necesaria para alcanzar un efecto determinado.La potencia se define de forma operacional a partir de la dosis o concentracin efi- caz 50 (expresado en ingls como ED50 o EC50) en la curva dosis-respuesta. En general, cuanto menor sea la potencia de un frmaco, es ms probable que aumente la frecuen- cia de efectos secundarios, ya que para conseguir un determinado efecto teraputico se tendr que utilizar una dosis alta y de esta manera se pueden activar otros mecanismos de accin.

La ED50 o EC50 es la dosis o concentracin del frmaco que produce la mitad de su efec- to mximo.

Figura 15. Comparacin de la eficacia y la potencia de dos frmacos. En este caso, el agonista parcial es ms potente que el agonista completo (porque con menos dosis produce ms efecto), mientras que el agonista completo es ms eficaz que el agonista parcial (produce ms efecto mximo).

Aunque potencia y afinidad pueden estar relacionadas, no siempre es as, ya que mien- tras la afinidad solamente nos est indicando si hay o no interaccin, la potencia-efica- cia nos est informando si esta interaccin resulta o no una respuesta (efecto) farmacol- gica relevante. La relacin es ms directa cuando se estudian sistemas in vitro, donde se eliminan las interferencias causadas por la metabolizacin y biodisponibilidad del frma- co y las respuestas biolgicas estudiadas son muy simples. Cuando se estudian respuestas in vivo y de naturaleza ms compleja (como el comportamiento), la relacin entre las dos variables se va separando.A veces, se puede conseguir una respuesta biolgica mxima slo con una porcin de los receptores disponibles ocupados por la droga o el frmaco; se considera que hay recep- tores de reserva osobrantes.

Figura 16.

Figura 17.

3.2.3. Dosis letal e ndice teraputico

Antes de probar cualquier frmaco en humanos se tienen que hacer estudios de toxi- cidad muy completos y en distintas especies de animales. La prueba de toxicidad ms habitual ha sido la de determinar la dosis que causa la muerte en animales de experimen- tacin. A partir de aqu, se determina la dosis letal 50 o LD50, que sera aquella dosis que matara al 50% de los animales.Actualmente la LD50 est en desuso por motivos ticos, y la mayora de las legislacio- nes en los diferentes pases slo exigen determinar la toxicidad de la mayor dosis que supuestamente se administrar en humanos.El ndice teraputico (IT) se haba definido como la proporcin entre la dosis mxi- ma no txica (a veces se refiere a no letal y otras veces se define toxicidad en un senti-

do ms general) y la dosis mnima efectiva. Ahora bien, esta definicin no considera la varia- bilidad individual y la mayora de veces se considera lo siguiente:El ndice teraputico (IT) es la proporcin entre la LD50 y la ED50, y es una medida que indica el margen de seguridad de un frmaco o medicamento.Los frmacos con un ndice teraputico elevado tienen un margen de seguridad ms amplio, de manera que se puede aumentar la dosis sin desarrollarse con tanta probabili- dad efectos letales o txicos.

4. Factores que modifican la respuesta a los psicofrmacos

4.1. Factores que modifican la respuesta a los psicofrmacos I

Se debe tener en cuenta que hay distintos factores fisiolgicos y psicolgicos que pue- den modificar la respuesta a los diferentes psicofrmacos y drogas, como factores genti- cos, la edad, el embarazo y la lactancia, ciertas enfermedades y factores psicolgicos (expec- tativas y adherencia teraputica).

4.1.1. Edad

La utilizacin de psicofrmacos en nios y en gente mayor no sigue necesariamente los mismos criterios que la poblacin adulta general, ya que por razones farmacocinti- cas y farmacodinmicas pueden tener unos efectos distintos en estas poblaciones.Muchas veces estos efectos son difciles de predecir, porque los nios y los ancianos se suelen excluir de los estudios clnicos previos a la comercializacin de un psicofrmaco.

La BHE en nios muy pequeos puede ser ms dbil, de manera que ciertos frmacos o drogas pueden entrar en el SNC con ms facilidad o rapidez.

4.1.2. Factores genticos

Hay tambin diferencias en los efectos de los psicofrmacos y drogas atribuidas a fac- tores genticos, que se pueden deber a variaciones individuales en farmacocintica y far- macodinmica. Estos factores genticos podran modular tanto la eficacia teraputica de los frmacos como sus efectos secundarios.Aqu debemos recordar que puede haber polimorfismos genticos; es decir, presen- cia de diferentes formas de un gen en una poblacin.La disciplina que estudia la influencia de la gentica en los efectos de los frmacos se denomina farmacogentica.A veces se utiliza tambin el trmino farmacogenmica, que aunque no es exactamen-

te sinnimo de farmacogentica, lo podemos considerar equivalente de ste para los obje- tivos de este apartado. La farmacogentica nos puede ser til para personalizar un trata- miento psicofarmacolgico y tambin nos permite profundizar en el conocimiento de los mecanismos de accin de los frmacos. A la hora de llevar a cabo estudios clnicos para conocer la efectividad de un tratamiento, tambin se deberan incluir los marcadores genticos, con el objetivo de tener grupos ms homogneos.

Variables farmacocinticasNormalmente, la variabilidad de metabolizacin de un frmaco en una poblacin concreta sigue una distribucin normal (unimodal). En algunos casos, sin embargo, hay grupos de personas que metabolizan a mucha velocidad o a muy poca, y resulta una dis- tribucin bimodal o trimodal. Esto es debido al hecho de que tienen formas enzimticas diferentes o bien a la presencia o ausencia de una enzima concreta.

Uno de los casos ms conocidos de variabilidad gentica en el efecto de las drogas es la meta- bolizacin del etanol. Muchos individuos orientales presentan unos determinados alelos de las enzimas ADH y ALDH, que hacen que sean especialmente sensibles a los efectos de esta droga.Se han encontrado diferentes alelos en la enzima CPY2D6 (una de las formas del citocro- mo P450, el cual se encarga de metabolizar muchos psicofrmacos como antipsicticos, ATC e ISRS, el analgsico codena y ciertas drogas de abuso). Se calcula que un 10% de la pobla- cin general presenta una forma deficiente de esta enzima. Algunas poblaciones (especial- mente los asiticos y los africanos) pueden tener un metabolismo ms bajo, mientras que otras poblaciones (los rabes y los espaoles) pueden tener un metabolismo ultrarrpido.

Variables farmacodinmicasAunque los primeros estudios se centraron en los polimorfismos genticos en el mbi- to farmacocintico, en los ltimos aos se han ido clonando muchos receptores de neu- rotransmisores y otras protenas sobre las cuales actan los psicofrmacos y drogas. De esta manera, la farmacogentica tambin relaciona la efectividad teraputica de diferentes psi- cofrmacos con polimorfismos en ciertos genes que codifican por protenas con un papel crtico en la accin de ciertos psicofrmacos.

Tabla II. Relacin entre algunos efectos clnicos y los polimorfismos genticos

Efecto Polimorfismo gentico

Eficacia en el tratamiento con el antipsictico clozapina Receptores D4 y 5-HT2Eficacia clnica de los antidepresivos tipo ISRS Transportador de 5-HT Respuesta al tratamiento con metilfenidato para el ADHD en nios Transportador de DAAlgunas de las relaciones establecidas recientemente en el campo de la farmacogentica, requieren estudios adicionales.

4.1.3. El embarazo y la lactancia

Durante el embarazo hay cambios fisiolgicos que pueden alterar el efecto de los psi- cofrmacos, tanto si es por motivos farmacocinticos como farmacodinmicos. Muchos de estos factores no se conocen de una manera detallada, ya que habitualmente las muje- res embarazadas se excluyen como poblacin de estudio en los ensayos clnicos previos a la comercializacin de los psicofrmacos. Adems, muchos psicofrmacos y drogas pue- den provocar efectos teratognicos, que se definen, segn la OMS, como todos aquellos efectos adversos morfolgicos, bioqumicos o conductuales causados durante la vida fetal y detectados en el momento del parto o de una manera ms tarda.

Uno de los casos mejor descritos en psicofarmacologa de efectos teratognicos es el deno- minado sndrome alcohlico fetal. El alcohol en un mbito prenatal afecta al desarrollo del SNC (especialmente la proliferacin celular embrionaria muy al principio de la gesta- cin) y de otros rganos. Estas alteraciones producen: a) dficit intelectual grave e hiperac- tividad, b) incoordinacin motora y trastornos del tono muscular, c) una serie de altera- ciones morfolgicas en muchos rganos (especialmente caractersticas son las alteraciones faciales) y d) trastornos inmunitarios. De hecho, el sndrome alcohlico fetal es la princi- pal causa de retraso mental en la poblacin occidental.

A veces es difcil establecer una relacin de causa-efecto entre la administracin pre- natal de un psicofrmaco y un efecto teratognico sutil, ya que algunas de las alteracio- nes producidas (por ejemplo, con respecto a la conducta) se pueden observar en etapas tar- das de la vida del individuo. En otros casos no hay el grupo control adecuado para establecer conclusiones; por ejemplo, se sabe que las mujeres epilpticas tratadas con anti- convulsivantes tienen de dos a tres veces ms malformaciones que las mujeres no epilp- ticas, pero no se puede descartar la influencia de la misma epilepsia o factores genticos, ya que no se puede dejar nunca de tratar la epilepsia grave.Los mecanismos por los cuales un psicofrmaco puede producir efectos teratognicos son muy variados, puede producir mutaciones, cambios en las hormonas, alterar la per- meabilidad de las membranas celulares (incluida la BHE), de ciertas actividades enzim- ticas o el paso de nutrientes a travs de la placenta.

Los frmacos que alteren la funcin endocrina pueden producir alteraciones intelectuales o emocionales, como es el caso de la disminucin de los niveles de la hormona tiroidea (hipo- tiroidismo).

Durante la lactancia, tambin se tiene que restringir el uso de psicofrmacos (como la metadona, el litio, o los barbitricos) y obviamente drogas, teniendo en cuenta siem- pre la relacin coste-beneficio.

4.1.4. Enfermedades asociadas

En el caso de pacientes con alteraciones renales se puede afectar mucho a la farma- cocintica del psicofrmaco con respecto a una disminucin en la excrecin del mismo, ya que el rin interviene en la eliminacin de muchos frmacos. Las alteraciones hep- ticas tambin son muy importantes, ya que en el hgado es donde se metabolizan muchos psicofrmacos y, por lo tanto, se puede esperar una disminucin en la eliminacin de stos. Las alteraciones cardiovasculares, respiratorias o endocrinas tambin pueden afec- tar tanto a la farmacocintica como a la farmacodinmica de los diferentes psicofrmacos.

4.1.5. Factores psicolgicos

Las expectativas del paciente sobre el efecto que le producir el psicofrmaco o la droga en cuestin son aspectos que hay que tener en cuenta. Por este motivo, siempre que se estu- dia la efectividad clnica de algn tratamiento se tendra que incluir (siempre que no haya motivos ticos que lo desaconsejen) al adecuado grupo control tratado con una solucin placebo. Adems, se debera hacer el estudio en situaciones de doble ciego; es decir, no slo el paciente no sabe qu tratamiento recibe, sino que el profesional de la salud que hace la evaluacin tampoco lo tendra que saber.En el caso de algunas drogas de abuso como los alucingenos o algunas drogas deno- minadas de diseo, los efectos que experimenta el individuo dependen en parte de las expectativas y contexto social en el que se ingiere la droga.Adems, tambin hay que tener en cuenta la adherencia teraputica; es decir, el grado de cumplimiento que el paciente hace de su tratamiento. Esta variable est influi- da por factores como la personalidad del paciente, sus capacidades cognitivas o el ambien- te social en el cual vive. Sin embargo, la psicopatologa que ha llevado a necesitar el psi- cofrmaco puede disminuir el grado de adherencia teraputica del paciente. Obviamente, la adherencia teraputica est relacionada con otros factores que no dependen necesaria- mente del sujeto, como la gravedad de los efectos adversos asociados al frmaco.

4.2. Factores que modifican la respuesta a los psicofrmacos II

Con la administracin repetida de los psicofrmacos se puede producir una alteracin de sus efectos, aspecto que nos llevar a definir los conceptos de tolerancia y sensibili- zacin. Tambin se pueden dar distintas interacciones farmacolgicas que pueden poten- ciar o disminuir sus efectos. Para acabar, adems de los efectos teraputicos deseados, stos suelen producir una serie de efectos secundarios o colaterales que hay que consi- derar.

4.2.1. Tolerancia y sensibilizacin

La administracin repetida de un psicofrmaco puede provocar una serie de alteracio- nes que modifican, disminuyndolos (tolerancia) o aumentndolos (sensibilizacin), sus efectos. Es decir, la tolerancia y la sensibilizacin son desplazamientos de la curva dosis-respuesta hacia la derecha (tolerancia) o hacia la izquierda (sensibilizacin).

Concepto de toleranciaLa tolerancia se refiere a la disminucin de los efectos de un frmaco producida por su consumo crnico; es decir, para conseguir el mismo efecto que lo que se daba anterior- mente se tiene que aumentar la dosis (figura 18).

En una persona que no ha probado nunca la morfina, una dosis de 100 mg puede produ- cir efectos sedantes e incluso la muerte, mientras que en una persona tolerante se pueden consumir 4.000 mg sin mostrarse sedacin.Los consumidores crnicos de diazepam, que es una benzodiacepina, se pueden hacer muy tolerantes: partiendo de una dosis inicial de 5 a 10 mg pueden llegar a consumir una dosis de 1.000 mg/da para conseguir los mismos efectos.

Figura 18. Desarrollo de tolerancia a los efectos de un frmaco o droga.

Una propiedad importante de la tolerancia es su reversibilidad; es decir, cuando se abandona el consumo de aquel frmaco, se recupera gradualmente el efecto original del frmaco.A veces, en lugar de producirse una disminucin en la efectividad teraputica del psi- cofrmaco por el desarrollo de tolerancia, se puede dar un efecto beneficioso en caso de que se produzca tolerancia slo a sus efectos secundarios.

Barbitricos como el fenobarbital son tiles como anticonvulsivantes. En un primer momen- to tienen efectos sedantes, a los cuales se desarrolla tolerancia con la administracin repe- tida, mientras que no se muestra tolerancia a los efectos anticonvulsivantes.

Dado que los psicofrmacos tienen normalmente diferentes acciones sobre el SNC y sobre el comportamiento, no se suele dar tolerancia a todos sus efectos o se puede dar tole- rancia a velocidades diferenciales. Adems, ante un efecto conductual o sobre el SNC de un psicofrmaco concreto se puede dar una tolerancia total o bien nicamente toleran- cia parcial.

Se puede dar tolerancia al efecto sedante de un frmaco, pero no a su efecto letal produci- do por depresin respiratoria, como es el caso de los barbitricos.En el caso de la herona se da rpidamente tolerancia a la capacidad de produccin de euforia, pero ms lentamente a los efectos gastrointestinales, con lo cual se pueden conse- guir efectos peligrosos escalando la dosis.

Mecanismos de produccin de la toleranciaSe considera que existen dos tipos de tolerancia, segn el mecanismo de produccin: Metablica, que es producida por factores farmacocinticos. Se da porque ha aumentado la capacidad del organismo para metabolizar la droga o frmaco. Farmacodinmica, tambin denominada celular o funcional. Los cambios se dan en los mecanismos de accin de la droga en el SNC; por ejemplo, se produce una dis- minucin en la afinidad del frmaco por sus recept