Endocrinologia - Hackmed

Canale A – Integrazioni di A. Liti

A.A. 2015-2016

ENDOCRINOLOGIA Appunti integrati delle lezioni

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Corso di endocrinologia – A.A. 2015/2016 canale A

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SOMMARIO

1 La tiroide ................................................................................................................................... 3

1.1 Introduzione .......................................................................................................................... 3

1.2 Fisiologia della tiroide ....................................................................................................... 3

1.3 Fisiologia degli ormoni tiroidei .........................................................................................5

1.4 Valutazione della tiroide .................................................................................................. 6

1.5 Il gozzo .............................................................................................................................. 8

1.5.1 Generalità ...................................................................................................................... 9

1.5.2 Anamnesi ..................................................................................................................... 13

1.5.3 Tecniche diagnostiche ................................................................................................. 16

1.5.4 Classificazione.............................................................................................................. 17

1.5.5 Clinica .......................................................................................................................... 17

1.5.6 Fisiopatologia ............................................................................................................... 17

1.6 Ipertiroidismo .................................................................................................................. 18

1.6.1 Manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo ............................................................... 20

1.6.2 Morbo di Basedow ...................................................................................................... 20

1.7 Tireotossicosi ................................................................................................................... 21

1.7.1 Eziologia ....................................................................................................................... 23

1.7.2 Diagnosi differenziale con il m. di Basedow .............................................................. 24

1.7.3 La terapia...................................................................................................................... 25

1.7.4 Tireotossicosi da adenoma ......................................................................................... 26

1.7.5 Gozzo tireotossico ...................................................................................................... 26

1.8 Tiroiditi ............................................................................................................................ 27

1.8.1 Tiroidite acuta .............................................................................................................. 27

1.8.2 Tiroidite subacuta ........................................................................................................ 27

1.8.3 Tiroidite cronica ......................................................................................................... 28

1.9 Valutazione del TSH ....................................................................................................... 29

2 Il surrene..................................................................................................................................30

2.1 La midollare .....................................................................................................................30

2.1.1 Le catecolamine ...........................................................................................................30

2.1.2 Il feocromocitoma ....................................................................................................... 31

2.2 La corticale ....................................................................................................................... 34

2.2.1 La glomerulare ............................................................................................................. 35

2.2.2 La fascicolata e la reticolare ........................................................................................ 35

2.2.3 ipercortisolemia ........................................................................................................... 37

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2.2.4 Iperaldosteronismo .................................................................................................. 39

3 L’ipofisi .................................................................................................................................... 45

3.1 Anatomia ......................................................................................................................... 45

3.2 Ormoni prodotti ............................................................................................................. 46

3.3 Ipopituitarismo ................................................................................................................ 47

3.3.1 Quadri clinici .............................................................................................................. 49

3.3.2 Diagnosi ....................................................................................................................... 50

3.3.3 Ipogonadismo ipogonadotropo .................................................................................. 53

3.3.4 Deficit di ACTH ........................................................................................................... 53

3.3.5 Ipotiroidismo secondario ............................................................................................ 54

3.3.6 Deficit del GH .............................................................................................................. 54

3.3.7 Diabete insipido........................................................................................................... 55

3.3.8 Ipofisite linfocitaria ..................................................................................................... 55

3.3.9 Apoplessia ipofisaria .................................................................................................... 56

3.3.10 Sindrome della sella vuota ...................................................................................... 56

3.3.11 Trattamento degli ipopituitarismi .......................................................................... 57

3.4 Malattie neoplastiche ipofisarie ...................................................................................... 59

3.4.1 Adenomi ipofisari ........................................................................................................ 59

3.4.2 Neoplasie non ipofisarie della regione ipotalamo-ipofisaria .................................... 60

3.4.3 Diagnosi ....................................................................................................................... 61

4 Patologie ovariche ................................................................................................................... 63

4.1.1 Disturbi del ciclo mestruale ........................................................................................ 63

4.1.2 Disturbi dello sviluppo puberale ................................................................................ 63

4.1.3 Amenorrea ................................................................................................................... 65

4.1.4 Iperadndrogenismo .................................................................................................... 68

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1 LA TIROIDE

1.1 INTRODUZIONE La tiroide è una ghiandola endocrina che si trova nel collo specializzata nella produzione degli

ormoni tiroidei (T3 e T4), caratterizzati rispettivamente da 3 e 4 atomi di iodio.

La tiroide è l’organo che più di tutti gli altri è in grado di concentrare iodio; altri centri capaci

di concentrare questo elemento sono il tessuto ghiandolare mammario (nel latte c’è lo iodio

utile per bambino in lattazione), la mucosa gastrica e le ghiandole salivari.

Per avere una adeguata quantità di iodio nel nostro organismo noi dobbiamo introdurlo con la

dieta. Lo iodio, assorbito a livello intestinale, entra a far parte di un pool presente un po’ in

tutti i liquidi extracellulari e che si trova in equilibrio con la tiroide (che ne concentra una

grossa quantità e rilascia anche una certa quantità tutti i giorni). Questa ghiandola ne rilascia

una piccola quantità sotto forma di ormoni tiroidei, circolanti nel torrente ematico, che sono

in gran parte legati a proteine; in questo pool, ogni giorno, ne viene immessa la quantità

necessaria per andare a sostituire quello che viene metabolizzato, soprattutto a livello epatico

ma anche a livello del muscolo. Dal metabolismo degli ormoni tiroidei viene recuperato lo

iodio che rientra nel pool dello iodio extracellulare ma che in gran parte viene comunque perso

attraverso le urine, le feci o la bile, cosicché si realizzi un equilibrio tra quello che

introduciamo e quello che perdiamo. Noi introduciamo iodio che entra a far parte di un pool

extracellulare che rappresenta in realtà la minima quota mentre la maggior parte dello iodio è

contenuto a livello della tiroide che lo utilizza per la sintesi degli ormoni tiroidei.

1.2 FISIOLOGIA DELLA TIROIDE Vediamo qui una immagine istologica della tiroide, che ci mostra l’unità funzionale

fondamentale della tiroide: il follicolo tiroideo. La tiroide contiene centinaia di migliaia di

follicoli, piccole sfere rivestite da un singolo strato di cellule follicolari e racchiudono al loro

interno la colloide, un materiale proteinaceo dove si accumula la tireoglobulina che

rappresenta la forma di deposito di T3 e T4. La cellula follicolare della tiroide presenta un poro

che è rivolto verso la colloide e un poro

basolaterale che è rivolto verso i vasi capillari.

La proteina NIS è un simporto Na+/I- che sfrutta

il gradiente elettrochimico generato dall’ATPasi

Na+/K+ per trasportare dal torrente ematico

all’interno della cellula follicolare due ioni sodio

ed uno ione ioduro. Questi processi, come tanti

altri, sono regolati da un recettore presente sulla

membrana basolaterale della cellula follicolare,

che è il recettore per il TSH. Il TSH, prodotto a

livello delle cellule tireotrope, è il regolatore

della funzione della cellula follicolare tireoidea,

ne regola la proliferazione, e, soprattutto, la

funzione. Lo ioduro, giunto a livello della

membrana apicale delle cellule follicolari

tiroidee, viene ossidato in una reazione di

organicazione che coinvolge l’enzima TPO

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(tireoperossidasi) ed il perossido di idrogeno prodotto dalla DUOX (dual oxydase o ossidasi

tiroidea). L’atomo di iodio reattivo viene aggiunto ad un residuo tirosinico della molecola di

tireoglobulina (Tg) a formare MIT (monoiodiotirosina) e DIT (diiodiotirosina).

L’enzima tireoperossidasi, oltre alla reazione di iodinazione, catalizza anche la reazione di

condensazione tra residui di tirosina iodinati lungo una molecola di tireoglobulina:

combinando un MIT e un DIT si origina una molecola di T3, mentre dalla combinazione due

DIT si origina una molecola di T4.

Quando necessitiamo di ormoni tiroidei si verifica il rilascio di TSH che interagendo il suo

recettore attiva un processo di micropinocitosi a livello membrana apicale della cellula

follicolare; la colloide così riportata all’interno della cellula forma gocce che si fondono con dei

lisosomi contenenti proteasi. Questi enzimi lisosomiali, proteolizzando la tireoglobulina,

liberano T3, T4, MIT e DIT: mentre gli

ormoni T3 e T4 sono pronti ad essere secreti

a livello della membrana basolaterale, i

residui di mono e diiodiotirosina liberi

vengono degradati ed il loro iodio viene

recuperato. La tiroide produce il 100% della

T4 e solamente il 20% della T3 che poi

troviamo in circolo, mentre il rimanente 80%

di questo ormone proviene dalla

deiodinazione della T4 (attraverso questa via

si può formare anche rT3, ossia reverse T3, la forma inattiva di questo ormone).

Una volta in circolo, solamente una piccola frazione degli ormoni tiroidei circola libera nel

torrente ematico, mentre la restante frazione viene veicolato da proteine quali la TBG (tiroxine-

binding globulin) che trasporta il 70-80% degli ormoni, la TBPA (tiroxin-binding prealbumin,

nota anche con il nome di transtiretina) che ne trasporta circa il 10-15%, e l’albumina che

trasporta il restante 10-15%. La porzione biologicamente attiva degli ormoni prodotti non è

quella legata a proteine ma è quella libera, pertanto è importante che venga mantenuto un

rapporto preciso tra ormone libero e legato: se questo rapporto si altera noi rischiamo di avere

una alterata disponibilità di ormone libero. Per mantenere inalterato questa condizione di

equilibrio interviene la tiroide: se si verifica un aumento dei siti di legame per gli ormoni

tiroidei una quota di quelli liberi vi si legano, determinando una diminuzione della quota

libera circolante, quella biologicamente attiva; in questa situazione a livello ipotalamo-

ipofisario, attraverso un sistema a feedback negativo, si attiva la produzione di TSH che

stimola la tiroide ad incrementare l’immissione nel torrente ematico di ormoni tiroidei che

vadano a rimpiazzare la quota libera che era rimasta carente. In questa maniera noi riusciamo

a rispondere ad aumenti o riduzioni delle proteine di trasporto. Per valutare la condizione del

soggetto (oltre che misurare il TSH) vanno misurate le frazioni libere di T3 e T4 rispetto alle

totali, che dipendono fortemente anche dalle concentrazioni delle proteine di trasporto.

La T4 può essere considerato come il precursore della T3, ormone tiroideo la cui azione è

decisamente più efficace (10-15 volte più potente). La conversione da T4 a T3 avviene ad opera

di enzimi chiamati deiodinasi, di cui se ne conoscono tre classi:

Deiodinasi tipo I: localizzata principalmente nella tiroide, nel fegato e nei reni, con

un’affinità relativamente bassa per la T4.

Deiodinasi tipo II: ha un’affinità maggiore per la T4 e si trova principalmente nella

ghiandola pituitaria, nel cervello, nel grasso bruno e nella tiroide. L’espressione di

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questo enzima permette di regolare efficacemente la concentrazione locale di T3; la sua

attività viene inoltre regolata dalla concentrazione ematica degli ormoni tiroidei: in

condizioni di ipotiroidismo viene incentivata la conversione T4->T3 specialmente nel

cervello.

Deiodinasi tipo III: inattiva la T4 e la T3 determinando la loro conversione a rT3; viene

espressa a livello placentare ma è normalmente inattiva negli individui sani.

Esistono dei trasportatori specifici per amminoacidi che svolgono un ruolo importante anche

nell’ingresso degli ormoni tiroidei all’interno della cellula, tra questi ricordiamo MCT8. Una

volta all’interno della cellula, la T4 viene trasformata in T3, l’ormone biologicamente attivo,

che agisce soprattutto attraverso una regolazione della trascrizione genica sui geni bersaglio.

Nell’ambito della diagnostica molecolare poi andremo a vedere alcune patologie che son legate

ad alterazioni di questi meccanismi molecolari.

La produzione e la secrezione di ormoni tiroidei vengono regolate dall’attività dell’asse

ipotalamo ipofisi con i suoi meccanismi di feedback mediati dalla T3 circolante, dalla T4 che

penetra all’interno del SNC e viene trasformata in T3 (deiodinasi tipo II) e dalla concentrazione

ematica di TSH: se gli ormoni tiroidei liberi sono pochi abbiamo attivazione dell’asse con

aumento della produzione del TRH che stimola la produzione del TSH che stimola la tiroide a

produrre e rilasciare ormoni tiroidei.

1.3 FISIOLOGIA DEGLI ORMONI TIROIDEI Gli ormoni tiroidei stimolano l’attività metabolica nella maggior parte dei tessuti e questo

comporta un incremento dell’attività metabolica basale e della produzione di calore (una delle

funzioni degli ormoni tiroidei è quella di stimolare la termogenesi permetterci un adattamento

ad alterazioni dell’ambiente esterno riguardo alla temperatura); mediano inoltre la crescita e lo

sviluppo (tanto fisico, agendo sull’accrescimento osseo, quanto mentale, favorendo la

maturazione del SNC) tanto che situazioni di ipotiroidismo infantile non adeguatamente

trattato possono determinare un ritardo nel raggiungimento delle normali tappe di

accrescimento psichico, fisico e cognitivo.

La stimolazione degli ormoni tiroidei determina aumento della termogenesi attraverso

l’incremento dell’espressione di una proteina transmembrana che si inserisce sulla membrana

mitocondriale interna fungendo da agente disaccoppiante: questa, dissipando parte del

gradiente protonico elettrochimico transmembrana sotto forma di calore, riduce la produzione

di ATP, incrementa l’attività del ciclo di Krebs ed il consumo di O2.

[Nella visione classica della termogenesi l’ormone T3 interagisce direttamente con le cellule della

periferia, principalmente fegato e muscolo, stimolando degli enzimi (ATPasi Na+/K+, glicerolo

fosfato deidrogenasi e UCP3, nota come proteina mitocondriale disaccoppiante 3) attraverso

meccanismi sconosciuti che conducono alla produzione di calore. È stata proposta anche la

teoria dell’incremento del ciclo del Ca2+ mediato dalla proteina SERCA (Ca2+ ATPasi) nel reticolo

endoplasmatico liscio. Utilizzando dei ratti, Lopez et al. Hanno formulato una nuova teoria in

cui T3 stimola il nucleo ventromediale dell’ipotalamo attraverso l’inibizione dell’AMP chinasi.

Questo pathway determina una stimolazione nel SNS che innerva il tessuto adiposo bruno

attivando la proteina UCP1 (proteina mitocondriale disaccoppiante 1), specifica di questo tessuto.

Nature Medicine 16, 965-967 (2010)]

Il tessuto adiposo bruno è presente sia nei neonati che negli adulti ed è il tessuto dove

principalmente viene prodotto calore e questo succede per azione degli ormoni tiroidei che

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vanno a stimolare la sintesi di questa proteina di disaccoppiamento. Il tessuto adiposo bruno,

inoltre, si trova sotto il controllo del sistema adrenergico, con le catecolammine che agiscono

sui recettori β3 che con la loro trasduzione del segnale mediata dai livelli di cAMP regolano la

deiodinasi di tipo II.

A livello cardiovascolare hanno un effetto cronotropo e inotropo positivo e questo in parte è

dovuto all’aumento dell’espressione dei recettori β-adrenergici (e dall’azione positiva che

hanno sulla via di trasduzione di questi recettori) ed in parte ad un effetto genico diretto

causato da un’aumentata stimolazione di proteine che giocano un ruolo nel potenziare

l’attività pacemaker del NSA e dalla sintesi di particolari isoforme di actina e miosina che

rendono la contrazione più efficace; inoltre, agendo sulla muscolatura liscia delle arteriole, gli

ormoni tiroidei riducono le resistenze vascolari periferiche. Tutto questo si traduce in una

riduzione del volume di riempimento arteriolare effettivo che si ripercuote a livello renale, in

particolare a livello della macula densa, dove aumenta la sintesi e la secrezione di renina che

determina, tra gli altri effetti, anche l’aumento del riassorbimento renale di Na+. Da tutto

questo risulta un aumento del volume circolatorio. Da un punto di vista della pressione in un

soggetto ipertiroideo si verificherà un aumento della pressione differenziale che, associato ad

un aumento della frequenza, determina un aumento della gittata cardiaca, portando ad una

condizione che è nota come circolo ipercinetico (altre situazioni in cui si può avere un circolo

ipercinetico sono gravidanza, febbre, beri beri, …)

Gli ormoni tiroidei svolgono anche un ruolo sullo sviluppo fetale, soprattutto sul SNC e

sull’apparato scheletrico. In tutte le condizioni in cui si verifica la carenza di ormoni tiroidei,

sia per ipotiroidismo congenito, sia per una non adeguata assunzione alimentare di iodio in

gravidanza o lattazione, si può manifestare una ipofunzione tiroidea. La tiroide del feto

comincia a funzionare nella prima metà gravidanza (a partire dalla 10-12° settimana di

gestazione) per cui in questa fase l’embrione prima ed il feto poi sono completamente

dipendente dagli ormoni tiroidei materni.

Infine gli ormoni tiroidei hanno anche altri effetti: a livello del SNC stimolano l’attività

neuronale; a livello dell’apparato gastroenterico, agendo sulla muscolatura liscia, stimolano la

motilità e quindi la peristalsi favorendo la digestione ed un adeguato apporto energetico; ha

effetti sul sistema ematopoietico dove stimola la funzione dell’EPO, sull’apparato respiratorio

dove stimola la risposta dei centri bulbari allo stimolo ipossico e ipercapnico (la mancanza di

ormoni tiroidei determina quindi una riduzione di quelli che sono i meccanismi che stimolano

la respirazione) ed hanno inoltre effetti su altre ghiandole endocrine.

1.4 VALUTAZIONE DELLA TIROIDE In un paziente che giunge per una valutazione della funzionalità della ghiandola tiroide è

possibile effettuare il dosaggio ematico di fT3, fT4 ed altri marker che però sono andati in

disuso e si può effettuare un test per valutare la risposta dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Oltre a questi test, che vanno a valutare la funzionalità della ghiandola e del meccanismo di

feedback cui la ghiandola stessa risponde, è utile, in alcuni casi, andare a dosare dei marcatori

specifici per patologie autoimmuni che con una frequenza abbastanza elevata interessano la

tiroide: ad esempio nella malattia di Flaiani-Basedow-Graves (patologia nota in Italia con il

nome di morbo di Basedow) si ha la formazioni di autoanticorpi anti-recettore per il TSH (o

TRAb) determinando un’iperfunzione tiroidea; nella tiroidite di Hashimoto si ha la formazione

di autoanticorpi anti-TPO e anti-tg. I dosaggi ematici della tg e della calcitonina possono

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essere utilizzati come marker nel follow-up dell’adenocarcinoma della tiroide (non utilizzati,

quindi, in fase di screening).

Nell’ambito degli esami di laboratorio, ad oggi, il TSH è il termometro più sensibile quindi

nell’ambito dello screening della funzione tiroidea viene raccomandato solamente il suo

dosaggio; esiste anche un protocollo (TSH reflex) con cui si può richiedere il dosaggio del TSH

e, se questo risulta alterato, automaticamente viene valutato il dosaggio ematico di fT3 ed fT4.

L’ecografia è oggi l’esame fondamentale in tutte le patologie tiroidee perchè quando c’è

un’alterazione tiroidea possiamo ottenere informazioni su quelle che sono le caratteristiche del

tessuto. Vediamo degli esempi, uno è un tessuto normale (il primo, dove si vede trachea e fasci

vascolo-nervosi), vediamo tessuto parenchimatoso che è normale, ha questo tono di grigio

diverso rispetto a quello dei muscoli che gli stanno davanti e poi è abbastanza omogeneo, qui

invece (a dx nella slide) abbiamo una cosa completamente diversa, abbiamo rispetto a questo

un tono di grigio che è inferiore, simile a quello dei muscoli ma inferiore e questo è quello che

osserviamo quando c’è una condizione di infiammazione di questo tessuto, poi possiamo

valutare la vascolarizzazione e questa è vascolarizzazione molto aumentata normalmente si

vedono quattro vasetti e quando è così vuol dire che è molto aumentata, questo lo osserviamo

quando c’è infiammazione, quando c’è una iperstimolazione del tessuto, quando abbiamo un

morbo di Basedow, dove si stimola il recettore per il TSH e quindi attivano tutta una serie di

funzioni non solo di sintesi ma anche di profilerazione delle cellule e di liberazione di fattori

angiogenici che aumentano la vascolarizzazione intorno alle cellule.

L’agoaspirato tiroideo è importante, permette di prelevare da eventuali noduli materiale

citologico che viene messo su un vetrino e poi valutato permettendoci di dire che tipo di

nodulo abbiamo davanti con una precisione abbastanza elevata.

Nella scintigrafia tiroidea noi sfruttiamo il fatto che la maggior parte delle cellule follicolari

della tiroide esprime sulla loro membrana basolaterale il simporto Na+/I-, quindi all’interno

della cellula possiamo veicolare isotopi dello iodio e in particolare lo 131I e lo 123I, oppure

possiamo inserire degli alogeni simili allo iodio comunque riconosciuti dal NIS e captati dalla

cellula tiroidea e tra questi c’è il 99Tc (tecnezio). La scintigrafia ci permette di valutare la curva

di captazione, possiamo andare a vedere qual è la percentuale del radioisotopo che abbiamo

somministrato al soggetto che è stata captata dalla tiroide; ovviamente avremo delle condizioni

di normalità, la tiroide normale avrà un certo range di captazione, un certo range di

percentuale assorbita del radioisotopo che somministriamo. In condizioni di una

ipercaptazione (come nel morbo di Basedow), abbiamo una diffusa ipercaptazione, tutte le

cellule follicolari sono stimolate a captare per cui se andiamo a isolare la captazione, sarà al di

sopra di quelle che è il range di normalità. Nella tiroidite di Hashimoto abbiamo un danno

della cellula trioidea, quindi avremo un captazione che è al di sotto del range di normalità. Se

uno vuole fare uno studio accurato della captazione può utilizzare solamente isotopi dello

iodio, il tecnezio è più grossolano. Bisogna seguire quello che avviene in un range di tempo

misurabile, è necessario seguire la cosa per ore; seguiamo la dinamica di captazione facendo

dei controlli a 6, 12, 24 ore e possiamo vedere se siamo nell’ambito della normalità, se siamo

nell’ambito dell’ipotiroidismo, nell’ambito dell’ipertiroidismo o in altre condizioni, come nel

caso del morbo di Basedow (in questo caso possiamo avere un quadro tipico: prima sale molto,

rapidamente, molto più rapidamente rispetto al normale e poi abbiamo una caduta della

captazione perchè lo usa rapidamente poi altrettanto rapidamente butta fuori iodio, la tiroide

si svuota praticamente). Altra cosa che si può fare con la scintigrafia è la costruzione di mappe

che mostrano come viene distribuita la captazione: vediamo sulle slide a sinistra una

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captazione normale, poi una ipercaptazione (rispetto in particolare alle ghiandole salivari), poi

vediamo ipocaptazione, con le ghiandole salivari che captano quasi più della tiroide, quindi è

chiaro che la tiroide capta niente. Possiamo fare quindi delle mappe che in determinate

condizioni ci mostrano aree ipercaptanti o aree ipocaptanti, importante quando andiamo a

studiare i noduli della tiroide. Sulle slide abbiamo degli esempi, qui abbiamo una tiroide con

due noduli ipercaptanti, mappa scintigrafica quindi ci permette di visualizzare i due noduli

ipercaptanti, qui abbiamo un gozzo, con aree ipercaptanti e con aree meno captanti, qui

abbiamo un tipico nodulo freddo, abbiamo una grossa area che non capta e un nodulo che non

capta lo iodio. Dato che abbiamo l’ecografia oggi la scintigrafia viene effettuata solo laddove ci

sia una tireotossicosi, cioè dove c’è un aumento degli ormoni tireoidei per cercare di capire o di

confermare quella che è la potenziale causa dell’ipertiroidismo. Nel caso in cui gli ormoni

tiroidei siano normali non c’è indicazione ad eseguire una scintigrafia di routine, ma solo in

casi selezionati.

La capacità delle cellule tiroidee di captare lo iodio può essere sfruttata non solo da punto di

vista diagnostico ma anche da punto di vista terapeutico: se viene somministrato 133I in grosse

dosi a pazienti con morbo di Basedow o con dei noduli attivamente captanti noi possiamo

veicolare questo iodio specificatamente in questo tessuto iperfunzionante e la liberazione

dell’energia ne permette la distruzione.

1.5 IL GOZZO Le ghiandole endocrine fondamentalmente possono sono interessate da tre tipi di disturbi:

iperproduzione di ormoni, ipoproduzione di ormoni, oppure le ghiandole possono formare

noduli talvolta associati a iperproduzione (più frequentemente) o ipoproduzione oppure

possono essere noduli che non hanno alcun effetto sulla produzione ormonale (però hanno

altri effetti legati al fatto che c’è un nodulo).

Le cause che determinano la formazione noduli a

livello della tiroide possono essere il gozzo

endemico, il gozzo sporadico (cioè la patologia

gozzigena in generale), o le tiroiditi. I noduli

possono essere focali, cioè interessare solo una

parte della tiroide, o multipli, e comunque si

esprimono con qualcosa che noi dall’esterno,

clinicamente, andiamo a caratterizzare come un

nodulo tiroideo. A livello della tiroide possiamo

anche avere la formazione di cisti, cioè per qualche

ragione si accumula colloide ed un singolo follicolo

si ingrandisce al punto di diventare un nodulo

ripieno di materiale liquido. Possiamo avere anche

cisti paratiroidee, noi sappiamo che vicino alla

tiroide ci sono le paratiroidi nel numero che varia

tra 1 e 36, generalmente sono 4 ed adese alla

superficie posteriore della tiroide e possono

formare adenomi o anche delle cisti che possono

apparire come dei noduli di pertinenza tiroidea,

perchè la vicinanza anatomica poi non permette

clinicamente di distinguere quello che abbiamo.

Possiamo avere cisti del dotto tireoglosso, la tiroide si forma nella parte posteriore della lingua,

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dalla parte che riguarda intestino embrionale, poi queste cellule migrano in quella che poi sarà

la loro posizione nel collo e durante questa migrazione possiamo avere deposito di cellule tra il

luogo di formazione che corrisponde alla parte posteriore della lingua e la regione anteriore del

collo dov’è collocata la tiroide: si può formare quindi tessuto tiroideo ectopico che può dare

origine a cisti che quindi definiamo come cisti del dotto tireoglosso.

Poi nell’ambito della patologia tumorale tiroidea rientrano la patologia tumorale benigna, cioè

gli adenomi benigni, e la patologia tumorale maligna, cioè gli adenocarcinomi.

1.5.1 GENERALITÀ Per gozzo si intende un semplice aumento di volume della tiroide.

Esistono diversi gradi di gozzo, ma servono per lo più per dare un’idea: ci sono soggetti che

non ce l’hanno, ci sono soggetti in cui non si vede ma c’è (in questo caso un clinico palpa la

tiroide e percepisce l’ingrandimento, stimandone le dimensioni), nei casi più importanti il

gozzo è visibile se il paziente iperestende il collo, poi ci sono le forme estreme in cui il gozzo è

visibile già a distanza.

Parliamo di gozzo semplice quando l’aumento di volume della tiroide avviene in assenza di

noduli e di ipertiroidismo. La patologia gozzigena in gran parte, soprattutto in alcune zone

geografiche, dipende dalla cosiddetta endemia gozzigena, ed il gozzo prende il nome di gozzo

endemico: endemia significa che una patologia è diffusa nell’ambito di una certa popolazione e

parliamo di endemia gozzigena quando abbiamo gozzo in più del 5% della popolazione scolare

dell’obbligo, cioè bambini di scuole elementari e delle scuole medie, oppure in più del 10%

della popolazione generale. Quando abbiamo un’endemia gozzigena significa che abbiamo

nella popolazione una fetta significativa di soggetti che son portatori di gozzo o di aumento di

volume associato a noduli della tiroide. La causa di endemia gozzigena è la carenza di iodio!

Parliamo genericamente di carenza iodica quando la ioduria (concentrazione di iodio nelle

urine) è inferiore a 100μg/L nei soggetti in età scolare 150μg/L nelle donne in gravidanza;

possiamo avere diversi gradi di carenza iodica:

Inferiore a 20μg/L carenza iodica estremamente grave

Compresa tra 20μg/L e 70μg/L carenza iodica moderata

Compresa tra 70μg/L e 100μg/L carenza iodica di grado lieve (come quella presente in

Umbria)

Un altro modo per valutare carenza iodica è quella di valutare il TSH neonatale perchè la

gravidanza è un

momento in cui si

manifesta una

condizione di grossa

vulnerabilità alla

mancanza di iodio

perché ci possono essere

problemi per la

gravidanza stessa, per la

madre, ma soprattutto

per il feto legati al fatto

che questa carenza si

associa ad una insufficiente o inappropriata produzione di ormoni tiroidei.

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Nel mondo abbiamo zone con diversi gradi di carenza iodica, abbiamo zone quelle in verde di

iodio sufficienza, l’America, parte dell’Europa, parte dell’Asia, i paesi scandinavi, abbiamo poi

zone come l’Italia, la Cina, parte dell’Europa, dell’Africa in cui abbiamo una deficienza iodica

lieve e poi ovviamente le zone rosse dove il problema è più importante e poi addirittura zone

blu, in Africa, dove carenza iodica è molto molto ridotta.

La carenza di iodio in effetti rappresenta uno dei problemi più gravi di salute pubblica perché

ha un impatto generalizzato e con una serie di problemi che interessano molte persone nella

popolazione. Normalmente noi lo iodio lo prendiamo anche dall’aria se siamo in vicinanza del

mare, o con l’alimentazione con sostanze vegetali o animali cresciute o allevate in zone dove

ovviamente è presente iodio, con l’acqua e poi con l’utilizzo del sale marino. Abbiamo una

serie di fonti da cui è possibile ottenere dello iodio, cibi vegetali e di origine animali: latte,

prodotti ittici, uova (ne contengono perché nei mangimi degli animali viene spesso

addizionato iodio), acqua, e oggi abbiamo poi un sacco di altre fonti, come conservanti,

coloranti che contengono iodio e farmaci.

I fabbisogni giornalieri di iodio sono:

nell’adulto 150μG/die;

nelle donne in gravidanza e allattamento 250μg/die;

nei bambini variano in base alle dimensioni corporee.

Se da un lato la carenza iodica è un problema, attenzione anche all’eccesso: un’introduzione di

iodio superiore ai 500μg/die può bloccare la funzione tiroidea, poi grazie all’effetto di

scappamento la tiroide riesce a riprendersi, ma questo non sempre è possibile.

La mancanza di iodio determina un’alterazione nella sintesi di ormoni tiroidei e questa ridotta

produzione di ormoni tiroidei attiva la produzione di TSH; in realtà non si misura un aumento

del TSH perchè probabilmente ne vengono sintetizzate forme metabolicamente più attive che

vanno a stimolare la tiroide, soprattutto l’aspetto proliferativo con quindi iperplasia della

ghiandola. In effetti nella prima fase di carenza iodica si osserva un aumento di volume legato

alla proliferazione; nella seconda fase, necessaria peraltro per compensare questa ridotta

produzione di ormoni tiroidei, questo stimolo cronico determina la formazione di noduli che

molto spesso si associa ad una eccessiva produzione di ormoni tiroidei per cui

fondamentalmente si ritorna alla condizione di base. A questo punto l’iperstimolo termina ma

oramai il danno è fatto: la tiroide si è ingrandita ed i noduli si sono formati.

Se si considera una popolazione esposta ad un certo grado di carenza iodica, non tutti si

ammalano e questo probabilmente è legato al fatto che abbiamo soggetti che sono in grado di

compensare questa carenza e soggetti che invece non ne sono in grado; in quelli che riescono a

compensarla, in realtà, la carenza iodica non si traduce in una iperplasia ma, talvolta,

semplicemente in una ipertrofia cellulare. Quelli che hanno un difetto nell’utilizzazione dello

iodio e nella capacità di sintetizzare gli ormoni tiroidei sono quelli in cui abbiamo uno

sviluppo dell’iperplasia e questo processo di iperstimolazione si traduce in proliferazione, si

può tradurre poi in mutagenesi può determinare lo sviluppo all’interno della tiroide di cloni

cellulari con particolari mutazioni che poi risultano nella formazione di noduli, che possono

essere funzionalmente iperattivi oppure funzionalmente ipoattivi.

Ci sono scintigrafie dalle quali si vedono queste tiroidi che formano gozzi e praticamente

abbiamo una forte eterogeneità in queste cellule che proliferano, cellule che captano in

maniera eccessiva lo iodio e che quindi sono probabilmente predisposte a produrre eccesso di

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ormoni e cellule che captano di meno e questa eterogeneità poi deriva il quadro del gozzo

multi nodulare con noduli che possono essere iperfunzionanti, associati a noduli che possono

essere ipofunzionanti.

In realtà la carenza iodica nelle zone come la nostra si traduce soltanto in gozzo, ma laddove la

carenza iodica è più grave possiamo avere tutta una serie di altre conseguenze sul feto, in

termini di una mortalità prenatale o perinatale, lo sviluppo del cosiddetto cretinismo

endemico: nel neonato possiamo avere un ipotiroidismo neonatale poi possiamo avere tutta

una serie di patologie e di conseguenze per l’esposizione a questa grave carenza iodica e della

alterazione degli ormoni tiroidei che ne consegue e poi si ripercuotono nell’adolescente e

nell’adulto in termini di ritardo mentale, disturbi neuropsichici, deficit intellettivi. Non è solo

gozzo, ma laddove la carenza iodica è grave, impatta sulla produzione di ormoni tiroidei in

momenti importanti dello sviluppo e della crescita con tutta una serie di altre conseguenze che

poi hanno un impatto sulle diverse fasi della vita.

Dati dell’OMS indicano che 1/3 della popolazione mondiale è esposta a carenza iodica, 600

milioni dei soggetti nel mondo sono portatori di gozzo, 5-6 milioni di soggetti affetti da

cretinismo, da quella che è la conseguenza più nefasta. La carenza iodica rappresenta una delle

cause di ritardo mentale che possono essere prevenute. In Italia siamo in condizione generale

di carenza iodica di tipo lieve, quindi non un problema grosso, ma un problema che impatta

sulla tiroide.

Come correggiamo la carenza iodica? Possiamo farlo utilizzando gli integratori, ma il modo più

semplice, più economico, quello che ci permette di arrivare a tutti, è quello di invitare tutti ad

utilizzare il sale iodato. Quel poco (non bisogna consumare un eccesso di sale perchè ha delle

conseguenze negative su apparato cardiovascolare) sale che noi utilizziamo è bene che sia

iodato, poi laddove non può essere consumato sale o ne viene consumato troppo poco o è

necessario avere un apporto iodico più importante (quindi gravidanza e allattamento)

sicuramente il ricorso ad integratori rappresenta una strategia di prevenzione assolutamente

valida.

Esiste poi il gozzo sporadico, significa che abbiamo singoli soggetti, oppure cluster familiari, di

gozzo; le cause possono essere dei difetti nell’ambito dei geni che codificano per le proteine

coinvolte nella sintesi degli ormoni tiroidei, oppure può essere legato ad assunzione di

sostanze gozzigene e tra queste abbiamo alcuni competitori dello ioduro a livello del NIS che

ne vanno a ridurre la captazione (tra questi vanno ricordati i tiocianati che sono contenuti in

alcuni alimenti o per esempio il fumo di sigaretta libera tiocianati).

Lo sviluppo di gozzo multi nodulare può essere associato allo sviluppo di ipertiroidismo, ma

questo accadeva nel passato quando si verificavano quadri di gozzo multi nodulare tossico

(moduli tiroidei multipli funzionalmente autonomi); oggi quadri di gozzo multi nodulare

tossico sono rari e la causa più frequente di ipertiroidismo è il morbo di Basedow. Quindi il

gozzo può portare ad un quadro di ipertiroidismo (quando c’è un gozzo multi nodulare

tossico) o talvolta di ipotiroidismo, quando vi si sovrappone una tiroidite che danneggia il

parenchima normale; in quest’ultimo caso questi noduli, soprattutto se si ingrandiscono molto,

possono dare una compressione che si può anche delineare con una sindrome compressiva

mediastinica o una sindrome mediastinica, anche se, nel caso della tiroide, questa cosa è

abbastanza rara. Una sindrome mediastinica è caratterizzata dagli effetti che una lesione

espansiva alla base del collo determina sulle strutture circostanti, quindi possiamo avere

dispnea per compressione e restringimento della trachea, disfagia se abbiamo una

compressione dell’esofago, disfonia, poiché vicino alla tiroide ci passano i nervi ricorrenti

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vagali che sono un ramo motorio che vanno a innervare il laringe e quindi la motilità delle

corde vocali che hanno ruolo nella fonazione, se abbiamo un nodulo che comprime uno di

questi nervi viene scoordinata questa attività di fonazione e quindi ci può essere una

alterazione del timbro della voce (voce bitonale), fino ad arrivare alla voce rauca oppure una

afonia quindi una disfonia. In realtà nelle sindromi mediastiniche classiche la massa si sviluppa

più in basso e quindi abbiamo una compressione della vena cava e questo determina un

ristagno di sangue a monte della vena cava con lo sviluppo di un edema a mantellina. Nel caso

della tiroide i noduli non sono cosi profondi da arrivare a comprimere la vena cava ma possono

comprimere comunque grossi vasi del collo e quindi possiamo avere, come qui (slide) potete

vedere, una ipertensione giugulare di una paziente che aveva un grosso gozzo che comprimeva

i tronchi brachiocefalici venosi. C’è un segno clinico, che si usava nel passato, per vedere se vi

era gozzo: si invitava il paziente a mettere le braccia dietro la testa e questo comporta un

approfondimento del gozzo all’interno e ovviamente se ci sono vasi questi vengono compressi

e se c’è una ipertensione giugulare che compare in questa manovra è chiaro che c’è il segno di

Pendred, ma è una cosa della semeiologia classica, ora si usa direttamente ecografo.

Il problema che abbiamo quando abbiamo davanti un nodulo (maggioranza di noduli oggi

vengono scoperti incidentalmente, non ci sono più gozzi grossi o problemi di compressione) è

che il paziente vuole sapere se questo nodulo è benigno o maligno. I noduli maligni sono la

minoranza, la maggioranza sono i benigni. Come facciamo a distinguere se nodulo è benigno o

maligno? lo facciamo con i classici criteri che si usano in medicina: anamnesi e valutazione

clinica. Abbiamo una serie di fattori che possono essere associati con un minore rischio o con

un maggiore rischio, il sesso maschile è più affetto del sesso femminile da neoplasie maligne

(anche se le donne poi son molto più interessate da noduli tiroidei, ma se il nodulo ce l’ha un

maschio ha una maggiora probabilità che sia maligno), età, storia familiare, esposizione a

radiazioni ionizzanti, funzione tiroidea (se c’è ipertiroidismo ed il nodulo è funzionalmente

autonomo il rischio che sia maligno è molto basso), un nodulo che cresce associato a

malignità, disfonia o disfagia persistente si associano a malignità, una consistenza dura, un

nodulo fermo, quindi che infiltra intorno, sono elementi di malignità, ma i noduli che noi

vediamo oggi sono piccoli e molto spesso non hanno nessuna di queste caratteristiche.

Al paziente che ha nodulo a livello della tiroide si va a dosare il TSH: se il TSH è soppresso o si

ha un aumento di T3 e T4 oppure abbiamo patologia dell’ipofisi. Se il TSH è soppresso e fT4 è

alto vuol dire che c’è iperfunzione ed è probabile che il nodulo sia nodulo ad autonomia

funzionale, facciamo allora scintigrafia a siamo abbastanza tranquilli sulla natura del nodulo.

Viceversa se il TSH è normale, e quindi anche fT3 e fT4 dovrebbero essere normali, può essere

un nodulo benigno come può essere un nodulo maligno. Il TSH può anche essere utilizzato

come fattore di rischio, più alto è il TSH e più alto è il rischio di sviluppare un tumore alla

tiroide: vi è una associazione tra i livelli di TSH e i tumori alla tiroide. Questo non significa che

tutti quelli che hanno un TSH alto hanno un tumore alla tiroide, ma soggetti con il TSH alto

hanno maggior rischio di sviluppare un tumore alla tiroide, perché in effetti il questo ormone

ipofisario è un fattore di crescita per le cellule tumorali.

La tireoglobulina non serve nel workout del nodulo ma viene utilizzata come marker nei

pazienti già trattati per cancro alla tiroide per seguirli nel tempo, poi lo vedremo. La

calcitonina, invece, può avere un ruolo diagnostico: prodotta dalle cellule C o parafollicolari, se

prodotta in elevate quantità, quindi se abbiamo un nodulo, può essere un test che ci indica la

probabile presenza di un carcinoma midollare alla tiroide.

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La scintigrafia va fatta, oggi, solo se il TSH è soppresso ed è importante nello studio dei noduli

perché un nodulo che è ipercaptante o isocaptante è caratterizzato da una bassissima

probabilità di malignità, mentre un nodulo freddo ha una probabilità di malignità un po’ più

alta. Ovviamente poi non tutti i noduli freddi son maligni, ma in condizioni di non fattori di

rischio, non irradiazione, meno del 10%, circa il 5% sono maligni (dei freddi).

L’ecografia, serve per un sacco di cose, oggi la semeiotica strumentale prevale su quella

classica, l’ecografo è lo stetoscopio dell’endocrinologo, l’ecografia è utile per misurare e

individuare il nodulo all’inizio per poterlo poi seguire nel tempo, per vedere (se un primo

nodulo lo individuiamo con la palpazione) se ci sono altri noduli, ci può dare informazioni

sulle caratteristiche del nodulo, ci permette di studiare i linfonodi loco regionali e ci permette

di eseguire un ago aspirato ecoguidato.

Avremo noduli con una altissimo rischio di malignità dove l’agoaspirato va fatto sempre

appena il nodulo supera il

centimetro, avremo noduli

con rischio di malignità

inferiore in cui si può

eseguire quando il nodulo

supera un centimetro e

mezzo, due centimetri e

cosi via. Sicuramente oggi

questo è importante perché

vista l’entità di lavoro e

l’entità di pazienti che

arrivano con noduli, per

ridurre il numero di

agoaspirati, razionalizzare

la nostra azione ed essere

anche più precisi, abbiamo

degli schemi ben precisi da

seguire laddove applicare

quello che è il gold

standard della diagnostica

del nodulo che è appunto

l’agoaspirato.

L’agoaspirato si fa mettendo un aghino, si prendono delle cellule e il citologo legge (poi ci

ritorneremo) e ci da dei codici a seconda di quello che vede. Codici a cui corrispondono delle

categorie diagnostiche ben precise la cosa importante è che a ciascun codice e a ciascuna

categoria diagnostica corrisponde un rischio di malignità e ovviamente un’azione che

dobbiamo intraprendere.

1.5.2 ANAMNESI

Quella tiroidea è la patologia endocrina più frequente insieme al diabete.

Prima di tutto va stabilita la provenienza geografica del paziente perché ci sono delle zone,

caratterizzate dalla carenza di iodio, dove alcune patologie sono più comuni, tipicamente il

gozzo (oggi questa patologia è sempre meno comune perché si effettua una profilassi tramite

l'uso di sale iodato, anche se non si è obbligati all'uso di sale addizionato); tipicamente le zone

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interessate da queste patologie sono quelle lontane dal mare, come le zone interne degli

Appennini e delle Alpi.

Ovviamente è importante sapere se c'è stata in famiglia una qualche patologia tiroidea, in

particolare una neoplasia tiroidea (e in particolare il carcinoma midollare che si associa ad una

forma familiare, per cui è importante per fare diagnosi), o una qualche patologia autoimmune,

sia tiroidea che extra-tiroidea.

Bisogna poi valutare se c'è dolore a livello del collo ed eventualmente stabilirne le

caratteristiche: dolore costante, alla palpazione, alla deglutizione (che potrebbe far pensare ad

un ingrossamento della tiroide tale da determinare una compressione a livello esofageo e,

quindi, provocare disfagia); se è visibile una tumefazione ed eventualmente conoscerne la sua

evoluzione (crescita lenta o rapida?) ed indagare se è associata a dolorabilità. Classicamente il

dolore su una tumefazione a livello del collo in regione tiroidea che crescita rapidamente si

associa quasi sempre ad un’emorragia intranodulare, quindi si tratta di un nodulo tiroideo che,

per qualche motivo, va incontro ad un’emorragia, si accumula sangue all’interno del nodulo,

viene stirata la capsula e questo provoca dolore; in genere è una condizione abbastanza

comune, del tutto benigna ed il sangue tende poi a riassorbirsi. Una tumefazione che invece

cresce rapidamente, nel giro di giorni o settimane, è tipica invece del carcinoma neoplastico,

una delle neoplasie più invasive dell’organismo, ad evoluzione rapida (settimane/mesi), spesso

si presenta già con compromissione degli organi vicini tale da renderla inoperabile. Di questa

tumefazione bisogna sapere anche se provoca disfagia o cambiamento del timbro della voce

perché potrebbe esserci compressione del nervo ricorrente vagale, o dispnea (più giustificata

da un gozzo che si approfonda a livello mediastinico).

Il gozzo può associarsi anche ad un’alterazione della funzione tiroidea, quindi può essere un

gozzo ipotiroideo o ipertiroideo, o più frequentemente, eutiroideo.

Ovviamente è importante conoscere l’anamnesi del paziente anche per quanto riguarda

patologie precedenti, specialmente se ha avuto già altre patologie tiroidee, se ha subito

interventi chirurgici o l’asportazione (parziale o totale) della ghiandola, e se c’è una storia di

irradiazioni a livello del collo che spesso si associa con quadri di tiroiditi croniche.

È importante sapere se il paziente ha patologie autoimmuni perché spesso le patologie tiroidee

si associano a forme autoimmuni, vuoi endocrine o anche non endocrine; comune è

l’associazione tra Basedow e diabete mellito, celiachia, iposurrenalismo, vitiligine, anemia

perniciosa, …

Oppure possono esserci condizioni che hanno alterato la funzione tiroidea, cauando

ipertiroidismo, ed in genere si tratta di farmaci che possono dare questo tipo di alterazione, ed

oggi quello che forse è più indicato nel determinare disturbi della funzione tiroidea è

l’amiodarone, un farmaco antiaritmico molto utilizzato dai cardiologi che però può dare quadri

di tiroidite (che potranno essere sia di tipo ipotiroideo che ipertiroideo). Un altro farmaco

utilizzato abbastanza comunemente che può dare quadri di tiroidite, spesso caratterizzate da

ipotiroidismo, è l’interferone; ovviamente anche gli ormoni tiroidei alterano la funzione

tiroidea, e questi possono essere presenti in prodotti cosmetici che vengono utilizzati in modo

inconsapevole e nel tempo possono determinare un quadro di ipertiroidismo.

Va osservato attentamente anche l’aspetto fisico del paziente: la facies dice molto perché sia

nell’iper che nell’ipotiroidismo, soprattutto in quadri conclamati, la facies è abbastanza

caratteristica e presenta tipici da segni oculari.

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All’E.O. va valutata la cute, che se arrossata può essere espressione di un processo flogistico

tiroideo (ad esempio tiroidite acuta, non molto frequente in realtà), la mobilità della ghiandola

all’atto della deglutizione (in caso di patologie che determinano delle aderenze, soprattutto in

caso di grossi gozzi o neoplasie, la mobilità viene compromessa), se c’è tumefezione e di che

tipo è. La palpazione è l’altro aspetto importante dell’esame clinico: normalmente si fa

ponendosi posteriormente al paziente e con entrambe le mani si vanno a valutare i lobi della

tiroide per sentirne la consistenza, se si riesce a palpare uno o più noduli, cercare di stabilire

l’estensione della ghiandola, soprattutto nell’ambito di un gozzo diffuso, se c’è linfoadenopatia

a livello del collo (linfonodi laterocervicali o sopracaveali). Il fremito raramente si va a

ricercare: è causato, nel morbo di Basedow, quindi nell’ipertiroidismo con gozzo diffuso, al

fatto che aumenta la vascolarizzazione e può esserci una percezione di fremito alla palpazione

e all’auscultazione la presenza di un soffio, però oggi difficilmente si arriva ad avere dei gozzi

così imponenti perché si agisce precocemente con una terapia, tenendo lla patologia sotto

controllo già a partire dalle fasi iniziali.

Per capire se una ghiandola funzione di più, di meno o in maniera normale si devono andare a

dosare gli ormoni tiroidei ed il TSH, anche se in realtà, tra questi, quello più importante è il

TSH che ci informa sullo stato funzionale della tiroide. In generale abbiamo queste possibilità:

TSH aumentato:

o per ipotiroidismo primario: la tiroide non produce più T3 e T4 a sufficienza e

quindi viene meno il feedback ipotalamo-ipofisario e quindi il TSH aumenta;

o per ipertiroidismo secondario: oltre al TSH, risulteranno elevati anche gli

ormoni tiroidei;

o per un adenoma ipofisario secernente TSH: in questo caso gli ormoni tiroidei

risulteranno nella norma;

TSH basso o soppresso (<0,4-0,3μIU/ml):

o per ipertiroidismo primario: la tiroide produce più ormoni tiroidei che

realizzano un feedback a livello ipotalamo-ipofisario e quindi il TSH è basso;

o per ipotiroidismo secondario: oltre al TSH, risulteranno soppressi anche gli

ormoni tiroidei.

A volte si ricorre al test al TRH per distinguere bene se ci troviamo di fronte ad un quadro di

ipotiroidismo secondario o terziario; il test consiste nella somministrazione di TRH cui segue il

dosaggio del TSH: se il deficit è a livello ipofisario non ci sarò risposta del TSH (ipotiroidismo

secondario), cosa che si verificherà, invece, in caso di deficit a livello ipotalamico

(ipotiroidismo terziario).

A livello laboratoristico è possibile dosare anche gli anticorpi anti-tiroide, classicamente gli

anticorpi anti-tg, gli anticorpi anti-TPO (specifici della tiroidite di Hasimoto) e gli anticorpi

anti-recettore del TSH (TRAb, specifici del morbo di Basedow). È utile anche la

determinazione della calcitonina (nel caso dei noduli tiroidei quest’ormone è un marker di

carcinoma midollare della tiroide) e della tireoglobulina (di per sé non ha un valore rilevante

se misurata in maniera non finalizzata, ma risulta utile nel follow-up dei pazienti che hanno

subito tireodectomia per un carcinoma differenziato).

La funzione tiroidea va valutata quando si ha un gozzo, dei noduli, dei sintomi suggestivi di

ipo o di ipertiroidismo, però anche in caso di:

Aritmie cardiache (sia iper che ipotiroidismo),

Alterazioni ematochimiche (ipotiroidismo) quali

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o Iperprolattinemia (l’ipotiroidismo provoca aumenta della secrezione di TRH a

livello ipotalamico che determina, oltre al rilascio di TSH, anche il rilascio di

PRL);

o Ipercolesterolemia;

o Iponatriemia (l’ipotiroidismo può dare una sorta di diluizione, e quindi una

iposodiemia relativa);

o Aumento della CK (creatin chinasi);

o Aumento della LDH (lattato deidrogenasi);

Ipercalcemia (ipertiroidismo),

Aumento della fosfatasi alcalina (ipertiroidismo),

Aumento degli enzimi epatici (ipertiroidismo).

Spesso l’ipotiroidismo può essere causa di fenomeni quali turbe psichiche, tendenza

all’abortività e compromissione del corretto sviluppo embrionale (specialmente nelle prime

settimane di gestazione).

Si può nascere con l’ipotiroidismo, per esempio per agenesia della ghiandola: durante la

gravidanza era coperto dagli ormoni materni, ma dopo la nascita va incontro ad ipotiroidismo;

questa è una condizione molto grave perché l’ipotiroidismo congenito dà luogo a cretinismo,

ossia a compromissione delle funzioni cerebrali e dell’accrescimento in maniera sostanziale.

Oggi, grazie allo screening neonatale tramite dosaggio alla nascita di TSH e T4, non si

verificano più casi di cretinismo infantile perché, eventualmente, viene impostata una terapia

sostitutiva.

1.5.3 TECNICHE DIAGNOSTICHE Oggi quando si fa diagnosi di patologia tiroidea l’esame richiesto è il TSH reflex (TSH-r): il

laboratorio dosa il TSH, se il TSH è normale il soggetto viene definito eutiroideo, mentre se il

TSH è alterato allora si procede automaticamente al dosaggio degli ormoni tiroidei per capire

se si tratta di ipo o ipertiroidismo primario o secondario. Il valore del TSH negli eutiroidei

varia in un range compreso tra 0,4μIU/ml e 4μIU/ml, ma la maggior parte dei pazienti si

colloca tra 0,4μIU/ml e 2μIU/ml, quindi quando si vedono valori di TSH di 3,5μIU/ml bisogna

iniziare a sospettare che la ghiandola potrebbe iniziare a zoppicare, quindi va valutato il

sospetto di ipotiroidismo o di tiroidite. Gli anticorpi anti-perossidasi (anticorpi anti-TPO) sono

specifici per le tiroiditi autoimmuni, gli anticorpi anti-tireoglobulina (anticorpi anti-tg)

vengono dosati nel follow-up del carcinoma differenziato operato e trattato con radioiodio, ed

invece gli anticorpi anti-recettore del TSH sono specifici per il morbo di Basedow.

L’ecografia è una tecnica molto utile per la diagnosi di tireopatia perché permette di stabilire

con precisione la dimensione della ghiandola (e quindi la presenza o meno del gozzo), la

struttura (se è omogenea o disomogenea, ed in questo caso se lo è in maniera diffusa oppure in

maniera circoscritta), la presenza e le caratteristiche di linfonodi cervicali. In caso di noduli

troppo grandi o di gozzi per cui ci sono dei sintomi di tipo compressivo o si hanno spostamenti

degli organi circostanti può essere utile eseguire indagini radiografiche quali RMN o TC.

In caso di sospetto di nodulo maligno diagnosticato tramite ecografia si effettua agoaspirato e

diagnosi citologica, che risulta fondamentale per definire le caratteristiche istologiche della

neoformazione.

Anche la scintigrafia viene in aiuto nell’effettuare diagnosi, oggi sostanzialmente per le

patologie ipertiroidee perché ci aiuta a capire se quel nodulo è suscettibile o meno a terapia

con radioisotopi.

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1.5.4 CLASSIFICAZIONE Come classificazione morfologica, il gozzo può essere diffuso o uninodulare o multinodulare,

ed base alla funzione il gozzo può essere ipotiroideo, eutiroideo o ipertiroideo. I gozzi non

tossici erano quelli più diffusi e causati da una carenza di iodio, oggi se ne vedono sempre

meno; si distinguono inoltre gozzi endemici e non endemici, cioè che hanno una certa

frequenza nell’ambito della popolazione: in generale, il gozzo, per essere definito endemico,

deve presentarsi in almeno il 5-10% della popolazione, altrimenti viene definito non endemico.

La causa primaria di questi gozzi è la carenza di iodio, c’è una ridotta secrezione di ormoni

tiroidei associata ad alti livelli circolanti di TSH che determina una continua stimolazione

ghiandolare che provoca un aumento di volume e di vascolarizzazione della ghiandola. Ci sono

poi delle sostanze che possono determinare il gozzo (ovviamente a parte i tionamidi, farmaci

per il trattamento dell’ipertiroidismo), e per questo vengono dette gozzigene, primo tra tutti il

litio, utilizzato per il trattamento di alcune forme di patologia psichiatrica, e poi degli alimenti

ricchi di tiocianati. Alcuni gozzi possono essere gli esiti di una tiroidite: raramente nel caso di

una tiroidite cronica di Hasimoto, più frequentemente nel caso di una tiroidite subacuta.

1.5.5 CLINICA Per quanto riguarda la clinica bisogna valutare se è presente o meno alterazione della funzione

tiroidea, e poi bisogna verificare l’aspetto locale, ossia se l’aumento di volume della ghiandola

determina alterazioni a livello degli organi circostanti (disfagia, disfonia, dispnea). Per la

diagnosi l’ipotiroidismo può essere primario, subclinico, conclamato, …; l’ecografia permette di

stabilire accuratamente le dimensioni della ghiandola e, se necessario, si può ricorrere ad una

scintigrafia. Generalmente i noduli iperfunzionanti sono benigni, quasi sempre, anche se nel 5-

7% dei casi può nascondere un caso di neoplasia differenziata, quindi carcinoma follicolare o

papillare. La terapia nel caso del gozzo ipotiroideo è farmacologica e consiste nella

somministrazione di levotiroxina (50-70μg/die); in questo caso la terapia viene definita

sostitutiva (a differenza della terapia soppressiva, utilizzata comunemente in passato, che

prevedeva dosi elevate di levotiroxina tali da indurre soppressione della secrezione di TSH), e

determina il rientro dei valori di TSH nei parametri di normalità (indice di dose efficace per il

trattamento), riducendo lo stimolo tiroideo e sia il gozzo che i noduli possono non aumentare

di volume e, possibilmente, anche regredire. Se il gozzo ha dimensioni eccessive ed ha

conseguenze di tipo compressivo allora si procede anche con la terapia chirurgica

(emitireodectomia o tireodectomia totale).

1.5.6 FISIOPATOLOGIA

Gli ormoni tiroidei hanno, tra le tante funzioni, il compito di aumentare il metabolismo basale,

e questo si verifica in tutti i tessuti, associandosi ad alterazioni del metabolismo glucidico

(glicogenolisi e neoglucogenesi), lipidico (lipogenesi e lipolisi, aumenta il metabolismo del

colesterole) e proteico (anabolismo muscolare); a livello cerebrale gli ormoni tiroidei svolgono

un ruolo fondamentale, specialmente alla nascita, dove partecipano alla modificazione

morfofunzionale. Effetti rilevanti sono svolti anche a livello cardiovascolare dove, tramite la

mediazione dei recettori adrenergici, si ha sensibilizzazione all’effetto delle catecolamine. A

livello dell’osseo gli ormoni tiroidei sono in grado di stimolare sia gli osteoclasti che gli

osteoblasti ma, in eccesso, stimolano prevalentemente gli osteoclasti, determinando un quadro

di impoverimento osseo con osteopenia ed osteoporosi. A volte all’ipotiroidismo si associano

quadri di anemia causata da deficiente assorbimento di ferro e/o vitamina B12.

In caso di ipotiroidismo si ha ridotto metabolismo basale, ridotto consumo di O2, un lieve

miglioramento della sensibilità insulinica (in parte perché la degradazione dell’insulina viene

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ridotta, in parte perché diminuisce l’assorbimento intestinale di glucosio a causa della ridotta

motilità gastrica), un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, un incremento della sintesi dei

mucopolisaccaridi (che svolgono un ruolo fondamentale nella genesi del mixedema). Un

aspetto importante è la maggiore sensibilità al freddo, con cute fredda e secca, gli annessi

cutanei spesso sono compromessi, i capelli possono essere secchi, opachi, possono cadere,…

Abbastanza tipico è anche il gonfiore del volto, dovuto all’accumulo di mucopolisaccaridi, con

edema periocupalre, palpebrale, restringimento della rima oculare, e questo configura la tipica

faces mixedematosa; la lingua spesso è ingrossata, con interessamento di faringe e laringe e

cambiamento del tono della voce. Possono esserci alterazioni neuropsichiche e muscolari che

si manifestano con rallentamento delle funzioni intellettive, apatia, sonnolenza, astenia,

rallentamento dei riflessi osteo-tendinei; alterazioni cardiovascolari hanno a che fare con una

ridotta produzione di ormoni tiroidei (che hanno un effetto cronotropo, inotropo positivo) con

conseguente bradicardia e complessi ventricolari bassi, ipotensione sistolica e diminuzione

della pressione differenziale (tutto il contrario di quello che avviene in caso di ipertiroidismo),

oltre che causare cardiomegalia. Si manifesta stipsi (per alterazione della peristalsi), alterazioni

della sfera sessuale (impotenza ed amenorrea), deficit neuro-psichici, ritardo della crescita

(nanismo disarmonico) e ritardo puberale.

Una causa importante di ipotiroidismo è la tireodectomia totale, cui deve seguire la terapia

sostitutiva; le forme primarie sono dovute, invece a patologie tiroidee.

Nel caso di iposurrenalismo, anche latente, iniziare una terapia sostitutiva con ormone tiroideo

potrebbe far precipitare in una condizione di iposurrenalismo conclamato (perché si ha

accelerazione del catabolismo del cortisolo residuo); per questo nella pratica clinica quello che

si fa prima di iniziare una terapia con levotiroxina è effettuare uno screening per altre

patologie autoimmuni, tra queste anche l’ipocorticosurrenalismo e si usa dosare gli anticorpi

anti corteccia surrenalica.

Il coma mixedematoso è un evento molto grave con compromissione importante degli organi

fondamentali quali cuore, polmone, per cui i pazienti vengono trattai in terapia intensiva, e la

cui terapia è la somministrazione e.v. di ormone tiroideo (o in alternativa tramite SNG) e di

cortisolo.

1.6 IPERTIROIDISMO L'ipertiroidismo è definito come una sindrome clinica comune a diverse malattie tiroidee

determinata da un eccesso di ormoni tiroidei circolanti. Per fare diagnosi di ipertiroidismo ci

servono tre elementi: la concentrazione degli ormoni tiroidei, fT3 e fT4, e quella dell'ormone

ipofisario TSH. Mettendo insieme queste tre componenti possiamo avere due tipi di

ipertiroidismi da un punto di vista clinico: la forma clinicamente manifesta, in cui si incontra

un incremento del fT3 e del fT4 e una riduzione del TSH e la forma subclinica, in cui troviamo

solo la riduzione del TSH (è molto sensibile perché il TSH fa la media degli ultimi 40 giorni dei

livelli di ormoni tiroidei circolanti) con gli ormoni tiroidei ancora normali.

Da un punto di vista della causa dell'ipertiroidismo possiamo riconoscere tre grosse categorie:

la forma primitiva, legata proprio alla tiroide; la forma secondaria legata ad ipotalamo e ipofisi;

la forma iatrogena.

Nelle forme primitive la causa molto importante, che rientra nell'ambito delle tiroiditi

autoimmuni, è la malattia di Graves-Basedow (in Italia si usa più Basedow e all'estero Graves,

volutamente sono stati messi entrambi i termini). Un'altra causa invece è un nodulo isolato

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della tiroide che, svincolato dalla regolazione del TSH, comincia a diventare autonomo, cioè

produce in maniera autonoma più ormone tiroideo. Questo è l'adenoma tossico di Plummer, o

gozzo nodulare tossico. Qualche volta i noduli sono più di uno e lavorano tutti più del

normale. In questo caso parliamo di gozzo multinodulare tossico, quando più noduli sono

autonomi. Come facciamo a differenziarli? In questi casi è opportuna la scintigrafia, è una delle

poche indicazioni della patologia tiroidea in cui ancora si usa la scintigrafia. Dando dello iodio

radioattivo γ-emittente e andando a captare con una specie di sonda le captazioni che arrivano

alla tiroide si fa una mappa scintigrafica della ghiandola. Quindi nel caso dell'adenoma tossico

vediamo una palla ipercaptante e il resto della tiroide che non capta. Nel caso del gozzo

multinodulare vediamo più aree ipercaptanti.

Un'altra causa che rientra sempre nell'ambito degli ipertiroidismo, è la tiroidite post-partum:

in gravidanza la donna acquista un'immunotolleranza perché porta con sé qualcuno/a che ha

un bagaglio genetico diverso del 50%. Di conseguenza c'è questo periodo di 9 mesi di

immunotolleranza che si paga nel post-partum perché il sistema immunitario riprende

l'attività con vivacità. Una delle possibili conseguenze è la tiroidite post-partum che comincia

di regola 4-6 mesi dopo il parto e può essere caratterizzata sia da ipertiroidismo che da

ipotiroidismo. Sono forme fortunatamente transitorie, raramente si tratta poi di una tiroidite

cronica. Per qualche mese si ha questa situazione che grazie alla terapia medica si riesce a

controllare.

Un'altra causa di ipertiroidismo è una forma parzialmente distruttiva per la tiroide, è la

tiroidite subacuta virale di De Quervain.

Andando alle forme secondarie, tra esse c'è il TSH-oma, l'adenoma dell'adenoipofisi che

produce TSH (adenoma ipofisario TSH secernente). È rarissimo, però va considerato.

Abbiamo poi una serie di cause di ipertiroidismo legate alla pratica medica (forma iatrogena).

La causa più comune è se viene sbagliato il dosaggio della L-tiroxina, è un ipertiroidismo

causato da un eccesso di terapia. Altre cause possono essere dei composti e dei farmaci ricchi

di iodio. Un esempio è l'amiodarone (dal nome indica che contiene tanto iodio): è il più

utilizzato in cardiologia per prevenire la fibrillazione atriale. Esso tende a depositarsi nel

tessuto adiposo e se scatena una tireotossicosi quest'effetto può durare anche per alcuni mesi

perché il metabolismo della cellula adiposa è molto lento. Sono situazioni piuttosto complesse

che si trattano con la terapia corticosteroidea, oltre alla sospensione dell'amiodarone.

Un'altra causa di ipertiroidismo può essere l'uso di Somatoline nelle donne con cellulite,

questo contiene T3. Soprattutto se c'è tireopatia autoimmune è meglio evitare; anche se

sembra che funzioni da un punto di vista estetico ma ha questo effetto sulla tiroide.

Poi c'è una forma factitia, cioè se una persona all'insaputa del personale sanitario assume

compresse con ormone tiroideo. Anni fa, quando c'era la leva militare obbligatoria, questo era

un tentativo per farsi esonerare, perché alla visita medica si avevano frequenze cardiache di

120-130 battiti a riposo. Era facilmente svelabile perché basta fare il dosaggio di TSH, T3 e T4:

TSH è soppresso e T3 e T4 sono elevati. Con la scintigrafia tiroidea si vede che la tiroide non

capta perché soppressa dalla terapia esterna e si svela il trucco. Può capitare anche in altre

situazioni quindi è una cosa che deve essere considerata.

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1.6.1 MANIFESTAZIONI CLINICHE DELL’IPERTIROIDISMO

Perdita di peso (conosciuta anche dai pazienti), in effetti il calo ponderale c'è e riguarda

sia la massa grassa che la massa magra perché gli ormoni tiroidei sono proteolitici

quindi si perde anche tanta massa muscolare, per questo si possono avere mialgie

Tachicardia

Sudorazione

Insonnia

Iperriflessia, opposto dell'ipotiroidismo in cui ricercando il riflesso patellare questo è

assente, qui invece è piuttosto evidente

L'inferno tiroideo, cioè un aspetto all'EcoColorDoppler della tiroide che è causato

dall’ipervascolarizzazione. Normalmente la tiroide è caratterizzata da picchi di flusso

arterioso intorno a 20-25 cm/s. Nel Basedow in cui c'è questa iperstimolazione i picchi

raggiungono anche 80-100 cm/s; la velocità è quindi elevata e tutta la ghiandola è

molto vascolarizzata. Quando si mette il ColorDoppler si vede un'immagine come se ci

fossero tutte fiamme; così da un punto di vista iconografico è stato descritto in maniera

enfatica come “inferno tiroideo”

Un altro sintomo dell'ipertiroidismo da non sottovalutare è il nervosismo. C'è

un'instabilità emotiva legata a un eccesso degli ormoni tiroidei, si passa dalla crisi di

pianto al riso poco giustificato

I tremori sono dimostrabili con la classica prova del foglio. Si fanno aprire tutte e due le

mani, con gli occhi chiusi (così il paziente non controlla visivamente), si mette il foglio

sopra e si vede il tremore

Intolleranza al caldo: avvicinandosi al paziente con la mano (a 3-4 cm) si sente calore,

come se ci si avvicinasse a un termosifone. Tutte le captive proteins dei mitocondri

sono attivate e quindi c'è la termogenesi, che è causa di dimagrimento: è qui infatti che

i substrati energetici vengono bruciati con la fosforilazione ossidativa e si perdono le

energie depositate

Ipereccitabilità: il paziente ha una carica d'ansia elevata, non fa parlare, interviene, si

vede che è attivo

Modificazione del carattere: i pazienti sono nervosi e intrattabili (detto da familiari)

Un sintomo molto importante soprattutto nell'anziano è la diarrea, può essere l'esordio

della malattia (molti lo capiscono dopo aver già fatto esami parassitologici delle feci,

colonscopia). C'è infatti una perdita della peristalsi intestinale, un esordio soprattutto

in età avanzata è la diarrea; magari dall'essere stitico si cominicia a avere problemi

opposti

La pressione arteriosa aumenta: aumenta soprattutto la sistolica quindi abbiamo un

incremento della pressione differenziale. La diastolica può essere anche normale, la

sistolica aumenta perché aumenta la gittata cardiaca

Si può avere anemia ma non è importante

Nei casi di tossicosi grave si va incontro a scompenso cardiaco

Gli ormoni tiroidei facilitano l'eliminazione del colesterolo, LDL, perché fanno

esprimere i recettori per le LDL: quindi nell'ipertiroidismo la colesterolemia è sempre

bassa

Infine abbiamo l'esoftalmo.

1.6.2 MORBO DI BASEDOW

La malattia di Graves-Basedow è una patologia autoimmune caratterizzata dal fatto che vi sono

degli anticorpi che stimolano i recettori del TSH chiamati TRAb (thyroid receptor

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autoantibodies); la loro struttura è tale da attivare i recettori del TSH agendo come se fossero

TSH. Gli anticorpi vengono prodotti in grandi quantità, in maniera continua, non c'è nessun

feedback retroattivo come avviene normalmente. L'ipertiroidismo è veramente importante, si

può andare incontro anche a quadri di tireotossicosi da Basedow che richiedono il ricovero

ospedaliero.

Quali sono i cardini di questa patologia? Il gozzo è importante dato che normalmente la

tiroide è un po' aumentata di volume. L'esoftalmo è una patologia associata e riconosce una

patogenesi di tipo autoimmune, dovuta alla produzione di mucopolisaccaridi nello spazio

retroculare per cui il globo oculare viene spinto in avanti. Abbiamo poi tachicardia e altri segni

di ipertiroidismo legati all'eccessiva produzione di ormoni tiroidei. Un'altra caratteristica

clinica interessante del Basedow è quella di avere periodi di accensione e periodi di remissione.

Prima di decidere se trattare in maniera definitiva con radioiodio o con tiroidectomia conviene

aspettare perché ci sono periodi in cui è attivo, poi per dieci anni è tranquillo, poi riparte e così

via. È una patologia quattro volte più comune nel sesso femminile rispetto al maschile.

La terapia si basa sull'uso di farmaci che rallentano la sintesi di ormoni tiroidei, come il

metimazolo o altri farmaci che controllano l'attività delle catecolamine. Gli ormoni tiroidei

infatti sensibilizzano il recettore β-adrenergici, quindi un β-bloccante aiuta a controllare la

frequenza cardiaca e altri sintomi. La terapia definitiva come detto precedentemente, può

essere l'uso dello iodio radioattivo o della chirurgia. Sono entrambi efficaci, ovviamente lo

iodio radioattivo è più comodo da usare, ma ha come effetto da soppesare bene il rischio che il

problema dell'esoftalmo continui o addirittura si aggravi dopo il radioiodio. Questo perché, per

quanto i follicoli siano stati distrutti, il tessuto tiroideo rimane lì da un punto di vista

antigenico, la malattia da un punto di vista antigenico è presente e quindi anche

l'autoimmunità che comporta la produzione di mucopolisaccaridi retroculari è presente e si

può peggiorare l'esoftalmo. Infatti la decisione viene presa in base alla presenza o assenza di

esoftalmo.

Il professore racconta di aver avuto due casi in cui la produzione oculare era tale che il bulbo

oculare è uscito fuori, il paziente l'ha preso con le mani e l'ha rimesso dentro. Un'altra

caratteristica degli occhi dell'oftalmopatia basedowiana è il lagoftalmo, cioè le palpebre

rimangono aperte, spiritate. E poi c'è chemosi, infiammazione, quindi un quadro comune, con

edema dei muscoli periorbitali. È una situazione abbastanza di disagio per i pazienti.

1.7 TIREOTOSSICOSI Tra gli effetti principali dell’eccessiva produzione di ormoni tiroidei ne annoveriamo uno

molto importante che è quello della termogenesi, non entriamo in dettagli, ma

sostanzialmente l'organismo risponde all'aumento di metabolismo basale con una serie di

meccanismi per dissipare calore come la vasodilatazione: questo fa sì che il calore sia

omogeneamente distribuito nei tessuti, in particolare negli arti. La cute sudata, calda e umida è

una caratteristica dell'ipertiroidismo, quindi il paziente che ha cute calda, sudata e

sudorazione calda, va screenato per l'ipertiroidismo. Si differenzia molto dalla situazione in cui

si ha una ipersecrezione adrenergica, in cui si ha cute fredda, pallida e la sudorazione è fredda.

Da qui deriva l'intolleranza al caldo dei pazienti, riferita spesso anche all'esordio della malattia:

aspetto molto importante per a diagnosi.

Sono presenti anche altri fenomeni collegati all'ipertiroidismo: perdita di capelli, capelli fini

che tendono a cadere (di solito però si riscontra nel caso di malattia avanzata). Un altro

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interessamento della tireotossicosi è quello oculare, questo interessamento può essere sotto

forma di pseudoesoftalmo, con crescita e proliferazione del tessuto retrorbitale che determina

allargamento della rima palpebrale e aspetto a “sguardo sbarrato” tipico dei soggetti

ipertiroidei; l’ammiccamento si riduce e, per le rime palpebrale allargate, c'è il rischio di una

esposizione continua della sclera e quindi irritazioni sclerocorneali. Ci sono anche segni clinici,

riguardanti i movimenti delle palpebre.

Questo è lo pseudoesoftalmo, mentre il vero esoftalmo lo vediamo solo nella malattia di

Basedow, che pone molti problemi nel trattamento e risoluzione (l'esoftalmo vero è presente

nel 50% dei casi di Basedow). L'occhio nella malattia di Basedow è interessato in maniera più

importante e dà luogo quindi all'esoftalmo vero.

Le altre conseguenze cliniche dell'eccesso di ormoni tiroidei sono le conseguenze nervose

neuromotorie: i pazienti lamentano nervosismo, sono irrequieti; la stanchezza è dovuta al fatto

che si perde anche la massa muscolare e si ha insonnia. Questi pazienti hanno caratteristiche

come l'essere logorroici, cambiano discorso e hanno sempre un costante stato ansioso. Quindi

non sono dei segni specifici di ipertiroidismo, ma in presenza di segni di questo tipo dobbiamo

sempre pensare ed escludere un eventuale produzione in eccesso di ormoni tiroidei. A livello

motorio i pazienti presentano ipercinesia, movimenti rapidi e nervosi, debolezza muscolare e

tremori, che sono molto fini e soprattutto si verificano alle mani (aspetto che va valutato in

questi pazienti: si fanno stendere le braccia con dita allargate e si vede bene il movimento

ponendo un foglio di carta sulle mani). Dal punto di vista neurologico i riflessi osteo-tendinei

sono generalmente esaltati, mentre sono ridotti nel caso dell'ipotiroidismo.

Un aspetto molto importante è l'effetto sul sistema cardiovascolare, il circolo che viene a

stabilirsi è di tipo iperdinamico: vi è un aumento della gittata cardiaca e della gittata sistolica,

si ha una riduzione delle resistenze periferiche totali, quindi abbiamo un circolo caratterizzato

da un aumento della pressione differenziale: aumenta la sistolica e si riduce la diastolica. Se si

riducono le resistenze aumenta la frequenza cardiaca per due motivi: sia perché l'ormone

stesso ha un'azione cronotropa positiva e sia, in parte, a causa del calo delle RPT cui fa

riscontro un aumento della frequenza di tipo riflesso. Molto importante è anche il ruolo delle

catecolamine, tant’è che i β-bloccanti migliorano molto i sintomi in particolare quelli

cardiovascolari.

Vediamo uno schema molto ben fatto che spiega i meccanismi fisiopatologici che portano a un

aumento del circolo: vediamo come si possono instaurare le aritmie, come aumento della

stimolazione dei tessuti di conduzione e in particolare aritmie sopraventricolari, extrasistoli,

tachicardia parossistica e la fibrillazione atriale: quando c'è una fibrillazione atriale va escluso

che ci sia un eccesso di ormoni tiroidei, che in molti casi può essere causa di fibrillazione: non

sarà quindi una malattia di tipo prettamente cardiologica: molto importante.

Ovviamente se la patologie non viene trattata si possono avere dei quadri di interessamento

cardiaco molto importante, con sofferenza cardiaca ad alto rischio (aritmie non solo sopra ma

anche sottoventricolari) che porta ad un aumento di sindrome coronarica, angina e ad

aumentato rischio ischemico. Questo ad esempio, tornando alla diagnosi differenziale è

importante perché ad esempio quando c'è la fibrillazione la terapia dipende dalla frequenza

cardiaca: se la fibrillazione atriale senza alta pressione è ben tollerata (anche se aumenta il

rischio di embolia) si fa una semplice terapia anticoagulante; ma se la fibrillazione atriale

contestuale a una tachicardia importante con frequenza sui 150bpm diventa intollerabile dal

punto di vista dinamico (dipende dal soggetto) perché può portare a sincopi e a altre

manifestazioni gravi. Va quindi trattata e la prima cosa da fare è abbassare la frequenza

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cardiaca, dopo si stabilisce la terapia per riconvertire la fibrillazione in ritmo sinusale. Una

terapia molto usata in passato ma anche ora è la digitale. In caso di una fibrillazione dovuta

alla tireotossicosi l'effetto della digitale è molto ridotto, mentre il paziente risponde molto

bene al β-bloccante.

Parte della funzione tiroidea è quella di sensibilizzare il tessuto cardiaco all'effetto adrenergico,

quindi il β-bloccante è la terapia preferenziale.

Ci sono anche manifestazioni gastroenteriche, come appetito aumentato (il paziente riferisce

di mangiare molto e perdere comunque peso). Negli anziani più stesso si può però avere

inappetenza. Vi è un 'accelerazione della motilità gastroenterica con evacuo frequente e anche

diarrea non legata ad altri motivi (anche qui si può fare diagnosi differenziale tra le forme di

diarrea a e scoprirla dovuta alla tireotossicosi, oppure in persone normalmente stitiche si va

incontro a normalizzazione). Ci sono modificazioni di enzimi epatici come la fosfatasi alcalina,

che può essere un elemento di attenzione che fa sospettare in un paziente, senza altri motivi

per l'aumento di questi enzimi, un ipertiroidismo: ci sono molti aspetti clinici e di laboratorio

per sospettare ipertiroidismo.

Le lesioni ossee sono caratterizzate da riduzione della matrice e aumento del rischio di

osteoporosi.

Parliamo poi delle manifestazioni genitali: nella donna è frequente amenorrea, mentre

nell'uomo è frequente una diminuzione della libido.

1.7.1 EZIOLOGIA Una distinzione che si può fare nell'ambito dell'eccesso di ormoni tiroidei è sostanzialmente

quella tra tireotossicosi con o senza ipertiroidismo: in caso di ipertiroidismo c'è un aumento

della produzione degli ormoni (meccanismi che aumentano la produzione) nei casi in cui non

c'è ipertiroidismo la causa più comune è il fatto che l'ormone viene liberato dalla ghiandola per

cause flogistiche: abbiamo un aumento della secrezione seguito però ( una volta finita la

riserva di ormone della ghiandola) dal ritorno all'eutiroidismo oppure anche da ipotiroidismo.

Abbiamo la tireotossicosi con e senza ipertiroidismo e ci sono anche condizioni poco comuni si

patologie ipertiroidee come: adenoma ipofisario secernente TSH (ipertiroidismo secondario),

oppure vi è una produzione di ormoni tiroidei da parte di tessuti extratiroidei, come tumori di

solito benigni e localizzati anche in altre sedi (tessuto ben differenziato e in grado di produrre

T3 e T4).

Le condizioni di tireotossicosi con ipertiroidismo sono dovute al fatto che normalmente la

ghiandola acquisisce in maniera autonoma la capacità di produrre l'ormone tiroideo, come nel

caso di noduli singoli e multipli: noduli che a un certo punto si mettono a funzionare

producendo ormone tiroidei in effetti. Diversa è la malattia di Basedow: qui abbiamo anticorpi

anti-recettore TSH che stimolano in maniera continua la ghiandola in modo da produrre

ormoni in eccesso.

Le cause primarie sono di solite le cause più comuni di ipertiroidismo. Queste forme di

ipertiroidismo primarie sono evidenziate da un eccesso di captazione del radioiodio alla

scintigrafia. Le forma di tireotossicosi senza ipertiroidismo sono caratterizzate da una ridotta

captazione e dal fatto che l'ormone viene liberato in seguito a fatti flogistici; questo tipo di

meccanismo è tipico delle tiroiditi, come la silente, la subacuta e la cronica di Hashimoto.

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Ci sono anche situazioni extratiroidee in cui l'eccesso di ormone è esogeno: la tireotossicosi

fittizia dovuta all'assunzione per esempio di Eutirox per il dimagrimento.

Ricordiamo ancora anche la possibilità di produzione endogena dovuta al fatto che possono

esserci tumori al tessuto ovarico o altri carcinomi funzionali: in queste condizioni il TSH sarà

soppresso e siccome il meccanismo è basato su una produzione primaria dell'ormone a livello

ghiandolare come abbiamo visto per l'adenoma, il gozzo o il Basedow, la captazione di iodio a

livello tiroideo sarà ridotta in questi casi: la scintigrafia permette dunque di fare diagnosi

differenziale di tireotossicosi con o senza ipertiroidismo (anche se ora si usa sempre meno

perché con ecografia e esami di laboratorio si riesce quasi sempre a fare diagnosi finale).

1.7.2 DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL M. DI BASEDOW

Il Basedow è la causa più comune dell'ipertiroidismo, più frequente nelle donne giovani oppure

nella fascia più avanzata, nell'anziano, in cui l'insorgenza è veloce perché gli anziani sono più

sensibili all'ormone tiroideo e quindi bastano anche piccoli aumenti per scatenare quadri

clinici. C'è anche una sorta di familiarità e ricorrenza nelle famiglie che mostrano già malattie

autoimmuni. La patogenesi è autoimmune ed è legata alla formazione di anticorpi che

stimolano il recettore per il TSH stimolando in maniera continua la tiroide. Se i livelli ematici

di TRAb (anticorpi anti-recettore TSH) sono elevati allora la diagnosi di Basedow (senza noduli

e con gozzo) è quasi certa.

Anche la patogenesi dell'oftalmopatia è autoimmune; non si conoscono bene gli antigeni ma è

sicuramente una condizione che va in maniera autonoma rispetto all'ipertiroidismo: spesso

l'ipertiroidismo si mette sotto controllo e regredisce, l'esoftalmo permane e può anche

peggiorare.

Il gozzo dal punto di vista anatomopatologico è caratterizzato dalla ghiandola ingrandita con

aumento della vascolarizzazione. Per quanto riguarda l'oftalmopatia infiltrativa vi è deposito di

tessuto retrorbitale (mucopolisaccaridi essenzialmente) che danneggio la parete retrooculare

ma anche i muscoli oculari, con compromissione della motilità.

Vedete che il gozzo è sempre presente nel Basedow (è strano il contrario) mentre

l'oftalmopatia è presente nel 50% dei casi circa, ma può manifestarsi in concomitanza della

tireotossicosi, seguirla o addirittura precederla (c'è quindi un decorso che diciamo

indipendente dell'oftalmopatia).

L'esordio può essere graduale e subdolo: nervosismo, intolleranza al caldo, iperidrosi,

palpitazioni, astenia, segni oculari (la diagnosi se ci sono è più semplici), nelle donne

amenorrea, e infine parliamo della crisi tireotossica, molto grave ma adesso si arriva presto alla

diagnosi e quindi alla terapia, dunque si vede poco.

La crisi tireotossica, come già visto con l'ipotiroidismo grave (mixedema) è grave e mette a

rischio la vita del soggetto. L'ipertiroidismo importante ha una sintomatologia imponente e

può presentarsi nel caso in cui ci siano degli interventi chirurgici, quindi il messaggio è: se uno

ha un ipertiroidismo non deve essere operato, ma messo sotto controllo un mese prima, perché

il rischio è che possa manifestare un ipertiroidismo molto più grave e marcato.

Chi deve togliere la tiroide per esempio deve essere comunque preparato, altrimenti c'è il

rischio di una crisi, con sintomi molto gravi: tachicardia, nausea vomito e delirio, quindi tutte

le manifestazioni già viste si vedono insieme in maniera amplificata sino alla perdita di

coscienza e alla morte. Questo può avvenire anche in seguito a lesioni o traumi, oltre che a

interventi chirurgici. Vediamo delle immagini sull'esoftalmo di alcuni pazienti, sono classiche:

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è facili riconoscere un paziente quando ha questo aspetto: vedete lo sguardo fisso, sbarrato, lo

sguardo di terrore? palpebre allargate, ammiccamento ridotto e bulbo oculare protrudente?

Può essere bilaterale ma anche monolaterale. Questo configura la tipica faces del Basedow.

L'esoftalmo impedisce anche la corretta chiusura delle palpebre e questo facilita l'irritazione

della cornea, quindi cheratiti e congiuntiviti (usare collirio per assicurare buona idratazione).

Oltre all'esoftalmo c'è anche l'interessamento dei nervi cranici, in particolare dell'oculomotore

a causa dell'accumulo di mucopolisaccaride che comporta un'anomalia nell'attuazione dei

movimenti oculari, con quadri di diplopia e strabismo.

Irritazione congiuntivale ed edema palpebrale comportano un quadro che può essere molto

grave dato che non c'è una terapia specifica (normalmente si usano colliri e terapia steroidea

ad alte dosi per molte settimane, una terapia impegnativa che funziona perché il meccanismo è

autoimmune). Spesso la terapia steroidea è poco efficace e si deve passare ad una terapia

chirurgica di rimozione del mucopolisaccaride.

C'è poi l'aspetto della dermopatia infiltrativa definita a buccia d'arancia per le caratteristiche

che quasi sempre è localizzata a livello delle gambe.

1.7.3 LA TERAPIA La terapia delle tireotossicosi si basa su tre vie: farmacologica, radioiodio e chirurgica. La più

utilizzata è la farmacologica che prevede utilizzo di tionamidi che inibiscono la produzione di

ormone tiroideo. Il Metinazolo e il Propiltiouracile, sono gli unici due farmaci disponibili, ma

in Italia il Propiltiouracile è disponibile solo nelle farmacie ospedaliere sotto prescrizione

specialistica (o nelle farmacie vaticane e di san marino).

La dose del Metinazolo è 30-60mg, si inizia con 30mg, si valuta il paziente e poi si cerca di

ridurre la dose sino alla minima indispensabile. Il Propiltiouracile inibisce la conversione del

T4 in T3. Tra gli effetti collaterali di questi farmaci c'è la granulocitosi: un effetto che può

verificarsi a breve distanza dall'inizio della terapia, quindi è buona regola fare un esame ai

pazienti per valutare emocromo, formula leucocitaria, piastrine ecc.. oppure abbiamo anche

manifestazioni cutanee e in casi rari anche epatiti.

Possono essere usati anche in gravidanza (nell’ipertiroidismo che può peggiorare in

gravidanza) e devono essere utilizzati a dose minime (passano la placenta e potrebbero

provocare ipotiroidismo al feto). Il morbo di Basedow è caratterizzato da ciclicità, con fasi in

peggioramento e miglioramento dei sintomi. Questa è la terapia classica della tireotossicosi

con ipertiroidismo, ma che non funziona nelle tiroiditi: qui l'ormone è riversato ma non c'è

iperproduzione, lì la terapia si basa su β-bloccanti per ridurre la sintomatologica cardiaca.

Possono essere usati anche i cortisonici perché hanno anche loro un'azione nel ridurre la

conversione T4->T3 e lo iodio in dosi forti è in grado di inibire la produzione di ormoni

tiroidei: può essere usato per avere un'azione acuta e rapida, anche perchè i tionamidi

richiedono per fare effetto 2-3 settimane, in caso di crisi tireotossica viene molto usato lo iodio.

Per avere un rapido miglioramento dei sintomi si usano i β-bloccanti non selettivi, tipo il

Propanololo che agisce sia sui β1 che sui β2. Se il paziente non può essere trattato con un β-

bloccante non selettivo (asma bronchiale per esempio) si deve usare un β-bloccante selettivo,

come il Visoprololo, che hanno un importante effetto a livello cardiaca, riducendo la

sintomatologia cardiaca ma in maniera minore aiuta anche la sintomatologia neurologica

(tremore per esempio).

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Vi è anche una terapia ablativa con radioiodio o chirurgica. Il radioiodio è molto utilizzata e

valida (in Italia meno che in altri paesi, anche se si sta usando sempre più), è molto efficace,

sicura e non comporta rischi. Unica precauzione: non va utilizzata nelle donne che hanno una

gravidanza o prevedono di averla entro un anno. Negli anziani è molto efficace e in generale

l'esito è quello di una normalizzazione o più spesso un ipotiroidismo, quindi questo tipo di

terapia determina una tiroidite che dopo la somministrazione può dare anche sintomi di

dolore a livello del collo e infiammazione, ma dopo una o due settimane fa effetto riducendo la

funzione della ghiandola. Quando non funziona il radioiodio o non può essere usato e non

funziona nemmeno la farmacologica, si può usare la chirurgia con tiroidectomia parziale o

totale: il paziente va preparato prima di essere sottoposto all'intervento, oltretutto si possono

avere delle complicanza come lesione del nervo ricorrente, ipoparatiroidismo (transitorio nella

maggior parte dei casi nella prime settimane post intervento) e infine l'ipotiroidismo che

richiede una terapia sostitutiva (questo è certo ovviamente). Per quanto riguarda

l'oftalmopatia usiamo cortisonici, terapia radiante o terapia chirurgica. Il paziente con

esoftalmo deve essere valutato dall'oculista, che misura il grado di esoftalmo con

l'esoftalmometro, e si fa una valutazione completa delle lesioni e l'oculista, in accordo con

l’endocrinologo, stabiliscono la terapia più corretta, come il cortisone ecc.....

1.7.4 TIREOTOSSICOSI DA ADENOMA Si tratta di un adenoma benigno (generalmente), quasi sempre isolato, che a un certo punto

acquisisce autonomia funzionale: fatto è che tipicamente aumenta la produzione di ormone

tiroideo e il nodulo aumentato di volume genera il gozzo, determinando una soppressione dei

livelli di TSH e quindi il tessuto circostante all'adenoma tenderà ad andare incontro ad una

sorta di inibizione funzionale, quindi rimarrà solo il nodulo che produce ormone in eccesso.

La produzione dell'ormone da parte dell'adenoma è svincolata alla produzione di TSH e dai

suoi livelli. Abbiamo la fase pretossica e la fase tossica: nella fase tossica si ha il TSH basso e gli

ormoni T3 e T4 alti, mentre nella pretossica abbiamo TSH basso e ormoni normali, il tessuto

circostante non è compromesso.

In questa situazione è molto importante la scintigrafia perché permette di evidenziare un

nodulo ipercaptante rispetto al tessuto circostante, infatti il nodulo risulta più colorato. Non è

solo importante per confermare l'ipotesi diagnostica di un nodulo iperfunzionante, ma anche

per monitorare i livelli di assorbimento di iodio da parte del nodulo e quindi anche per

valutare la possibilità di terapia con il radioiodio.

La terapia con radioiodio è una possibilità in questa patologia applicabile negli adulti e negli

anziani, ma nei giovanissimi è preferito l'approccio chirurgico e anche in questi pazienti si può

usare la terapia medica con tionamidi, anche se i risultati non sono brillanti come la

radioterapia.

1.7.5 GOZZO TIREOTOSSICO Simile all'adenoma abbiamo il gozzo tireotossico, sostanzialmente con stesse caratteristiche,

ma abbiamo nel gozzo alcuni noduli e alcuni di questi possono attivarsi e acquisire funzione

con risultato finale praticamente identico all'adenoma.

Anche qui la scintigrafia è molto utile alla diagnosi, poiché permette di quantificare

l'ipercaptazione di iodio nella ghiandola per valutare la possibilità di usare il radioiodio, che è

importante per diagnosi e terapia. Se abbiamo gozzi molto grandi che possono dare problemi

di compressione, la terapia consigliata è quella chirurgica.

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Questa è una condizione abbastanza comune soprattutto negli anziani, che possono avere uno

o più noduli di vecchia data.

1.8 TIROIDITI Le tiroiditi sono fenomeni infiammatori che interessano la tiroide e possono essere classificate,

in base alla loro durata, in acute (intorno ad una settimana), subacute (da 2 a 6 mesi) e

croniche.

1.8.1 TIROIDITE ACUTA

La forma acuta ha una causa batterica. È un processo infiammatorio, tipo un ascesso della

tiroide. Ci sono germi classici tipo stafilococchi, streptococchi, pneumococchi che possono

localizzarsi anche nella ghiandola tiroidea. Si localizzano di regola in uno solo dei due lobi con

un quadro settico: febbre elevata, dolore alla base del collo, brividi, si evidenzia l'ascesso da un

punto di vista ecografico, tutti i parametri della flogosi acuta sono alle stelle.

Questi batteri tendono anche a suppurare, a fare delle fistole, a volte anche cutanee,

all'esterno. Ovviamente il quadro è complicato anche da ipertiroidismo transitorio perché il

tessuto (dove c'è la tireoglobulina, deposito per gli ormoni tiroidei), che è stato invaso dal

germe, è necrotizzato e gli ormoni vanno in circolo tutti insieme e si manifesta quindi questa

tireotossicosi transitoria. Il quadro è impegnativo ma la diagnosi è facile.

1.8.2 TIROIDITE SUBACUTA Invece la tiroidite subacuta è più subdola dal punto di vista diagnostico. È dovuta a dei virus, di

regola sono soprattutto Coxsackie virus che si localizzano all'interno della tiroide. Qui c'è

un'attivazione di linfociti, macrofagi, si formano dei granulomi.

La patologia si chiama anche tiroidite subacuta granulomatosa perché istologicamente si

vedono dei granulomi, cioè accumuli di istiociti, macrofagi, cellule giganti. Si hanno delle aree

di fibrosi e successivamente si va incontro a degenerazione follicolare.

Il processo dura 2-6 mesi, a volte, in casi eccezionali, anche un anno. Un'altra cosa

caratteristica è che è migrante, può passare da un lobo a un altro lobo, da un lato guarisce e va

nell'altro perché il virus trova un'altra sede di localizzazione.

Per quanto riguarda la clinica a volte l'inizio è brusco con febbre, dolore e tumefazione della

ghiandola. Quando si hanno febbre e dolore al collo la prima cosa che si pensa, perché è la più

comune, è la faringite. Spesso i pazienti con tiroidite virale vengono da terapia antibiotica per

sospetta faringite. In realtà il faringe sta dietro e più su.

Come si fa diagnosi? Palpando la tiroide, che come sappiamo sta alla base del collo, il paziente

sente forte dolore; se ne accorge anche perché ha dolore quando mangia, l'esofago è lì vicino.

Quindi abbiamo dolore alla palpazione e deglutizione dolorosa. Questo già deve indirizzare.

Per essere sicuri ovviamente si fa l'ecografia. L'ecografia è molto diagnostica, si riconosce

subito con delle aree marezzate, ipoecogene, senza vascolarizzazione (queste aree

granulomatose non sono vascolarizzate), dolenti alla pressione con la sonda solo dove c'è l'area

marezzata. Quindi si individuano bene sede ed estensione dell'infiammazione. Queste sono le

forme classiche con diagnosi più semplice.

A volte il quadro clinico è subdolo. Si presenta solo con malessere generale, lieve dolenzìa

evidenziabile solo alla palpazione, quindi bisogna pensarci. Si ha una lieve febbricola la sera a

37.5-37.3, i pazienti entrano in uno stato di allarme perché non si sentono in forma, si sentono

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male, sentono l'organismo debilitato (i pazienti riportano di avere qualcosa, alcuni ipotizzano

il cancro). In questi casi l'ecografia è fondamentale perché mostra l'area marezzata, che spesso

è una zona piccola, limitata, non è diffusa a tutta la ghiandola ed è dolente e quindi si arriva

alla diagnosi. In casi ancora più rari è capitato di trovare tiroiditi virali quasi del tutto

asintomatiche in cui i pazienti arrivavano a fare l'ecografia per un nodulo tiroideo, non era

questo ma la tiroidite virale. Ci vuole una certa esperienza ecografica anche perché l'aspetto

inganna, pensiamo al carcinoma neoplastico che ha una forma irregolare, però sono casi molto

rari. In ogni caso se per errore si fa l'agoaspirato poi col citologico si vede la presenza dei

granulomi e della flogosi.

Da un punto di vista ematochimico abbiamo dei parametri che possiamo utilizzare:

l'incremento della proteina C reattiva e della VES, due parametri di flogosi sistemica,

aumentano i globuli bianchi neutrofili, c'è un danno della tiroide quindi abbiamo T3 e T4

elevati con TSH ridotto. La scintigrafia non serve per la diagnosi però se venisse fatta per

errore dimostrerebbe che non c'è captazione nella ghiandola.

La terapia è basata sull'uso di antinfiammatori, se c'è febbre si usa il cortisone, lo steroide, a

scalare. La terapia è miracolosa, già dopo la prima compressa di steroide il paziente sta bene,

però va fatta per almeno un paio di mesi per evitare la recidiva.

1.8.3 TIROIDITE CRONICA La tiroidite cronica classica è la tiroidite autoimmune di Hashimoto. Hashimoto era un

giapponese venuto in Europa un centinaio di anni fa, gli piaceva chirurgia e in Germania

frequentò un istituto che faceva diversi esami autoptici. C'erano quindi a disposizione delle

tiroidi e in molti casi si trovava aumento di volume, il gozzo, con una notevole infiltrazione

linfomonocitaria. Egli quindi fece una pubblicazione descrivendo questa cosa; all'epoca non si

sapeva niente a riguardo. Circa trenta anni dopo, quando si cominciava a studiare

l'autoimmunità, fu documentato che in queste tiroiditi c'era un processo autoimmune; quindi

collegarono ciò alla pubblicazione e si prese il nome di Hashimoto. Essa spesso si manifesta

all'esordio con il gozzo ma non sempre. La tiroidite autoimmune può presentarsi anche con un

volume tiroideo normale. In questo caso si parla di tiroidite cronica silente, termine più

appropriato dato che il termine tiroidite di Hashimoto viene storicamente associato al gozzo.

Per quanto riguardo l'altra forma di tiroidite autoimmune, che di regola è l'evoluzione di

queste due che vi ho nominato è la tiroidite atrofica autoimmune. Negli anni i follicoli sono

stati distrutti e è rimasta solo la struttura trabecolare, connettivale che piano piano si atrofizza,

si riduce perché la ghiandola ha un volume inferiore alla norma. È tutta la stessa famiglia che

riconosce un errore del sistema immunitario. L'ipotesi più accreditata è che il sistema

immunitario viene a contatto con dei virus che hanno una struttura antigenica simile a quella

della ghiandola tiroidea. I virus vengono attaccati e eliminati ma i linfociti attivati per errore

attaccano la tiroide. Quindi c'è infiltrazione linfocitaria di linfociti T nella tiroide. Sono

ovviamente prodotti anticorpi. Gli anticorpi specifici per la tiroide sono gli anti-TPO. Nella

tiroide c'è la proteina tireoglobulina, ci possono essere anche anticorpi anti-tg, ma questi

ultimi possono essere aspecifici. Possiamo trovare soprattutto persone anziane, sopra ai 65

anni di età e di sesso femminile, che hanno dei titoli alti di anticorpi anti-tg, ma non hanno per

niente la tiroidite autoimmune, quindi sono aspecifici. Mentre incontrare gli anti-TPO vuol

dire essere certi che c'è tireopatia autoimmune. Questa nelle fasi iniziali e anche per molti anni

può non dare nessun esito clinico, perché c'è infiltrazione linfocitaria, si iniziano a distruggere

i follicoli ma gli altri lavorano (come diabete tipo 1). Quindi per diversi anni si può avere solo

incremento degli anti-TPO ma TSH normale. In questi casi si fa monitoraggio ogni 6 mesi del

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TSH per verificare se si scompensa. Quando si scompensa? Spesso c'è una relazione con eventi

psicologici importanti, ad esempio un lutto, un abbandono, disagi importanti sul lavoro.

Queste cause grosse attivano il sistema immunitario, che è molto legato alla psiche: si

scompensa il sistema e compare il problema.

Questo vale anche per l'opposto, l'altra tiroidite autoimmune che dà ipertiroidismo, la malattia

di Graves-Basedow (legame psiche-sistema immunitario). Il quadro è quello dell'ipotiroidismo.

Ci possono essere effetti locali legati al gozzo: modesto fastidio locale, disfagia, raucedine,

tosse, raramente esoftalmo (raro nella tiroidite di Hashimoto, tipico del Basedow).

La diagnosi si fa dosando il TSH, che è il parametro più sensibile. Adesso si fa il TSH reflex, il

TSH in automatico e se è alto si fanno T3 e T4. In questi casi abbiamo TSH elevato e T3 e T4

ridotti, se è la forma subclinica solo il TSH è aumentato. Già un TSH di 5-6 può essere

sintomatico, poi dipende da persona a persona. Qualcuno con 7-8 sta bene, un altro con 4-5

non riesce a concentrarsi, ha sonnolenza pomeridiana, astenia, incremento del peso (questi

regolano il metabolismo energetico quindi piano piano determinano incremento del peso). In

questi casi si fa subito il trattamento, si basa sia sul TSH che sulla sintomatologia riportata dal

paziente. In terapia non vanno dati gli steroidi, questi sono per la forma virale, questa è una

forma diversa, autoimmune. È possibile che un medico di famiglia dia il cortisone per errore.

La terapia è sostitutiva perché non possiamo andare a sopprimere il sistema immunitario, si dà

il prodotto finale della tiroide che è L-tiroxina, in dosi tali da normalizzare il TSH.

Una evoluzione delle tiroiditi croniche, molto rara, è una variante della tiroidite di Hashimoto,

caratterizzata da un processo fibrotico molto importante, tanto importante che in questa

fibrosi il tessuto connettivo tende a infiltrare, a legare la trachea, le strutture vicine. Abbiamo

un quadro di tipo meccanico-ostruttivo sintomatico, caratteristico della tiroidite fibrosa di

Riedel. Sono molto rare queste tiroiditi e va fatta la diagnosi differenziale con il carcinoma

tiroideo. La terapia può essere soltanto chirurgica di questa tiroide che stenotizza con il

sistema connettivo perché vi sono una serie di sintomi di compressione importanti.

1.9 VALUTAZIONE DEL TSH Questo è uno schemetto per riassumere come comportarsi una volta misurato il TSH:

TSH diminuito: siamo nel 99% dei casi di fronte a un ipertiroidismo o rarissimamente a

un ipofunzione ipofisaria. A questo punto siamo autorizzati a valutare anche T4: se è

aumentato è ipertiroidismo, poi dovremo capire di cosa si tratta nello specifico (il

motivo dell'ipertiroidismo). Nel caso in cui T4 è normale si può valutare anche il T3,

esistono condizioni di T3 tossicosi, in cui ad aumentare è solo il T3 in quel caso siamo

sempre nell'ipertiroidismo.

TSH aumentato: abbiamo ipotiroidismo, misuriamo gli anticorpi, se sono alterati, si ha

quasi sempre tiroidite autoimmune, che è la più comune.

TSH normale: non si procede ad altre analisi.

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2 IL SURRENE

I surreni sono ghiandole poste al polo superiore del rene, sono retroperitoneali e sono

caratterizzati da una struttura a livelli, c'è una zona esterna vicina alla capsula che è la zona

glomerulare, poi la fascicolata e poi la reticolare. Questi tre strati costituiscono la corteccia

surrenalica all'interno della quale è presente la zona midollare del surrene. La corticale e la

midollare danno prodotti diversi:

La corticale, soprattutto la zona glomerulare, produce aldosterone (sotto il controllo

del sistema renina-angiotensina-aldosterone), la fascicolata e la reticolare sono quasi

un'unica entità sotto il controllo dell’ACTH: la fascicolata produce soprattutto cortisolo

e la zona reticolare produce soprattutto androgeni.

La midollare produce le catecolammine, in maniera molto semplice, abbiamo una

struttura un po' particolare: può essere vista quasi come un ganglio simpatico fuori dal

sistema nervoso centrale, ha origine neurectodermica e può sintetizzare adrenalina,

noradrenalina e dopamina.

2.1 LA MIDOLLARE

2.1.1 LE CATECOLAMINE Le catecolamine sono composti chimici

derivate dall’amminoacido tirosina; sono

molecole idrosolubile e nel torrente ematico

per il 50% sono legate a proteine plasmatiche.

Le catecolamine più importanti sono

l’adrenalina, la noradrenalina e la dopamina.

Per la sintesi delle catecolamine tutto parte

dalla tirosina che viene idrossilata dalla tirosina

idrossilasi con formazione di DOPA che viene

decarbossilata a formare dopamina (una

catecolamina); successivamente la dopamina

viene idrossilata a noradrenalina e poi, per

effetto della metiltransferasi, si ottiene

l'adrenalina. La metiltransferasi si trova solo

nella midollare del surrene, quindi l'adrenalina

viene prodotta solo qui e non negli organi

extrasurrenalici (come i gangli simpatici) che producono solamente noradrenalina. La

metiltransferasi è un enzima attivato dai glucocorticoidi che raggiungono la midollare del

surrene attraverso un sistema portale (quindi a

concentrazioni elevate) e grazie a questo

sistema la midollare è in grado di produrre

l'adrenalina.

Le catecolamine hanno emivita breve, vengono

degradate a livello neuronale in modo rapido

per effetto di ricaptazione presinaptica e in

seguito metabolizzate (ricordiamo che la

maggior parte della noradrenalina in circolo è

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quella prodotta a livello sinaptico). Un altro tipo di metabolismo delle catecolamine si realizza

negli organi periferici (fegato, rene, ecc...) e ad opera di enzimi come la COMT (catecol-O-

metil transferasi) che converte la noradrenalina in normetanefrina e l'adrenalina in

metanefrina, prodotti importanti dal punto di vista diagnostico; la metanefrina e la

normetanefrina prodotte vengono convertite dalla MAO (monoaminoossidasi) in acido

vanilmandelico (VMA). I dosaggi ematici di metanefrine, normetanefrine e acido

vanilmandelico possono essere utilizzati come come marker diagnostici per il feocromocitoma.

Le catecolamine agiscono su recettori adrenergici di vario tipo, α1, α2, β1, β2, β3; questi

recettori agiscono con meccanismi diversi: gli α hanno effetto normalmente eccitatorio, con

eccezione del tratto gastro intestinale, dove hanno effetto inibitorio, i recettori beta sono in

genere inibenti con eccezione del cuore dove hanno effetti eccitanti.

La diapositiva (quale non so) è interessante perché fa vedere gli effetti delle catecolamine e il

tipo di recettore, per esempio vedete che a livello del cuore l'effetto principale è mediato dal

recettore β1, con effetto di stimolo su tutti e quattro i parametri. I β-bloccanti selettivi che

inibiscono i recettori β1 sono farmaci specifici per il cuore; la muscolatura di bronchi e trachea

si rilassa attraverso l'attivazione del recettore β2, il farmaco per l'asma è un farmaco β2-

stimolante.

A livello pancratico si hanno i recettori α2 che hanno effetto diverso a seconda della cellula: a

livello della cellula β inibiscono la secrezione di insulina, mentre nella cellula α il recettore α2

stimola la secrezione di glucagone: stimoliamo la secrezione di glucagone e riduciamo il

rilascio di insulina, come nel caso di ipoglicemia.

Questa tabella mostra quelli che sono i parametri che possono essere determinati per valutare

lo stato di secrezione delle catecolammine:

Adrenalina, noradrenalina, dopamina nel sangue (anche se non tutti i laboratori lo

fanno, almeno in maniera accurata)

Dosaggio dei metaboliti urinari: metanefrine e acido vanilmandelico (si fa più spesso)

con sistema HPLC (cromatografia liquida ad alta pressione)

Eccezionalmente si possono valutare le catecolamine del …….

2.1.2 IL FEOCROMOCITOMA

Il surrene deriva dalla cresta neurale, dalla quale derivano dei simpatogoni e successivamente

due linee cellulari: simpatoblasti che vanno a formare i gangli e i feocromoblasti che vanno a

formare il tessuto surrenale. Da queste cellule cromaffini può originare il feocromocitoma.

Questo tumore può localizzarsi a livello extrasurrenalico perché le cellule cromaffini si trovano

anche lungo il decorso dei grossi vasi del torace e dell’addome: interessa infatti i gangli

simpatici paraortici intraddominali, l’organo di Zukerkandl (alla biforcazione dell’aorta), la

vescica urinaria, l’ilo epatico e renale e in minor parte (<2%) torace e collo. In questi casi

prende il nome di paraganglioma.

Il feocromocitoma è un adenoma (tumore benigno del tessuto epiteliale ghiandolare) che

interessa quasi sempre la ghiandola surrenalica (85-90% dei casi) e si caratterizza per un

eccesso di secrezione delle catecolammine. La sua incidenza è molto bassa (0-8 casi su 100000

persone) con frequenza uguale in entrambi i sessi e con incidenza maggiore intorno ai 30-50

anni.

Per il feocromocitoma vale la “regola del 10”:

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10% dei casi è extrasurrenalico,

10% dei casi è maligno,

10% dei casi è bilaterale (forma sporadica)

10% dei casi è familiare (forma genetica). Quest’ultima può essere nella serie:

o MEN (che colpisce il cromosoma 10) e del quale abbiamo due forma (tipo 2A,

nella quale abbiamo in concomitanza al feocromocitoma il carcinoma midollare

tiroideo e iperparatiroidismo; tipo 2B, dove al feocromocitoma si associa

carcinoma midollare tiroideo, neuromi multipli e habitus marfanoide).

o Von Hippel-Lindau (VHL, cromosoma 3), caratterizzata da anche altre

patologie neoplastiche, che ne caratterizzano la malattia.

Questi tumori producono normalmente catecolammine, ma possono produrre anche altre

sostanze: ormoni e peptidi, per es. il VIP (che può dare arrossamento al volto), sostanza P,

ACTH, IL6, paratormone, endotelina, cromogranina A (prodotta anche da diversi tumori del

tessuto neuroendocrino e rappresenta un marker).

Sintomatologia

La sintomatologia del feocromocitoma deriva da un’immissione incontrollata ed accessuale di

catecolammine:

Ipertensione arteriosa (90-100% sia in forma sporadica, acuta, caratterizzata da crisi

ipertensive) sia in forma cronica (più difficile in questi casi è la forma stabile, essenziale

in cui non si sa la causa, c’è una causa renale, c’è anche una causa endocrina.) Il

sospetto viene nel caso di ipertensione stabile, non controllabile perché la risposta ai

farmaci può essere non soddisfacente (nei pazienti che utilizzano più farmaci).

Cefalea (conseguenza dell’ipertensione) 80%

Sudorazione algida 71%

La triade ipertensione cefalea e sudorazione deve far pensare ad un sospetto di eccesso di

catecolammine.

Ovviamente potremo avremo anche:

Palpitazioni 64%

Pallore (vasocostrizione periferica) 42%

Dolore toracico (ischemico per aumento della pressione arteriosa e un maggior

impegno del miocardio e circolo coronarico, in un cuore che già soffre di aterosclerosi,

potrebbe precipitare in sindrome coronarica). 64%

Debolezza 28%

Dispnea 19%

Sensazione di calore 18%

Parestesia 11%

Disturbi visivi 11%

Perdita di peso 6%.

L’ipertensione può complicarsi in eventi cardiovascolari o cerebrali (emorragia cerebrale).

Diagnosi

Per effettuare diagnosi di feocromocitoma va dimostrato un aumento delle catecolamine

circolanti.

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Una delle possibili alternative diagnostiche valida in caso di ipertensione stabile è il dosaggio

dei metaboliti urinari come l’acido vanilmandelico (oggi ha perso un po’ di valore) o le

metanefrine, che danno un risultato più preciso. Vi sono farmaci che possono interferire col

dosaggio (se è possibile si sospendono).

In determinate circostanze, ad esempio se si verifica una crisi ipertensiva per feocromocitoma

in ospedale, si può dimostrare la presenza di catecolamine plasmatiche (hanno infatti

un’emivita di 3 minuti); questa indagine non va richiesta in condizioni stabili ed in ambienti

non ospedalieri.

Può essere anche effettuato il dosaggio della cromogranina A e dell’adrenomedullina: questi

test vengono considerati marker tumorale, ma possono subire un incremento anche per

insufficienza renale, quindi va esclusa un’alterazione renale.

Un’ultima possibilità è la richiesta di test dinamici (utilizzati in passato molto, ora no):

Test alla clonidina: agonista centrale α2 recettore e sopprime il rilascio delle

catecolamine (è un farmaco viene utilizzato per l’ipertensione). Se non si ha una

riduzione delle catecolamine urinarie al di sotto del 50% questo è un indice a favore.

Test alle fentolamina: farmaco α-bloccante a somministrazione endovenosa che porta

alla riduzione della pressione arteriosa. Oggi si usa meno. È presente solo in ospedale.

Test di stimolo con glucagone: il glucagone stimola la secrezione di catecolamine

nell’adenoma surrenalico (normalmente non lo fa). Veniva utilizzato nei casi dubbi di

ipertensione, è un test pericoloso: potrebbe indurre crisi ipertensive; bisogna utilizzare

in caso la clonidina.

A seguito della diagnosi biochimica bisogna localizzare l’adenoma, e per farlo si può effettuare

l’ecografia, la TC (o RX o PET TC) con 18F-dopamina o la scintigrafia con 131I-MIBG

(metaiodiobenzilguanidina); questo composto va a legarsi selettivamente alle cellule

cromaffini perfuse e permette di stabilire anche la localizzazione di tumori extrasurrenalici

(contenendo iodio si lega normalmente anche alla tiroide e per evitare di ottenere risultati

alterati si prepara il MDC con il liquido di Lugol 48h prima dell’esame).

Diagnosi differenziale

Dal punto di vista clinico la sintomatologia può essere confusa con altre patologie:

Ipertensione essenziale

Ipertiroidismo (vasodilatazione nell’ipertiroidismo con sudore e caldo, diverso da

vasocostrizione, pallore con sudore algido da eccesso di catecolamine)

Diabete mellito (perché la secrezione stabile nel feocromocitoma ha influenze nel

metabolismo glucidico quindi aumenta la glicemia che se perdura può dare, se non

diabete, intolleranza ai carboidrati)

Ipotensione ortostatica idiopatica (abbastanza comune, a volte può essere anche la

manifestazione principale al posto della ipertensione: l’eccesso di catecolamine in

circolo induce una contrazione del sistema vascolare cerebrale diffusa con riduzione

del volume circolante: in posizione supina stanno bene, ma quando assumono una

posizione ortostatica, per la forza di gravità, hanno una diminuzione del volume

circolante e quindi dovrebbero avere un’ulteriore vasocostrizione a livello venoso ma

ciò non avviene e vanno incontro a ipotensione ortostatica)

Attacchi di panico (sono comuni, tenete sempre presente che può essere caratterizzato

da ipertensione, sudorazione, tremore, cardiopalma)

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Ipoglicemia: crisi ipoglicemica è caratterizzata da una controregolazione e in

particolare da quella adrenergica e quindi ci sarà anche tachicardia, sudorazione

fredda, pallore, pressione può essere aumentata,

Angina

Manovre manuali possono stimolare la secrezione di glucagone durante il

feocromocitoma che potrebbe stimolare una crisi ipertensiva nel corso di un esame

diagnostico nel quale non sia nota la causa.

Vi sono anche situazioni come l’utilizzo di stupefacenti che possono simulare i sintomi

feocromocitoma.

Terapia

La terapia è sostanzialmente chirurgica, ma può essere anche medica per stabilizzare la

pressione arteriosa durante una crisi ipertensiva o prima dell’intervento chirurgo (il paziente

deve essere preparato per diversi giorni dopo la diagnosi): vengono somministrati α-bloccanti,

che determinano vasodilatazione, e viene effettuata terapia reidratante al fine di espandere il

volume circolante. L’obbiettivo è quello di stabilizzare la pressione arteriosa al di sotto di

160/90mmHg evitando però l’ipotensione ortostatica.

I farmaci α-bloccanti possono essere selettivi o non selettivi: i primi sono α1-inibitori

(prazosina, terazosina e daxazosina), mentre i secondi vengono somministrati solamente in

ospedale e sono la fentolamina (solamente per e.v.) e la fenossibenzamina per os. Una volta

avviata la terapia con gli alfabloccanti potremmo andare incontro a tachicardia quindi va

associata una terapia β-bloccante con propranololo, atenololo o metoprololo. Il β-bloccante

non va mai eseguito all’inizio perchè andremmo a peggiorare la vasocostrizione: bisogna

sempre dare prima gli α-bloccanti.

Nelle crisi acute si può somministrare il labetalolo (α/β-bloccante), che dà buoni risultati.

Si possono utilizzare anche altre classi di farmaci come i Ca2+-antagonisti (nifedipina,

nimodipina, verapamil), i vasodilatatori diretti (nitroglicerina e.v. durante l’intervento

chirurgico) o gli inibitori delle vie di sintesi delle catecolamine.

Quando si effettua l’operazione chirurgica si chiudono le vene renali e ciò determina un calo

delle catecolamine circolanti con una possibile crisi ipotensiva importante che va controllata

tramite somministrazione e.v. di noradrenalna. L’accesso chirurgico può essere laparotomico

(taglio mediano per avere un accesso più ampio) o laporoscopico (meno traumatico, ottimi

risultati, tempi di degenza più brevi).

Generalmente la forma benigna è tumore ben definito, localizzato, mentre la forma maligna

tendere ad invadere la capsula rendendo necessario effettuare trattamento chemioterapico.

2.2 LA CORTICALE Nel parenchima della corticale

è possibile differenziare

istologicamente e

funzionalmente tre zone che,

dall’esterno verso l’interno,

sono la glomerulare, la

fascicolata e la reticolare.

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2.2.1 LA GLOMERULARE La zona glomerulare del surrene è

responsabile della produzione di

mineralcorticoidi e risponde

principalmente all’attivazione del

sistema renina-angiotensina,

quindi stimoli per la secrezione

dell’aldosterone sono l’ipovolemia

e l’iponatremia (riduzione del

volume circolante plasmatico e la

riduzione sodio plasmatico); in

queste condizioni nel rene, a

livello delle cellule

iuxtaglomerulari, viene prodotta

renina che cliva

l’angiotensinogeno prodotto dal

fegato ad angiotensina I che viene poi convertita ad angiotensina II dell’enzima ACE

(Angiotensine Converting Enzyme) localizzato sull’endotelio dei capillari polmonari.

L’angiotensina II, oltre ad essere un potente vasocostrittore, stimola la secrezione di

aldosterone.

L’incremento di aldosterone, per un meccanismo di feedback negativo diminuisce la

secrezione di renina, cercando di ristabilire l’equilibrio del volume del plasma e della

concentrazione di sodio; anche livelli alti di sodio e bassi di potassio riducono la secrezione di

renina.

2.2.2 LA FASCICOLATA E LA RETICOLARE La secrezione del cortisolo è controllata dall’asse ipotalamo-

ipofisi-surrene: l’ipotalamo secerne CRH, il quale stimola la

produzione di ACTH a livello dell’ipofisi; anche la vasopressina e

le citochine proinfiammatorie stimolano la produzione di

ACTH.

L’ACTH è un ormone proteico che a livello del surrene stimola

la secrezione di cortisolo che agisce a livello periferico. Il

cortisolo, una volta prodotto, induce un feedback negativo

retroattivo a livello ipofisario e ipotalamico, cercando di

ristabilire il livello fisiologico di concentrazione di ACTH;

questo vale anche per gli ormoni sessuali, quindi i meccanismi

che regolano gli ormoni glucocorticoidi e gli steroidi sono simili.

L’ ACTH svolge un ruolo fondamentale nella sintesi e secrezione

e degli ormoni steroidei; viene prodotto dalle cellule basofile

dell’ipofisi come proormone proteico, la pro-opiomelanocortina

(POMC). Dal clivaggio di questa molecola derivano diverse

molecole come ACTH (corticotropina), γ-lipotropina, β-

endorfine e l’ormone melanocita stimolante (MSH), sia β che α: l’α-MSH deriva direttamente

dal clivaggio di ACTH ed è implicato nella sintesi di melanina, quindi nel processo di

pigmentazione cutanea e nel controllo dell’appetito.

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La secrezione dell’ACTH non è continua ma pulsatile nell’arco delle 24h con dei picchi

massimi al mattino, e si riduce durante il giorno; al ritmo di ACTH segue il ritmo del cortisolo.

Questo ritmo è fondamentale per il normale ritmo del cortisolo: se questo è alterato si verifica

una disturbo che è tipico della malattia di Cushing.

La sintesi degli steroidi inizia con il colesterolo: per azione degli enzimi che hanno a che fare

con il citocromo p450 si hanno delle sostanze che avviano il colesterolo verso la sintesi di

cortisolo, aldosterone o ormoni sessuali. Tutto questo richiede enzimi fondamentali come:

17-α-idrossilasi, che trasforma il pregnenolone in 17-OH-pregnenolone

3-deidroidrogenasi coinvolta in tutte e tre le vie di sintesi di questi ormoni.

Andando più giù, per azione di idrossilasi, si forma il desossicortisolo dal 17-OH-progesterone;

questo enzima manca nella zone fascicolata. Deficit genetici di questi enzimi possono dare

luogo a specifiche patologie non molto frequenti che si presentano già alla nascita.

Gli steroidi si legano in circolo alla proteina CBG (globulina legante i corticosteroidi o

transcortina) in percentuale molto alta: solo una piccola frazione rimane libera ed è proprio la

frazione rimasta libera che è in grado di determinare gli effetti biologici. Nel caso in cui la

richiesta di ormone aumenti è possibile che la concentrazione aumenti per rilascio della parte

legata.

Effetti metabolici dei glucocorticoidi

I glucocorticoidi svolgono diverse azioni biologiche sull’organismo:

Aumentano glicemia poiché attivano la gluconeogenesi

Aumentano gli acidi grassi liberi, per azione lipolitica, i quali possono competere per

l’utilizzo tissutale ma non solo: l’ossidazione può produrre energia per la

gluconeogenesi facendo sì che la glicemia aumenti e anche in maniera significativa in

soggetti predisposti al diabete

Attività proteolitica (catabolismo muscolare)

Riduce l’assorbimento di calcio a livello intestinale e aumenta la sua escrezione,

insieme al fosforo, a livello renale aumentando il rischio di calcolosi delle vie urinarie

Tendono a ridurre i livelli di potassio in relazione all’aumento dell’assorbimento sodio

A livello cardiovascolare hanno un effetto mineralcorticoide (effetto molto minore

rispetto a quello dell’aldosterone): aumento della volemia (questo spiega perché questi

ormoni aumentino la pressione arteriosa)

Hanno effetto cronotropo, dromotropo e inotropo

A livello polmonare hanno rilevanza durante la vita intrauterina nella formazione del

surfattante il quale permette l’espansione polmonare, in particolare al momento della

nascita. Nei neonati che nascono pretermine si fa una trattamento con cortisone per

stimolare la formazione del surfattante

Effetto psicotropo con alterazione dell’umore che determina stati di euforia o di

depressione con effetti variabili. In seguito a terapie per patologie come neoplasie si ha

aumento di cortisolo e per questo si possono presentare problemi psicotici che vanno

tenuti sotto controllo

Effetti endocrini con riduzione della risposta a livello ipofisario per quanto riguarda

GH, TSH e ACTH

Effetto antiinfiammatorio: il cortisone è utilizzato nella terapia antiinfiammatoria

insieme ad antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Attività immunosoppressiva

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L’utilizzo di cortisone fa aumentare globuli bianchi, in particolare neutrofili, e

riduzione di linfociti e monociti per questo quando si interpreta l’emocromo e si

trovano globuli bianchi elevati va chiesto se il paziente sta assumendo del cortisone.

A livello gastrointestinale causano un aumento della secrezione di acido cloridrico e

predispone all’insorgenza ulcerosa a livello gastroduodenale. In genere durante terapia

cronica con cortisone si usano protettori gastrici per evitare il rischio di ulcere

Causano aumentano la pressione intracranica che può favorire lo sviluppo di glaucoma

Il cortisolo è un farmaco naturale prodotto dal nostro organismo. Per la terapia farmacologico

si utilizzano molti prodotti di sintesi che si caratterizzano rispetto al cortisolo per una durata

d’azione diversa e per diversa azione antiinfiammatoria e sodio ritentiva. A seconda delle loro

caratteristiche vengono usate nelle diverse patologie:

Per la terapia antiinfiammatoria si usa prednisone e prednisolone, che rispetto

all’idrocortisone hanno una potenza d’ azione di quattro volte maggiore, o il

triamcinolone che ha un’azione cinque volte più potente dell’idrocortisone e viene

utlizzato in preparazioni topiche.

Desametasone e betametasone, che risultano essere 25 volte più potenti

dell’idrocortisone.

In relazione al cortisolo ci sono farmaci molto più potenti che possono essere usati con un

dosaggio più basso con meno effetti per quanto riguarda l’azione mineralcorticoidi.

2.2.3 IPERCORTISOLEMIA L’ eccesso di cortisolo è tipicamente noto come sindrome di Cushing o malattia di Cushing,

termini che non risultano essere interscambiabili: si parla infatti di malattia di Cushing quando

la causa della sindrome è un tumore ipofisario ACTH secernente.

Nell’ ipercortisolismo l’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene sono differenti a seconda

della patologia: nelle malattia di Cushing i livelli circolari di ACTH sono aumentati (anche di

poco) e si verifica la perdita del ritmo circadiano; la concentrazione di ACTH è aumentata in

modo continuo e c’è aumento di cortisolo stimolato da ACTH. L’aumento di cortisolo induce

feedback negativo che dovrebbe essere esercitato dall’aumento di cortisolo, ma non riesce a far

diminuire la secrezione di ACTH. Nella sindrome, invece, l’ACTH può aumentare anche perché

prodotto da neoplasie ectopica (ma non dall’ipofisi), a livello surrenalico aumenta la secrezione

di cortisolo che agisce con meccanismo feedback negativo a livello dell’ipofisi quindi l’ACTH

ipofisaria tende ad abbassarsi ma i livelli rimangono elevati poiché viene prodotto da tessuti

neoplastici ectopici; un’alternativa a questa situazione si realizza quando il cortisolo aumenta

poiché prodotto da adenomi o carcinomi e questo eccesso esercita a livello ipofisario un

feedback negativo con soppressione di ACTH. Se l’adenoma, carcinoma o neoplasia è

localizzata ad una sola ghiandola, come spesso succede, l’altra ghiandola va incontro ad atrofia.

Sindrome si presenta con una frequenza di 8-10 casi per milione; in Umbria possono esserci 5-

6-7 casi all’anno; colpisce prevalentemente soggetti adulti. Può essere conclamata, ciclica o

subclinica.

Dal punto di vista clinico si divide in ACTH dipendente e ACHT indipendente: la forma ACTH

dipendente (malattia di Cushing) è legata ad eccessiva secrezione di ACTH da parte dell’ipofisi

(adenoma) o da una secrezione ectopica (20% dei casi); la forma ACTH indipendente è legata

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ad una secrezione primitiva a livello surrenalico le cui cause più comuni sono un adenoma

surrenalico, un carcinoma surrenalico o l’iperplasia surrenalica.

In generale la causa più comune di sindrome di Cushing è la somministrazione esogena di

cortisone, la patologia infatti è poco comune, ma la sidrome di Cushing iatrogena ha un’alta

frequenza: non solo per assunzione di steroidi per os o per anche per e.v. e, spesso, anche per

via topica: le creme contenenti cortisoni hanno assorbimento sistemico e se utilizzate per

molto tempo possono dare vita a sindrome di Cushing. Pazienti che seguono una terapia

steroidea cronica avranno l’ACTH soppresso e, quindi, le ghiandole surrenali atrofiche; la

sospensione improvvisa della terapia mette il paziente a rischio iposurrenalismo e morte,

quindi le terapie vanno sospese lentamente per permettere la riattivazione dell’ACTH e della

zona fascicolata delle surrenali. La terapia cortisone non si sospende mai improvvisamente se la

patologia è cronica!!!!

Condizioni che possono provocare un eccesso di ACTH sono micro e macroadenomi ipofisari,

tumori polmonari, del pancreas, del timo, o somministrazioni esogene; la secrezione ectopica

di ACTH si realizza nel 50% dei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule

(SCLC o microcitoma polmonare).

Segni

Spesso la diagnosi risulta difficile poiché alcune condizioni cliniche causano problemi di

diagnosi differenziale che vanno sotto il nome di pseudo-Cushing. Ci sono delle situazioni

fisiologiche e fisiopatologiche come gravidanza, malnutrizione, alcolismo cronico che

sviluppano caratteri simili a quelli di Cushing.

Quello che colpisce nella sindrome di Cushing è l’obesità localizzata nella zona cervicale con la

protuberanza tipica dei pazienti detta “gibbo di bufalo”, ossia depositi di grasso anche a livello

sopraclavicolare. Altri segni che si possono rilevare sono: acne, ipertricosi, strie rubre, fragilità

capillare e cutanea (per questo le ferite tendono a guarire lentamente), riduzione delle masse

muscolari a livello degli arti. I pazienti sono caratterizzati da obesità centrale, tronco

addominale con perdita di massa a livello degli arti. L’iperpigmentazione cutanea si manifesta

solo nel caso in cui vi sia eccesso di ACTH.

Il volto dei pazienti con ipercortisolismo hanno il volto rotondo, arrotondato, con presenza di

peli, quasi barba; il volto è rubeosico cioè rosso. Presentano alterazioni dell’umore, senso di

fatica, obesità, dolore lombare spesso per frattura di una o più vertebre, ridotta capacita di

concentrazione, ridotta libido, insogna, alterazioni a carico della memoria.

Clinicamente si manifesta ipertensione arteriosa, qualora la causa sia primaria è possibile

rilevare una massa a livello duodenale, osteoporosi, resistenza insulina, ipokaliemia,

predisposizione ai calcoli renali e predisposizione ad infezione anche da germi inusuali, in

particolare tubercolosi.

Diagnosi

Innanzitutto c’è sempre un sospetto clinico anche se ci possono essere casi di pseudo-Cushing,

quindi per avere la certezza dobbiamo richiedere degli esami:

Cortisoluria nelle 24h

Determinazione del cortisolo salivare (meno comune e più recente come esame)

Test di soppressione con desametasone, glucocorticoide di sintesi, che è un potente

antiinfiammatorio, circa 25 volte più potente del cortisone; viene utilizzato per stabilire

il grado di feedback della patologia. Essendo un prodotto di sintesi non interferisce con

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la determinazione del cortisolo, per quanto riguarda la determinazione del cortisolo

libero urinario

Il test di determinazione

del cortisolo urinario è il

test di primo livello che

viene eseguito facilmente,

ma può essere gravato da

falsi positivi e negativi.

Quando il valore è

notevolmente elevato ad

esempio se il valore è 4

volte superiore, l’esame

ha un valore diagnostico

attendibile di sindrome di

Cushing. Il test al

desametasone può essere

a basse dosi: se la

secrezione di cortisone si

riduce di 1,8μg/dL si fa

diagnosi di sindrome di

Cushing. Vi è anche la

possibilità di eseguire un

test ad alte dosi.

Per stabile la diagnosi

differenziale tra una

neoplasia surrenalica e

ipofisaria si effettuano

altri test: fondamentale è

il dosaggio dell’ACTH

(bisogna trovarlo elevato

oltre 20μg/dL, se sono ridotti sotto 5-10μg/dL pensiamo ad una forma ACTH indipendente);

possiamo eseguire anche il test al desametasone ad alte dosi (8mg): se è inferiore al 50% la

soppressione del cortisolo pensiamo al Cushing; o possiamo eseguire un test con CRH.

Per comprendere la localizzazione abbiamo esami di immagine: RMN ipofisaria, surrenalica,

scintigrafia (diversa da quella per la diagnosi di feocromocitoma) e altri.

2.2.4 IPERALDOSTERONISMO L'aldosterone è il più potente mineralcorticoide prodotto dai surreni. Nel rene, l'aldosterone

provoca lo spostamento del Na+ dal lume del tubulo distale al citoplasma delle cellule tubulari

in scambio con il K+ e l'idrogeno, determinando ritenzione di sodio ed escrezione di potassio.

Lo stesso effetto si verifica nelle ghiandole salivari, nelle ghiandole sudoripare e nelle cellule

della mucosa intestinale, nonché negli scambi tra i liquidi intracellulari e quelli extracellulari.

La secrezione dell'aldosterone è regolata dal sistema renina-angiotensina e in misura minore

dall'ACTH. La renina, un enzima proteolitico, si trova depositata nelle cellule iuxtaglomerulari

del rene e la sua secrezione è indotta dalla riduzione del volume e del flusso ematico nelle

arteriole renali afferenti. La renina causa la trasformazione epatica dell'angiotensinogeno (una

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α2-globulina) in angiotensina I, un polipeptide a 10 aminoacidi, che viene a sua volta convertita

in angiotensina II, un polipeptide a 8 aminoacidi. L'angiotensina II provoca la secrezione di

aldosterone e, in misura molto minore, di cortisolo e deossicorticosterone. La ritenzione di Na+

e acqua derivante dall'aumento della secrezione di aldosterone fa aumentare la volemia e

riduce la secrezione di renina.

Per iperaldosteronismo si intende definire la condizione in cui si verifica un eccessiva

produzione di aldosterone, che può essere autonoma, e si parla in questo caso di

iperaldosteronismo primario, o conseguente allo stimolo da parte dell’angiotensina II

iperaldosteronismo secondario. Per distinguere le due forme, quindi, oltre a dosare i livelli

plasmatici di aldosterone, dovremo anche effettuare il dosaggio della renina plasmatica.

Se c’è la causa dell’eccessiva produzione di aldosterone è surrenalica questo determinerà un

riassorbimento di Na+ a livello renale e uno scambio di ioni con perdita di K+; l’aumento del

volume circolante conseguente al riassorbimento di Na determina uno stato di ipertensione

che provoca l’abbassamento della concentrazione di renina (iperaldosteronismo primario).

Se invece abbiamo patologie in cui c’è l’aumento della renina (stenosi dell’arteria renale, cirrosi

epatica con sequestro di liquidi a livello della cavità peritoneale, scompenso cardiaco o altre

situazioni in cui in generale c’è un ridotto afflusso di sangue al rene), avremo un aumento

dell’aldosterone e in questo caso si parlerà di iperaldosteronismo secondario. Ma

l’iperaldosteronismo secondario riguarda altri casi in medicina e non è un argomento

strettamente endocrinologico al contrario dell’iperaldosteronismo primitivo o primario come

patologia primitiva del surrene.

L’aumento dell’aldosterone (iperaldosteronismo primitivo) provoca ipertensione arteriosa e

questo rappresenta il segno tipico e unico che caratterizza l’iperaldosteronismo primitivo, da

qui la difficoltà di inquadrare questi casi nell’enorme numero di pazienti con ipertensione

arteriosa essenziale. Un’altra importante caratteristica è che non ci sono edemi, c’è un

aumento del volume circolante di sangue ma questo non determina fuoriuscita di liquidi dai

vasi sanguigni ed è proprio per questo motivo che l’aumento del volume circolante di sangue si

traduce in ipertensione. Poi si avrà un’ipopotassiemia legata al fatto che l’aldosterone, agendo

a livello renale, riassorbe Na e lo scambia con il K per cui si tratterrà il Na (motivo alla base

dell’ipertensione) e si avrà perdita di potassio; l’ipopotassiemia darà luogo a tutta una serie di

segni clinici o disturbi quali la stanchezza muscolare (associata a facile stancabilità),

un’alcalosi ipokaliemica (modificazione del pH poiché il K+ viene scambiato con l’H+),

nefropatia ipokaliemica (quando è molto grava l’ipopotassiemia ci può essere un danno

tubulare-renale), segni elettrocardiografici. (N.B: l’ipopotassiemia non è obbligatoria; la

maggior parte dei casi di iperaldosteronismo primitivo mostrano ipertensione con normali

livelli di potassio plasmatici → l’ipopotassiemia è senza dubbio un motivo di sospetto in più

nella pratica clinica per un’eventuale diagnosi di iperaldosteronismo ma non è un criterio

indispensabile).

Ma l’iperaldosteronismo è una realmente una patologia rara come si pensava una vola negli

anni 40’-50’ quando Conn la descrisse per la prima volta o è fondamentalmente una situazione

molto frequente come qualche studio tende a dire? Conn descrisse l’iperaldosteronismo

primario osservando la patologia nella sua forma più grave e severa, cioè associata all’adenoma

della corteccia surrenale (adenoma di Conn) nella sua manifestazione più clamorosa,

all’ipopotassiemia, a ipertensione severa, ecc…; ma questa condizione rappresenta solamente la

punta dell’iceberg delle forme di iperaldosteronismo primitivo ed effettivamente questa

condizione è poco frequente. Nel momento in cui però è stato introdotto questo rapporto,

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senza tener conto dell’ipopotassiemia oppure di un eventuale adenoma a livello del surrene, si

è scoperto che le situazioni di aumento dell’aldosterone sono molto più frequenti e appunto

nella maggioranza dei casi si associano a normali livelli di K+. Per questo motivo non si deve

considerare l’aldosterone solo quando il potassio è basso altrimenti si andranno a perdere i 2/3-

3/4 dei casi di iperaldosteronismo primitivo; l’ipopotassiemia si riscontra soltanto nel 25% dei

casi di iperaldosteronismo e che sono di solito i casi più clamorosi in genere associati

all’adenoma.

L’adenoma surrenalico (adenoma di Conn) è una causa di iperaldosteronismo primitivo ma

rappresenta soltanto il 25-30% delle cause di iperaldosteronismo. Molto più frequente è il

cosiddetto iperaldosteronismo idiopatico, cioè una situazione in cui c’è l’iperaldosteronismo

ma alla TC o alla risonanza del surrene non si osservano patologie, non si vede alcun adenoma

né alcuna modificazione dell’anatomia del surrene; è quello che si ritiene sia dovuto ad una

iperplasia surrenalica che può essere bilaterale, ci possono essere micro o macro-noduli oppure

potrebbe anche non esserci nulla.

Infine ci sono una serie di forme estremamente rare come le forme familiari (chimerismo tra il

gene del recettore dell’ACTH e il gene dell’ultimo enzima della tappa di sintesi dell’aldosterone

per cui queste forme sono forme in cui l’iperaldosteronismo è provocato dall’ACTH il quale

normalmente non ha un grosso effetto sull’aumento dell’aldosterone ma regola

fisiologicamente la produzione di cortisolo; in questo caso l’iperaldosteronismo di cura con

glucocorticoidi come il desametasone che usiamo ad esempio nei test di soppressione, il quale

serve per abbassare i livelli di ACTH e curare l’iperaldosteronismo). Carcinomi e tumori extra

surrenalici sono rarissimi.

Diagnosi

A differenza della sindrome di Cushing dove non ci sono dei criteri assoluti e precisi per

richiedere test di screening ma avremo piuttosto un quadro clinico fatto di segni e sintomi

quali obesità, diabete, ipertensione, osteoporosi, riduzione della massa muscolare che può far

sospettare il clinico e farlo propendere per una diagnosi piuttosto che per un’altra, nel caso

dell’iperaldosteronismo primitivo la diagnosi è più facile ed immediata. Le linee guida dicono

che per sospettare di iperaldosteronismo primitivo basta la presenza di ipertensione severa, la

quale da sola rappresenta un criterio per fare lo screening: stadio 2 (ipertensione pari a 160-

180mmHg di pressione sistolica) o stadio 3 (ipertensione superiore a 180mmHg); da un puto di

vista pratico in genere è allo stadio 3 che viene fatto lo screening in quanto, nonostante si

diminuisca il rischio di perdere qualche caso clinico rilevante, farlo allo stadio 2

significherebbe farlo ad una grande fetta di pazienti che presentano ipertensione. Un altro

criterio che rende legittimo un test di screening per l’iperaldosteronismo primitivo è

rappresentata dall’ipertensione resistente ai farmaci (soggetto che nonostante la terapia

farmacologica a base di antidiuretici, ACE-inibitori, β-bloccanti continua ad avere

ipertensione). L’assenza di ipopotassiemia non è un criterio di esclusione come si vede!

Un ulteriore criterio è rappresentato dall’incidentaloma surrenalico (rilevabile tramite TC,

risonanza magnetica o ecografia addominale), il quale da solo è motivo di screening per il

Cushing così come per il feocromocitoma ma non per l’iperaldosteronismo primario in quanto

in questo caso per richiedere il test di screening è necessario anche che il paziente in questione

sia iperteso (altrimenti non si procede al dosaggio dell’aldosterone e della renina).

Un altro caso che suggerisce lo screening è: ipertensione e una storia familiare di ipertensione

o eventi cardiovascolari (ictus, infarto) in età giovanile (forme familiari di iperaldosteronismo,

molto rare).

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Ultimo criterio: ipertensione + familiare al quale è stata fatta la diagnosi di iperaldosteronismo

primitivo. Sulla base di questi criteri si può andare a fare il test di screening.

Per quanto riguarda lo screening dobbiamo determinare l’aldosterone e la renina; il dosaggio

migliore in assoluto non è il dosaggio del peptide della renina ma è il dosaggio dell’attività

reninica plasmatica (PRA). Il dosaggio dell’attività reninica plasmatica è però tecnicamente

complicato pertanto nel caso in cui il laboratorio non dia risultati certi, solitamente si fa il

dosaggio diretto della renina, meno preciso ma più semplice e immediato da effettuare. Si

effettua il dosaggio di renina e aldosterone poichè nelle forme di iperaldosteronismo primitivo

ci aspettiamo un aumento dell’aldosterone e una riduzione della renina (nel caso di un

aumento di entrambi, si rientrerà nella casistica dell’iperaldosteronismo secondario; in altri

casi sono basse tutte e due o una è bassa e una è alta: ad esempio nel morbo di Addison

abbiamo un abbassamento dell’aldosterone e un aumento della renina nell’ambito di una

carenza di mineralcorticoidi; sindromi adrenogenitali; forme di Cushing, etc..).

Per valutare il test di screening, dopo aver dosato l’aldosterone e la renina è fondamentale

calcolarne il rapporto: quello che ci fa lo screening non è l’aldosterone alto, ma il rapporto

aldosterone/renina. Un aumento di questo rapporto (cut-off) rappresenta la prima tappa nella

diagnosi di iperaldosteronismo. Ciò significa che non potrà mai essere fatta una diagnosi di

iperaldosteronismo primitivo dosando solo l’aldosterone e che si dovrà sospettare

iperaldosteronismo primario anche con normali livelli di aldosterone se associati ad una

soppressa produzione di renina o ad un basso livello di attività reninica plasmatica. Lo studio

dell’iperaldosteronismo è importante non soltanto per il discorso dell’ipertensione (e delle sue

conseguenze) ma anche perché l’aldosterone ha un effetto diretto, genomico o non genomico,

di aumentato rischio di ictus, aterosclerosi, patologie cardiache in generale come fibrosi

miocardica, ipertrofia ventricolare, alterazioni del ritmo, alterata funzione sistolica e diastolica

e inoltre perché ha un effetto sui vasi (aumentato rischio di aterosclerosi, disfunzione

endoteliale, infiammazione, rimodellamento vascolare) oltre che dare insufficienza renale,

fibrosi renale, infiammazione e determinare un aumento del rischio di diabete (in relazione

all’ipopotassiemia, soprattutto se cronica, poiché il potassio è un elemento fondamentale nel

meccanismo di rilascio di insulina da parte delle cellule β). Secondo alcuni studi

l’iperaldosteronismo aumenta di 4-5 fino a 12 volte il rischio per queste patologie alcune delle

quali normalmente associate all’ipertensione.

La renina risente del passaggio di posizione da clinostatica a ortostatica e questo rappresenta il

meccanismo attraverso il quale fisiologicamente non abbiamo ipotensione ortostatica, in

quanto durante il passaggio si attivano tutta una serie di sistemi tra cui l'aumento della renina

che determina una rapida produzione di angiotensina la quale ha un effetto vasocostrittore;

per cui avremo diversi valori della renina in relazione alla condizione di clinostatismo od

ortostatismo. E' ormai documentato che il test migliore e l'unico da fare è il semplice prelievo

di aldosterone e renina in ortostatismo! Il paziente si alza, 1-2 ore prima di andare a fare il

prelievo, va in laboratorio si mette seduto e fa il prelievo; non serve a niente fare il prelievo

anche in clinostatismo perché le informazioni che ci dà il laboratorio sono meno precise.

Molti dei farmaci che agiscono sulla pressione (ACE-inibitori, sartani, diuretici) interferiscono

sul dosaggio quindi sarebbe bene che il paziente per almeno 10-15 giorni non assumesse questi

farmaci se possibile nonostante recentemente siano state adottate delle linee guida che

permettono di interpretare il dato aldosterone-renina anche in presenza di questi farmaci (ad

esempio i pazienti con scompenso non possono sospendere la terapia a base di diuretici).

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Quindi si effettua il dosaggio dell’aldosterone e della renina, si fa il rapporto tra i due e se

questo è normale si esclude la possibile diagnosi di iperaldosteronismo; se è positivo questo

non si fa diagnosi perché questi dosaggi possono essere imprecisi; bisogna quindi fare un test

di conferma e poi successivamente l'imaging (TAC o risonanza, in relazione alla qualità dello

strumento e all'esperienza del radiologo, a Perugia i radiologi preferiscono la risonanza); in

caso di adenoma si sottopone il paziente ad un intervento. Esistono potenzialmente quattro

test di conferma:

Carico orale di sale, l'iperaldosteronismo porta un aumento di sale, i livelli di Na e K

regolano l'iperaldosteronismo e in condizioni normali il carico orale di sale fa abbassare

l'aldosterone; è un test che non viene applicato in quanto particolarmente sgradevole e

pesante per il paziente

Test da infusione endovenosa salina, è il test che viene abitualmente effettuato; si

somministrano 2l di

soluzione fisiologica

in 4h e si fa

l'aldosterone prima

e dopo, in

condizioni normali

l'aldosterone scende

al di sotto 5ng/dL o

50μg/mL (unità di

misura del

laboratorio di

Perugia)

Se non è possibile

fare un test da

carico salino perché

magari il paziente è

cardiopatico e

sarebbe a rischio di

edema polmonare

in seguito

all'infusione

endovenosa salina

allora si può fare il

test al captopril: il

captopril è un

vecchio farmaco

ACE-inibitore

ancora usato nelle

urgenze di

ipertensione in quanto fa abbassare la pressione; riduce i livelli di aldosterone e

permette di dare conferma del dosaggio renina-aldosterone; si somministrano 25-50mg

di captopril e un paio di ore dopo si fa il prelievo dell'aldosterone, in questo caso ci

dovrebbe essere una riduzione almeno superiore al 30% dei livelli di aldosterone, se

non si sopprime è confermato l'iperaldosteronismo.

Talvolta è necessario fare l'incanulamento della vena surrenalica, l'arteriografia selettiva

o il dosaggio selettivo perché non sempre è così chiaro se questa produzione di elevati

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livelli di aldosterone proviene da un solo surrene o da entrambi (nel caso ad esempio di

difficoltà ad evidenziare un adenoma a livello di uno dei due surreni nell'analisi tramite

imaging); in questo caso si può quindi fare il cateterismo della vena surrenalica per

dosare l'aldosterone da un lato e dall'altro: questo serve per mirare l'intervento

chirurgico e soprattutto per evitare interventi chirurgici inutili perché se c'è

un'iperplasia bilaterale o se c'è un adenoma in tutti e due i lati è inutile andare a fare

l'intervento su un lato perché tanto l'iperaldosteronismo primitivo non si corregge,

l'indicazione chirurgica è quindi solo nelle situazioni in cui c'è l'adenoma da un alto e

basta, in questo caso infarto l'intervento chirurgico risulta curativo. L'intervento

chirurgico non si fa in tutti i pazienti ma solo in alcune situazioni particolari. In tutte

quelle situazioni in cui non è possibile fare l'intervento chirurgico, abbiamo a

disposizione dei farmaci che comunque sono anti-aldosteronici quali ad esempio il

canrenone, il canreonato, lo spironolattone e l'ultimo arrivato l'eplerenone i quali

portano ad una rapida normalizzazione della pressione e spesso anche dei livelli di K

quando c'è ipopotassiemia (lo spironolattone soprattutto e il canreonato, in misura

minore il canrenone e ancora minore l'eplerenone, hanno un'azione progestinica e

vengono utilizzati per la loro azione anti-androgena nel caso ad esempio dell'irsutismo

nella donna mentre nell'uomo possono determinare ginecomastia ovvero la crescita

della ghiandola mammaria perchè riducono i livelli di testosterone e alterando il

rapporto testosterone/estradiolo).

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3 L’IPOFISI

3.1 ANATOMIA L’ipofisi è una ghiandola che pesa circa 600mg ed è posta

all’interno della sella turcica; sono distinguibili,

anatomicamente e funzionalmente parlando, un lobo

anteriore (o adenoipofisi) ed un lobo posteriore (o

neuroipofisi). La sella ossea contrae rapporti con

strutture vascolari e nervose tra cui i seni cavernosi,

nervi cranici ed il chiasma ottico, dove avviene la

decussazione della vie ottiche, nello specifico della

componente che innerva le due emiretine nasali

(importante ai fini di una valutazione clinica del

paziente!).

Le cellule ipotalamiche sintetizzano specifici ormoni

(stimolanti o inibenti) che vengono secreti direttamente

nel circolo portale del peduncolo ipofisario. La

vascolarizzazione dell’ipofisi è garantita dalle arterie ipofisarie superiore ed inferiore; il plesso

portale ipotalamo-ipofisario costituisce la principale vascolarizzazione dell’ipofisi anteriore,

rendendo possibile la trasmissione degli ormoni ipotalamici senza che si verifichino

significative diluizioni sistemiche. Le cellule ipofisarie essendo quindi esposte direttamente al

rilascio di fattori inibenti o stimolanti, rispondono con la sintesi e l’immissione in circolo di

ormoni in maniera pulsatile.

L’ipofisi posteriore viene vascolarizzata dalle arterie ipofisarie inferiori; a differenza dell’ipofisi

anteriore, il lobo posteriore è innervato direttamente da neuroni ipotalamici (tratti

sopraottico-ipofisario e tubero-ipofisario) che decorrono lungo il peduncolo ipofisario. Questo

lobo è responsabile della produzione di vasopressina ed ossitocina e risulta essere

particolarmente sensibile al danno neuronale da lesioni che interessano il peduncolo ipofisario

o l’ipotalamo.

Vediamo queste

immagini reali di

un taglio sagittale

dell’encefalo, a

livello del corpo

calloso, dove si

vede che ci sono

una serie di

strutture

anatomiche quali

l’osso sfenoide, la

sella turcica e

questa struttura ovalare che è l’ipofisi. La ghiandola pituitaria ha due componenti, una più

grigia (adenoipofisi) ed una più bianca (neuroipofisi), che sono in connessione con l’encefalo,

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in particolare con l’ipotalamo, tramite il peduncolo ipofisario. Un’altra struttura importante è

quella che sta davanti al punto di congiunzione tra il peduncolo ipofisario e l’ipotalamo che è il

chiasma ottico.

Questa invece è una

sezione coronale dove

vediamo lo sfenoide, il

seno sfenoidale, la

sella turcica, l’ipofisi,

il peduncolo ipofisario

e il chiasma ottico. Si

vedono anche le

strutture ipotalamiche

e i seni cavernosi che,

fra l’altro, sono

attraversati dal sifone carotideo.

L'ipofisi fa parte di un sistema ipotalamo-ipofisario. Parlando di ipotalamo dobbiamo ricordare

che questo è costituito da diversi tipi di neuroni, e fondamentalmente ne distinguiamo tre:

Neuroni magnocellulari: hanno il corpo cellulare a livello del nucleo sopraottico e

paraventricolare e prendono il nome dal fatto che hanno assoni lunghi che proiettano a

livello dell'ipofisi posteriore; in effetti l'ipofisi posteriore è in gran parte costituita dagli

assoni di questi neuroni e da cellule di sostegno di natura gliale. Gli assoni dei neuroni

magnocellulari permettono di veicolare nel circolo sanguigno dell'ipofisi posteriore la

vasopressina (ADH) e l’ossitocina, sintetizzati dai corpi cellulari.

Neuroni parvicellulari: hanno assoni più corti ed i loro corpi cellulari si trovano nel

nucleo paraventricolare, periventricolare e nel nucleo arcuato. Questi neuroni sono

responsabili della sintesi e della secrezione dei fattori di rilascio, i releasing hormones,

che regolano la funzione dell'adenoipofisi. Gli assoni dei neuroni parvicellulari

proiettano a livello della parte alta del peduncolo ipofisario, dove abbiamo la prima rete

di capillari del sistema portale ipotalamo-ipofisario (sistema sanguigno organizzato con

due plessi capillari uniti fra loro da vasi portali). In questi capillari vengono quindi

raccolti gli ormoni di rilascio che da lì, con il sistema portale, arrivano al secondo

plesso di capillari che irrora le cellule secernenti bersaglio dell’ipofisi anteriore. Il

sistema portale è molto efficace perché, attraverso questa organizzazione anatomica,

l'ipotalamo regola la secrezione delle tropine ipofisarie.

Altri neuroni: hanno proiezioni diverse che assolvono ad una serie di funzioni quali il

senso di appetito e sazietà, la sete e la termoregolazione.

3.2 ORMONI PRODOTTI Parlando di produzione ormonale ipofisaria vanno distinte la neuroipofisi dalla adenoipofisi.

La neuroipofisi produce:

ADH (o vasopressina) che ha come organo bersaglio il rene, in particolare i dotti

collettori, dove regola il riassorbimento dell'acqua libera.

Ossitocina che agisce soprattutto nella parte finale della gravidanza, regolando il parto

con le contrazioni della mucosa uterina. Un’altra funzione è quella di favorire la

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montata lattea e quindi la contrazione delle cellule della ghiandola mammaria,

permettendo la fuoriuscita di latte.

L’adenoipofisi, invece, produce e secerne fondamentalmente sei ormoni:

ACTH, prodotto dalle cellule

adrenocorticotrope; in realtà viene prodotta

la pro-opiomelanocortina da cui, per

clivaggio differenziale, si ottengono, oltre

all’ACTH, anche altri peptidi, compresi β-

lipotropina, β-endorfina, met-encefalina, α-

MSH e β-MSH

Prolattina, prodotta dalle cellule

mammotrope

FSH e LH, prodotti dalle cellule

gonadotrope

TSH, prodotto dalle cellule tireotrope

GH, prodotto dalle cellule somatotrope.

Andando ad analizzare un immagine istologica

dell'ipofisi posteriore noteremo che ci sono poche

cellule, pochi nuclei cellulari, ma molta mielina in

relazione agli assoni che provengono dei neuroni

ipotalamici. Invece nell’adenoipofisi abbiamo un

tessuto ricco di cellule sia acidofile che basofile che

cromofobe (cellule che non si colorano); queste

cellule rappresentano i diversi tipi cellulari che

producono le diverse tropine. Le cellule acidofile

producono tropine polipeptidiche (GH e

prolattina), le cellule basofile producono tropine

glicoproteiche (TSH, FSH, LH e ACTH), poi abbiamo le cellule cromofobe, quelle che si sono

degranulate o che rappresentano le cellule staminali, la riserva cellulare.

3.3 IPOPITUITARISMO Per patologie del sistema endocrino ci riferiamo a problemi legati alla deficienza ormonale o

ad un’eccessiva produzione, ed entrambe le condizioni disregolano l'omeostasi e hanno un

impatto patologico.

Cominciamo analizzando il problema dell’ipopituitarismo, ossia della carente produzione di

ormoni ipofisari. La definizione corretta è: condizione caratterizzata da una riduzione

patologica della secrezione di uno o più ormoni dell'ipofisi anteriore o posteriore e,

conseguentemente, da una difettosa regolazione delle ghiandole periferiche.

Fra gli ipopituitarismi possiamo distinguere due condizioni: il panipopituitarismo, che

comporta un deficit totale di tutti gli ormoni ipofisari, e l’ipopituitarismo multiplo o isolato che

comporta deficit parziali e compromissione di specifiche funzioni. Un aspetto interessante è

che se un paziente sviluppa una patologia di tipo compressivo o infiammatorio dell’ipofisi,

avviandosi così un deficit parziale con progressione di disfunzioni multiple, ci sarà una sorta di

ordine con cui si perderanno gli ormoni: prima saranno danneggiate le cellule somatotrope che

producono il GH, poi verranno meno le gonadotropine, seguite da TSH e ACTH. C’è quindi

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una gerarchia che stabilisce l'importanza dei diversi ormoni per la sopravvivenza: senza GH si

sopravvive in maniera decente, così come anche senza gonadotropine (in realtà si cresce poco

e si perde la funzione riproduttiva), ma senza TSH e ACTH non si sopravvive o si sopravvive

veramente per poco tempo.

Quanto è frequente l’ipopituitarismo? Non si hanno numeri ben precisi ma ci sono casistiche

ben diverse. C'è chi stima che l'incidenza sia di 42 nuovi casi per milione all’anno, con una

prevalenza di 455 casi per milione1. Facendo fede a questa casistica e rapportandola all’Umbria

avremo un’incidenza di meno di 40 casi nuovi ogni anno, con una prevalenza di 400 casi. In

altre casistiche si stima invece che il problema sia un po' più raro: 11-12 casi per milione all'anno

con la prevalenza di 300 casi per milione di soggetti. Il professore ritiene che la prima casistica

sia più veritiera perché nei loro ambulatori sono abbastanza frequenti i pazienti con questa

patologia, si contano circa 12 accessi a settimana per l'ipofisi e la maggior parte di questi sono

ipopituitari.

Qual è l'eziologia dell’ipopituitarismo, il danno a livello dell'ipofisi che comporta una ridotta

secrezione ormonale? Ci sono forme congenite di cui abbiamo già parlato e ci sono forme

acquisite che includono:

Malattie neoplastiche che si sviluppano a partire da cellule dell'ipofisi o che si

sviluppano nei dintorni della sella danneggiandola

Malformazioni come la sella vuota

Alterazioni dello sviluppo della ghiandola che può mostrarsi ipoplastica o ectopica,

comportando un deficit di funzionamento

Processi infiammatori che possono compromettere la secrezione ipofisaria. Fra questi

c'è l’ipofisite, un’infiammazione su base autoimmunitaria con caratteristiche molto

simili alla tiroidite, alla surrenalite o all’ovarite. Possiamo avere anche processi

infiammatori di tipo granulomatoso, si pensi alla sarcoidosi o all’istiocitosi x, dove ci

sono tutta una serie di [infiltrati infiammatori di cellule di Langerhans (ma nella

registrazione originale non si capisce cosa dica)] a localizzazione tubercolare che

comportano un danno dell'ipofisi

Lesioni vascolari quali infarto dell'ipofisi con interruzione della circolazione sanguigna,

che può avvenire per fenomeni tromboembolici. A questo riguardo è tipica la sindrome

di Sheehan, una necrosi ipofisaria post-partum la cui patogenesi è legata ad emorragia

abbondante, e si riscontra soprattutto dove non c'è una ginecologia e un’ostetricia

avanzata e attrezzata. La donna sopravvive al grave evento emorragico ma subisce

shock e calo della pressione a cui conseguirà un’ipoperfusione dell'ipofisi talmente

grave da determinarne la necrosi.

Apoplessia ipofisaria, sempre un problema vascolare, di solito un infarto di tipo

emorragico con rottura dei vasi arteriosi a livello dell'ipofisi, e succede soprattutto nel

caso in cui ci sia un adenoma benigno dell'ipofisi riccamente vascolarizzato. La

patogenesi è correlata alla debolezza dei vasi nell’adenoma che possono facilmente

rompersi, creando un’espansione acuta con danno emorragico ed ischemico

1 La prevalenza misura la proporzione di eventi presenti in una popolazione in un dato momento; più genericamente, la prevalenza misura la proporzione di individui che, in un dato momento, presentano la malattia (senza quindi distinguere tra nuovi e vecchi casi). Indica quindi la probabilità di avere una malattia. L’incidenza misura la proporzione di nuovi eventi che si verificano in una popolazione in un dato lasso di tempo; quindi l’incidenza indica la proporzione di individui che vengono colpiti dalla malattia in un determinato periodo temporale. Indica quindi la probabilità di sviluppare una malattia.

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Traumi dell'encefalo che possono comportarne slittamenti all'interno della scatola

cranica e, poiché l’ipofisi è bloccata a livello della sella turcica, ci può essere una

resezione del peduncolo. Questa situazione non è rara

Forme iatrogene, perché se si scopre un tumore al cervello la terapia prevedrà

un’irradiazione della neoplasia, ma in questo modo viene irradiata collateralmente

anche ipofisi che così si danneggia

Forme infettive, da tubercolosi, da Pneumocystis carinii, per infezioni fungine

(istoplasmosi) o parassitarie (toxoplasmosi)

Cause idiopatiche, forme di ipopituitarismo di cui non si sa francamente quale sia la

causa.

La differenza tra ipopituitarismo congenito e acquisito e, fra quelli acquisiti, quello che si

riscontra durante l'infanzia o dopo la pubertà, è legata al diverso impatto sullo sviluppo. La

patologia che viene acquisita nell'età adulta manca di tutte quelle caratteristiche di alterato

sviluppo che possono esserci invece nell’ ipopituitarismo congenito o acquisito prima della

pubertà. Va ricordato che l’ipofisi, producendo FSH, LH, ormoni tiroidei e soprattutto il GH,

gioca un ruolo fondamentale durante l’infanzia per lo sviluppo e poi, al momento della

pubertà, per la maturazione sessuale.

3.3.1 QUADRI CLINICI Dipendono dagli ormoni che mancano. In generale c’è da aspettarsi che a seconda della

tropina deficitaria si svilupperà un quadro sovrapponibile a quello che si ha se perdiamo la

funzione della corrispettiva ghiandola bersaglio, regolata appunto dalla corrispettiva tropina

ipofisaria, ad eccezione del GH.

Deficienza di TSH

Se abbiamo una carenza di TSH il paziente manifesterà i sintomi tipici dell'ipotiroidismo e

quindi intolleranza al freddo, stitichezza ostinata, sonnolenza, deconcentrazione, depressione,

astenia, facile affaticabilità, metabolismo rallentato.

Deficienza di ACTH

Se abbiamo una carenza di ACTH il quadro clinico sarà parzialmente sovrapponibile al quadro

dell’ipocorticosurrenalismo primitivo che è caratterizzato da astenia grave (sintomo tipico),

affaticabilità, perdita di peso, possibile ipoglicemia, nausea, vomito, dispepsia, collasso

circolatorio (questo va preso con le pinze).

Le differenze fondamentali fra l’ipocorticosurrenalismo primitivo e quello secondario risiedono

nel fatto che nel primo caso il soggetto si presenta iperpigmentato (perché nel primitivo

abbiamo una riduzione di cortisolo e quindi attivazione dell'asse che stimola le cellule

adrenocorticotrope, inducendo un aumento non solo di ACTH ma anche dell’ormone

melanocito-stimolante) e con carenza di mineralcorticoidi; quest’ultima caratteristica è

rilevante perché comporta una mancata regolazione sul tubulo contorto distale: viene alterato

il riassorbimento di sodio e di acqua e l’escrezione di potassio e idrogenioni. Le conseguenze

sono una caduta dei livelli di sodio, quindi ipotensione (ipovolemia) fino allo shock, e aumento

del potassio a cui è associata l’acidosi metabolica.

Nell’ ipopituitarismo secondario non viene compromessa la secrezione dei mineralcorticoidi,

di conseguenza i pazienti non sono ipovolemici e non manifestano shock, oltre a non avere il

potassio alto e quindi l’acidosi. In realtà si riscontra una lieve ipotensione, dato che comunque

manca il cortisolo che ha un effetto di potenziamento dell'azione delle catecolamine, di

aumento della pressione e migliora le performance dell'apparato cardiocircolatorio. I soggetti

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con tale patologia possono essere anche iponatriemici, dove l'iponatremia è legata al fatto che

manca l’ACTH che ha un feedback negativo sull’ ADH; per cui se manca l’ACTH possono

aumentare i livelli di ormone antidiuretico, con il risultato di un aumentato riassorbimento di

acqua libera che diluisce il sodio.

Deficienza di gonadotropine

Nel maschio la carenza di FSH ed LH si manifesterà nell’età adulta con riduzione della libido,

impotenza ed infertilità (la gametogenesi non può attuarsi). Per quanto riguarda i caratteri

sessuali secondari comporterà un ridotto volume dei testicoli.

Nella femmina questa carenza si traduce in ipogonadismo con alterazioni dell’ovulazione,

alterazioni mestruali fino ad amenorrea e, la mancanza di estrogeni, può inoltre essere causa di

osteoporosi.

Se l’ipopituitarismo si manifesta prima della pubertà e non si interviene in tempo avremo una

compromissione più pesante dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari, al momento della

pubertà, rispetto a quello che si manifesta nell’ adulto.

Deficienza di somatotropina

Se abbiamo una carenza di GH si riscontra un’alterazione della crescita, se avviene prima della

pubertà, con una condizione di bassa statura.

Il quadro è più complesso nell'adulto perché il GH non ha più un’azione di stimolatore della

crescita, dato che l’accrescimento si è compiuto; vengono però mantenuti alcuni meccanismi

di accrescimento che comunque sono il risultato degli effetti metabolici, più consistenti.

Gli effetti metabolici del GH prevedono l’aumento del peso corporeo e della massa adiposa, la

riduzione della massa magra, modificazioni scheletriche che possono provocare osteopenia e

osteoporosi e quindi aumento del rischio di frattura. Ci può essere anche una riduzione della

performance cardiaca perché GH e IGF-1 agiscono sull'apparato cardiovascolare e poi, in

generale, si riscontra un alterato senso di benessere piuttosto invalidante. Da questo tipo di

quadro clinico si evince che, seppure non sia un ormone fondamentale per la sopravvivenza,

quando manca nei soggetti adulti diventa invalidante tanto da dover effettuare una terapia

sostitutiva.

Deficienze della neuroipofisi

La carenza di ossitocina non è un problema perché si sopravvive benissimo anche senza.

La carenza di ADH provoca quello che chiamiamo diabete insipido, la cui caratteristica

principale è una poliuria legata alla disfunzione dell’assorbimento dell'acqua libera. Questa

patologia induce quindi una perdita di acqua libera e produzione di una grossa quantità di

urina, possiamo arrivare anche a casi di emissione di 16-20 litri di urina al giorno, il che

comporta la necessità nel soggetto di bere altrettanto. Si avrà anche polidipsia che diventa

squilibrata nei momento in cui il soggetto non ha possibilità di bere.

3.3.2 DIAGNOSI Ci sono degli elementi che aiutano a sospettare la condizione di ipopituitarismo quali

un'accurata anamnesi ed esami clinici, ma comunque alla base ci devono essere indagini

ormonali dato che l’obiettivo è quello di verificare se ci sono delle carenze. Le indagini

ormonali possono essere eseguite basalmente oppure dinamicamente, con i cosiddetti test di

stimolo.

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Oltre a verificare la presenza o meno della patologia bisogna capire poi qual è la causa, perchè

talvolta può essere importante per prevenire complicazioni e per cercare di risolvere il

problema. A questo scopo si utilizzano indagini strumentali che possono essere radiologiche

oppure oculistiche (perché se c'è un adenoma ci può essere una compressione del chiasma

ottico con un’alterazione della vista).

C’è da considerare che l'ipopituitarismo va comunque sospettato se c'è l'evidenza di una

patologia ipotalamo-ipofisaria. Ad esempio capita molto spesso di scoprire, in persone che

fanno la risonanza al cervello per qualche ragione, una sella vuota; questo è un classico

paziente a cui si fanno le indagini ormonali per verificare se ha o meno ipopituitarismo in

relazione alle sue condizioni di sella vuota. In altri casi troviamo incidentalmente un adenoma

dell'ipofisi che fra l'altro è frequente, si stima che circa il 10% della popolazione sia portatrice di

un adenoma dell'ipofisi generalmente piccolo e non secernente, e in questo caso dobbiamo

assicurarci se il tumore sia secernente o meno e se c’è una disfunzione associata dell’ipofisi.

La diagnosi su base clinica non è facile perché i sintomi sono piuttosto generici e aspecifici.

Possiamo avere di fronte una persona che dice di non star bene, di essere affaticato, di non

riuscire a concentrarsi, di sentirsi debole o di non avere più la stessa attività sessuale. Questi

sintomi potrebbero avere mille altre cause e per tale ragione non è facile associarli all’

ipopituitarismo, caratterizzato fra l’altro da uno sviluppo molto lento e sfumato del quadro

clinico. Ovviamente l'endocrinologo ha un po' il pallino e quindi pensa più facilmente a fare

esami sull'ipofisi, mentre i medici generali hanno più difficoltà perché incontrano molto spesso

persone che si lamentano di sintomi che magari non sono correlati all’ ipopituitarismo.

Indagine ormonale

Se sono danneggiate le cellule gonadotrope si vanno a dosare i livelli di FSH, LH e di

testosterone (nel maschio) o 17-β-estradiolo (nella femmina) prodotti a livello di testicolo e

ovaie, e la cui produzione è regolata dalle gonadotropine. Nella donna sarebbe ideale valutare

le concentrazioni di FSH, LH e 17-β-estradiolo in fase follicolare precoce, intorno al quinto o

settimo giorno, periodo in cui si hanno valori basali più standard rispetto a quelli ad esempio

nel ventisettesimo giorno, quando iniziano le mestruazioni.

Oltre ai classici livelli ormonali si considera la concentrazione di SHBG (sex hormone binding

globulin) che serve per valutare il livello di testosterone e 17-β-estradiolo legati, in relazione

alle frazioni totali che troviamo nel sangue. In effetti per avere un giusto giudizio sulle

concentrazioni di testosterone e 17-β-estradiolo dobbiamo essere sicuri che i livelli di SHBG

siano normali, perché se questi sono bassi potremmo rilevare valori falsamente bassi di

testosterone e 17-β-estradiolo o, viceversa, questi possono essere alti se la SHBG è alta.

Misuriamo TSH ed fT4 in relazione alla tiroide o meglio in relazione all'asse tireotropo. Il TSH

può avere scarsa rilevanza e non è il valore di riferimento su cui bisogna basarsi per la diagnosi;

piuttosto bisogna necessariamente misurare l’fT4. Prima si usava il TSH reflex ma ora non più,

perché il TSH può essere apparentemente normale eppure associato ad fT4 basso.

Si misurano cortisolo e ACTH per deficit legati alle corticotropine. Va tenuto a mente che

entrambi gli ormoni hanno una secrezione condizionata da un ritmo circadiano: un picco

secretivo al momento del risveglio e poi, durante la giornata, una riduzione progressiva fino a

raggiungere valori molto bassi la sera, verso le 22:00. Da tale considerazione si evince che

misurare un unico valore potrebbe non essere completamente indicativo di quella che è la

produzione di cortisolo, per cui può essere utile analizzare la cortisoluria delle 24h, il cortisolo

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libero urinario su una raccolta di urine nelle 24 ore, che dà una visione integrata della

produzione di cortisolo nell’ arco dell’intera giornata.

Il GH non si dosa perché ha una secrezione di tipo pulsatile, di conseguenza se non si becca il

momento in cui c'è rilascio si rischia di vedere valori bassissimi anche in persone normali.

Bisogna quindi misurare l'ormone che dipende dal GH, l’IGF-1, che è prodotto dal fegato in

relazione allo stimolo del GH.

Per valutare l'attività dell'ipofisi ADH-secernente non possiamo misurare direttamente l’ADH

dato che ha un'emivita molto breve, di pochi minuti, ma dobbiamo fare riferimento al volume,

al peso specifico e all’ osmolarità dell’urina che dipendono dalle concentrazioni di ADH. Sulla

stessa scia si misurano anche le concentrazioni degli elettroliti plasmatici.

Talvolta i risultati delle indagini ormonali sono assolutamente chiari (per esempio se si trovano

l’FSH, l’LH e il testosterone vicini a 0 è ovvio che c’è un ipogonadismo ipogonadotropo, così

come se la cortisoluria è bassissima ecc…) talvolta però può esserci una situazione poco certa

per cui non è chiaro se l'ipofisi funzioni o meno. Oramai i valori basali a cui fare riferimento

sono molto più accurati.

Sono disponibili test dinamici per valutare la riserva ipofisari; questi test sfruttano il fatto che

si è in grado di sintetizzare in laboratorio i vari releasing hormone ipotalamici di cui

conosciamo la sequenza (sono molecole composte da pochi aminoacidi e quindi non è difficile

sintetizzarli, anche senza le tecniche del DNA ricombinante). Si possono sintetizzare il GnRH

per lo studio delle gonadotropine, il TRH per lo studio del TSH e della prolattina (TRH stimola

sia le cellule tireotrope che le cellule mammotrope), il GHRH per il GH e il CRH (ovino,

purificato dall'ipofisi di pecora) per valutare la riserva funzionale dell’ACTH. Di solito si

iniettano questi fattori via endovena e si fanno le misurazioni a 30, 60, 90, 120 minuti. Per

l’interpretazione dei risultati ci sono dei valori a cui si fa riferimento, dei valori di normalità

della risposta, per cui se la risposta risulta al di sotto della normalità si ha la conferma di una

condizione di ipoproduzione di una di queste tropine e quindi compromissione delle rispettive

linee cellulari.

Oltre a questi test ce n’è uno un po’ barbaro che si faceva tempo fa, l'insulin tolerance test o

ipoglicemia insulinica, che consisteva nell’ iniettare al paziente l'insulina, all'incirca una unità

ogni 10kg. La conseguenza immediata era l’ipoglicemia e quindi una condizione di stress

ipoglicemico accompagnato dall'attivazione di alcuni assi ipofisari connessi allo stress: l’asse

adrenocorticotropo, l’asse somatotropo e la prolattina. E’ chiaro quindi che tramite questo test

si potevano valutare la riserva ipofisaria di ACTH, di GH e di prolattina che risponde bene allo

stress. Questo metodo di indagine non è più usato perché si mette in pericolo la vita del

paziente anche se, essendo in ospedale, si ha la situazione piuttosto sotto controllo avendo a

disposizione glucagone o glucosio al 10% o al 33%. Ciò non toglie che si possono avere risposte

abbastanza pesanti e si può provocare una ipoglicemia grave.

Negli ambulatori a Perugia preferiamo utilizzare i test basati sui fattori di rilascio degli ormoni.

Si possono usare anche indagini per immagini per studiare l'ipofisi e cercare di capire qual è la

causa della ipofunzione. Qualche anno fa le TC erano una rarità come anche la risonanza

magnetica (c’era una risonanza forse a Firenze e una TC a Perugia), quindi si faceva molto

affidamento alla radiologia tradizionale con l’RX della sella turcica, in proiezione frontale o

laterale. Questi mezzi sono stati oramai soppiantati per cui oggi non si chiede più l’RX della

sella turcica e nemmeno la TAC, che su questa regione non è molto accurata perché c’è l’osso,

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si chiede invece la risonanza magnetica che è diventata il gold standard dell’imaging

diagnostico.

Ovviamente ci sono anche delle indagini di tipo oculistico quali l'oftalmoscopia, per andare a

guardare se c'è una sofferenza del nervo ottico ad esempio in seguito a compressione

importante, oppure lo studio della campimetria visiva.

3.3.3 IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO Una mancata o insufficiente secrezione di gonadotropine determina un quadro di

ipogonadismo secondario, anche definito ipogonadismo ipogonadotropo. Al contrario,

nell’ipogonadismo primitivo si avranno bassi livelli di ormoni sessuali ma con elevati quantità

di gonadotropine circolanti (tanto da venir definito ipogonadismi ipergonadotropo).

Nel maschio l’ipogonadismo ipogonadotropo si manifesta con ridotti livelli di testosterone e

livelli bassi o normali di gonadotropine (si può anche avere resistenza periferica alle

gonadotropine).

Nelle femmine, invece, se i flussi mestruali sono regolari è da escludere che ci sia un difetto di

FSH ed LH e quindi non va fatto nessun test, l'elemento anamnestico da solo è in grado di

definire se il soggetto ha una carenza di gonadotropine o meno. Di conseguenza solo se

abbiamo alterazioni mestruali quali oligomenorrea (le mestruazioni arrivano con una maggiore

distanza e avvengono meno frequentemente) e amenorrea (il ciclo non c'è almeno da sei mesi.

Può essere primaria se non c'è stato nemmeno il menarca o secondaria se c'è stata almeno una

mestruazione) andiamo a misurare i livelli di FSH ed LH, in modo da fare una diagnosi

differenziale di una malattia ovarica o un ipopituitarismo. Bassi livelli di estradiolo associati a

valori normali o bassi di gonadotropine sono suggestivi di un ipogonadismo ipogonadotropo;

se c'è un deficit ovarico avremo alti livelli di FSH ed LH. Una volta appurato che c'è un

ipogonadismo ipogonadotropo bisogna considerare che la causa può essere non solo un danno

a livello delle cellule gonadotrope ma anche un difetto funzionale con la coesistenza di

iperprolattinemia, quindi va dosata sempre anche la prolattina.

3.3.4 DEFICIT DI ACTH Per diagnosticarlo è sufficiente effettuare due determinazioni di cortisolo libero urinario che

evidenziano valori compromessi. I valori normali sono tra i 30 e 150μg nelle 24 ore, con

variazioni minime che dipendono dai laboratori. Due valori di cortisolo urinario al di sotto di

30μg/24h sono indice di un problema per cui, dopo aver posto diagnosi, va immediatamente

iniziata la terapia sostitutiva adeguata. Se invece i valori di cortisolo urinario sono dubbi

possiamo fare un test di stimolo con CRH, andando a misurare cortisolo e ACTH dopo stimolo.

Se c'è un difetto delle cellule adrenocorticotrope avremo una risposta patologica con un

cortisolo al di sotto dei 18μg/dL dopo stimolo.

Assieme alla cortisoluria possiamo fare il dosaggio di ACTH, cortisolo e DHEA-S della mattina

e di solito, avendo rilevato le concentrazioni di cortisolo libero urinario, non c'è bisogno di

considerare il ritmo circadiano. Il valore ideale di cortisolo è di 17μg/dL la mattina, con valori

ritenuti nella norma fra i 10 e i 25μg/dL. Se troviamo dosi di cortisolo al di sotto di 10μg/dL,

associato a bassi o normali valori di ACTH, dobbiamo sospettare che ci sia un problema di

deficit ipofisario; nel morbo di Addison, invece, è tipico un innalzamento dell’ACTH perché,

mancando la produzione di cortisolo dalla ghiandola surrenalica, manca il feedback negativo

del cortisolo sull’ ACTH.

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La tempestività nella somministrazione della terapia è fondamentale perché

l’ipocorticosurrenalismo, sia esso primitivo o secondario, comporta grandi rischi per il paziente

che non è in grado di superare nessuno stress. Se si aspetta troppo il paziente potrebbe morire

nel frattempo per un incidente stradale o un intervento chirurgico o un infezione acuta.

Caso clinico (un caso che sta seguendo recentemente il professore):

Questo paziente, signore giovane del 1958, è stato portato al pronto soccorso perché da

qualche settimana si sentiva male, era astenico e sonnolente. Al pronto soccorso gli hanno

fatto una TC cerebrale e degli esami del sangue. Dalle analisi viene riscontrato un adenoma

dell’ipofisi, una grossa palla a livello della adenoipofisi, e il sodio basso, intorno a 128mEq/L,

che giustificava questa sintomatologia. Il paziente viene quindi mandato in neurochirurgia e

poi viene chiesta una consulenza all'endocrinologo. Dagli esami risulta che aveva un cortisolo

bassissimo, inappropriatamente basso per le condizioni in cui si trovava: il paziente aveva una

erisipela sottocutanea a livello del volto che probabilmente derivava da un brufolo. L’ infezione

durava da qualche giorno e, probabilmente, il peggioramento della sua condizione generale era

legato al fatto che la carenza di cortisolo non stesse compensando lo stress infettivo. Il

paziente ha cominciato a fare una terapia con idrocortisone ma c'era anche un ipotiroidismo

secondario, un ipogonadismo con testosterone bassissimo e anche bassi livelli di IGF-1.

Comunque sei ore dopo la terapia con idrocortisone il paziente si sentiva decisamente meglio.

Alla fine è stato operato ma è andato a finire in rianimazione perché c'è stata una complicanza

legata all'intervento chirurgico, un ascesso cerebrale. La situazione è precipitata per cui hanno

richiamato l’endocrinologo per riadattare la terapia. La massa che era stata individuata tramite

la TC era un macroadenoma ipofisario non secernente che determinava un ipopituitarismo.

3.3.5 IPOTIROIDISMO SECONDARIO Si riscontrano bassi livelli di fT4 e valori bassi o inappropriatamente normali di TSH; al

contrario, nell’ipotiroidismo secondario si osservano elevati valori di TSH.

Il test di stimolo con TRH non serve mai perché il test per il TSH è di terza generazione e

quindi molto preciso.

3.3.6 DEFICIT DEL GH

Non è facile da definire perché il GH ha una secrezione pulsatile, per cui non possiamo fare

riferimento al GH ma dobbiamo fare riferimento all’ IGF-1 e, là dove è possibile, possiamo

cercae anche la proteina di trasporto di IGF-1 che è l’ IGF binding protein 3. Questa è una

proteina sierica che trasporta IGF-1 e ovviamente i suoi valori dipendono dal GH. In realtà IGF-

1 e IGFB-3, nonostante dipendano come concentrazioni dal GH, non hanno un effetto

diagnostico assoluto.

In passato veniva fatto il test di tolleranza

all'insulina per vedere se l'ipopituitarismo avesse

compromesso le cellule somatotrope. Nei

soggetti normali il GH schizza su, nei soggetti

con ipopituitarismo il GH può rimanere più

basso (c' è da considerare un cut-off).

Oggi il test di stimolo che utilizziamo sfrutta GHRH associato all'assunzione di arginina, che è

un amminoacido a cui risponde il GH (risponde a stimoli metabolici). La combinazione di

releasing hormone e arginina permettono di standardizzare il test inducendo un forte effetto

di stimolo sul GH, in modo da valutare un eventuale deficit. Dato che quest’ ormone è

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influenzato da fattori metabolici, i risultati del test di stimolo non sono assoluti ma si deve

tener conto, nei limiti di riferimento, del BMI del paziente. Pazienti che hanno tanta massa

grassa generalmente hanno ridotta risposta del GH.

Per quanto riguarda i dati storici raccolti tramite il test di tolleranza all’insulina si evidenzia

che, su scala logaritmica, in soggetti normali il GH si alza di molto mentre nei soggetti

ipopituitari rimane basso.

Per quanto riguarda invece i dati raccolti

con il test di stimolo GHRH-arginina, si

sono divisi i risultati in percentili: la

maggior parte di soggetti adulti normali ha

una risposta allo stimolo che fa aumentare

il GH sopra il terzo percentile, quindi

sopra 16,5μg/L, mentre soltanto pochi

stanno tra il primo e il terzo percentile. Il

cut-off che quindi utilizziamo è quello di

9μg/L, per cui se il risultato del test si

trova al di sopra del cut-off abbiamo una

normale riserva di GH, se sotto no. I

soggetti con ipopituitarismo si concentrano per la maggior parte sotto 16,5μg/L e quindi se

consideriamo questo come cut-off includiamo il 90% degli ipopituitari, se invece usiamo un

cut-off più basso comprendiamo l’80%. Questo per dire che non è facile fare la diagnosi dato

che ci può essere una sovrapposizione dei risultati di alcuni soggetti ipopituitari con la

condizione di normalità (fra 16,5 e 9μg/L).

3.3.7 DIABETE INSIPIDO Il diabete insipido è una sindrome poliurica polidipsica con quantità di urina prodotta

maggiore di 2,5/3 litri al giorno, limite al di sotto del quale non si può definire la presenza di

suddetta patologia. Se un paziente dichiara di urinare più di 2,5 litri al giorno e beve tanto

dobbiamo pensare che abbia il diabete insipido, soprattutto se le urine emesse sono ipotoniche

o ipostenuriche e quindi caratterizzate da un’osmolarità inferiore ai 300mOsm/kg, inferiore all’

osmolarità del sangue. Questi segni indirizzano verso una diagnosi di difetto di assorbimento

dell’acqua libera, che talvolta può essere espressione di ipopituitarismo e, nello specifico, di

una compromissione dell’ipotalamo o del peduncolo o dell'ipofisi posteriore dove viene

prodotto ADH.

3.3.8 IPOFISITE LINFOCITARIA E’ una malattia autoimmune che si associa ad altre malattie autoimmuni organo specifiche,

perché legata allo stesso meccanismo di predisposizione. A causa dell’infiammazione si ha

spesso un aumento di volume della ipofisi che può provocare cefalea e disturbi del visus.

L'aumento della massa non è quindi legata ad una crescita tumorale ma ad un’infiltrazione

infiammatoria da cui deriva un malfunzionamento, l’ipopituitarismo: ci può essere un

panipopituitarismo o un danno specifico, ipopituitarismo parziale, a carico di tipi cellulari

particolari. Spesso in questi soggetti possiamo riscontrare anche diabete insipido, perché ci

può essere un danno specifico alla neuroipofisi che comporta un minor rilascio di ADH ed

eventualmente di ossitocina.

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3.3.9 APOPLESSIA IPOFISARIA Qui c'era l'ipofisi normale (A) mentre

qua (C e D) abbiamo una grossa massa

tumorale che ha subito un infarto

emorragico ed è aumentata di volume. L’

aumento di volume è causa di cefalea e

compressione del chiasma ottico, quindi

alterazioni visive, e dell'ipotalamo.

Questa condizione è drammatica perché

un malfunzionamento dell'ipotalamo, al

di là dei potenziali danni legati alla

compressione dell’ipofisi o alla sezione

del peduncolo ipofisario, ha una serie di

altri effetti legati all’ alterazione della

termoregolazione o del senso di fame e

sazietà, oltre ad altre funzioni del SNA.

Questo è un altro caso di

apoplessia ipofisaria dove

sono ispessite anche le

meningi, perché è in atto

una meningite sierosa. In

questo caso si è scatenato

probabilmente uno di quei

meccanismi autoimmuni

legato al danno a livello

dell'ipofisi, che ha indotto

l’infiammazione di tutto il

rivestimento meningeo. E’ quindi una situazione estremamente critica.

3.3.10 SINDROME DELLA SELLA VUOTA E’ una condizione un po' particolare in cui abbiamo un’erniazione delle cisterne

soprachiasmatiche, fondamentalmente dell'aracnoide, all'interno dello scavo sellare; questo

determina una dislocazione, una compressione del peduncolo che a sua volta comprime il

tessuto ipofisario.

Possiamo avere una sella vuota primaria per cui si è congenitamente portatori di questa

patologia, probabilmente legata ad un difetto dell’aditus sellare che è il punto di passaggio fra

la sella e la parte sovrastante. (Le meningi formano una sorta di diaframma che separa la sella

turcica dalla parte sovrastante delimitando l’aditus. Un apparato osseo protegge la sella

turcica) In questo tipo di sindrome il soggetto nasce quindi con l’aditus più grande,

comportando l’erniazione delle strutture chiasmatiche.

Altrimenti ci può essere una forma secondaria che può essere legata ad un intervento

chirurgico sull’ ipofisi, alla colliquazione di un adenoma ipofisario, ad un’apoplessia ipofisaria

con riassorbimento della lesione. La conseguenza è la riduzione della pressione ed un aumento

dello spazio all'interno della sella turcica, il che permette l’erniazione delle cisterne

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soprachiasmatiche che schiacciano l'ipofisi. Questa condizione può associarsi, per un danno a

livello del peduncolo oppure per una compromissione del tessuto ipofisario, ad un'alterazione

della produzione delle tropine ipofisarie.

3.3.11 TRATTAMENTO DEGLI IPOPITUITARISMI La terapia è di tipo sostitutivo e i regimi terapeutici ottimali sono spesso un compromesso tra

teoria, pratica e convenienza per i pazienti. In effetti i pazienti che hanno ad esempio un

ipocorticosurrenalismo secondario devono seguire la terapia sostitutiva con un analogo del

cortisolo (diidrocortisone o cortone acetato), però non ci sono ancora dei preparati che ci

permettono di sostituire in maniera perfetta la produzione endogena e, anche con i nuovi

preparati che cercano di superare questo limite, comunque si somministra sempre un eccesso

di ormoni di cui il paziente risente (c’è chi si gonfia e comincia ad avere fattezze del Cushing).

Purtroppo però questo è un compromesso da accettare perché, se si somministrano quantità

insufficienti di ormoni, il paziente starebbe molto male. Con la terapia sostitutiva qualcosa la

perdiamo, non è una terapia perfetta, e giustamente i regimi ottimali sono un compromesso

tra teoria pratica e convenienza.

Un altro problema è che gli ipopituitari sono i malati più difficili da seguire perché

chiaramente fanno una terapia complicatissima per stare meglio, dato che gli mancano tutta

una serie di funzioni, e quindi per cercare di assicurarli una condizione di benessere bisogna

affidarsi a centri specializzati dove ci sono persone più competenti a riguardo.

Obiettivo principale della terapia sostitutiva è quello di garantire una buona qualità di vita e,

soprattutto, garantire un’aspettativa di vita il più normale possibile (ad esempio troppo

cortisone riduce l’aspettativa di vita perché ha i suoi effetti negativi). Il principio è sostituire le

funzioni carenti in maniera diretta, somministrando gli ormoni ipofisari, oppure in maniera

indiretta somministrando gli ormoni delle ghiandole che non funzionano correttamente. La

scelta dipende dall’obiettivo da raggiungere e dalla convenienza: sicuramente usare tropine

ipofisarie è sconveniente dato che dobbiamo iniettarle (essendo proteine non possono essere

somministrate per via orale), facendo una terapia multi iniettiva; mentre nelle terapie

sostitutive principali per gli organi bersaglio, ad esempio per tiroide e ghiandole surrenali,

possiamo somministrare gli ormoni per bocca.

La terapia si seleziona anche in base alla praticità perché, ad esempio, se dobbiamo effettuare

la terapia sostitutiva per l’ipogonadismo possiamo somministrare testosterone nella forma di

gel o cerotti, lo stesso vale per gli estrogeni (oltre la pillola). Come già detto il tipo di terapia

dipende dagli obiettivi che si vogliono raggiungere: se l'obiettivo è di ristabilire la fertilità, nel

maschio la spermatogenesi e nella femmina l'ovulazione, dobbiamo dare per forza le

gonadotropine ipofisarie.

Deficit di ACTH

La terapia è sempre sostitutiva e sono usati diversi preparati come l’idrocortisone, il cortone

acetato, il desametasone o il prednisone, che sono i più vicini al cortisolo. Questi preparati

sono degli steroidi sintetici molto più potenti rispetto al cortisolo e per questo bisogna stare

attenti alle concentrazioni: un eccesso potrebbe causare iperglicemia, osteopenia, osteoporosi,

una serie di altri problemi legati alla pressione arteriosa, ecc...

Deficit di TSH

Non inietteremo mai il TSH ma somministriamo tiroxina sintetica, LT4 (levotiroxina). La dose

è molto simile a quella che usiamo per le forme primitive: per un ipotiroidismo subclinico

0,8μg/kg/die, per un ipotiroidismo franco 1,5-1,6μg/kg/die. Il dosaggio sarà circa dai 50 ai

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150μg/die, con una dose unica al mattino. Se la dose è troppo alta si avranno effetti indesiderati

come un aumento dell'attività osteoclastica, quindi osteoporosi, e alterazioni dell'apparato

cardiovascolare e quindi causando aritmie cardiache. Nel caso di un paziente anziano con

cardiopatia ed un ipotiroidismo grave, anche nel caso di un ipotiroidismo secondario,

dobbiamo iniziare la terapia con dosi basse per poi aumentarle progressivamente.

Ipogonadismo

La terapia è abbastanza complicata. Gli obiettivi nel maschio sono assicurare lo sviluppo, se

ancora non è avvenuto, o il mantenimento dei caratteri sessuali secondari quali la barbara, la

muscolatura, la forza. Altri obiettivi sono il ripristino della libido e della normale funzione

sessuale, che chiaramente sono compromessi, e in alcuni casi può interessare anche il

ripristino della spermatogenesi. Di conseguenza a seconda dell'obiettivo considerato cambia il

tipo di terapia.

I benefici della terapia sono sulla composizione corporea (il testosterone influenza il rapporto

massa grassa /massa magra a favore della massa magra), sulla densità ossea (testosterone ed

estrogeni mantengono una mineralizzazione ossea adeguata stimolando l'attività

osteoblastica), ma ovviamente il testosterone può avere anche effetti collaterali e il più temuto

è l'ipertrofia prostatica. Questo aspetto non è molto rilevante nei giovani e se usiamo dosi

fisiologiche, ma se si somministra un eccesso di testosterone si può stimolare la crescita della

prostata. C’è anche la probabilità che il paziente sia portatore di una neoplasia missconosciuta

pregressa a livello prostatico, che è ferma perchè il paziente è ipogonadico, ma nel momento in

cui si somministra il testosterone viene stimolata a crescere. Per tale considerazione è

raccomandato un controllo ecografico della prostata prima dell’inizio della terapia.

Se l'obiettivo è quindi quello di compensare la carenza di testosterone possiamo somministrare

dei preparati di testosterone iniettabili, a rilascio prolungato. I preparati classici sono il

testosterone enantato o proprionato che possono essere iniettati ogni 2-3 settimane con

un’iniezione intramuscolo di 200-250mg. Oggi abbiamo il testosterone undecanoato che si

inietta una volta ogni tre mesi circa (4 volte all’ anno) nelle dosi di 1 g, per cui è più molto

comodo e il paziente ha una terapia sostitutiva perfetta. Tra l'altro questo preparato ha una

formulazione che mantiene livelli stabili per diverso tempo, a differenza dei preparati

precedenti in cui c'era un picco di testosterone dopo la somministrazione, ipertestosteronemia,

e dopo una caduta di concentrazione con ripercussioni anche sul senso di benessere. Accanto a

preparati iniettabili esistono anche preparati per via transdermica: patchs scrotali oppure gel.

Se si vuole ristabilire una condizione di fertilità nel maschio si comincia somministrando hCG,

equivalente dell’LH, nelle dosi di 1000-3000 unità intramuscolo tre volte a settimana. Questa

prima fase continua fino a che non otteniamo una produzione di testosterone adeguata (prima

condizione affinché venga ristabilita la spermatogenesi) e, una volta raggiunta,

somministriamo l'equivalente dell’FSH nelle dosi di 75-150 unità a giorni alterni. Questa terapia

permette la ripresa della spermatogenesi che in questo modo, nella maggior parte dei casi,

permette di ristabilire la fertilità e la possibilità di riprodursi e avere dei figli.

Nella femmina la terapia sostitutiva ha come obiettivo assicurare lo sviluppo, se non è ancora

avvenuto, o il mantenimento dei caratteri sessuali secondari come lo sviluppo delle mammelle,

adeguata adiposità. Altri obiettivi sono il ripristino dei cicli mestruali e l’induzione della

gravidanza e anche qui cambia la terapia in base a quello che si vuole ottenere. La terapia

sostitutiva porta benefici sulla densità ossea e sul benessere psicofisico ma ha anche effetti

collaterali che possono creare una serie di problemi a livello della mammella e dell’utero (nel

maschio c’è il corrispettivo problema della prostata). Quindi possiamo avere una neoplasia

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missconosciuta che in condizioni di ipogonadismo rimane silente ma che poi, dopo la terapia,

esprime recettori per gli estrogeni con effetti stimolanti sulla crescita. Per tali ragioni è

importante una visita ginecologica, un pap-test, e un esame senologico prima dell’ inizio della

terapia.

Un altro aspetto importante è che gli estrogeni, a livello epatico, inducono la produzione dei

fattori della coagulazione che, in persone con dei disturbi della coagulazione, causano una

condizione trombofilica associata al rischio di eventi tromboembolici sia venosi che arteriosi.

E’ chiaro quindi che va fatto un minimo di monitoraggio degli effetti trombofilici degli

estrogeni per prevenire, laddove ci sono delle alterazioni grossolane, eventi tromboembolici.

La terapia sostitutiva non è necessaria dopo la menopausa.

Se l'obiettivo è quello di mantenere soltanto i caratteri sessuali secondari e una ciclicità

mestruale la terapia è piuttosto semplice: bisogna somministrare estro-progestinico nella

forma di una pillola per bocca o cerotti e gel per via transdermica. Gli estrogeni vengono

associati ai progestinici a basse dosi per garantire un apporto simil fisiologico e non per avere

effetti anticoncezionali (in questo caso le dosi di progesterone sono più alte).

Se invece vogliamo ristabilire la fertilità nella donna si comincia somministrando FSH ogni

giorno, sotto la supervisione di un ginecologo che monitorizza la formazione e lo sviluppo del

follicolo. Quando il follicolo si avvicina alla maturità si somministrano alte dosi di

gonadotropina corionica che mima il picco di LH pre-ovulatorio, per indurre ovulazione. In

casi particolari si può anche ricorrere all’ infusione pulsatile di GnRH tramite una pompa. L’

infusione non può essere continua perché altrimenti il GnRH, anziché avere un effetto di

stimolo, avrebbe un effetto di inibizione; infatti i preparati a lunga durata d'azione di GnRH

vengono prodotti per pazienti con cancro alla mammella o alla prostata o in caso di

endometriosi per sopprimere la funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi.

[Prolattinomi e acromegalia sono argomenti abbastanza semplici e intuitivi di cui vi lascio le

slide]

Altre patologie

Per quanto riguarda gli adenomi secernenti che si possono sviluppare citiamo i TSH-omi (o

tireotropinomi) e la malattia di Cushing. Nei TSH-omi si riscontreranno quadri clinici legati ad

ipertiroidismo sovrapponibili a quelli delle forma primitiva; l'unica cosa che cambia è che,

anziché avere fT3 ed fT4 alti e il TSH soppresso avremo un TSH normale o più alto.

3.4 MALATTIE NEOPLASTICHE IPOFISARIE

3.4.1 ADENOMI IPOFISARI Gli adenomi ipofisari sono la causa più frequente di ipo e iperproduzione di ormoni ipofisari

dell’adulto; costituiscono circa il 15% delle neoplasie intracraniche ed hanno una prevalenza

stimata di circa 80 casi su 100.000. Al reperto autoptico circa un quarto delle ghiandole

pituitarie presenta un microadenoma (<10mm) mai sospettato. Quasi tutti gli adenomi

ipofisari hanno origine monoclonale.

In base alla loro attività vengono distinti in adenomi non secernenti (circa 1 su 3) e adenomi

secernenti (circa 2 su 3): i primi derivano dalla proliferazione di cellule meno differenziate e

quindi perdono la proprietà di produrre tropine ipofisarie oppure derivano da tipi cellulari non

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secernenti; i secondi, invece, sono caratterizzati da una secrezione ormonale autonoma con

diminuita sensibilità ai feedback originati da pathway inibitori fisiologici.

Oltre a agli adenomi è possibile diagnosticare, seppur molto raramente, anche adenocarcinomi

ipofisari che si manifestano se la neoplasia è particolarmente aggressiva e tende a persistere o

recidivare nonostante tutte le terapie, portando il paziente a morte.

Nello sviluppo dei tumori ipofisari sono implicati numerosi eventi eziologici genetici; la

patogenesi di forme sporadiche di acromegalia è stata particolarmente studiata ed ha permesso

di fornire informazioni utili circa il modello di tumorigenesi delle neoplasie che interessano

questa ghiandola: il GHRH, dopo essersi legato alla proteina G del suo recettore posto sulle

cellule somatotrope dell’ipofisi, usa il cAMP come secondo messaggero per stimolare la

secrezione di GH e la proliferazione di questa popolazione cellulare. Circa il 35% dei tumori

ipofisari GH-secernenti presenta mutazioni sporadiche della subunità Gsα che attenuano

l’attività intrinseca GTPasica; questo determina livelli costitutivamente alti di cAMP,

l’induzione di Pit-1 (fattore di trascrizione specifico per l’ipofisi responsabile dello sviluppo e

della proliferazione di questa ghiandola) e l’attivazione di CREB (cAMP responsive element

binding protein), che promuovono quindi la proliferazione cellulare e la secrezione di GH.

Gli adenomi ipofisari si classificano in base a:

Dimensioni:

o Microadenoma quando il

tumore ha dimensioni

minori o uguali a 10mm

o Macroadenomi quando il

tumore ha dimensioni

superiori a 10mm

Localizzazione:

o Intrasellare quando il tumore è localizzato all’interno della sella turcica

o Extrasellare quando il tumore è localizzato al di fuori dell’aditus

Invasività:

o Invasivi: tipica è l’invasione laterale verso il seno cavernoso, ma ci possono

essere anche invasioni verso il basso, nel seno sfenoidale, o verso l'alto in

direzione del chiasma ottico

o Non invasivi: quando sono completamente all’ interno della sella turcica e non

invadono le strutture circostanti.

3.4.2 NEOPLASIE NON IPOFISARIE DELLA REGIONE IPOTALAMO-IPOFISARIA La regione ipotalamo-ipofisaria può essere

interessata da tumori non ipofisari fra cui il

craniofaringioma che è un tumore che deriva

dai residui embriologici della tasca di Rathke.

Questa struttura corrisponde ad

un'invaginazione da cui si sviluppa l’ipofisi

anteriore, è una piega della mucosa

dell'orofaringe primitiva che migra e si va ad

unire alla neuroipofisi per formare l'ipofisi.

Durante la migrazione possono rimanere dei

residui tissutali da cui nascono questi tumori,

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molto simili a teratomi, che derivando da cellule staminali hanno una potenzialità

differenziativa multipla (possono esprimere diverse cose tra cui tessuto osseo). I

craniofaringiomi possono diventare molto grandi perché non producono ormoni e, oltre a

questo, diventa difficile un intervento chirurgico perchè finché non si hanno disturbi visivi per

danno al chiasma ottico o finché non vengono rilevati quelli che sono i disturbi legati alla

compressione degli ipofisi, il tumore è ancora immaturo e quindi non operabile.

Fra i tumori non ipofisari si inseriscono anche i tumori che derivano dalle strutture gliali e

quindi gliomi e meningiomi.

L'ipofisi può essere interessata anche da metastasi e possono svilupparsi infiltrati linfomatosi o

leucemici.

3.4.3 DIAGNOSI Questi sono esempi di

radiologia tradizionale: la

prima è un RX della sella

turcica in proiezione

sagittale dove si vede uno

slargamento sellare e un'area

che dovrebbe essere un

prolattinoma. La seconda è

una visione frontale e qui

sembra che ci sia il

pavimento di una sella

molto allargato.

Una volta ci si basava su

queste radiografie per fare la

diagnosi di un adenoma

dell'ipofisi, oltre che sulle

manifestazioni cliniche. Tali

manifestazioni sono legate a

fenomeni compressivi

associati ad ipopituitarismo

o possono essere legate

all'eccesso di secrezione

delle tropina (Acromegalia,

iperprolattinemia, TSH-omi e la malattia di Cushing sono le più comuni da un punto di vista).

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Questa è una visione della sella turcica sul piano coronale dove vediamo che, accanto alla sera

turcica, c'è il seno cavernoso. C’è anche il sifone carotideo e, in prossimità del seno cavernoso,

a parte il ramo del facciale, abbiamo il sesto quarto e terzo nervo cranico. Questi sono i nervi

che regolano i movimenti oculari e di conseguenza, se il tumore si estende in questa direzione,

possiamo avere anche una compromissione della capacità di muovere gli occhi. Se il tumore si

estende verso l'alto, invece, abbiamo compressione del chiasma ottico. Il primo è un esempio

di microadenoma mentre il secondo invece è un macroadenoma che cresce al di fuori

dell’aditus sellare e che va a comprimere il chiasma ottico, causandone la dislocazione.

Se abbiamo una stiramento meningeo, legato ad un

tumore molto grande, possiamo avere cefalea e una

compromissione del flusso del liquor

cefalorachidiano con lo sviluppo di idrocefalo.

Questa situazione è estremamente rara.

Quando c'è una compressione del chiasma ottico si

determina una compressione della zona dove

avviene la decussazione delle vie nervose che

irrorano l’emiretina nasale. Il sintomo tipico che ne

consegue si chiama emianopsia bitemporale,

perché si perde la visione dell'emicampo

temporale, o monolaterale. Talvolta ci può essere

quadrantopsia e quindi perdita di un quarto del

campo visivo.

Se viene invaso il seno cavernoso si può avere

un’eventuale paralisi dei nervi cranici III, IV e VI

oppure si può arrivare a comprimere il lobo

temporale, innescando fenomeni epilettici.

Se viene invaso il seno sfenoidale si può avere ad

un’espansione della massa tumorale che può

arrivare alle cavità nasali, mettendole quindi in

connessione con l'encefalo. Il riscontro immediato

sarà una perdita di liquor cefalorachidiano dalle

narici, rinoliquorrea. Generalmente questo non

avviene spontaneamente ma piuttosto dopo un

intervento chirurgico, come complicazione legata

al fatto che il neurochirurgo entra e taglia le

meningi.

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4 PATOLOGIE OVARICHE

L'endocrinologia non si occupa di tutte le patologie ovariche, ma in particolare si interessa di

quelle in cui ci sono delle alterazioni ormonali che, oltre ad essere numerose, di fatto ruotano

come problematica clinica su due aspetti che alla fine sono il motivo per cui la donna si rivolge

allo specialista: l'alterazione del ciclo del flusso mestruale e la comparsa di segni associati ad

eccesso di androgeni (irsutismo, acne, ecc..).

4.1.1 DISTURBI DEL CICLO MESTRUALE La ciclicità del flusso mestruale non è assoluta di 28 giorni, è normale un qualunque flusso che

va da 24 a 34 giorni.

L'amenorrea è una condizione in cui si verifica l'assenza di flussi mestruali; in molti testi

ginecologici si parla di amenorrea in relazione all'assenza di flussi mestruali per almeno 3 mesi,

però è più accettato, soprattutto dagli endocrinologi, parlare di amenorrea nel caso in cui

l'assenza di flussi mestruali si protragga per almeno 6 mesi. La causa più frequente in assoluto

di amenorrea è la gravidanza. L’amenorrea viene distinta in primaria e secondaia: per

amenorrea primaria si intende un'amenorrea in una donna in cui non è mai comparso il flusso

mestruale, mentre per amenorrea secondaria si intende un'amenorrea in cui è comparso il

menarca, il primo flusso mestruale, ma poi non c'è più stato il flusso mestruale stesso; in

quest'ultimo caso l'amenorrea può insorgere anche dopo il primo flusso o dopo mesi o anni di

flussi più o meno regolari.

Si parla di oligomenorrea nel caso di flussi mestruali presenti ma meno frequenti, cioè quando

l'intervallo è superiore a 34-35 giorni, un flusso ogni 2 mesi, ogni 40 giorni. In realtà poi le

cause della amenorrea e dell'oligomenorrea sono simili, le conseguenze dipendono

semplicemente dalla gravità, dall'intensità del problema.

La polimenorrea è una situazione opposta, i flussi mestruali sono più frequenti, ogni 24 giorni;

in genere la polimenorrea è più tipica di problematiche ginecologiche quali i fibromi uterini

per esempio. L'ipertiroidismo può dare polimenorrea così come può anche dare

oligomenorrea.

Poi ci sono delle definizioni che non sono legate all'intervallo di ciclo mestruale ma sono legate

all'intensità del flusso mestruale: l'ipermenorrea significa un flusso mestruale più abbondante e

prolungato, ipomenorrea un flusso mestruale scarso e/0 di breve durata. Ipermenorrea è anche

sinonimo di menorragia, ovvero l'emorragia uterina durante il flusso mestruale. Metrorragia

invece sta ad indicare un'emorragia uterina al di fuori del tempo previsto per la mestruazione.

La dismenorrea invece è il corteo di sintomatologia molto variabile e molto soggettivo che

accompagna il flusso mestruale: i dolori mestruali, l'abbassamento del tono dell'umore,

l'irritabilità; rappresenta quindi il quadro sindromico associato al flusso mestruale. È di

pertinenza endocrinologica soprattutto la parte che studia come le alterazioni ormonali

alterano la ciclicità dei flussi mestruali ed hanno un effetto sull'ovulazione.

4.1.2 DISTURBI DELLO SVILUPPO PUBERALE Lo sviluppo puberale, cioè lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari, dell'altezza, dello spurt

puberale (scatto accrescitivo puberale), della comparsa del flusso mestruale nella donna ecc...

esordisce normalmente fra gli 8 e i 13 anni nella femmina come inizio dello sviluppo puberale e

un anno più tardi (tra i 9 e i 14 anni) nel maschio. Clinicamente per documentare l'inizio della

pubertà nelle femmine si osserva lo comparsa del bottone mammario palpabile, il quale

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rappresenta un possibile primo segno dell'inizio dello sviluppo puberale femminile; nei maschi

invece, l'inizio della pubertà è associato all'incremento del volume testicolare sopra i 4ml. Per

pubertà si intende l'attivazione dell'asse GnRH-FSH-LH-gonadi, cioè ci deve essere

un'attivazione centrale per poter portare alla pubertà. Un tumore che produce estrogeni e che

porta alla comparsa del bottone mammario non è pubertà, si chiama pseudopubertà. Quindi

quando compaiono questi segni lo scopo dello specialista è quello di documentare l'attivazione

di una vera pubertà e che non sia magari causata da altre patologie.

L'amenorrea primaria ovviamente rientra nel capitolo dei ritardi di sviluppo puberale e si parla

di pubertà assente quando non c'è stata la comparsa del bottone mammario e dei primi segni

di sviluppo puberale sopra i 13 anni nelle femmine e sopra i 14 anni nei maschi.

Cause del ritardo nello sviluppo puberale possono essere situazioni di carenze ormonali in cui

il problema può verificarsi a livello dell'ipofisi (ipogonadismi: carenze di testosterone ed

estradiolo; ipogonadotropo, bassi livelli di gonadotropina FSH-LH; ipergonadotropo,

aumentati livelli di FSH-LH; quindi cause ovariche o ipotalamiche-ipofisarie).

A che età si parla si amenorrea primaria? Dipende se c'è stata la comparsa di segni di sviluppo

puberale oppure no. Se non c'è stata alcuna comparsa di segni di sviluppo puberale dopo i 13

anni di sicuro si può ipotizzare una pubertà ritardata e quindi già a 13-14 anni si può già

iniziare a parlare di amenorrea primaria se non c'è flusso mestruale e non c'è nessuna

modificazione e non è comparso il bottone mammario. Se invece è partita la pubertà, siccome

poi la tempistica della pubertà è comunque variabile da soggetto a soggetto, in genere si tende

ad aspettare i 15-16 anni prima di poter parlare di amenorrea primaria. La pratica clinica sta

sempre di più anticipando questa tempistica, queste sono solo le classificazioni classiche

riconosciute da tutti ma dal clinico moderno devono essere presi in considerazione anche

diversi altri aspetti in materia in quanto si sa che la pubertà ad esempio è oggi in genere

anticipata rispetto al passato, si sa che le eventuali terapie sono tranquille e quindi non

avrebbe senso ad esempio aspettare. Si parla di amenorrea primaria anche se sono passati più

di 2 anni dall'inizio dei segni e il menarca in quanto normalmente sono 2 anni il tempo medio

tra la comparsa del bottone mammario e il primo flusso mestruale; se ad esempio una ragazza

ha avuto lo sviluppo del bottone mammario a 10 anni e a 12 anni e mezzo non ha avuto ancora

il primo flusso mestruale ci si dovrà porre il problema di un'eventuale amenorrea primaria.

In caso di amenorrea primaria (assenza di flussi mestruali secondo i criteri visti), il primo

elemento fondamentale da vedere è se ci sono o meno i caratteri sessuali secondari oppure no:

c'è il bottone mammario, lo spurt puberale, il picco di crescita oppure no? Perché se c'è stato lo

sviluppo puberale ci sono stati sicuramente gli ormoni perché lo sviluppo puberale, lo sviluppo

della ghiandola, dipende dall'estradiolo. Quindi se i caratteri sessuali secondari sono presenti e

la ragazza presenta un normale sviluppo puberale ma non ha flussi mestruali, il problema non

sarà quasi mai ormonale; sarà un problema molto più probabilmente di natura ginecologica

come competenza in relazione ad alterazioni, anomalie di sviluppo della vagina, dell'utero per

cui lo sviluppo puberale c'è ma meccanicamente e fisicamente non ci può essere il flusso

mestruale perché magari c'è una assenza dell'utero, in seguito magari a problemi di sviluppo

nella vita embrionale, o ci sono anomali delle vie utero-vaginali (chiusura o agglutinazione

delle labbra, setto vaginale trasverso), situazioni dunque per cui fisicamente non ci può essere

il flusso mestruale. Ci si pensa a queste situazioni nel momento in cui c'è un normale sviluppo

dei caratteri puberali perché vuol dire che i dosaggi ormonali sono normali e quindi non c'è un

problema di natura endocrinologica cioè ormonale.

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In questi casi già da un punto di vista prettamente clinico chiedendo alla ragazza alcune cose si

può sospettare se c'è o non c'è l'utero anche senza visitarla, perché se non c'è l'utero la ragazza

non lamenterà mai i dolori della mestruazione; se invece questa ragazza riferisce di dolori

senza le mestruazioni vuol dire che l'utero c'è, tenda a sfaldarsi ma c'è un difetto nelle vie

utero-vaginali di fuoriuscita del flusso mestruale, dell'endometrio che si è sfaldato e questo poi

andando a fare ecografie e risonanze si ritroveranno ematomi, raccolte di sangue legate a

questo problema. E' chiaro che di fronte a questa situazione immediatamente verrà richiesta

una visita ginecologica, uno studio dei caratteri sessuali (che solo il ginecologo può fare),

un’ecografia pelvica ed eventualmente una RMN per andare ad identificare queste situazioni.

Quando invece manca o c'è un ritardo nello sviluppo dei caratteri sessuali secondari è chiaro

che a maggior ragione si dovrà fare il dosaggio ormonale in quanto noi avremo delle situazioni

ormonali alterate e in particolare ci si potrebbero presentare due diverse situazioni: l'aumento

delle gonadotropine (ipogonadismo ipergonadotropo), e in questo caso le cause saranno

ovariche; oppure abbiamo una situazione in cui l'FSH e l'LH saranno basse o magari nel range

della norma ma non molto elevate (è importante ricordare che di fronte ad una carenza

ormonale, questo vale per l'ACTH, Il TSH, il testosterone, etc.. in presenza di segni di carenza

ormonale, livelli normali dell'ormone dell'ipofisi indicano un difetto ipofisario, in quanto

quando c'è una carenza ormonale per il normale feedback l'ipofisi deve produrre più ormoni,

se è sana), quindi ridotti o meglio ancora livelli normali/ridotti perché se ci fosse una patologia

ovarica l'FSH e l'LH sarebbero aumentati (questa situazione ormonale è quella che si trova in

menopausa, dove si ha la cessazione della funzione ovarica e non ipofisaria, calano gli

estrogeni, FSH ed LH schizzano alle stelle).

4.1.3 AMENORREA

La cause più frequente in assoluto di amenorrea primaria associata ad aumenti delle

gonadotropine è una situazione chiamata disgenesia gonadica che sta ad indicare un problema

nel normale sviluppo dell'ovaio la cui forma più classica è la sindrome di Turner (45X0), tale

per cui la prima cosa da fare nelle bambine/ragazze il cui quadro clinico è assimilabile

all'ipogonadismo ipergonadotropo è andare a vedere il cariotipo.

Nella sindrome di Turner si possono presentare forme di mosaicismo tale per cui si

svilupperanno differenti linee cellulari (46XX e 45X0) tali da rendere il quadro clinico

estremamente variabile; c'è un quadro sindromico clamoroso in cui ci può essere bassa statura,

forte ritardo mentale, aumentato rischio per cardiopatie, basso impianto delle orecchie,

pterigium colli, cubito valgo, aumentato rischio per tumori. Esistono poi altre situazioni di

disgenesie in cui si presentano altri cariotipi.

La sindrome dell'ovaio resistente, detta anche sindrome di Savage, è una malattia rarissima

(non è sinonimo di insufficienza ovarica primitiva) in cui c'è un normale cariotipo (46XX) ma a

livello dei follicoli primordiali e primari c'è una resistenza all'FSH e quindi manca il

reclutamento di questi follicoli: la diagnosi si fa in maniera definitiva solo con la biopsia

ovarica dove si trova l'ovaio pieno di follicoli primordiali e primari senza nessuna maturazione.

Quindi di fronte ad LH ed FSH ridotti la patologia è ipotalamo-ipofisaria e la prima cosa da

fare è la risonanza (tumori, processi infiammatori, difetti di funzione e sviluppo dell'ipofisi, in

generale tutte le patologie ipofisarie; la causa più frequente a questa età è il craniofaringioma,

tumore invasivo che richiede un intervento chirurgico spesso demolitivo con grandi alterazioni

anche del senso dell'appetito, ritardi mentali conseguenti); se invece c'è una RMN negativa

allora possiamo avere o una pubertà ritardata costituzionale (ritardo costituzionale di sviluppo

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di crescita, e qui si possono dare estrogeni e testosterone rispettivamente a femmine e maschi

per far partire lo sviluppo puberale) oppure c'è una situazione associata per esempio alla

sindrome di Kallmann causata da vari geni (in particolare il gene KAL1) in cui si associa ipo-

anosmia cioè problemi dell'olfatto. Una buona risonanza che studia anche il bulbo olfattorio

può già dare informazioni sennò nel dubbio si può richiedere ai colleghi otorini di fare il test

dell'olfatto per documentare un'iposmia o anosmia.

Ci sono poi delle situazioni funzionali in cui è tutto negativo ma non parte la pubertà per

motivi funzionali di soppressione: l'anoressia nervosa (il dimagrimento determina una

soppressione dell'asse ipotalomo-ipofisario perché si spegne un interruttore di qualcosa che

non è strettamente necessario alla sopravvivenza e da un punto di vista di protezione la

gravidanza in una donna con anoressia è potenzialmente pericolosa per la vita), stress

sostenuto o attività fisica particolarmente intensa.

Abbiamo 4 possibili cause o 4 possibili gruppi di patologie di fronte all'amenorrea:

Difetti anatomici (amenorrea primaria)

Difetto di produzione a livello ovarico, quindi ci sarà una carenza di estrogeni ed alti

livelli di gonadotropine; nell'amenorrea primaria abbiamo soprattutto patologie

congenite di disgenesia mentre nel caso dell'amenorrea secondaria abbiamo altre

situazioni di cui parleremo dopo

Anovularietà cronica, irregolarità mestruale perché la donna non ovula regolarmente in

cui si presentano normali livelli di estrogeno

Anovularietà cronica con estrogeni assenti, ma livelli di gonadotropine normali/bassi.

Le stesse cause che causano amenorrea primaria possono causare amenorrea secondaria, la

differenza talvolta è arbitraria ci servo solo da un punto di vista pratico arrivare alla diagnosi.

Quello che invece è praticamente sempre secondario è la situazione in cui i livelli di estrogeno

sono normali, i livelli di gonadotropine sono normali ma non c'è ovulazione regolare e quindi

ci sono alterazioni del ciclo mestruale, queste sono tra l'altro le cause più frequenti a parte la

gravidanza.

Come faccio a sapere io se ci sono gli estrogeni o meno in una donna che ovviamente ha già

avuto le mestruazioni (perché nel caso di amenorrea primaria lì non c'è lo sviluppo del seno)?

Si dosa l'estradiolo, però attenzione perché il dosaggio dell'estradiolo non è così affidabile (a

meno che non sia proprio indosabile) perché livelli bassi, nella norma, possono confondersi in

queste due situazioni. Un test utile, anche se anche questo non affidabile in assoluto, è il test al

progestinico o test al medrossiprogesterone acetato (MAP test): si dà un progestinico

(compresse per os o iniezione) e si vede se successivamente alla sospensione del progestinico

compare o non compare il flusso mestruale; questo test si basa sul concetto che l'utero nel

momento in cui vede alti livelli di progesterone, che nella fase luteinica serve per trasformare

l'utero in senso secretorio (mentre gli estrogeni hanno un effetto più proliferativo), quando

crolla il progesterone è l'informazione per l'utero che c'è stata la degenerazione del corpo luteo

e quindi deve mestruare. Questa mestruazione però ci sarà solo se l'utero si è ispessito

altrimenti non avverrà e l'ispessimento dell'utero dipende dagli estrogeni quindi un MAP test

negativo (cioè normale) in cui c'è il flusso mestruale vuol dire che ci sono normali livelli di

estrogeno ma vi sono eventualmente problemi di ciclicità o di normale ovulazione; se il MAP

test è positivo significa che la donna dopo aver assunto progesterone non mestrua perché non

c'è una quantità di estrogeni sufficiente per avere precedentemente fatto ispessire l'utero.

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Nell'insufficienza ovarica oltre alle disgenesie c'è tutto il grosso capitolo dell'insufficienza

ovarica prematura (associata più spesso ad amenorrea secondaria, ma talvolta può essere

anche primaria).

Anovulazione

Nel caso dell'anovulazione cronica con presenza di estrogeni le cause sono strettamente legate

a patologie di interesse prettamente endocrino: ovaio policistico, disfunzioni surrenaliche,

sindrome di Cushing, sindromi adrenogenitali, malattia di Addison, iper/ipotiroidismo e

tumori ovarici; sono tutte situazioni in cui i livelli di estrogeno sono normali, i livelli di FSH ed

LH sono normali ma c'è un problema di ciclicità ed ovulatorietà per cui manca il flusso

mestruale.

Nell'anovulazione cronica in assenza di estrogeni abbiamo le patologie ipotalamo-ipofisarie:

tumori, sindrome della sella vuota, sindrome di Sheehan, patologie genetiche, stress, eccessiva

magrezza (disturbi del comportamento alimentare), attività fisica intensa ma anche infezioni o

tumori più alte rispetto all'ipofisi ovvero a livello ipotalamico (il craniofaringioma ad esempio

non è un tumore specifico dell'ipofisi ma interessa un'area più vasta che comprende anche

regioni ipotalamiche).

Pertanto di fronte ad un'amenorrea secondaria poi orientarsi non è così difficile: test di

gravidanza (β-hCG), dosaggio di FSH, LH, 17-β-estradiolo e poi eventualmente la prolattina,

ormoni tiroidei; di fatto a noi interessa FSH e 17-β-estradiolo come primo approccio perché se

abbiamo un aumento dell'FSH e una riduzione dell'estradiolo (con MAP test patologico, la

donna non mestrua, magari con LH aumentati) il problema è ovarico, avremo un'insufficienza

ovarica primitiva (vuoi per una disgenesia gonadica vuoi per una delle patologie che causano

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un esaurimento precoce dell'ovaio). Se invece abbiamo FSH e LH nel range di normalità o

addirittura basso noi possiamo avere situazioni di bassa estrogenizzazione (estradiolo basso,

risposta patologica al MAP test) e allora in questo caso le cause sono ipotalamo-ipofisarie. Se

ancora FSH e LH sono nella norma, l'estradiolo è nella norma e se le diamo il progestinico la

donna mestrua regolarmente allora potremmo essere di fronte a casi di ovaio policistico,

sindromi adrenogenitali, Cushing, Addison, malattie genetiche etc..

4.1.4 IPERADNDROGENISMO Spesso si associano patologie a irregolarità mestruali, non sempre è così; se c'è una causa

ipotalamo-ipofisaria, se c'è l'Addison, se c'è un ipotiroidismo c'è irregolarità mestruale ma non

c'è altro. Alcune patologie delle irregolarità mestruali invece si associano ad una aumentato

azione e produzione degli androgeni, il cui effetto si traduce fondamentalmente in vari aspetti

dei quali i più rilevanti clinicamente sono l'irsutismo e l'acne.

Per irsutismo si intende la presenza di peli terminali in sedi tipicamente maschili quindi il

termine irsutismo si riferisce solo alle donne ed è un segno di eccesso di androgeni. Molte

donne arrivano dicendo di avere problemi di peli alle gambe, in questo caso non si può parlare

di irsutismo. L’irsutismo di valuta in base allo score (indice) di Ferriman-Gallway (sviluppato

40 anni fa) in relazione alla presenza o meno di peli terminali nelle donna a livello di nove sedi

corporee specifiche (inizialmente ne avevano inserite altre due che erano l’avambraccio e le

gambe e poi le tolsero perché la presenza di peli in quelle sedi non ha alcuna rilevanza

ormonale ed è un fatto prettamente soggettivo legato alla sensibilità cutanea agli androgeni): il

labbro, il mento, la parte superiore del torace (regione mammaria, seno), la parte superiore

dell’addome, la sinfisi pubica, le braccia, le cosce, dorso superiore e dorso inferiore; per

ciascuna di queste sedi vi è uno score soggettivo e non quantitativo (cioè personale del medico

che valuta la donna, non è quindi un valore assoluto) e il valore massimo come punteggio è 36

dal momento che per ogni sedi si possono attribuire massimo 4 punti in relazione alla

presenza numerica dei peli e all’estensione della regione interessata dal fenomeno. La presenza

di singoli peli in queste sedi non fa però da sola la patologia, rientra nella variabilità della

normalità; non esiste un cut-off preciso di normalità perché dipende molto anche dall’etnia e

dalla zona ma in generale punteggi fino a 6-7 totali vengono considerati variabilità normale,

mentre valori superiori a 9-10 rientrano nell’ambito della definizione di irsutismo. Si parla di

peli terminali, neri, duri non il vello (o la sua accentuazione).

Quali sono le cause di iperandrogenismo: l’ovaio policistico (che ci dà anche irregolarità

mestruale), tumori ovarici, cause surrenaliche (anche il surrene produce l’androgeno:

l’androstenedione viene prodotto al 50% dall’ovaio e al 50% dal surrene; il

deidroepiandrosterone solfato è prodotto pressoché esclusivamente dal surrene, tutti questi

ormoni poi si trasformano in testosterone e il testosterone in diidrotestosterone che

rappresenta l’omone attivo dal punto di vista androgenico; quindi dosando

deidroepiandrosterone solfato possiamo avere un’idea della possibile provenienza del

problema), Cushing, farmaci, etc. Si parla di irsutismo idiopatico, la principale e più frequente

causa di irsutismo, è una situazione in cui effettivamente abbiamo i criteri secondo Ferriman e

Gallway di irsutismo, ma è tutto normale per il resto (i livelli ormonali sono normali, i cicli

mestruali sono regolari) ed è il risultato del segno di un’aumentata sensibilità cutanea al

normale livello di androgeni; questo richiederà fondamentalmente terapie locali,

dermatologiche come fotodepilazione, laser ed affrontare il problema dal punto di vista

medico.

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Sindrome dell’ovaio policistico

La patologia dell’ovaio policistico venne descritta negli anni ’30 da Stein Leventhal (per questo

detta anche sindrome di Stein-Leventhal), i quali ne descrissero la forma più clamorosa in cui

vi sono grosse, enormi cisti associate a problemi mestruali, alti livelli di androgeni ad un

quadro spesso di obesità. Per decenni si è discusso sulla diagnosi e ancora oggi si discute sui

criteri di diagnosi fino al quando nel 2003 una Consensus Conference a Rotterdam tenuta da

endocrinologi e ginecologi europei ed americani hanno stilato in maniera finale quelli che sono

i criteri tuttora validi per la diagnosi.

La sindrome dell’ovaio policistico è una condizione in cui c’è un’anovularietà cronica in cui ci

possono essere quindi irregolarità mestruali, eccesso di androgeni, etc.. ma la diagnosi deve

essere basata sulla presenza di almeno 2 di questi 3 criteri:

Irregolarità del ciclo mestruale (oligomenorrea o amenorrea con disturbi

dell’ovulazione cronici)

Segni clinici o biochimici di eccesso di androgeni (irsutismo, acne o aumenti dei livelli

di androgeni nel sangue)

Presenza di ovaio policistico all’esame ecografico pelvico.

Quindi la definizione di sindrome dell’ovaio policistico non è il riscontro ecografico di cisti

perché un aspetto micro-policistico multi follicolare si trova in tantissime donne (in fasi anche

transitorie) e può essere semplicemente il segno funzionale di un’irregolarità ovulatoria per

qualunque motivo. Quindi la sindrome dell’ovaio policistico non è la presenza dell’ovaio

policistico all’ecografia, se c’è è un criterio ma ne serve comunque un altro nel caso per fare la

diagnosi.

E’ importante ricordare che lo stesso quadro, siccome è una sindrome e quindi la diagnosi

viene data dalla somma di segni e di disturbi di varia natura, può essere correlato anche ad

altre malattie come il deficit dell’enzima 21-idrossilasi, la sindrome adrenogenitale, la sindrome

di Cushing, i tumori androgeno-secernenti (tumori virilizzanti), quindi la diagnosi di sindrome

dell’ovaio policistico si farà in presenza di almeno 2 dei 3 criteri dopo aver escluso queste altre

cause.

Nel 2006 un’altra società scientifica ha rivisto la letteratura e i dati e ha dato una definizione di

ovaio policistico un pochino più restrittiva: è necessario basarsi sui 3 criteri di Rotterdam ma

l’iperandrogenismo (che era solo uno dei 3 criteri) ci deve essere altrimenti non possiamo fare

diagnosi di ovaio policistico, deve essere presente in termini di irsutismo, acne, aumento di

androgeni nel sangue.

Quanto è frequente la sindrome dell’ovaio policistico? Riguarda, secondo i criteri stabiliti a

Rotterdam il 6-8% della popolazione generale fertile e addirittura il 30% della popolazione con

ridotta fertilità; le diagnosi vengono fatte molto spesso in modo frettoloso e superficiale. Ad

esempio quando si parla di aspetto ecografico, non è l’aspetto micro-multi-follicolare o micro-

policistico in cui ci sono 5-6 piccole cisti ma parliamo di grosse e numerose formazioni

cistiche: questo è il criterio ecografico.

Che disturbi dà la sindrome dell’ovaio policistico? Non necessariamente tutte le donne hanno

tutti i disturbi per cui un’infertilità si troverà nei ¾ dei casi perché alcune donne con ovaio

policistico hanno comunque regolari cicli mestruali; l’irsutismo, secondo i criteri di Rotterdam

(quindi non indispensabile), è presente in un 70% delle donne con ovaio policistico;

l’amenorrea è presente per un 50%, più spesso le donne hanno oligomenorrea e per un 12% dei

casi presentano cicli mestruali regolari; obesità nel 40% dei casi.

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Nessun aspetto metabolico rientra nella diagnosi di ovaio policistico ma l’ovaio policistico è

una patologia in cui si intrecciano notevoli aspetti metabolici soprattutto di obesità e di rischio

per diabete di tipo II; se noi andiamo a vedere i livelli di insulina in queste donne li ritroviamo

più spesso aumentati rispetto ai soggetti sani di controllo e questo lo troviamo non soltanto

nelle donne con obesità (la quale determina una sorta di resistenza all’azione dell’insulina per

cui se ne deve produrre di più, questo è anche un meccanismo per cui a lungo andare si può

creare un esaurimento funzionale del pancreas e quindi diabete di tipo II; l’obesità porta anche

alla produzione di citochine, chemochine e adipochine infiammatorie, etc..) ma anche nelle

donne magre o comunque normopeso; questo aspetto correla con la gravità del quadro clinico,

cioè se la donna con ovaio policistico ha amenorrea o oligomenorrea tende ad avere livelli di

insulina più alti rispetto a quelli che hanno cicli mestruali regolari.

Non è comunque molto utile il dosaggio dell’insulina; è molto complicato, poco affidabile,

dipende molta dall’alimentazione, deve essere dosata in base alla glicemia e soprattutto non

esiste nella popolazione generale un cut-off assoluto per definire l’insulinoresistenza, ma è

importante dal punto di vista fisiopatologico.

Nell’ovaio policistico noi abbiamo un eccesso di androgeni che a livello del tessuto adiposo

vengono trasformati in estrogeni deboli (il tessuto adiposo contiene un’aromatasi che

trasforma gli androgeni in estrogeni, ma in estrogeni deboli non in estradiolo cioè in estrone il

quale viene prodotto in una forma che è aciclica, cioè costante; fa un po’ quello che fa la pillola,

cioè da questa quantità costante di estrogeni che hanno un effetto di soppressione sulla

produzione di FSH, perché nel ciclo mestruale la crescita del follicolo unita all’aumento

dell’estradiolo ha un effetto sulla soppressione di FSH, e invece fa aumentare l’LH; l’FSH va ad

agire sulle cellule della granulosa e determina l’aumento dei livelli di estrogeno e la

maturazione del follicolo mentre l’LH agisce sulle cellule della teca e facilita la produzione di

androgeni →in questo sistema si stabilisce un circolo vizioso per cui l’abbassamento dei livelli

di FSH e l’aumento dei livelli di LH e di androgeni determina un difetto di maturazione del

follicolo e quindi non si arriva a maturazione e quindi si accumulano questi follicoli, da cui

l’aspetto multi-follicolare e policistico all’ecografia, e aumenta la produzione di androgeni

sotto l’azione dell’LH).

Ma dove parte il problema? Inizia da un problema di regolazione dell’ipofisi o parte da un

eccesso di androgeni? Il punto di partenza, da un punto di vista genetico, si ritiene che sia

rappresentato da un eccesso di androgeni, cioè ci sono donne che costituzionalmente tendono

ad avere livelli di androgeni più alti, sia ovarici che surrenalici in quanto entrambi possono

indurre il quadro della sindrome dell’ovaio policistico ed è per questo che si devono escludere

il Cushing o i tumori surrenalici o la sindrome adrenogenitale perchè anche gli androgeni

surrenalici possono innescare lo stesso meccanismo e dare lo stesso quadro. Questo significa

anche però che tra le donne che noi diagnostichiamo con l'ovaio policistico ci rientrano sia

quelle che hanno una costituzionale o maggiore produzione di androgeni ovarici ma anche

quelle che, senza avere una patologia surrenalica, hanno una costituzionale o maggiore

produzione di androgeni surrenalici; se non hanno quelle patologie (Cushing, tumori

surrenalici, etc..) rientrano comunque poi nel quadro della diagnosi di ovaio policistico.

Un livello di aumentata insulina, magari dovuto all'obesità o eventualmente a fattori genetici

di predisposizione o di familiarità per il diabete di tipo II, fa sì che questa agisca a livello delle

cellule della teca dell'ovaio non sui recettori dell'insulina ma sui recettori dell'IGF-1 mediante

cross reattività e questo stimola la produzione di androgeni ovarici. Il fenomeno è poi

aggravato dall'obesità perché, oltre a questo meccanismo, nell'obesità si ha una riduzione della

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proteina legante gli ormoni sessuali (sex hormone-binding globulin o SHBG); gli ormoni

tiroidei, gli ormoni del surrene, gli ormoni sessuali circolano nel sangue legati a proteine o in

forma libera e se c'è questa riduzione delle proteine leganti gli ormoni c'è una maggiore

disponibilità di androgeni liberi e quindi questo quadro aggraverà l'irsutismo e allo stesso

tempo l'eccesso di androgeni innescherà quello che è il problema dell'anovulatorietà cronica a

causa del difetto di maturazione dei follicoli.

Pertanto la sindrome dell'ovaio policistico può essere una delle manifestazioni cliniche della

sindrome metabolica del diabete, dell'obesità o della predisposizione al diabete di tipo II. Però

questo fenomeno non avviene in tutte le donne con la sindrome dell'ovaio policistico, nel 40-

50% dei casi si tratta di forme magre, che non hanno familiarità con il diabete in cui magari i

livelli di insulina sono normali e quindi in questo caso dominerà il costituzionale aumento di

produzione di androgeni da parte dell'ovaio e del surrene. La prevenzione del diabete (attività

fisica, regime alimentare) ha quindi in queste donne un effetto anche spesso di

normalizzazione dell'irsutismo, dei cicli mestruali, etc. tanto che le donne che dopo essere

ingrassate presentano il fenomeno dell'irsutismo o dell'irregolarità dei cicli mestruali in alcuni

casi, seguendo uno stretto regime alimentare, possono, perdendo peso, far regredire la

patologia nonostante questa reversibilità non sempre si verifica nonostante la dieta (e in

generale lo stile di vita alimentare) rappresenti per queste donne comunque la prima

essenziale terapia. Ovviamente se c'è obesità, predisposizione per il diabete si tratterà di donne

che avranno un aumentato rischio per fattori cardiovascolari, dislipidemia, aumento del

colesterolo, etc. per cui l'ovaio policistico quindi non è una semplice patologia ginecologica

dell'irregolarità mestruali ma è legato a tutto questo quadro di rischio metabolico tale per cui

la patologia risulta di interesse anche endocrinologico ed internistico.

Dal punto di vista clinico talvolta si possono vedere dei segni: scurimento della cute (righe

nere e dure ipercheratosiche) a livello del collo o dell'ascella detto acanthosis nigricans la quale

può avere varie origini legate a patologie cutanee ma nel nostro contesto in donne con obesità

ed ovaio policistico è il classico segno dell'eccesso di insulina (iperinsulinismo). Per tale motivo

non serve spesso il dosaggio dell'insulina perché se si ha una donna obesa questa avrà di sicuro

un'iperinsulinismo tale per cui è inutile andare a dosare l'insulina o documentare l'insulino-

resistenza; il problema nel caso si potrebbe porre nelle forme magre ma anche in questi casi

spesso poi la strategia terapeutica successiva è indipendente dal fatto che l'insulina sia più alta

o più bassa.

La diagnosi differenziale dell'ovaio policistico si deve porre con la sindrome adrenogenitale da

deficit della 21-idrossilasi (difetto enzimatico del surrene → elevati livelli di 17-OH-

progesterone → analisi genetica conferma l'eccesso di androgeni surrenalici), sindrome di

Cushing, tumori virilizzanti ed irsutismo idiopatico familiare, nel quale non abbiamo

irregolarità mestruali, non abbiamo un aspetto policistico dell'ovaio ma abbiamo solo

l'irsutismo dove per altro spesso i livelli di androgeni spesso sono anche normali. Queste

patologie possono venire escluse in diagnosi differenziale dosando il 17-OH-progesterone o

facendo un test da stimolo, test al desametasone per escludere il Cushing, con l'imaging

surrenalico e ovarico per escludere tumori virilizzanti.

Insufficienza ovarica prematura

Una patologia relativamente frequente è quella che si chiama impropriamente menopausa

precoce, in quanto questo termine non è più riconosciuto a livello internazionale; oggi la

dobbiamo chiamare insufficienza ovarica prematura (premature ovarian failure, POF),

insufficienza ovarica primitiva. È un quadro apparentemente simile a quello della menopausa

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ma è diverso per alcuni aspetti. E' una situazione in cui c'è un'amenorrea secondaria, più

raramente primaria, con una cessazione della funzione ovarica (quindi analogo alla

menopausa), riduzione dei livelli di estrogeni, aumento dei livelli di gonadotropine (seconda

categoria delle amenorree, quelle delle patologie ovariche) e che insorge prima dei 40 anni

(insufficienza ovarica precoce). Tra i 41 e i 45 anni si parla di una forma prematura

(insufficienza ovarica prematura).

Da un punto di vista formale nelle diagnosi non si scriverà mai menopausa precoce ma

piuttosto insufficienza ovarica primitiva o insufficienza ovarica prematura. E' una patologia più

frequente si quello che si possa pensare che riguarda l'1% delle donne sotto i 40 anni, il 5%

delle donne sotto i 45 anni ma può comparire a qualunque età con una frequenza via via per

fortuna minore: 1/1000 prima dei 30 anni, 1/10000 prima dei 20 anni.

Le problematiche correlate a questa patologia sono: infertilità (cessazione della funzione

ovulatoria), carenza di estrogeni (ipoestrogenismo cronico, che si porta dietro problemi a

livello osseo in quanto gli estrogeni sono molto importanti per la mineralizzazione ossea →

rischio di fratture; anche nell'uomo dove il testosterone è importante, in quanto la sua carenza

determina osteoporosi, in realtà non è il testosterone che agisce a livello osseo bensì gli

estrogeni in quanto il testosterone si trasforma in estradiolo e questo determina un effetto a

livello osseo), vampate di calore, incontinenza urinaria, effetti metabolici e cardiovascolari (le

donne con POF non trattate hanno un aumentato rischio cardiovascolare). In questi casi si

provvederà con la terapia ormonale sostitutiva se non ci sono ovviamente controindicazioni

(tumori al seno, rischio trombo-embolico, patologie epatiche come cirrosi, diabete

scompensato pluricomplicato, diabete da oltre 20 anni, patologie cardiache).

Quando si parla di terapia ormonale sostitutiva non è la pillola; la pillola anticoncezionale

nasce per sopprimere l'asse ipofisi-ovaio quindi da una quantità di estrogeni eccessiva rispetto

alla sostituzione, è fatta da etinilestradiolo che è un estrogeno molto più potente, si usa in

quantità nell'ordine di μg perché è 50-100 volte più potente dell'estradiolo prodotto dall'ovaio.

La terapia ormonale sostitutiva è basata sull'uso di estradiolo, quindi lo stesso ormone

prodotto dall'ovaio, a dosi sostitutive ed è quindi più fisiologica, migliore anche per il discorso

legato alle ossa e quindi è questa la terapia che deve essere fatta dalla donne ed è importante

ricordare che non è anticoncezionale in quanto non sopprime l'ipofisi.

Si potrebbe pensare che quest'ultimo, in realtà, non dovrebbe essere un problema in quanto si

tratta di donne non feritili ma attenzione perché questa è la differenza rispetto alla menopausa

fisiologica ed è per questo che non possono essere chiamate donne con menopausa precoce

perché un certo grado di attività ovarica nel momento in cui si fa la diagnosi rimane e può

essere riattivata, ci possono essere occasionali ovulazioni. Ci sono stati casi di gravidanza

improvvisa, a sorpresa, in donne alle quali era stata confermata l'infertilità in quanto si

possono verificare occasionali ovulazioni dal momento che in questo processo, che non è un

processo fisiologico di esaurimento totale, ma patologico di cui non sempre conosciamo i

meccanismi, ci possono essere parziali danni e quindi eventuali fasi di recupero. La donna deve

quindi sapere che la probabilità di una gravidanza spontanea è remota e fortemente

compromessa ma nessuno può certificare che sia pari a 0 e che la terapia di prima linea, la

terapia ormonale sostitutiva, non è anticoncezionale; quindi se una donna dice per motivi

personali di non voler categoricamente una gravidanza il medico è obbligato a dare la terapia

con la pillola, se invece vuole lasciarsi comunque una possibilità remota la terapia di prima

linea da fare è quella con estradiolo (terapia ormonale sostitutiva) non quella con

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etinilestradiolo (pillola) e un progestinico (nelle pillole c'è il progestinico per avere il flusso

mestruale).

Nelle donne di 40 anni che non hanno più flussi mestruali è importante mantenere il flusso

mestruale (dando quindi insieme all'estradiolo anche un progestinico nella terapia ormonale

sostitutiva)? Non necessariamente. Il loro problema è la carenza di estrogeni, e a quello noi

dobbiamo sopperire, il fatto che poi abbiano o non abbiano il flusso mestruale è del tutto

irrilevante, non cambia nulla dal punto di vista di salute fisica o nervosa; certo, se questo

problema insorge a 18-20 anni psicologicamente avere cicli mestruali regolari può avere un suo

significato ma a 42-43 anni quando la donna ha avuto per tutta la vita flussi mestruali

sappiamo che dal punto di vista medico che ce l'abbia o meno non gli cambia nulla, quindi si

dà il progestinico? Si e se non lo si dà si rischia grosso dal punto di vista legale perché quello

che si è detto sul progestinico è giusto ma questo ha un altro scopo oltre a favorire il flusso

mestruale ed è quello di proteggere l'utero (da eventuali tumori ad esempio perché gli

estrogeni sono proliferativi). Pertanto, per evitare lo sviluppo di tumori, bisogna dare

progestinico insieme agli estrogeni; magari lo si darà in maniera continuativa in modo che non

ci sia interruzione progestinica e la donna non abbia flusso mestruale oppure lo si potrà

interrompere ogni mese per poterle permettere di avere il flusso mestruale. L'unica condizione

in cui non si deve dare il progestinico è quando la donna ha fatto un intervento all'utero

(isterectomia); in quel caso non serve a niente il progestinico (né per le mestruazioni né per la

protezione dell'utero) anche perché il progestinico è comunque associato ad un aumento del

rischio trombo-embolico, o rischio per il tumore al seno.

L'inibina è un ormone prodotto dalle cellule della granulosa che serve per inibire l'FSH,

potenzia l’effetto dell’estradiolo e serve per impedire ad ogni ciclo mestruale che ci siano più

follicoli che partono e serve per frenare l’effetto dell’FSH. Quindi in una donna che ha

un’insufficienza ovarica (POF), come nelle donne con post-menopausa, i livelli di inibina

saranno bassi.

Ci sono due tipi di inibina: inibina A (fase luteinica) ed inibina B (fase follicolare).

Nell’insufficienza ovarica, cioè nella “menopausa precoce”, come in menopausa, abbiamo livelli

di inibina bassi perché c’è un difetto della granulosa, un esaurimento della produzione. C’è una

riduzione anche dell’ormone antimulleriano (AMH), che serve per inibire lo sviluppo dei dotti

di Müller durante l’embriogenesi dell’apparato riproduttore femminile ed è fondamentale

perché, prodotto dai piccoli follicoli primordiali pre-antrali, blocca, frena il reclutamento degli

oociti indotto dall’FSH: in qualche modo, ad ogni ciclo, l’aumento dell’FSH fa partire dei

follicoli per la maturazione (dei quali uno di questi andrà incontro ad ovulazione) e se non ci

fosse l’ormone antimulleriano partirebbero tutti insieme e ci sarebbe un esaurimento di tutti i

follicoli nel giro di pochi cicli mestruali. È un ormone che noi utilizziamo quindi come misura

della riserva follicolare, non risente del ciclo mestruale essendo prodotto dai piccoli follicoli

che non sono entrati nel ciclo mestruale, non risente della terapia estro-progestinica e non

cambia in gravidanza: è una misura indiretta della massa di follicoli presenti nell’ovaio.

Quindi ci aspettiamo una riduzione totale della funzione, con riduzione di estradioli, inibina e

ormone antimulleriano ed un aumento dell’FSH e dell’LH. Questo è il quadro che è simile a

quello della menopausa fisiologica con la sola differenza che qui (POF) l’esaurimento non è

sempre così assoluto e totale come invece ci aspettiamo nella menopausa fisiologica.

Ma attenzione perché tra le cause di insufficienza ovarica sappiamo che un 30% è dovuto ad un

insulto esterno (intervento chirurgico sull’ovaio, radioterapia, chemioterapia infettiva) ma un

5-10% sono su base autoimmunitaria, sono forme rare ma da un punto di vista fisiopatologico

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sono molto importanti e sono forme in cui si trovano autoanticorpi diretti contro l’ovaio;

l’autoreattività interessa il circolo periferico del follicolo cioè riguarda le cellule della teca che

producono androgeni: gli nell’uomo gli stessi anticorpi cross-reagiscono con il testicolo e in

particolare con le singole cellule del Leydig, cioè quelle che producono testosterone e con il

surrene. Nei due sessi questi autoanticorpi trovano antigeni comuni quali la 17-idrossilasi e la

colesterolo desmolasi. Quindi gli anticorpi in queste donne con forma autoimmune sono

diretti contro questi antigeni. [Non confondere la 17-idrossilasi con la 21-idrossilasi:

quest’ultima è quella specifica del surrene nella malattia di Addison].

Se noi vediamo varie situazioni (pazienti con Addison senza insufficienza ovarica, donne con

Addison ed insufficienza ovarica, donne con insufficienza ovarica isolata) troviamo che questi

anticorpi, quelli che abbiamo detto specifici (per gli antigeni 17-idrossilasi e colesterolo

desmolasi) li troviamo solo nelle donne che hanno anche gli anti-21-idrossilasi; in altri termini,

un’autoimmunità ovarica si trova solo in donne che hanno un’autoimmunità surrenalica

associata. Quindi la diagnosi di insufficienza ovarica autoimmune si può fare solo in presenza

di questi anticorpi e non perché esistono altre malattie autoimmuni, perché se noi poi

andiamo a fare la biopsia ovarica noi non troviamo mai linfociti, non troviamo mai segni

dell’autoimmunità se gli anticorpi sono assenti anche in presenza di altre malattie

autoimmuni. Paradossalmente il marcatore più utile per la diagnosi di insufficienza ovarica

autoimmune non sono questi (17-idrossilasi e colesterolo desmolasi) ma sono gli anti-21-

idrossilasi; quindi nella pratica clinica di fronte ad una donna con insufficienza ovarica

idiopatica noi dobbiamo dosare gli anti-21-idrossilasi, se sono positivi abbiamo una forma

autoimmune e la loro positività suggerisce anche una problematica surrenalica e quindi

dobbiamo anche nel caso studiare il cortisolo, l’ACTH, etc..

Se noi andiamo a vedere dove avviene l’infiltrazione dei linfociti questa avviene intorno ai

grossi follicoli antrali (quelli già andati incontro a maturazione, contro le cellule della teca e lo

stroma) ma i piccoli follicoli per un certo periodo di tempo restano intatti, non vengono

danneggiati; quindi si tratta di un processo progressivo che si accanisce quando si

identificano/differenziano le cellule della teca intorno al follicolo. Inoltre, le donne avranno

livelli di inibina più alti della norma (non bassi, non normali) perché si avrà la distruzione delle

cellule della teca da parte dei linfociti, carenza di androstenedione, le cellule della granulosa

nella fase follicolare visto che hanno la membrana basale non possono più produrre estrogeni

perché gli manca il precursore/substrato ovvero l’androstenedione né possono produrli dalla

lipoproteine perché c’è la membrana basale che è impermeabile al colesterolo delle

lipoproteine stesse→ quindi queste cellule (della granulosa) sono vitali, non sono né distrutte

né danneggiate ma non possono produrre estrogeni, possono però produrre inibina e la

producono di più perché la carenza di estrogeni determina un aumento dell’FSH. L’inibina in

eccesso determina parziale riduzione dell’FSH: sono quelle situazioni in cui tutte e due le

gonadotropine sono aumentate ma l’LH è molto più alto dell’FSH. Se poi andiamo a vedere

l’ormone antimulleriano (AMH), i 2/3 di queste donne hanno, al momento della diagnosi,

normali livelli di ormone antimulleriano il che significa che hanno ancora tessuto ovarico

potenzialmente utile ai fini della fertilità, ancora non abbiamo la possibilità di proteggerlo ma

è importante identificarlo in queste donne perché hanno un rischio di Addison, hanno un

rischio di altre malattie autoimmuni e potenzialmente in futuro potranno fare qualcosa

(terapia steroidea, terapia immunosoppressiva) per sfruttare ai fini della fertilità questa riserva

follicolare ancora presente.

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