FARMACOLOGÍA DEL EMBARAZO

Dra. Katia AriasHNN

Existencia de dos pacientes (madre y feto) simultáneamente

El embarazo tiende a agravar las patologías que concurran en el mismo

Las patologías empeoran la viabilidad del embarazo

Variaciones en la fisiología materna

Variación en la farmacocinética y farmacodinamia de muchos medicamentos

Hasta un 80% embarazadas están expuestas a algún medicamento durante la gestación

2-3% de los neonatos presentan anomalías congénitas y 2-5% de estas se atribuyen a fármacos

FACTORES A TENER EN CUENTA EN EL EMBARAZO

Durante el embarazo hay diversos cambios fisiológicos en el organismo que afectan directamente la farmacocinética de los medicamentos

Se deben de tener en cuenta las

características del medicamento y como es su paso al feto por vía placentaria ya que podría ser perjudicial para este en algunos casos.

CAMBIOS

PLACENTA HEMOCORIALo La sangre materna esta separada de la fetal en

las vellosidades por una barrera que consiste en una capa de sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, tejido conectivo y endotelio◦DIFUSIÓN SIMPLE:3ª-4ª semana de gestación

mecanismo fisiológico para el intercambio de sustancias utilizando la transferencia de O2-CO2 y nutrientes. El movimiento es proporcional a la gradiente de concentración del medicamento a través de la placenta

Factores no dependientes de la madre

DIFUSIÓN FACILITADA: Mecanismo de transferencia placentaria mediada por un transportados (carrier) , pero no dependiente de energía.

Permite la transferencia de compuestos endógenos como la glucosa.

No utilizado par el transporte de fármacos

TRANSPORTE ACTIVO: mecanismo de transferencia mediante un transportador (carrier), que requiere de energía para transportar compuestas de una gradiente de concentración.

Utilizado para el transporte de nutrientes esenciales como aminoácidos y calcio

1.Transportadores para monoaminas

SERT NET OCT3 (transportador

extraneural) Comparten transporte de Anfetaminas Imipramina Clonidina

2.Transportadores de carnitina OCTN2 Comparte transporte de Verapamilo cefalosporinas

3.transportador de sodio-vitaminas

SMVT Comparte transporte de Anticonvulsivantes

4. Transportadores para nucleótidos

ENT1 ENT2 Comparte transporte de Antineoplásicos

5. Transportadores para folatos FOLT1 Comparte transporte de Metrotexate

PLACENTA/TRANSPORTADORES

6.Transportadores de aminoácidos:

Comparten transporte de

Gabapentina Tiroxina

7.glicoproteína-P Comparte el transporte

de: Antineoplásicos Antivirales morfina

8.transportador de prostaglandinas

PGT

Comparte el transporte de:

Análogos de prostaglandinas: Misoprostol

TRANSPORTADORES…..

La mayoría de los fármacos atraviesan la placenta por difusión simple.

La transferencia no requiere energía

Depende de la concentración de gradiente entre la sangre materna y la del feto, el área de superficie y el grosor de la membrana

LEY DE FICK ( difusión) En una gestación a termino hay aumento del flujo

sanguíneo uterino, favoreciendo la transferencia de nutrientes y fármacos a través de la placenta.

Fármacos en Placenta

Alta solubilidad en lípidos: los fármacos liposolubles cruzan más rápidamente que los hidrosolubles.

Tamaño de la molécula PM<de 100: transferencia rápida PM hasta 1000: transferencia lenta PM>1000: no cruzan Grado de ionización: medicamentos no

ionizados a pH fisiológico, difunden más rápido que los compuestos más básicos o ácidos.

Fármacos que atraviesan la placenta

Hidrofílicos

Unidos a proteínas plasmáticas

De alto peso molecular: Heparina insulina

Fármacos que NO traviesan la placenta

Placenta e hígado presentan actividad metabólica a partir de la 8° semana.

La actividad enzimática es baja Los metabolitos son polares y tienden a

acumularse en el feto. ***El feto tiene un pH más ácido causando

un fenómeno de “ion trapping” lo que polariza los metabolitos.

Cinética fetal:

Es una etapa poco sensible a los fármacos, al no existir unión circulatoria madre-feto.

Es válida la “Ley del todo o nada”. Si hay daño, este es incompatible con la vida

Periodo pre-embrionario y de implantación

Primer trimestre:

ORGANOGENÉSIS Existe más posibilidad que se produzcan

malformaciones estructurales, siendo incluso abortivos

Periodo embrionario

SEGUNDO Y EL 3° TRIMESTRE

Algunos fármacos pueden afectar el crecimiento y desarrollo funcional del feto.

Pueden originar anomalías morfológicas de menor gravedad o inducir complicaciones en el parto.

Periodo Fetal

Absorción oral:◦ Motilidad gastrointestinal◦ Secreción CLH: pH◦ Velocidad vaciado

gástrico◦ Efecto de primer paso

Absorción pulmonar:◦ Flujo sanguíneo

pulmonar◦ Hiperventilación◦ Modifica fármacos

inhalados

Distribución:◦ Volumen

intravascular◦ volumen de agua

(hasta 8 litros) hemodilución.

◦ unión a proteínas plásmaticas

◦ fracción libre de fármacos

◦ contenido de grasa corporal (+ 4 kg)

Cambios cinéticos en el embarazo

Eliminación:◦ - Metabolismo:◦ Progesterona y

estrógenos : inductor enzimático de la actividad de citocromo P450

◦ Glucocorticoides◦ Otras enzimas, por

ejemplo colinesterasa disminuye su actividad

Excreción:◦ flujo sanguíneo renal

60-80%◦ ritmo filtración

glomerular en 50%

◦ excreción de fármaco libre.

Se ve afectada por el pH salival y se puede alterar la penetración de algunos medicamentos sublinguales.

Durante los primeros seis meses de gestación, el ambiente del estómago se vuelve menos acido, lo que afecta la ionización y hace que se absorban mas las sustancias acidas que las básicas.

Existe una hipomotilidad intestinal, lo que aumenta el tiempo que los medicamentos permanecen en el tracto gastrointestinal y pueden aumentar la absorción

La progesterona disminuye el vaciamiento gástrico lo que retrasa el inicio del efecto farmacológico.

Por vía inhalatoria esta

aumentada la absorción ya que las embarazadas hacer hiperventilación, y hay mayor vascularización pulmonar.

Absorción:

Se aumenta por el aumento del agua corporal total especialmente en el liquido extracelular.

Aumenta el volumen plasmático.

Estos dos factores hacen que hayan menores concentraciones séricas de medicamentos en mujeres embarazadas que en las mujeres no embarazadas.

Existe aumento en la velocidad de perfusión ya que el gasto cardiaco y el volumen plasmático esta aumentado, por lo que se favorece el paso de sustancias al feto por vía transplacentaria.

Volumen de distribución:

existe una disminución en la albuminemia.

Por lo que las proteínas con alta unión a proteínas aumentan la fracción libre, lo que también puede afectar al feto según la albúmina sérica del feto y el efecto tóxico que cause en este.

Los ácidos grasos aumentan y pueden competir con las proteínas plasmáticas por la unión de los medicamentos, y puede haber disminución del fármaco libre en plasma.

En el posparto esa grasa es metabolizada y hay liberación de los fármacos lipofílicos acumulados

Unión a proteínas plasmáticas:

El metabolismo hepático esta aumentado, la progesterona parece ser un inductor del sistema microsomal hepático, lo que puede compensar y disminuir las concentraciones de medicamentos en el organismo.

Tenemos que la gestación afecta de manera directa el metabolismo hepático de los fármacos de una manera vía-específica, esto mediante la inducción y/o inhibición de algunos subtipos de CYP450

Metabolismo:

Estos cambios se llevan a cabo mediante el aumento en la producción de:

estrógenos, progesterona, cortisol y factores de

crecimiento placentario.

Durante el embarazo, la eliminación de fármacos metabolizados mediante la CYP2A6, CYP3A4, CYP2D6, y CYP2C9, ven aumentada su eliminación hepática.

mientras que los que usan la CYP1A2 y la CYP2C19 como vía de metabolismo se depuran menos.

Concentración Aumento del metabolismo

hepático, lo que puede llevar a disminución de la concentración de ciertos medicamentos.

Las alteraciones farmacocinéticas generadas por el cambio en el volumen de distribución, la hipoalbuminemia y el aumento del metabolismo hepático, parecen compensarse mutuamente, lo que hace que posiblemente no se altere en forma significativa los efectos (sobre la madre) de la mayoría de medicamentos consumidos.

Excreción:

Los estrógenos aumentan el flujo sanguíneo renal en un 25 a 50%, y vasodilatación por oxido nítrico y prostaglandinas, lo que hace que los medicamentos que se eliminen principalmente por vía renal tendrán aumento de su excreción.

El pH urinario se vuelve básico lo que aumenta la excreción de medicamentos ácidos, y disminuye la de los medicamentos básicos.

Los cambios en el metabolismo hepático y en la eliminación renal hacen que haya medicamentos en los que aumenta su eliminación (anticonvulsivante, penicilinas) y otros en los que disminuye la misma (cafeína, teofilina, amitriptilina).

1. prescribir únicamente lo realmente necesario

2. usar la menor dosis posible durante el menor tiempo

3. evitar polifarmacia, 4. evitar moléculas de reciente desarrollo,5. realizar ajuste de la dosis cuando sea el

caso6. advertir sobre la automedicación y7. hacer seguimiento estrecho de la paciente.

Las recomendaciones generales para la prescripción incluyen:

Alteración morfológica, bioquímica o funcional inducida durante el embarazo que es detectada durante la gestación, en el nacimiento o con posterioridad.

TERATOGÉNESIS

El 19,4% de mujeres en Canadá tuvieron contacto con fármacos C , D y X durante el periodo de embarazo.

Maternal characteristics associated with pregnancyexposure to FDA category C, D, and X drugs in a Canadian population.Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008 Jan 8

Mayores◦ focomelia

Menores ◦ retraso en el desarrollo del comportamiento

2-3% de los neonatos las presentan 2-5% se atribuyen al consumo de

medicamentos

Clasificación de teratogénesis

Periodos más vulnerables del desarrollo fetal

Categoría A ◦ No hay riesgo durante el primer trimestre y

no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores

Categoría B◦ 1. En animales no hay riesgo teratógeno

aunque no hay estudios en humanos◦ 2. En animales hay efecto teratógeno, no

confirmado en embarazadas durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores

Teratogenia. Clasificación (FDA)

Categoría C: sólo administrarlos si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.◦ 1. En animales efecto teratógeno y no existen

estudios en mujeres◦ 2. No existen estudios

Categoría D: evidencia de riesgo teratogénico. Utilizarlos sólo en casos graves o sin otra alternativa.

Categoría X: contraindicados en mujeres que están o pueden quedar embarazadas.

Teratogenia. Clasificación

Antidiabéticos orales (D):◦ Hipoglucemia fetal prolongada alteraciones

SNC Antiulcerosos: misoprostol (X)

◦ Malformaciones (Moebius sequence), hipoplasia de pulgar, y falanges, labio leporino, etc

Vitaminas:◦ vitamina A (>10.000 UI/d), D y E a altas dosis

(D/X): teratogénicas Anticoagulantes orales (D):

◦ acenocumarol, warfarina

Medicamentos contraindicados en el embarazo (I)

SÍNDROME FETAL POR WARFARINA

Malformaciones faciales,

condrodistrofia, retraso mental, hemorragias, síndrome Dandy-

Walker

Inhibidores de HMG-CoA reductasa (X):◦ malformaciones VACTERL o vertebrales, anales,

cardiacas, traqueales, esofágicas y renales/radiales...

Antihipertensivos IECA (C/D):◦ malformaciones renales, fallo renal neonatal,

anuria, oligohidramnios, etc Antagonistas angiotensina II (C/D):

◦ igual que los IECA

Medicamentos contraindicados en el embarazo (II)

Diuréticos (D):◦ hidroclorotiazida, clortalidona, espironolactona, ác.

Etacrínico, indapamida, triamtereno◦ provocan oligohidramnios, alt electrolíticas fetales

Amiodarona (D):◦ hipotiroidismo fetal, bocio fetal, abortos

Retinoides (etretinato, isotetrinoina) (X): ◦ abortos, malformaciones neurológicas, cardiacas,

SNC, etc.

Medicamentos contraindicados en el embarazo (III)

Cortisona (D):◦ paladar hendido

Antitiroideos (D):◦ Carbimazol, propiltiouracilo y tiamizol: Bocio,

hipotiroidismo, aplasia del cutis. Antiinfecciosos: Aminoglucósidos:

◦ Tobramicina, estreptomicina (D): oto/nefro toxicidad fetal

Medicamentos contraindicados en el embarazo (IV)

Tetraciclinas (D):◦ inhiben el crecimiento óseo, hernia inguinal e hipoplasia de

extremidades, coloración de dientes Sulfamidas (D):

◦ riesgo de querníctero en el recien nacido, anemia hemolítica, ictericia

Ribavirina (X): teratogénica Quinina (D/X): malformaciones, abortos Antirretrovirales: efavirenz (D): teratogénico

Medicamentos contraindicados en el embarazo (IV)

Estrógenos y anticonceptivos orales (X): ◦ Malformaciones VACTERL, síndrome de Down, etc◦ Dietilestilbestrol (X): Carcinoma vaginal y otros defectos

genitourinarios en niñas/os. Progestágenos (D/X):

◦ Masculinización en fetos femeninos Andrógenos (X): danazol

◦ Masculinización en fetos femeninos

Medicamentos contraindicados en el embarazo (V)

Acido acetil salicílico y AINES (D en el 3er tr):◦ cierre prematuro del ductus arterioso, sangrados,

enterocolitis necrotizante, etc. Colchicina (D):

◦ potencial riesgo de Síndrome de Down Opiáceos (D en el 3er tr):

◦ síndrome de abstinencia neonatal, maduración hepática y pulmonar prematuras, reducción de peso.

◦ De elección la metadona

Medicamentos contraindicados en el embarazo (VI)

Antiepilépticos (D):◦ fenitoína: síndrome fetal por fenitoína,

deficiencias SNC, retraso en el crecimiento,◦ fenobarbital: malformaciones menores, ◦ ácido valproico y carbamazepina:

malformaciones tubo neural, en el 3er trimestre: hemorragias en el neonato

Antidepresivos triclíclicos (D): ◦ amitriptilina, imipramina, nortriptilina:

teratogénicos

Medicamentos contraindicados en el embarazo (VII)

Litio (D):◦ cardiopatía de Ebstein

Sedantes e hipnóticos (D):◦ clorazepato dipotásico, clordiazepóxido,

secobarbital, meprobamato: acumulación en el feto

◦ benzodiazepinas: labio, paladar hendido, hernia inguinal, alt cardiovasculares, síndrome de abstinencia neonatal

Medicamentos contraindicados en el embarazo (VIII)

Ergotamina (D): ◦ malformaciones fetales, abortos

Antineoplásicos (D/X): teratogénicos Leuprorelina (X):

◦ abortos espontaneos Antagonistas de metales pesados:

◦ Penicilamina (D): Anormalidades fetales ocasionales

Medicamentos contraindicados en el embarazo (IX)

Medicamentos contraindicados en el embarazo (X)

Agentes de diagnóstico (D ó X):◦ Yodo radiactivo (X): Bocio y ablación

tiroidea Ac. Quenodesoxicólico (X):

teratógeno Vacunas vivas (X):

◦ abortos, infección fetal Talidomida (X):

◦ malformaciones órganos, focomelia Alcohol (D/X): síndrome fetal

alcohólico