Farmacología del Alcohol

Dra. Cynthia Carolina Cabrera G.Psiquiatra.

Las bebidas alcohólicas

La especie humana obtiene bebidas alcohólicas por fermentación de productos vegetales.

La palabra alcohol es de origen árabe (al kohl) significa polvillo puesto que se pensaba que el efecto embriagante de las bebidas alcohólicas se debía a que desprendía un polvo impalpable que ejercía sus efectos por inhalación.

En el ciclo 18 se descubrió el proceso de la destilación que permite obtener bebidas alcohólicas de alta graduación.

Los primeros problemas sanitarios y sociales graves relacionados con el consumo del alcohol se dio en Inglaterra en el siglo 18 por el consumo de la ginebra.

Siendo controlado el consumo por el rigor y el castigo.

El consumo del alcohol

El consumo moderado del alcohol no es perjudicial para la mayor parte de las personas sanas e incluso podría tener efectos beneficiosos para la salud sin

embargo existen personas que por razones genéticas, culturales, ambientales, etc, pierden su capacidad para controlar el consumo de alcohol y

desarrollan una dependencia.

En términos de patología orgánica no cabe equiparar la dependencia alcohólica y el consumo excesivo del alcohol.

La etiqueta de bebedor social trata de justificar un

consumo excesivo habitual de alcohol por las circunstancias sociales o laborales ocultando muchas veces una autentica dependencia alcohólica.

El umbral de consumo habitual por encima del cual

una persona sana incurre en un riesgo elevado de sufrir complicaciones orgánicas por el alcohol, es más bajo en las mujeres que en los varones.

Siendo el hígado el órgano más expuesto a los riesgos del alcohol siendo más propensos los bebedores excesivos a la cirrosis y pancreatitis crónica en cantidades de 25-40 gramos por día en el varón y 12-20 gramos por día en la mujer, y constituye un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama en la mujer en cantidades de 22gramos por día de consumo.

El cálculo de consumo de etanol de una persona se evalúa en la siguiente fórmula:

Gramos de alcohol = volumen en decilitros *graduación (ml/100)*0.79.

Graduación de las diferentes bebidas alcohólicas

Cerveza de barril 4° Cerveza embotellada 5° - 7 ° Cervezas especiales de 6° - 10° Vino común 11° - 13° Vino añejo 14° - 18° Aperitivos 15°- 25° Licores dulces 20° - 35° Destilados 36°- 45° Sidra 4°

Bases neurofarmacológicas del abuso del alcohol

Se ha postulado que el alcohol afecta la función de ciertas proteínas de membranas, entre las que se encuentran los canales de iones dependientes del receptor (GABA-A Y NMDA).

El etanol favorece la entrada del cloro por estímulos de receptores GABA, sin embargo no todos los receptores GABA-A son sensibles al etanol esto explica la tolerancia que presenta el alcohol con otros depresores que son las benzodiacepinas y los barbitúricos.

El etanol actúa como inhibidor del receptor NMDA y reduce la actividad glutamaergica, cuando el consumo del alcohol es crónico el organismo se adapta disminuyendo la actividad gabaergica y aumentando la del sistema glutamaergico.

Tras la ingesta del alcohol la liberación de dopamina esta aumentada en algunas zonas del sistema nervioso central especialmente en el núcleo accumbens ya que la ingesta crónica produce:

Reducción en la liberación de este neuro transmisor Hipersensibilidad de los receptores dopaminergicos.

El consumo del alcohol produce:

Un aumento de la liberación de serotonina que en el consumidor crónico se encuentra disminuida

Las endorfinas intervienen en la motivación a la ingesta de alcohol.

Los receptores opioides aumentan su liberación ante el consumo de alcohol desencadenando una sensación de bienestar y un reforzamiento positivo que estimula al paciente a seguir bebiendo.

Acciones farmacológicas Sistema Nervioso Central

• El etanol produce depresión no selectiva en una primera etapa:

• Produce un cuadro de seudo-excitación, desinhibiciones.

• Sensación de euforia y optimismo.

• Aumento del tiempo de respuesta

• Aumento de la sociabilidad

• Alteraciones de la visión• Excitación psicomotriz• En función de la dosis:

depresión y coma.• Deprime el centro

respiratorio y vasomotor.• Inhibe la liberación de la

ADH• Produce una disminución

de la temperatura.

• Sistema Nervioso PeriféricoSe comporta como un anestésico local irreversible.

Aparato Cardiovascular El etanol produce: de la frecuencia cardíaca y de la presión

arterial.• El alcohol es un vasodilatador per se y por la liberación de

histamina que produce a grandes concentraciones de alcohol provoca:

• Una de la contractilidad cardiaca• Deprime el centro vasomotor central• Un efecto analgésico y euforizante• Produce un efecto benéfico en la vasodilatación coronaria.

Aparato Respiratorio• A dosis moderada produce: Un estimulo reflejo del centro

respiratorio• A grandes cantidades produce: una depresión central.

secreción de acido clorhídrico

y de gastrina.

A dosis alta inhibe el

peristaltismo intestinal.

secreción de bicarbonato, agua y sodio

en la luz intestinal

El etanol provoca un estimulo de la

adenil – ciclasa con un aumento de los niveles del 3,5 AMP cíclico,

Aparato Digestivo

Aparato digestivo

Riñón

Inhibe la liberación de ADH

Provoca diuresis Elimina el acido

úrico.

Aparato Genital

El etanol aumenta la libido en el varón

Disminuye la potencia sexual

Produce atrofia testicular a nivel del útero a dosis alta produce relajación.

Bebidas de alta graduación permanecen más tiempo

en el estomago (absorción más lenta)

Del 5-10 % del etanol absorbido se elimina por el aire espirado , la orina y el sudor

Absorción

es rápida en duodeno y yeyuno proximal

Ayunas

Absorbido el alcohol atraviesa el hígado y es detectado en la

circulación sistémicaCuando alcohol se ingiere con alimentos o con el

estomago lleno permanece en el mucho más tiempo y se

absorbe preferentemente a través de la mucosa gástricaLas comidas grasas retrasan mucho más

tiempo el vaciado gástrico y la absorción del etanol

El resto es metabolizado en los órganos internos especialmente el hígado

Siendo su capacidad metabolica sturada con variaciones entre 60-150mg kilo hora

Metabolismo del etanol

El alcohol se absorbe fácilmente desde el tracto GI y >90%.

Es metabolizado por el hígado a través de mecanismos oxidativos que involucran sobre todo una alcohol deshidrogenasa y ciertas enzimas microsómicas (sistema microsómico oxidativo del etanol).

El alcohol no puede almacenarse y tiene que ser metabolizado. La alcohol deshidrogenasa produce acetaldehído, el catabolito

principal, que es oxidado nuevamente a acetato.

El acetaldehído puede ser tóxico para el hígado y otros órganos.

La conversión del alcohol a acetaldehído y la de este último a acetato o a acetilcoenzima A implica la generación de nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH), el cual es transferido al interior de las mitocondrias, incrementa el cociente NADH/NAD y con ello el estado redox del hígado.

Así pues, el metabolismo del alcohol estimula un estado intracelular reducido que interfiere en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y en otros aspectos del metabolismo intermediario.

La oxidación del alcohol está acoplada con la reducción del piruvato a lactato, que promueve hiperuricemia, hipoglucemia y acidosis.

La oxidación del alcohol está acoplada también con la reducción de oxalcetato a malato.

Esto puede explicar la disminución de actividad del ciclo del ácido cítrico, la reducción de la gluconeogénesis y el aumento de la síntesis de ácidos grasos asociado con el metabolismo del alcohol.

Tras el consumo de alcohol aumenta el a-glicerofosfato El glicerol producido incrementa la síntesis de triglicéridos y

conduce a hiperlipidemia. Aunque el consumo de O2 es normal tras la ingestión de alcohol,

existe un desplazamiento metabólico del consumo de O2 durante la degradación de los ácidos grasos hacia la oxidación de alcohol a acetato.

Este desplazamiento puede explicar oxidación de lípidos formación de cuerpos cetónicos registrado tras la ingestión de alcohol.

El metabolismo del alcohol puede además inducir un estado hipermetabólico local en el hígado que favorece el daño hipóxico en la zona 3 (el área que rodea la vénula hepática terminal).

El efecto neto es un estado redox de reducción, con inhibición de la síntesis proteica y aumento de la peroxidación de los lípidos.

Se desconoce si los alcohólicos metabolizan el alcohol de manera diferente a los no alcohólicos.

La ingestión crónica de alcohol conduce claramente a una adaptación del hígado con hipertrofia del retículo endoplásmico liso y a un aumento de actividad de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos.

El alcohol induce el sistema microsómico oxidante del etanol, el cual es responsable en parte del metabolismo del alcohol.

El alcohol induce también el citocromo P-450 microsómico, que está implicado en el metabolismo de los fármacos.

En consecuencia, el alcohólico adquiere mayor tolerancia al alcohol y a los fármacos (p. ej., sedantes, tranquilizantes, antibióticos) y se desarrolla una adaptación neurológica.

El resultado es una interacción compleja entre los

fármacos, otros productos químicos y el alcohol.

Metabolismo Oxidativo del Etanol

Prácticamente todo el alcohol que se metaboliza en el organismo sufre un proceso oxidativo que tiene lugar casi exclusivamente en el hígado, que utiliza una cadena enzimática que transforma el etanol en aldehído y este en acetato.

CH³-CH²OH CH³-HC=0 CH³COOH.

Las enzimas que intervienen en la transformación del etanol en acetato, cuando el consumo del alcohol se mantiene en límites moderados pertenecen a la familia del alcohol deshidrogenasa (ADH) y de la aldehído deshidrogenasa (ALDH). Ambas utilizan como cofactor el NAD/NADH.

Cuando el consumo de alcohol supera determinado límite si entra en funcionamiento un sistema enzimático denominado MEOS cuya actividad esta desempeñada por P4502E1 o CYP2E1 donde su funcionamiento genera unos desequilibrios metabólicos con la aparición de radicales libres l importantes en la hepatopatía crónica.

Existe en la mucosa del estomago actividad enzimática alcohol deshidrogenasa, esta puede neutralizar parte del etanol ingerido antes que llegue a la circulación sistémica colaborando al efecto del primer paso.

Una tercera vía poco importante catalizada por la enzima catalasa cuya actividad depende de la disponibilidad del peróxido de hidrogeno en el citosol.

Alcohol Deshidrogenasa

En el ser humano existen alrededor de 20 isoenzimas.

Las enzimas de clase 1 son las ADH hepáticas con una elevada afinidad por el etanol, esta clase engloba las ADH 1-ADH 2 Y ADH3 con subunidades α, β, γ.

Lo importante de esto es la subunidad β1 está presente en la raza blanca y negra, la β2 predomina en chinos y japoneses la β3 en negros guardando relación con la capacidad oxidativa del etanol.

Cataliza transformación de más del 90% del acetaldehído, las aldehído deshidrogenasa se agrupan en tres clases pero solo las clases 1-2 intervienen en el metabolismo del acetaldehído.

ALDH-2 predomina en la raza blanca siendo mutado en orientales responsable de la frecuente intolerancia la alcohol de los sujetos de esta raza, ya que el acetaldehído no oxidado pasa a la sangre e induce una reacción de enrojecimiento y sofoco.

El efecto de primer paso: cuando se administra el etanol a dosis baja por vía oral se produce una menor concentración sanguínea, se encuentran implicados la mucosa gástrica con actividad alcohol deshidrogenasa y el hígado a través de la circulación portal.

El alcohol ejerce una toxicidad directa sobre el hígado, que se puede agravar con la inadecuada nutrición secundaria a la ingesta de alcohol exagerada.

En algunas personas alcohólicas la función hepática se ve irreversiblemente alterada, y, como resultado, presentan un inadecuado almacenamiento de glucógeno y tendencia a desarrollar hipoglucemia, debido a la incapacidad para movilizar la glucosa. Debido a la dieta inadecuada puede haber una hipoglucemia sintomática.

El consumo crónico de etanol induce una proliferación del retículo endoplasmico liso, donde se ubican las monoxigenasas dependientes del citocromo p 450.

la isoenzima CYP2C1 posee afinidad por el etanol y es la responsable por la actividad de la denominada MEOS que su actividad se induce en los bebedores habituales de cantidades no excesivas.

se expresa en el área 3 de los hepatocitos, su funcionamiento incrementa el consumo de oxigeno, creando una hipoxia local y la formación de radicales libres.Se ha detectado la

síntesis de esteres etil de ácidos grasos de cadena larga en el miocardio, el hígado y el páncreas.

La capacidad lesiva puede intervenir en la toxicidad miocárdica del etanol ya que este carece de enzimas oxidativas que generen in situ acetaldehído

Repercusiones metabólicas y toxicas de la metabolización del etanol: Metabolismo no oxidativo del etanol

El etanol es toxico y mucho mas el acetaldehído para el organismo humano el efecto del etanol sobre las membranas celulares se da principalmente por la bicapalipidica de fosfolipido que excluyen el agua del interior de la misma dando el grado de fluidez para que actué como soporte de las estructuras proteicas, el consumo agudo del etanol incrementa la fluidez de las membranas y a nivel del SNC es responsable del efecto narcotizante de la intoxicación etílica.

Metabolismo no oxidativo del etanol

Las membranas celulares de los consumidores habituales no muestran un grado de fluidez.

Se produce una respuesta adaptativa cuya base es la sustitución de parte del acido araquidónico de los fosfolipidos de la membrana por ácidos oleicos eicosatrienoico.

Consecuencia de NADH en el hígado:El metabolismo del etanol a traves de la ADH y ALDH un exceso de NADH que supera la capacidad de los hepatocitos de mantener el equilibrio redox

Originan hiperlactacidemia, puesto que el desequilibrio del NAD y el NADH se transmite en parte al par PIRUVATO/LACTATO.

Metabolismo no oxidativo del etanol

Hiperuricemia: El lactato la capacidad excretora renal de acido úrico.

de la síntesis de A.G y del alfa glicerofosfato por estimulo directo de la NADH:

La mitocondria deja de utilizar ácidos grasos para producir energía porque del NAD la eficacia del ciclo de Krebs, y en su lugar utiliza los hidrogeniones generados por el etanol. Todo ello está en la base de la esteatosis hepática alcohólica.

Hipoglucemia: Una intoxicación etílica aguda grave puede producir hipoglucemia intensa por bloqueo de la gluconeogenesis secundario al desequilibrio del NAD/NADH.

Disminución de la síntesis de proteínas: La exposición crónica al etanol estimula la síntesis

de colágeno y la fibrogenesis hepática, en los alcohólicos crónicos existe un déficit de la internalización lisis y excreción de proteínas, cuyo balance global es un aumento del contenido proteico de los hepatocitos.

Efectos tóxicos del acetaldehído Existe una síntesis de acetaldehído a partir de

sustancias endógenas. Más del 90% del acetaldehído se oxida en el hígado, por lo que es en este órgano que ejerce su acción lesiva. Solo la pequeña proporción que escapa del hígado es capaz de producir efectos sistémicos.

El acetaldehído es una sustancia muy reactiva que forma enlaces con proteínas lípidos y ácidos nucleícos, y es una forma indirecta de radicales libres

colabora con la peroxidacion lipidica afectando la neutralización de radicales libre y la función de otros componentes del sistema antioxidante.

Consecuencias del metabolismo oxidativo del etanol en el microsoma

El consumo crónico de etanol involucra la actividad MEOS precedida por la CYP2E1 genera radicales libres de oxigeno con una de los mecanismos antioxidantes ejerciendo su acción toxica a traves de metabolitos intermedios cuya síntesis esta acelerada en los alcohólicos crónicos, se el metabolismo de otros sustratos como anestésicos paracetamol y numerosos carcinógenos, esta es la razón de la mayor toxicidad en los alcohólicos

En los bebedores excesivos los depósitos hepáticos de vitamina A están disminuidos por que la degradación microsomica de la vitamina A esta acelerada. La vitamina A en dosis alta es hepatotoxica e induce fibrosis hepática.

La oxidación del etanol atreves de la isoenzima CYP21 carece de regimiento energético y por lo tanto genera ¨caloría vacías¨ en forma de calor. Ello explica que el consumo de grandes cantidades de etanol no se acompaña de una ganancia proporcional de peso.

Efecto del etanol sobre la estructura y función de las mitocondrias:

La mitocondria es la estructura diana en el daño hepatocitario inducido por el etanol, y es la primera que muestra alteraciones funcionales y morfológica.

La mitocondria es la fuente de energía celular y su lesión afecta su estructura donde sufriendo grandes alteraciones de la cadena de transporte de electrones de la fosforilacion oxidativa y de la síntesis de ATP todo ello reduce la capacidad de conservación de la energía.

Intoxicación alcohólica aguda

Patogenia: el etanol ejerce su acción sobre las neuronas del SNC al incorporarse a sus membranas, y desorganizando su estructura bilaminar, lo que altera la conformación lipidicoproteica y modifica las propiedades electro fisiológicas produciendo el efecto inhibidor sobre su funcionamiento.

En las primeras fases de la intoxicación alcohólica existe un estado de estimulo intelectual por la depresión ejercida de los sistemas inhibidores de la formación reticular que controla la actividad cortical.

A nivel cortical se ha comprobado la estimulación del efecto inhibidor del complejo receptor GABA-A por el consumo de etanol por modificación del microambiente lipoproteico de la membrana adyacente

Cuadro clínico

Con Alcoholemia de 50mg/dl los sujetos con tolerancia suelen mantener conductas normales, existen niveles de intoxicación no fijos según el nivel de Alcoholemia y la idiosincrasia del sujeto.

La intoxicación etílica aguda tiene 3 fases: Fase de excitación. Alcoholemia entre ‹ 50 mg/100 ml: puede haber ligera

incoordinación motora con cambios en su estado cíclico y emocional que consiguen no exteriorizar.

Alcoholemia entre 50-75 mg /100 ml: efecto ansiolítico, sensación de relajación, evidente incoordinación motora, alteraciones sensoriales. Conducir puede ser peligroso.

Alcoholemia entre 75-100 mg/ 100 ml: extroversión, conducir es decididamente peligroso.

Alcoholemia entre 100-150 mg/ 100 ml: cambio evidente del estado anímico y de la conducta. Descenso de la autocritica, ataxia incipiente.

Alcoholemia entre 150-200 mg / 100 ml: desinhibición, disartria, ataxia.

Fase de embriaguez Se alcanza con alcoholemias entre 200-300 mg /

100 dl. La disartria, con habla incoherente y entrecortada y la ataxia con incapacidad para caminar, intensa sensación vertiginosa, nauseas y vómitos frecuentes.

Fase comatosa Se alcanzan con alcoholemias que rebasan los

300mg∕dl, hay estupor creciente, incapacidad para la bipedestación, habla ininteligible y evolución hacia el coma con hipotermia, bradicardia e hipotensión, con paro respiratorio inminente, su duración no excede las 12 horas por lo que si se prolongara más tiempo habría que descartar trastornos neurológicos.

Resaca La diuresis hídrica, la irritación de la mucosa gástrica,

la vasodilatación craneal y la afectación muscular, producen un cuadro de cefalea, inestabilidad, sed intensa y mialgias, que dura varias horas.

Diagnostico biológico de abuso crónico del etanol

Criterios analíticos Elevación de la gammaglutamil

transpectidasa, elevación de la TGO Y la TGP, elevación de la transferina desialilada, elevación de la apoproteina 2.

Gracias por su Atención.