FARMACOLOGIA CLINICA

153

SIMPOSIOS, CONFERENCIAS Y MESAS REDONDAS

VARIABLES DURAS CONTRA VARIABLES INTERMEDIAS EN

ESTUDIOS FARMACOLOGICOS.

Dr. C, David García Barreto. Introducción Dr. Raymid García Fernández:

Los Estudios multicéntricos de Carvedilol en insuficiencia cardiaca.

Dr. Javier García Pérez-Velasco: Nuestra experiencia en el estudio multicéntrico

INVEST. Dra. Adiadna Concepción Milián:

La regresión de la hipertrofia ventricular izquierda electrocardiográfica con el tratamiento

farmacológico de la hipertensión arterial. Dra. C. Amalia Peix Gonzalez:

La droga para el diagnóstico. Viabilidad miocárdica.

Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular

En este simposio se pretende, mediante ejemplos mayormente derivados de nuestra experiencia, discutir las ventajas y desventajas de ensayos clínicos que emplean variables “duras” como mortalidad, infarto del miocardio no letal, accidente vasculoencefálico no letal, etc. y estudios que usan una variable intermedia como presión arterial, función endotelial, etc. Además se dará un ejemplo del uso de las drogas para el diagnóstico clínico en e estudio de la viabilidad micárdica, una variable determinante de la función postisquemica. Se parte de la condición de país pequeño y de escasos recursos económicos, en el que es muy difícil alcanzar una muestra poblacional grande que permita llegar a conclusiones estadísticas de variables duras, así como emplear una menor cantidad de medicamento para obtener resultados.

ENFOQUE TERAPÉUTICO DE LA CARDIOPATIA ISQUEMICA.

Lourdes Ramos Pérez*, Roxana Borroto

Regalado**, María Virginia Gómez Padrón***, María Luisa Herrera Torres****. *Especialista de segundo grado en

Farmacología. Facultad de Medicina Cmdte Manuel Fajardo.

**Especialista de segundo grado en Farmacología. Facultad de Medicina Finlay

Albarrán. *** Especialista de primer grado en

Cardiología. HCQ “Cmdte” Manuel Fajardo

****Especialista en Cardiología Intensivista. Servicio de Terapia Intermedia Polivalente

HCQ “Hnos Ameijeiras”. INTRODUCCION En las últimas 2 décadas se han producido importantes avances en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de trastornos trombóticos y otros trastornos cardiovasculares isquémicos. Las mejoras en biotecnología y en los métodos de síntesis han proporcionado nuevos fármacos anticoagulantes y antitrombóticos. Estos incluyen agentes tales como antitrombina, anti-Xa (anti-Xa) y agentes antiplaquetarios. Los péptidos sintéticos, los agentes antitrombínicos péptido-miméticos (Ej., argatroban), los agentes anti-Xa (Ej., DX9065a), los oligopéptidos (Ej., bivalirudin) y los agentes antitrombina recombinantes tal como hirudin y su derivado polietilenglicol (PEG-hirudin) son bien conocidos y ampliamente utilizados. Los fármacos antiplaquetarios sintéticos incluyen los bloqueadores del receptor del difosfato de adenosina (ADP) (Ej., ticlopidina y clopidogrel) y los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (GP) (Ej., eptifibatide, tirofiban). En este trabajo nos referiremos a algunos de estos grupos y a otros medicamentos también utilizados en el tratamiento de la cardiopatía isquèmica. La Trimetazidina”. Es un fármaco antianginoso de administración oral, que aumenta la tolerancia celular ante la isquemia mediante la preservación de la homeostasis celular. En teoría, esta actividad citoprotectora debería limitar la perdida de miocitos durante la isquemia en pacientes con angina de pecho. En estudios realizados los efectos antiisquémicos en relación a otros antianginosos no se acompañan de alteraciones en determinantes hemodinámicas del consumo de oxígeno, tales como la frecuencia cardíaca, la tensión arterial sistólica y el producto frecuencia-presión. La trimetazidina puede mejorar la función ventricular izquierda en pacientes con cardiopatía isquémica crónica y en los que sufren períodos agudos de isquemia, cuando se someten a angioplastia coronaria trasluminal percutánea. Los estudios clínicos han revelado que la administración oral de 20 mg diarios de trimetazidina, tres veces al día, reduce la frecuencia de episodios anginosos y el uso de nitroglicerina al tiempo que aumenta la capacidad de ejercicio cuando se emplea en monoterapia en pacientes con angina. Sus efectos clínicos son prácticamente similares al de 120 a 160 mg diarios de propanolol y a diferencia de este no afecta el producto frecuencia-presión durante el ejercicio máximo ó el reposo. El tratamiento complementario con 60 mg de trimetazidina, disminuye la frecuencia de crisis anginosas, el consumo de nitroglicerina y mejora la capacidad al esfuerzo en pacientes con angina de pecho no controlada suficientemente con los antianginosos convencionales y parece ser más eficaz que el dinitrato de isosorbida, en dosis de 30 mg al día, cuando se utiliza como tratamiento complementario en angina mal controlada con 120 mg de propanolol. La trimetazidina es un fármaco antiisquémico eficaz y bien tolerado que además de proporcionar un alivio sintomático y una mejoría funcional, tiene una acción citoprotectora durante la isquemia , es adecuado para la utilización inicial como monoterapia en pacientes con angina de pecho, y por su diferente mecanismo de acción, como tratamiento aditivo en los pacientes que presentan síntomas no controlados suficientemente con nitratos, beta bloqueadores ó anticálcicos. Heparina no fraccionada y heparinas de bajo peso molecular. La heparina no fraccionada (HNF) [bovina, porcina, ovina] y sus sales representan la primera generación de compuestos heparínicos. La segunda generación está representada por

154

las heparinas de medio y bajo peso molecular (HBPMs), mientras que la tercera generación incluye las heparinas modificadas químicamente, los derivados de heparina, las formulaciones orales de heparina y los heparinomiméticos sintéticos obtenidos mediante biotecnología. Uno de los mayores avances en este área es la síntesis del pentasacárido de heparina y sus derivados, que representan los análogos de la secuencia de unión heparina-antitrombina III (AT-III). Se han sintetizado, además, conjugados químicos del pentasacárido (incluyendo derivados de anti-Xa y derivados de anti-IIa [aIIa]). La rotura de la placa arteriosclerótica, con la generación resultante de trombina, activación plaquetaria y formación del trombo, constituye la base de la patogenia de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q. La inhibición con heparina de la producción y actividad de la trombina es, por tanto, un abordaje terapéutico racional de estas entidades. En este sentido, en la Fifth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy se recomienda, con un grado de evidencia A1, que los pacientes hospitalizados con angina inestable deben ser tratados, además de con aspirina, con heparina no fraccionada (HNF) durante al menos 48 h o hasta que el dolor se resuelva. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), específicamente enoxaparina y dalteparina, se consideran alternativas válidas a la HNF, si bien con un grado de evidencia A2. Recientemente, en las Guías de Actuación Clínica de la Sociedad Española de Cardiología, la utilización de HNF durante al menos 48 h, así como las HBPM enoxaparina y dalteparina, ha merecido una recomendación de clase I. La recomendación para nadroparina es de clase IIa. Estas recomendaciones se refieren al tratamiento de la angina inestable y el infarto sin onda Q en la fase aguda. Con respecto a la fase prolongada, la única HBPM que se menciona es dalteparina y la recomendación es de clase III.Los ensayos clínicos a gran escala con HBPM han concluido que dalteparina es superior a placebo, mientras que no se ha podido demostrar la superioridad de este fármaco frente a HNF, al igual que en el caso de nadroparina. Sin embargo, según los resultados de los estudios ESSENCE y TIMI 11B, enoxaparina parece ser más eficaz que dalteparina y nadroparina. Las HBPMs son consideradas en este momento como los fármacos de elección en la profilaxis postquirúrgica de la trombosis venosa profunda (TVP) y en el manejo de los síndromes coronarios agudos (SCA). Ensayos clínicos adicionales evidencian que las HBPMs son eficaces en otros trastornos como el ictus isquémico y trombótico enfermedad arterial periférica, cáncer, transplantes, sepsis y trastornos inmunológicos, trastornos inflamatorios y complicaciones trombóticas asociadas a embarazo y vejez, así como en el manejo de la fibrilación auricular, Más recientemente, han sido evaluadas como anticoagulantes en cirugía percutánea. Las fracciones de BPM muestran principalmente actividad anti-Xa y producen un efecto prolongado. No es solamente la biodisponibilidad de estos agentes mucho más alta que la de la heparina, sino que la duración de su acción es también mayor. Adicionalmente, las HBPMs presentan perfiles de toxicidad más favorables, evidenciados por una menor incidencia de sangrado y osteoporosis así como un menor potencial para causar trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y síndrome trombótico asociado a TIH. Inhibidores directos de la trombina El papel crucial de la trombina en la patogenia de la trombosis hace que la inhibición de la misma, mediante inhibidores sintéticos o recombinantes, constituya en la actualidad una de las vías más importantes de investigación en el tratamiento de los procesos trombóticos, La hirudina inactiva específicamente la trombina formando con ésta un complejo irreversible. Una vez formado el complejo

trombina-hirudina las funciones proteolíticas del enzima quedan bloqueadas. Así, la hirudina previene no sólo la coagulación del fibrinógeno, sino también otras reacciones hemostáticas catalizadas por la trombina, tales como la activación de los factores V, VIII y XIII. La hirudina inhibe también la unión de la trombina a la trombomodulina endotelial, lo que provoca una reducción de la activación de la proteína C. La enzima, una vez unido a la hirudina, pierde su capacidad de inducir la agregación y reacción de liberación plaquetar, así como la síntesis de tromboxano A2. A la vista de estos datos, y desde un punto de vista teórico, la hirudina no tiene la mayoría de los inconvenientes de la heparina que hemos citado anteriormente. Concretamente actúa únicamente sobre la trombina, no necesita cofactor, inactiva la trombina unida al coágulo, no se une a proteínas plasmáticas ni a proteínas liberadas de las plaquetas o de las células endoteliales, no interacciona con el endotelio y no induce trombocitopenia. Sólo quizá precise algún tipo de monitorización de laboratorio y sigue siendo necesaria su administración por vía parenteral. Antiagregantes plaquetarios. IGP IIb/IIIa. El reconocimiento inicial de la pared vascular dañada por parte de las plaquetas comporta la adhesión, expansión de la plaqueta en la superficie y agregación con otras plaquetas para formar el trombo blanco. La activación de las plaquetas expone el receptor GP IIb/IIIa que permite su unión con el fibrinógeno, fibronectina y factor von Willebrand, todo esto provoca cambio de forma de la plaqueta y secreción de su contenido granular. Los antiagregantes plaquetarios actúan a diferentes niveles, de hecho el Acido acetilsalicílico bloquea la formación de Tromboxano A2, mediante la inhibición de la ciclooxigenasa; las Tienopiridinas ( Ticlopidina y Clopidogrel) actúan bloqueando la agregación inducida por ADP. Enfatizamos en el uso de modificadores de la respuesta biológica que ha alcanzado el área clínica; el anticuerpo monoclonal 7E3 anti IIb/IIIa (Abciximab) ha demostrado beneficio en el bloqueo de la función plaquetaria. Se han ensayado en el manejo de la angina inestable (AI) e IMA, fármacos como Integrilina, Lamifibán, Tirofibán por vía endovenosa y añadidos a la Heparina y ASA como terapia coadyuvante. Integrilina: El estudio PURSUIT incluyó a 10, 948 enfermos con Síndrome Coronario Agudo ( SCA), demostró disminución significativa en la incidencia de muerte e infarto; la efectividad fue mayor en pacientes de alto riesgo. Tirofibán: El estudio PRISM-PLUS ( 1915 pacientes con AI de alto riesgo) aleatorizó a Tirofibán, Heparina ó Tirofibán más Heparina. Este fármaco demostró disminución absoluta en la incidencia de eventos isquémicos siempre acompañada de Heparina y ASA. El estudio PRISM no demostró un beneficio similar. Lamifibán: En el estudio PRAGON, en búsqueda de la dosis de este fármaco por vía endovenosa no se observó diferencias significativas a favor del tratamiento activo a los 30 días. Se sugiere en el manejo terapéutico de AI e IMA sin elevación del ST el uso de Integrilina y Tirofibán en pacientes sometidos o no a Angioplastia Coronaria Trans-percutánea(ACTP). BETABLOQUEADORES: El tratamiento con betabloqueadores a largo plazo ha reducido significativamente la mortalidad súbita y total en pacientes con cardiopatía isquémica o que han sufrido infarto del miocardio. Son numerosos los bloqueadores beta adrenérgicos que están disponibles a nivel mundial; en los Estados Unidos están aprobados 14 formas genéricas:

155

atenolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, carteolol, esmolol, metoprolol, nadolol, pindolol , penbutolol, propranolol, sotalol y timolol. Otros como el alprenolol, bevantolol, delevalol, oxprenolol, etc están disponibles en otros países. Los agentes posiblemente más estudiados y que tipifican las tres principales categorías de betabloqueadores son el propranolol, atenolol, metoprolol y carvedilol. El propranolol representa la variedad no vasodilatadora, no cardioselectiva, el atenolol y metoprolol representan los betabloqueadores cardioselectivos y el carvedilol pertenece a la categoría de vasodilatadores no cardioselectivos. La selección del betabloqueador en la cardiopatía isquémica y el infarto del miocardio debe basarse en la cardioselectividad, en la presencia o no de actividad simpaticomimética intrínseca (ASI), en el efecto reductor de la pos-carga debido al bloqueo α1 y en la acción antioxidante.. La utilidad de los betabloqueadores en la angina de pecho está dada por su capacidad de reducir la demanda de oxígeno del miocardio al inhibir el aumento de la frecuencia cardíaca y la contractilidad que se produce en respuesta a la estimulación adrenérgica. Esto apoya su uso como tratamiento de primera línea en la angina estable. También en los pacientes que han sufrido infarto del miocardio (IM), los betabloqueadores disminuyen la incidencia de reinfarto y la mortalidad. En un metaanálisis en que se revisaron los resultados de 31 ensayos clínicos controlados que emplearon propranolol, atenolol, metoprolol y timolol a largo plazo luego del infarto del miocardio se comprobó una reducción de la mortalidad en los ensayos que usaron betabloqueadores no cardioselectivos como el propranolol y el timolol y una tendencia a aumentar la mortalidad con aquellos agentes con ASI. Los estudios CAPRICORNIO y COPERNICO realizados en Europa han mostrado que el carvedilol, betabloqueador de uso reciente (1997), administrado a corto plazo en pacientes con IM y disfunción del ventrículo izquierdo disminuyó la morbilidad y mortalidad de causa cardiovascular y no cardiovascular. En los primeros estadios del IM el uso de betabloqueadores beneficia ostensiblemente a aquellos pacientes en los que los resultados de la trombolisis no son óptimos; en este estadio se recomienda administrarlos por vía endovenosa. Se ha demostrado además que estos medicamentos reducen en un 43 % la incidencia de muerte súbita luego de IM, los fármacos estudiados en este caso fueron propranolol, timolol, metoprolol y bisoprolol. El proceso de remodelado cardíaco es una consecuencia negativa a largo plazo en los pacientes que sufren IM. Los betabloqueadores en combinación con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II (IECA) evitan este proceso. En este sentido se ha comprobado el efecto beneficioso del carvedilol, atribuyéndolo a que el medicamento inhibe el factor de crecimiento derivado de las plaquetas que está involucrado en la fibrosis miocárdica. Se estudió también la influencia del tratamiento con betabloqueadores en la cirugía de revascularización coronaria, observándose un aumento de la supervivencia durante el primer mes luego de la cirugía en los pacientes tratados con betabloqueadores antes, durante y en el pos-operatorio con respecto a los que no usaron betabloqueadores. Otras ventajas encontradas en este estudio fueron un menor tiempo de acoplamiento a ventilación mecánica y menos complicaciones renales. Se sugiere que estos resultados se deben a que los betabloqueadores inhiben la secreción de adrenalina disminuyendo el estrés operatorio. En los pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria los betabloqueadores disminuyen el riesgo de isquemia miocárdica silente, la cual es un importante predictor de mal

pronóstico en estos pacientes, sin embargo es un hábito bastante generalizado suspender el tratamiento betabloqueador luego de la cirugía coronaria en pacientes clínicamente asintomáticos. Otra consecuencia beneficiosa del empleo de betabloqueadores en la cirugía de revascularización coronaria es la reducción de la incidencia de accidente vascular cerebral (AVC), coma pos-operatorio, confusión y delirio en casi el 50% de los casos. Los betabloqueadores empleados en esta ocasión fueron metoprolol, atenolol y propranolol. El efecto protector cerebral se debe a que estos medicamentos disminuyen la posibilidad de fibrilación auricular, complicación común de la cirugía cardíaca la cual aumenta el riesgo de AVC. El estrés oxidativo contribuye a la progresión de la enfermedad en el daño miocárdico pos-reperfusión. El carvedilol tiene probadas propiedades antioxidantes que disminuyen este efecto. Se ha propuesto que uno de los mecanismos a través de los cuales los betabloqueadores disminuyen la morbilidad y mortalidad pos-infarto se basa en que inducen un estado de precondicionamiento isquémico, el cual está mediado en el corazón por los receptores α1 adrenérgicos. Al producirse bloqueo de los receptores β1 adrenérgicos se potencia el efecto estimulante de las catecolaminas sobre los receptores α1, lo cual estimula la entrada de glucosa a los miocardiocitos, así como la glucogenolisis, aumentando la concentración intracelular de glucosa, disminuyendo la acidez intracelular e inhibiendo la apoptosis o muerte celular por aumento de la proteina antiapoptótica Bcl-2. Este mecanismo intracelular explica el efecto cardioprotector de los betabloqueadores en los primeros estadios del IM donde se comprueba una reducción del área de infarto, de las arritmias y un mejor estado funcional pos-isquemia en los pacientes tratados en comparación con los no tratados. Finalmente, debemos mencionar algunos pacientes en los que el uso de betabloqueadores para todas las situaciones analizadas previamente puede ser peligroso, aunque no deletéreo. En este caso están los pacientes muy ancianos, aquellos con una baja fracción de eyección ventricular, con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, con Diabetes mellitus, hipotensión o bradicardia. No obstante, en todos estos casos en los que se han usado betabloqueadores también se ha comprobado una disminución de la morbilidad y mortalidad por enfermedad vascular coronaria.

BIBLIOGRAFÍA: 1. Nuttall SL, Toescu V, Kendall MJ, Lipman T. β

blockade after myocardial infarction. BMJ 2000; 320:581

2. http:\\www.harrisonsonline.com/ Betablockers. 3. Lancaster T, Moher M. Updating guidelines on stable

angina. BMJ 2001; 323: 1202. 4. Juilliere Y. CAPRICORN and COPERNICUS Studies.

Arch Mal Coeur Vaiss. 2002; 324:1475. 5. Lotze U, Heink S, Fritzenwanger M et al. Carvedilol

inhibits platelet-derived growth factor- induced signal transduction in human cardiac fibroblasts. J Cardiovasc Pharmacol. 2002; 39:576-89.

6. Gottlieb S. Improve bypass surgery survival rates. BMJ 2002; 324:1118.

7. Tane JH. β Βlockers protect brain during cardiac surgery. BMJ 2002; 324:1475.

8. Book WM. Carvedilol. A nonselective betablocking agent with antioxidant properties. Congest Heart Fail 2002; 8:173-77.

9. Salvi S. Protecting the myocardium from ischemic injury. A critical role for α1 adrenoceptors. Chest 2001; 119: 1242-49.

10. López B, Fernández-Ortiz A, Bueno H, Coma I, Lidón R, Cequier A et al. Guías de práctica clínica en la AI/

156

IMA sin elevación del ST. Rev Esp Cardiol, 2000; 53 (6):838-50.

11. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndroms. N Engl J Med 1998; 339: 436-43.

12. Javier Borja, Pere Olivella Heparina de bajo peso molecular en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST: angina inestable e infarto de miocardio sin onda QMed Clin (Barc) 2000; 115: 583-586

FARMACODEPENDENCIA: TERAPEUTICA BASADA EN EVIDENCIAS CIENTIFICAS.

Miriam Cires Pujol*,Elsie Freijoso

Santiesteban*,Ernesto Groning Roque** * Especialistas del Centro para el Desarrollo de

la Farmacoepidemiología ** Profesor Ttitular de Farmacología Facultad de

Medicina Miguel Enriquez INTRODUCCIÓN. Las consecuencias del uso de sustancias psicoactivas son acontecimientos relacionados con la salud, que deben estudiarse con métodos científicos y tratarse mediante enfoques humanitarios. El uso de sustancias psicoactivas, cualquiera sea su situación legal, es potencialmente nocivo para la salud. Desarrollo. Los servicios clínicos encargados de la atención a pacientes en fase de desintoxicación y rehabilitación por farmacodependencias deberán contribuir con su experiencia a la estandarización de los esquemas de tratamiento esenciales para estos casos. La tolerancia, la dependencia física y psicológica son elementos que caracterizan a la farmacodependencia. En modelos animales se ha observado que la autoadministración de opiáceos, cocaína, anfetaminas, nicotina y benzodiacepinas se asocia a una potenciación de la transmisión dopaminérgica en circuitos específicos de la corteza cerebral. Estos hallazgos sugieren la existencia en el cerebro de los mamíferos de una vía cerebral de recompensa que involucra a la dopamina. Las drogas que principalmente producen dependencia psicológica son la cocaína, la marihuana, las anfetaminas y los alucinógenos, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), y la 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA). Dentro de las que producen dependencia física se encuentran los opioides y el alcohol. Las benzodiacepinas son el pilar de la terapéutica para los pacientes que comienzan la abstinencia al alcohol. El método mas eficaz para tratar el síndrome de abstinencia de opiáceos es la sustitución con metadona. La intoxicación aguda de cocaína generalmente no necesita tratamiento, en casos de sobredosis lo más apropiado son las medidas de apoyo. Las respuestas sociales, que incluyen la política, la legislación, la participación comunitaria y la tradición, son fundamentales para la evolución y el desenlace de los problemas relacionados con el uso de psicoactivos y con su manejo terapéutico. Conclusiones. No se conocen a profundidad los factores que influyen en la iiniciación y continuidad del uso de sustancias. El uso de las evidencias científicas en el abordaje terapéutico de estos casos es una condición indispensable. Solo así se podrá lograr la eficiencia de estos servicios en bien de la comunidad que tanto los necesita.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Can Medication Successfully Treat Substance

Addiction? From Psychopharmacology Update. http://www.nice.org.uk. On line: 11/06/02

2. Substance abuse among older adults. Rockville (MD): U.S. Department of Health and Human Service, Public Health Service, Substance Abuse and Mental Health Services Adminsitration, Center for Substance Abuse Treatment; 1998. 173 p.

3. La cocaína: Abuso y adicción. Instituto Nacional sobre el abuso de drogas-Cocaina. URL: www nida.nih.gov. On line: 1/04/02.

4. Alonso Osorio MC. Efe ctos neuroquímicos de cocaína, alcohol y marihuana. En: Gómez Mendez P ed. Psicofármacos: Una ayuda para la atención de los problemas de salud mental. Colombia Ministerio de Salud. Fondo Nacional de Estupefacientes. Centro de Atención y Rehabilitación Integral en Salud; 1996. P 69-94.

5. Organización Mundial de la Salud. Comité de expertos de la OMS en Farmacodependencia. 30 Informe. Ginebra: OMS; 1998. Serie de Informes Técnicos: 873.

6. Holbrook AM,Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of acute alcohol withdrawal. CMAJ 1999 Mar 9 160: 5, 649-55.

7. National Institutes on Drug Abuse (NIDA) National Institutes of Health (NIH). Medicamentos de prescripción: abuso y adicción. URL: www.nida.gpv. Update on February 18,2002.

ENSAYOS CLÍNICOS EN NIÑOS: NECESIDAD Y/O DILEMA ÉTICO.

Dra. Mileidy García Luis, Lic. Ramón Ropero Toirac, Dra. Rosa Ma. Ortiz.

Sección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Oncología Y Radiobiología. Ciudad

de la Habana, Cuba.

DESARROLLO Los estudios farmacológicos en niños están limitados por consideraciones metodológicas, éticas y regulatorias que no se observan de igual manera en los estudios que se realizan en adultos. Esto hace que los niños se consideren ¨Huérfanos Terapéuticos¨(1). Sin embargo, es imperativo que los niños tengan igualdad en el acceso a los avances en la terapia farmacológica. Teniendo como punto de partida estas cuestiones, se realiza una amplia revisión de la bibliografía existente acerca de este tema tan controversial en la actualidad. A pesar de que la no realización de ensayos clínicos en pacientes pediátricos se ha basado a menudo en el deseo de proteger a los niños de los riesgos de experimentación, la mayoría de las drogas que usan los pediatras no están avaladas por estudios en la población infantil que justifiquen su efectividad y asegure un uso seguro, por tanto, muy a menudo se recetan medicamentos a los niños fuera del marco de la autorización de puesta en el mercado y que, dada asimismo la escasa disponibilidad de datos en materia de farmacovigilancia pediátrica, la seguridad de su utilización en niños no puede estar suficientemente documentada por los estudios de vigilancia posteriores a la comercialización,

157

de manera tal que el uso de esta forma debería ser considerado como experimentación (1). La necesidad de desarrollar terapias potencialmente valiosas para pacientes pediátricos debería contrapesarse con la necesidad de protegerles de ensayos inútiles con medicinas que quedan abandonadas en medio del proceso de desarrollo del medicamento. Es bueno señalar que los niños no son adultos pequeños y que presentan especificaciones farmacocinéticas, farmacodinámicas, necesidad de formas galénicas apropiadas así como que en ellos se observan patologías propias de su edad, por otra parte, la población pediátrica responde a las drogas y productos biológicos de una forma diferente a como lo hacen los adultos, de manera tal que se ha comprobado que los estudios llevados a cabo con adultos no suministran información adecuada sobre la toxicidad en los niños (11). Entre las dificultades metodológicas para realizar estos estudios en esta población se encuentran, entre otras, que la población pediátrica está formada por un grupo heterogéneo de pacientes (neonatos, niños y adolescentes), y que a su vez cuando es afectada con ciertas enfermedades suele ser siempre más pequeña en relación con la adulta, por otra parte el reclutamiento de los sujetos lleva implícito la obtención del consentimiento informado de niños y padres, donde ambas partes deben ser informados para concederlo, así como el asentimiento en los niños donde este último sea aplicable, además en los estudios con niños con frecuencia se hace difícil la determinación de las variables de estudio así como de las dosis adecuadas de medicamentos ya que se hace necesario tener en cuenta los cambios que ocurren durante el crecimiento y desarrollo en esta etapa de la vida (11). Las investigaciones clínicas en los niños, a diferencia de los adultos, han sufrido el impedimento de su generalización por la carencia de capacidad de decisión de aceptar responsable y voluntariamente los riesgos de ensayos terapéuticos con beneficios inciertos o con un bien común. Los investigadores han tratado de encontrar una posición de balance en las investigaciones que se enfocan a la promoción del bienestar y la oportunidad terapéutica de los niños y vigilar por la protección de la beneficencia e intereses de los mismos. Para poder utilizar en niños los avances terapéuticos permitiéndoles la mejor asistencia posible con la seguridad de no infringirles efectos perniciosos a corto o largo plazo, es necesaria la investigación pediátrica. No aplicarla conlleva a que se extrapolen los efectos del adulto sin considerar la información adecuada sobre efectos negativos o positivos o de la toxicidad en los niños, o quede lo contrario, no haya una búsqueda de una asistencia óptima en esta población (2). Los principios éticos de las investigaciones en humanos son: ♦ Respeto por las personas. ♦ Beneficencia. ♦ Justicia. ♦ Veracidad. Teniendo en cuenta tales consideraciones éticas, y por el hecho de que los niños constituyen una población particularmente vulnerable y como tal necesitan una protección adicional contra la exposición a riesgos y violación de sus derechos, los estudios farmacológicos en los niños tienen limitaciones que no se ven en los adultos. Y como es imperativo que los niños tengan igualdad en el acceso a los avances en terapia farmacológica, dos enfoques principales han determinado las concepciones al respecto (8). Uno, conocido como "No consecuencialista", que está determinado por los contenidos del Código de Nuremberg y de la Declaración de Helsinki, en las cuales no

importa el beneficio social anticipado al priorizar la protección del sujeto en base a la capacidad de participar en la investigación mediante el consentimiento informado. De ello se deriva que se excluya a todas las personas incapacitadas de asentir, como son los niños, privándolos de la participación en estudios importantes y seguros que permitan el avance del conocimiento científico o proporciones un beneficio terapéutico para ellos (12) (13). Además, origina el problema de clasificar los estudios en terapéuticos y no terapéuticos, lo cual puede ser engañosa, arbitraria y crear falsas expectativas. El otro enfoque, conocido como "Consecuencialista" determina si la investigación propuesta tiene un balance aceptable de beneficios y riesgos probables para los sujetos y la sociedad. Sus argumentos reguladores están fundamentados en el Informe Belmont, las Regulaciones Federales de EUA, el Acta de Modernización de la FDA y la Conferencia Internacional de Armonización (8) (15) (5). La aprobación de una investigación clínica en niños, según este enfoque, se basa en los hallazgos de una Junta de Expertos o del Comité de Etica de las Investigaciones (CEI) de que los sujetos se han seleccionado correctamente y que los riesgos son mínimos y razonables con relación a los beneficios anticipados al sujeto o a la sociedad (4). A pesar del avance logrado, este enfoque proporciona escasas guías sobre cómo lograr el balance beneficio-riesgo, qué constituye el riesgo de daño y qué beneficio es el esperado, y es imprecisa al definir el menor incremento sobre el riesgo mínimo. Por ende, no establece un límite superior del riesgo del daño o de inconveniencia a los sujetos niños, al fundamentarse en la definición de “riesgo mínimo”, que es muy relativo según el medio en que se desenvuelve el sujeto (8). A diferencia del Código de Nuremberg y de la Declaración de Helsinki, no establece una línea divisoria definida entre la investigación aceptable y la no aceptable, ni tampoco un umbral único o sencillo de evaluación del riesgo del daño (9). Por otra parte, la estrategia consecuencialista fracasa en resolver el problema ético de cómo promover los mejores intereses de los sujetos infantes, por lo cual persiste aún el dilema ético de los niños como sujetos en los ensayos clínicos. L. Kopelman propone que para lograr una optimización del enfoque consecuencialista se tenga en consideración la mejoría de los estándares de estimación del riesgo, rechazar un utilitarismo o beneficio crudo, identificar y justificar los criterios normativos y morales y reconocer los umbrales extra-reguladores y los deberes deontológicos y no negociables de los niños (8). No obstante, luego de la publicación de las Reglas Pediátricas en 1998, las cuales exigen que la aplicación de los nuevos medicamentos aprobados por la FDA debe incluir los estudios realizados en la población pediátrica, excepto que dicho organismo no considere importante o necesario tales ensayos en esta población, se han incrementado los ensayos clínicos en los niños. Hasta el momento existen 303 solicitudes de estudios pediátricos propuestos con drogas de diferentes clasificaciones farmacológicas y 242 solicitudes escritas emitidas por la F.D.A. (15) De otra parte, es imprescindible contar con propuestas adecuadas y medidas normativas armonizadas internacionalmente, en materia de investigación clínica, teniendo en cuenta los aspectos éticos de los ensayos clínicos en niños, para lograr que los medicamentos que han sido aprobados o aquellos en fase de aprobación para su comercialización para los niños se adapten plenamente a sus necesidades específicas. Es necesario además, la formación de investigadores en esta área específica de la investigación clínica, así como poder contar con la opinión de un Comité de Ético de investigación clínica dotado de

158

conocimientos no-solo de investigación científica sino también con una competencia en pediatría importante. REFERENCIAS BILIOGRAFICAS 1. Arquedas O, Mohs E: La nueva ¨Regla Pediátrica¨ y los

Ensayos Clínicos Controlados. Acta Médica Costarricense. Vol. 43 No.3, pp 1-2, Enero-Marzo 2001.

2. Borrella L: Pediatric study of medicines becomes mandatory. Nature Medicine 6, 1069 (01 Oct 2000) DOI: 10.1038/80367.News.Regulations USFDA 2 Dec/2000.

3. Editorial: The perils of paediatric research. Lancet 353: 685, 1999.

4. Federación Farmacéutica Internacional, Declaración de principios de la FIP investigación farmacéutica en pacientes pediátricos. 2001.

5. ICH Armonized Tripartite Guideline. Clinical Investigation of Medical products in the Pediatric Populations ICH Process. July 2000.

6. Kauffman R, E: Clinical research involving children. Bioethics Forum Winter, 16 (4): 45-6 2000.

7. Kauffman R, E: Clinical trials in children: problems and pitfalls. Paediatric Drugs, Dec 2000.

8. Kopelman, L.M: Children as Research Subjects: A Dilemma. Journal of Medicine and Philosophy.Vol. 25, No.6 745-764, 2000.

9. Levine, R.J: The need to revise the Declaration of Helsinki. The New England Journal of Medicine 341(7), 531-4, 1999.

10. Lynn T, S: Randomized Clinical Trials in Infancy: Methodologic Issues. Semin Neonatol 6 (5) 393-401, Oct 2001.

11. Smyth R, L: Research in children: ethical and scientific aspects. Lancet 354 (suppl II): 21-24 1999.

12. Smyth R, L: Research with children. Paediatric practice needs better evidence gained in collaboration with parents and children. BMJ 322: 1377-1378, June 2001

13. Tattersall M, H: Examining informed consent to cancer clinical trials. Lancet 358. 1742-3 2001.

14. Unión Europea. Resolución del Consejo relativa a los medicamentos para usos pediátricos. Diciembre 2000.

US Code of Federal Regulations Title 45 CFR Part 46. Amendments to the Public Helth Service Act.

LA GESTIÓN DE PROYECTOS EN LA UNIVERSIDAD MÉDICA

Mayra Álvarez Corredera, Carmen Regina Victoria García Viniegras, Bárbaro Pérez Hernández.

Facultad de Ciencias Médicas "General Calixto García", Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana.

INTRODUCCIÓN Hasta hace unos pocos años la actividad científica en nuestra Universidad, y nuestro país en general, era concebida como la elaboración de un protocolo de investigación, la ejecución del trabajo y su posterior análisis de resultados, elaboración de informe final y presentación en eventos científicos o publicación en revistas científicas.

Generalmente la causa de una investigación eran las lagunas en el conocimiento científico. El desarrollo de los sistemas de Ciencia y Tecnología en el mundo y el propio desarrollo científico de nuestro país, hicieron posible el surgimiento de un organismo de la administración central de nuestro estado cubano que se ocupara de regir la actividad de la Ciencia y la Tecnología a escala Nacional y acorde a las exigencias del mundo contemporáneo. Este es el Ministerio de Ciencia Tecnología y Medio ambiente de Cuba. La Ciencia y Tecnología en el campo de la Salud ha recibido también las renovadoras orientaciones de este Ministerio (CITMA) y ha establecido el sistema de Ciencia e Innovación tecnológica en la Salud. Entre los componentes de este sistema el proyecto ocupa el lugar central. El adecuado control de los proyectos, su promoción, su correcta ejecución, el logro de sus objetivos se han convertido, en sí mismos, como en una ciencia que hay que conocer y saber aplicar. De eso se trata, en definitiva, la gestión de proyectos. DESARROLLO El proyecto es la unidad lógica de ejecución en la esfera de la actividad Científico-Técnica; es su célula básica. La aplicación de las técnicas de gestión en apoyo a procesos de ciencia y tecnología posee una importancia vital para llevar a feliz término un proyecto. En la gestión se identifican las necesidades y oportunidades tecnológicas y se planifican, diseñan e implementan soluciones científicas o tecnológicas a los problemas de un campo particular del saber, en nuestro caso las ciencias farmacéuticas. La capacidad de seleccionar, negociar, adaptar y modificar una tecnología requerida en función de la proyección competitiva de la entidad (empresa o Universidad), forma parte de la gestión de proyectos. Se expresa como el proceso de organizar y dirigir los recursos disponibles, tanto humanos como técnicos y económicos, con el objetivo de aumentar la creación de nuevos conocimientos, generar ideas que permitan obtener nuevos productos, procesos y servicios o mejorar los existentes y transferir esas mismas ideas a las fases de fabricación y comercialización(1} La gestión de proyecto tiene entre sus objetivos la adecuada elaboración y oportuna presentación del proyecto, la búsqueda de oportunidades de financiamiento, el saber identificar salidas específicas y las condiciones para llevar a la práctica social esas salidas o beneficios. También el adecuado balance entre inversión y beneficios, la obtención de aprobación por parte de financistas y clientes, la adecuada administración de los recursos materiales y humanos y la simultaneidad con otros intereses de formación académica. El proyecto suele acompañarse de una contratación entre la entidad o entidades ejecutoras y sus usuarios, clientes o consumidores, pudiendo ser éstos últimos organismos gubernamentales, empresas privadas cubanas, mixtas o extranjeras, organizaciones internacionales. El contrato económico es un instrumento fundamental del planeamiento de un proyecto por cuanto define las tareas y las etapas o plazos de ejecución, las salidas productivas específicas, el precio del proyecto y sus formas y condiciones de pago, entre otros aspectos. Esto permite, a nivel de cada proyecto, la conciliación entre tareas y recursos. La gestión de proyectos incluye el monitoreo de las actividades a todo lo largo del ciclo de vida de los mismos.(2} La gestión de un proyecto puede ser considerada como un negocio, por lo que se necesita una visión del negocio, entendida como una concreción de la visión corporativa en un negocio específico. Debe contener una amplia descripción de los productos, mercados y cubrimiento

159

geográfico, así como de las capacidades específicas de la unidad que le darán ventaja competitiva en el negocio. La gestión de proyectos debe acompañarse de la llamada vigilancia tecnológica que debe mantenerse en el tema de trabajo de cada proyecto. Se entiende la vigilancia tecnológica como el conjunto de acciones y procedimientos que permite a la empresa captar sistemáticamente la información que se genera en su entorno sobre aspectos científicos y tecnológicos, sobre todo de aquellos que tienen relación más directa con sus productos y tecnologías. Esta información debe ser sistematizada, clasificada y analizada, por lo que se le denomina inteligencia tecnológica. Cuando incluye vigilancia y análisis de mercados, de bolsas, suministradores, clientes y de toda la información externa necesaria para la empresa suele llamarse inteligencia corporativa o empresarial. En relación con la gestión de proyectos está también la gestión de la información y la gestión del conocimiento, entendida como sistema que organiza los flujos de información externos e internos y propicia la generación, apropiación, intercambio y uso de conocimientos necesarios para el incremento de la eficacia de las organizaciones.(3} Una adecuada capacitación de los profesores e investigadores dentro de nuestra Universidad Médica debe contemplar los siguientes objetivos y contenidos: Objetivo 1: Promover la elaboración de proyectos de investigación - desarrollo dentro del Sistema de Ciencia e Innovación Tecnológica en Salud (SCITS). El Sistema de Ciencia e Innovación Tecnológica en Cuba. El SCIT en la Salud. Los programas. El Plan de Ciencia e Innovación Tecnológica. El proyecto como unidad central de un Sistema de ciencia y Tecnología en la Salud. Propuesta de una guía funcional para la elaboración de proyectos aplicable a convocatorias nacionales e internacionales. El cliente y el financista.Los resultados. Los servicios científico–técnicos. Objetivo 2: Desarrollar la cultura económica en el trabajo de Ciencia e Innovación Tecnológica en Salud. Elementos básicos para el estudio de mercado necesario para concebir los productos del proyecto e identificar sus clientes. Presupuesto del Proyecto . Análisis económico y financiero del Proyecto, según el tipo de proyecto. Principales indicadores: Valor Actual Neto (VAN), Tasa Interna de Rentabilidad o Retorno (TIR), Punto de Equilibrio, Período de recuperación de los gastos de investigación, análisis costo-beneficio y análisis de sensibilidad. Flujo de caja del proyecto, egresos y los ingresos. Objetivo 3: Aplicar las estrategias de movilización de recursos para el trabajo de ciencia y tecnología. Cultura y Tecnología de proyectos. Movilización de recursos y Negociación. Formas y vías de obtención de recursos financieros. La colaboración Internacional para la movilización de recursos. Sistema de inteligencia para la movilización de recursos. Oportunidades, eventos científicos, encuentros de negociación. Objetivo 4: Gerenciar proyectos aplicando la información externa e interna de la organización. Definición, planeación y ciclo de proyectos. Diseños y salidas. Papel del cliente. Papel del financista. Etapas del proyecto. Tipos de proyecto. Proyectos de investigación e innovación. Características. Evaluación de proyectos. Cultura y tecnología de proyectos. Definición y aplicaciones. Lineamientos nacionales e internacionales, ingenierización. Objetivo 5: Desarrollar habilidades para la identificación, organización y realización de investigaciones realistas y confiables.

La innovación y la gestión tecnológica. La relación Universidad Empresa. Las estructuras de interfaces, características y funciones. Identificación del cliente y sus necesidades. El entorno. CONCLUSIONES Se hace necesaria una adecuada capacitación de profesores e investigadores de las Universidades Médicas con vistas a desarrollar profesionales académicos competentes en el campo de la Ciencia y la Tecnología en el campo de la Salud, acorde a las exigencias de nuestro mundo contemporáneo. BIBLIOGRAFIA 1. Faloh Bejerano R:Gestión del conocimiento,el mas valioso capital.Rev Ciencia Innovación y desarrollo 2001;6:31. 2. Mejía Osorio FJ:Planes de negocio.Conceptualización y procedimiento para elaborarlos.En:IMSOTEC,Mayo 2001. García Torres A:Planeación estratégica y Planeación tecnológica.Centro Universitario de Desarrollo.Santiago de Chile 1990.

CARTELES

ANTECEDENTES DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y SU TRATAMIENTO EN

PACIENTES CON ACCIDENTES VASCULARES ENCEFÁLICOS.

Alicia Zapata Martínez, Germán Vergel Rivera.

Facultad de Ciencias Médicas “ Enrique Cabrera”. Instituto Superior de Ciencias

Médicas de la Habana.

INTRODUCCION En Cuba la hipertensión arterial (HTA) es frecuente (28-32%) en mayores de 15 años 1 . Se sabe que la HTA (Presión arterial igual o mayor de 140/90) constituye el principal factor de riesgo para los accidentes vasculares encefálicos (AVE) y que favorece también la aparición de otras complicaciones cardiovasculares como el infarto agudo del miocardio (IAM), la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y la mortalidad cardiovascular en general 1 . Los AVE ocupan una de las primeras causas de muerte en Cuba desde hace más de 25 años. Un buen tratamiento y control de la presión arterial (PA) se dice repercute de forma clara en la disminución de la morbi-mortalidad por AVE 1. Los recursos económicos de que dispone el sistema nacional de salud son limitados y el objetivo de éste es brindar una atención óptima. Luego evaluar la calidad de la asistencia médica en los pacientes hipertensos, en atención primaria de salud (APS) es importante para la prevención de los AVE. Por esta razón nos propusimos identificar antecedentes de HTA en pacientes ingresados con el diagnóstico de AVE en el hospital Enrique Cabrera el que atiende las áreas de salud del municipio Boyeros. También fue de nuestro interés describir la frecuencia con que estos pacientes tenían tratamiento anti-hipertensivo y su cumplimiento e identificar los medicamentos antihipertensivos recibidos antes del ingreso por estos

160

pacientes y compararlos con los recomendados el la APS en nuestro medio. MATERIAL Y METODO Se realizó un estudio de utilización de medicamentos de consecuencias prácticas con elementos de indicación prescripción y de cumplimiento. Se incluyeron en el mismo pacientes con diagnóstico de AVE que ingresaron en el hospital general docente Enrique Cabrera durante el período del 7 de diciembre del 2000 al 7 de abril del 2001 y del 1ero de octubre del 2001 al 1ero de marzo del 2002. A partir de la hoja de admisión se identificaban diariamente los pacientes y eran entrevistados ellos, o en su lugar un familiar, aplicando un cuestionario previamente estructurado. A partir de estos datos describimos la presencia de HTA en los antecedentes patológicos personales y los medicamentos más empleados para el tratamiento de la misma en APS. Se identificaron los pacientes cumplidores o no del tratamiento farmacológico y no farmacológico, así como las principales causas de no cumplimiento. Se evaluaron, de acuerdo a un patrón de referencia previamente establecido, los fármacos utilizados para el tratamiento de la HTA (tratamiento previo al ingreso). También fue de interés describir el seguimiento de los pacientes hipertensos por su médico de familia a través de la frecuencia con que se les medía la presión arterial (PA). Definiciones operacionales. Variable principal: medicamentos administrados al menos 1 mes antes del ingreso. Se compara si los medicamentos más empleados coinciden con las recomendaciones del patrón de referencia. Patrón de referencia: Se confeccionó con las recomendaciones para el tratamiento de la HTA que aparecen en la Guía Terapéutica para la APS en Cuba y la Propuesta de protocolo de Terapéutica de la HTA en APS elaborada por los Drs. Juan Antonio Furones y Lázaro Silva del Centro para el Desarrollo de la Fármaco-epidemiología en Cuba (CDF) aparecido en material complementario editado y repartido en el “Curso sobre enseñanza de la Farmacología orientada a la solución de problemas terapéuticos” organizado por la Fundación Instituto Catalán de Farmacología, la Organización Mundial de la Salud y la Organización Panamericana de la Salud realizado en el Ministerio de Salud Pública del 6 al 10 de julio de 1998 en la Habana. RESULTADOS Y DISCUSION Se entrevistaron el 32.4% y el 64.8% de los pacientes que ingresaron con diagnóstico de AVE en cada etapa. Diversas causas impidieron entrevistar a todos los pacientes. El total de pacientes estudiados fueron 116. El 57.8% (67) hombres. Predominó la raza blanca en un 65.5% (76). 30 (25.9%) fueron menores de 65 años, 56 (48.3%) comprendidos entre 65 y 80 años y 30 (25.9%) mayores de 80 años. El 63.8% (74) de los pacientes estudiados residían en el municipio Boyeros. La mayoría 85.3% (99) fue diagnosticado como AVE isquémico, el resto hemorrágico. Fallecieron el 31.9% (37) de estos pacientes y se recuperaron sin secuelas 32 (27.6%). 91 pacientes (78.4%) tuvieron el antecedente de HTA, 24 no llevaban tratamiento, 28 el tratamiento era solo con fármacos, 1 paciente era tratado con medidas no farmacológicas y 38 tenían ambas formas de tratamiento. Es decir 66 tienen algún fármaco como única terapéutico o éste combinado con tratamiento no farmacológico como se

recomienda en la Guía Terapéutica para la APS en Cuba y en el protocolo ya mencionado. La monoterapia, opción que se dice es posible en la mayoría de los pacientes hipertensos 1 y protocolo.... estuvo presente en el 46.9% de los pacientes tratados con fármacos (31) y la politerapia en 29 (43.9%). En 6 de los pacientes que se recogió llevaban tratamiento con fármacos, no se pudo precisar los mismos. Uno de los pacientes con monoterapia refirió tratamiento antihipertensivo con meprobamato, fármaco ansiolítico sin utilidad en el tratamiento de la HTA. Tabla 1. Medicamentos usados en Monoterapia.

Grupo de medicamentos

No. (%) Fármaco usado

B-Bloqueadores 1 3.2 Atenolol (1)

Diuréticos 9 29 Clortalidona (7) Hidroclorotiacida (2)

IECA 11 35.5 Captopril (11) Vasodilatadores

8 25.9 Nifedipina (8)

Otros 2 6.4 Metildopa (1) Meprobamato (1)

En las tablas 1 y 2 aparecen la fármacos utilizados en mono y politerapia. A pesar de que en los patrones de referencia empleados los beta bloqueadores y los diuréticos son los fármacos de elección para el tratamiento de la HTA, tanto en mono como en terapia combinada, los primeros están escasamente representados en este grupo de pacientes estudiados sobre todo en los tratados con monoterapia. Esto no concuerda con lo recomendado, más que las enfermedades asociadas como el asma bronquial, que es una contraindicación, solo la presentaron como enfermedad asociada 5 pacientes del total entrevistados. Tabla 2. Medicamentos usados en Politerapia.

Grupo de medicamentos

No. (%) Fármaco usado

B-Bloqueadores 9 31 Atenolol (6) Propranolol (3)

Diuréticos 33 100

Clortalidona (21) Hidroclorotiacida (5) Espirinolactona (3) Furosemida (4)

IECA 14 48.3 Captopril (14)

Vasodilatadores 9 31 Nifedipina (9) Llama la atención que a pesar de las críticas al uso de la nifedipina en el tratamiento de la HTA, que han sido ampliamente divulgadas en nuestro medio entre los médicos de APS 2 , un número importante de nuestros pacientes llevaban tratamiento con este fármaco, del que solo recientemente han aparecido estudios serios que reconocen disminuye la mortalidad por AVE pero que señalan un incremento del riesgo de cardiepatía isquémica y de ICC 3,4 . Predominaron los pacientes no cumplidores del tratamiento, tanto del tratamiento farmacológico (51.8%) como del no farmacológico (74.4%) y la principal causa de no cumplimiento fue la poca preocupación de los pacientes. Esto coincide con otros estudios 5 pero no hay dudas de que identifica un área de trabajo para el médico de APS. Poco más de la mitad de los pacientes estudiados que conocían ser hipertensos no se les medía la PA al menos trimestralmente, como aparece recomendado en el protocolo al que hemos hecho referencia (54.9%). Es decir el aspecto

161

referente al seguimiento del paciente en el área de salud evaluado por este aspecto resultó ser deficiente. Luego tanto la educación de los pacientes en el cumplimiento de los tratamientos, como el seguimiento de los pacientes con HTA y la selección e individualización de la terapéutica pueden ser aspectos a mejorar en la atención brindada a pacientes hipertensos en APS en aras de brindar una mejor asistencia médica. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1-Cires M, Vergara E y colaboradores. Guía Terapéutica para la APS en Cuba. Editorial J. Martí. La Habana 1995:59-74. 2-Anónimo. Bloqueadores de los canales de calcio: Novedades sobre su (in) efectividad e (in) seguridad. Boletín de información terapéutica para la APS. No.8, marzo-abril de 1998. 3-BPLT Trialists collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonist and others blood pressure-lowering: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356:1955-64. 4-Pahor M, Psaty BM, Alderman NH, Applegate WB, Cavassini C, Furberg CD. Heath outcomes associated with calcium antagonist compared with other first-line anti-hypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000;355:1949-54. 5-Vergel G, Zapata A, Cruz Maria A, Vergara E, Gutierrez JL, Hernández M . Cumplimiento del tratamiento antihipertensivo por pacientes hipertensos dispensarizados en dos Municipios de Ciudad de la Habana. FAREP 2.Rev Cubana Med Gen Integr1995;11(2):150-56.

EVIDENCIAS CLINICAS DEL PROBABLE EFECTO

ANTIINFLAMATORIO DE DOS PREPARADOS DE TEOFILINA DE

ACCION SOSTENIDA.

Arlette Linares Borges*, Yaquelín Martínez Chávez, Liset Jiménez Fernández, Pedro M.

Milián Vázquez, Juan M. Chala Tandrón, Higinio Alemán Aguilar,

Jesús M. Rodríguez Muñiz Universidad Médica de Villa Clara, Santa

Clara, Cuba. e-mail: arlette@capiro.vcl.sld.cu

INTRODUCCION La teofilina es un medicamento broncodilatador, sin embargo estudios experimentales sugieren que posee efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores pues regula la respuesta de células que participan en dichos procesos probablemente por inhibición de las isoenzimas III y IV de la fosfodiesterasa. Son numerosos los trabajos que evidencian los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de la teofilina y son múltiples los mecanismos de acción propuestos1,2,3,4,5. En algunos reportes se describe su tendencia a controlar el incremento inducido por alergenos de las subpoblaciones linfocitarias, fundamentalmente CD4+

y CD8+, y a disminuir la expresión de interleukina 4 (IL-4)1,2, en otros se aborda su capacidad de inducir apoptosis de células inflamatorias. Se plantea también, que al inhibir la isoenzima 4 de la fosfodiesterasa, es capaz de bloquear la activación de células inflamatorias, y que puede alterar el número de células, fundamentalmente neutrófilos y eosinófilos, por un mecanismo mediado por leucotrienos B-4.

Se ha planteado que previene el influjo de eosinófilos y células T en la respuesta asmática tardía, y que favorece la producción de interleukina 10 (IL-10), que es antiinflamatoria. Se ha comprobado “in vitro” que la teofilina tiene un efecto celular específico sobre las células del músculo liso vascular -ya que aumenta la expresión de receptores beta2 vasculares, cuya activación previene el aumento de la permeabilidad vascular- y que tiene acción protectora directa sobre dichas células contra la acción nociva de péptidos inflamatorios. El estudio se propuso evaluar la repercusión sobre el componente obstructivo e inflamatorio bronquial de dos preparados de teofilina de acción sostenida en un grupo de pacientes asmáticos moderados y severos en intercrisis. MATERIAL Y METODO EL estudio se realizó en la consulta provincial de asma bronquial del Hospital Universitario “Celestino Hernández Robau” de Santa Clara desde Septiembre de 1996 a enero de 1997 y desde septiembre de 1997 a enero de 1998 con ARISTEGUI 300 mg y desde septiembre 1999 a enero 2001 con TEOCEN 200 mg. Los pacientes asistieron a 5 consultas, una vez por semana durante 5 semanas ininterrumpidamente. EL tamaño de la muestra fue de 60 pacientes. Las variables evaluadas fueron: Flujo espiratorio pico, VEF1, FMEM, asistencia a cuerpo de guardia y uso de salbutamol spray. Los criterios de inclusión fueron: paciente con diagnóstico de asma bronquial, moderada o severa, según lo establece el consenso latinoamericano sobre diagnóstico y tratamiento del asma bronquial, reclasificado en la primera consulta y dispuesto a participar en el estudio, edad: 16-49 años, sin distinción de sexo, o color de la piel tolerancia a la teofilina convencional. Los criterios de exclusión fueron: pacientes de 15 años o menores y pacientes de 50 años o más, embarazo, lactancia, enfermedad crónica no transmisible diferente de asma bronquial, enfermedad hepática, cardíaca, neurológica, renal o respiratoria crónica, presencia de hábitos tóxicos: cigarro, café, alcohol, fiebre, consumo de medicamentos que puedan establecer interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas de significación clínica con la teofilina y aumenten o disminuyan su concentración plasmática. Se aplicaron estadígrafos descriptivos y se utilizaron pruebas no paramétricas para la comparación de variables (Wilcoxon y Mc Nemar). Se consideraron los siguientes niveles de significación: si p<0.05, significativo; si p<0.01, altamente significativo. RESULTADOS Y DISCUSIÓN La disminución en la asistencia a cuerpo de guardia y en la utilización del salbutamol spray, así como el aumento significativo obtenido del flujo espiratorio pico (FEP), VEF1 y FMEM con la utilización de teofilina de acción sostenida indican su efecto sobre la reducción de la broncoconstricción en asmáticos. Estos resultados se corresponden con reportes encontrados 1,2,3 En el estudio con teofilina de acción sostenida Aristegui 300 mg resulta interesante señalar que del 83,3% de los pacientes que no mostraron reversibilidad de la obstrucción de la vía aérea con la administración de salbutamol antes del tratamiento, el 60% mostró reversibilidad parcial y el 12% reversibilidad total después de un mes de utilización de la

162

formulación. El 13,3% de los pacientes respondieron parcialmente a la administración del broncodilatador en la primera consulta; la mitad de ellos mostró reversibilidad total al concluir el tratamiento. En el estudio con TEOCEN 200 mg se comprobó que del 66,7 % de los pacientes que no mostraron reversibilidad de la obstrucción de la vía aérea comprobado por el VEF1 postsalbutamol antes del tratamiento, el 23.3 % mostró reversibilidad parcial con la utilización de teofilina. Del 20 % de los pacientes que mostraron reversibilidad parcial antes del tratamiento, el 13.3% mostró reversibilidad total. Es indudable que existió un cambio en el comportamiento del VEF1 postsalbutamol después de un mes de tratamiento con las formulaciones de teofilina que desde el punto de vista estadístico fue altamente significativo con Aristegui y aunque con el TEOCEN no fue significativo si hubo una modificación del VEF postsalbutamol en el 36.6% de los pacientes y hubo una mejoría de la obstrucción de la vía aérea desde el punto de vista clínico en los enfermos. Pudiese inferirse que la no respuesta inicial al broncodilatador en la mayoría de los pacientes, estuvo condicionada por la presencia de inflamación o edema de la mucosa, y que la respuesta al mismo después del tratamiento con la formulación de teofilina, pudo estar relacionada con algún efecto antiinflamatorio del principio activo1,4,6. Tabla No. 1 Volumen espiratorio forzado en un segundo postsalbutamol antes y después del tratamiento. ARISTEGUI. Antes

Después

N R R P R T TOTAL

Nro % Nro % Nro % Nro %

N R R P R T Total

7 0 0 7

28 0 0 23,3

15 2 1 18

60 50 100 60

3 2 0 5

12 50 0 16,7

25 4 1 30

83,3 13,3 3,3 100

N R = No reversibilidad, R P = Reversibilidad parcial, R T = Reversibilidad total. Tabla No.2 Volumen espiratorio forzado en un segundo postsalbutamol antes y después del tratamiento. TEOCEN. Antes Después NR RP RT Total Nro % Nro % Nro % Nro %

NR 13 43,3 7 23,3 0 0 20 66,7

RP 0 0 2 6,7 4 13,3 6 20,0

RT 3 10,0 0 0 1 3,3 4 13,3

Total 16 53,3 9 30,0 5 16,6 30 100,0

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Weinberger M, Hendeles L. Theophylline in asthma. N Engl J Med 1996; 334: 1380-88. Kosmas EN, Michaelides SA, Polychronaki A, Roussou T, Toukmatzi S, Polychronopoulos V et al. Theophylline induces

a reduction in circulating interleukin - 4 and interleukin - 5 in atopic asthmatics. Eur Respir J 1999; 13(1): 53-8. Blake KV. Drug treatment of airway Inflamation in asthma. Pharmacotherapy 2001; 21 (3): 3-20. Page CP, Cotter T, Kilfeather S, Sullivan P, Spiha D, Costello JF. Effect of chronic theophylline treatment on the methacholine dose - response curve in allergic asthmatic subjects. Eur Respir J 1998; 12 (1): 24-9. Entzian P, Bitter S, Burdon D, Ernst M, Sehlaak M, Zabel P. Differences in the anti - inflamatory effects of theophylline and pentoxifilline, important for the development of asthma therapy? Allergy 1998; 53 (8): 749-54. Lim S, Jakatanon A, Gordon D, Macdonald C, Chung KF, Barnes PJ. Comparison of high dose inhaled steroids low dose inhaled plus low dose theophylline, and low dose inhaled steroids alone in chronic asthma in general practice. Thorax 2000; 55 (10): 837-41

FUNDAMENTOS PARA LA INDIVIDUALIZACION DE LAS DOSIS DE MEDICAMENTOS EN PACIENTES

PEDIATRICOS ONCOLOGICOS.

M.C. Alexander Montenegro Surís *, Lic. Yolaida Acosta Romero **, M.C. María Antonieta

Arbesú Michelena *** y Dra. Débora García*** * Centro Nacional Coordinador de Ensayos

Clínicos, ** Instituto de Farmacia y Alimentos, *** Instituto Nacional de Oncología y

Radiobiología.

INTRODUCCION La patología y la idiosincrasia del paciente influyen frecuentemente en los procesos de absorción y eliminación de fármacos. Estas alteraciones pueden ser de gran importancia en la práctica clínica pues pueden provocar estadios tóxicos o sub-terapéuticos en los pacientes tratados. El reconocimiento de cada paciente como individuo conlleva a aceptar la realidad de que los regímenes de dosificación usuales tiene un alcance general, pero no particular. De lo anterior se concluye la necesidad de ajustar las dosis de aquellos pacientes en los que las funciones metabólicas tienen una afectación importante y , por tanto, pueden variar el comportamiento normal de los fármacos. Los métodos de ajuste de dosis desarrollados hasta la actualidad, se basan generalmente en la predicción de la función renal específica de cada paciente. La medida de la función renal que más comúnmente se emplea es el aclaramiento de creatinina 1. La certeza en la predicción de la función renal en pacientes pediátricos es una de las incógnitas y posibles limitaciones de los métodos utilizados hasta el momento actual. Las diferencias entre los pacientes adultos y pediátricos, los cambios importantes que se producen con la edad en las funciones metabólicas de los niños y los problemas éticos relacionados con los estudio en pediatría, dificultan las posibilidades reales de ajustar las dosis de tratamiento para cada niño en particular. Los pacientes con enfermedades oncológicas padecen frecuentemente de afecciones renales producidas por la invasión directa del riñón por los tumores, por la radioterapia a altas dosis y por la administración de fármacos

163

nefrotóxicos 2. Por estas razones nos propusimos como objetivo fundamental establecer las bases para el ajuste de dosis en pacientes pediátricos que padecen enfermedades oncológicas y con insuficiencia renal. Para lograr ese objetivo consideramos como tareas específicas: determinar los valores normales de aclaramiento de creatinina según las fórmulas empleadas para su cálculo y , de acuerdo al peso y la edad de los niños, comparar el aclaramiento de creatinina estimado en pacientes pediátricos y adultos con función renal normal o con insuficiencia renal diagnosticada. MATERIALES Y METODOS Se revisaron las historias clínicas de un total de 67 pacientes. De esa cantidad, 30 pacientes estaban hospitalizados en la Sala de Pediatría del instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, 10 pacientes pediátricos sin insuficiencia renal y 10 que si la tenían diagnosticada del Hospital Pediátrico Docente de Centro Habana, así como 10 pacientes adultos con insuficiencia renal y otros 7 con función renal normal del Instituto de Nefrología. Se recogieron los valores de creatinina sérica y de filtrado glomerular, así como la edad y el peso del paciente en el momento de cada una de las determinaciones. Se respetó la confidencialidad de todos los datos de los pacientes. Las estimaciones del aclaramiento de creatinina se hicieron mediante los métodos de Cockcroff-Gault, Jeliffe, Hull y cols., Mawer y cols. y Schwartz 3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Se calcularon los valores que se obtienen del aclaramiento de creatinina estimado a partir de los valores normales de creatinina sérica, peso y talla según la edad. Se observó que los valores ¨ normales ¨ de aclaramiento de creatinina calculados a partir de las fórmulas que utilizan la estatura de los niños, son similares independientemente de la edad de los mismos. Este resultado motiva a pensar en que, las fórmulas que emplean la estatura de los niños como factor predictivo del aclaramiento renal, no son capaces de predecir los cambios en la función renal respecto a la edad de los niños. Además, los valores calculados mediante su empleo no son reales. Mediante la aplicación del método de Cockcroff- Gault se observó un incremento de los valores ¨ normales ¨ de aclaramiento de creatinina respecto a la edad de los niños. A partir de los 9 años de edad es que van a encontrarse en el intervalo de valores normales correspondientes a los adultos. Estos cambios pueden estar relacionados con la maduración de la función renal, sin embargo, aún no poseemos evidencias experimentales que avalen esta hipótesis. Los cálculos realizados a partir de los datos de los niños con insuficiencia renal diagnosticada previamente, utilizando los métodos que emplean la estatura y el método de Cockcroff- Gault, reflejan valores mucho menores que sus respectivos valores ¨ normales ¨ calculados para su peso y edad. Por otra parte, los cálculos con los datos de niños sin insuficiencia renal diagnosticada, ni con enfermedades oncológicas, mostraron algunos valores ligeramente inferiores a los ¨ normales ¨ . Estos pacientes padecían de alguna afección renal aunque no se les había diagnosticado previamente como una insuficiencia. Los resultados promueven el empleo de las fórmulas mencionadas para la predicción de la insuficiencia renal en niños. La aplicación de los métodos de Jeliffe y el de Hull y cols. 3 en los niños con enfermedades oncológicas, con frecuencia resultó en valores demasiado elevados. Por lo que parece poco recomendable su utilización en niños. En el grupo de pacientes de pediatría oncológica, también se pudo confirmar que son notables las diferencias entre los

resultados de los cálculos con cada una de las fórmulas empleadas. Ninguno de los niños atendidos en oncología tenían un diagnóstico previo de insuficiencia renal. Sin embargo, frecuentemente los valores de creatinina sérica reportados en sus historias clínicas eran superiores al intervalo de valores ¨ normales ¨ o cercanos a su límite máximo para la edad de cada niño. Se debe considerar también que muchos de ellos estaban bajos de peso. Estos dos aspectos motivan dudas sobre el correcto funcionamiento de las funciones de eliminación renal en una cantidad importante de los niños del grupo de pediatría oncológica. La utilización de los métodos de Schwartz y de Cockcroft-Gault, que ya habíamos aplicado con aparente éxito en los otros grupos de pacientes no oncológicos, mostró que en solo 4 pacientes pediátricos oncológicos no hay dudas sobre el posible desarrollo de insuficiencia renal. La insuficiencia renal no es una afección inesperada en los pacientes con patologías malignas, sin embargo, en los casos oncológicos estudiados no se habían diagnosticado. Si se comparan los valores de aclaramiento de creatinina estimados para el grupo de oncopediatria con los estimados para el grupo de niños con insuficiencia renal, se observa que en este último grupo la aparente disminución de la función renal es mucho más evidente. Por tanto, las afecciones renales de los niños estudiados en el Hospital Oncológico deben ser leves en la generalidad de los casos. Para llegar a conclusiones más precisas se requerirá de un seguimiento de estos pacientes dirigido a la búsqueda de manifestaciones de insuficiencia renal y su relación con el tratamiento y la patología. Se concluyó que las fórmulas de estimación del aclaramiento de creatinina basadas en la estatura de los pacientes y la desarrollada por Cockroft-Gault, parecen brindar un mayor grado de estimación de la función renal en niños. Considerando siempre que las que utilizan la estatura de los pacientes no nos reportan un valor real del aclaramiento de creatinina y son solo una herramienta para valorar el estado de la eliminación renal. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Fernández E, Biofarmacia, Universidad de La Habana- Instituto de Farmacia y Alimentos, La Habana, 1988. Andreoli TE, Klahr S. enfermedades renales, en Tratado de medicina interna, Cecil Russell la Fayete, Interoamericana, México, 1994: 555- 563. Shargel L, Yu ABC. Application of pharmacokinetics in clinical situation, dosage adjustment in renal disease, en Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics. Leon S y Andrew BCY, Prentice-Hall International Inc., Londres, 1993. A quién dirigir la correspondencia: Montenegro A, M.C., Gerente de Proyectos de Ensayos Clínicos, Profesor Instructor de Biofarmacia y Farmacocinética, Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, calle 200, esq. 21, Reparto Atabey, Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. Email: Alexander@cencec.sld.cu

164

ESTUDIO COMPARATIVO DE LAS ETAPAS DE REALIZACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO. EXPERIENCIAS

EN EL CENCEC. Lic. Roger Angel Delgado Figueroa, Dr. Alberto Hernández, Msc. Gladys Jiménez, Msc. Carmen

Viada, Dra. Mayte Robaina, Dra. Grisel Soto

Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos

( CENCEC) Calle 200 esq a 21. Atabey. Playa.

Email: roger@cencec.sld.cu

INTRODUCCION: El manejo del ensayo clínico ha sido siempre dificultoso debido a su amplio alcance, sus interacciones con numerosas disciplinas, lo voluminoso de sus datos y sus procesos complejos. Estandarizar o controlar estos procesos tropieza frecuentemente con numerosas dificultades que unido a las características de los mismos han hecho que se alargue enormemente el tiempo empleado para su realización y a su vez el tiempo de desarrollo de los nuevos fármacos. Por lo tanto urge hallar soluciones a los problemas que aquejan a las compañías que se encargan de estos ensayos con el fin de disminuir lo más posible el tiempo requerido para culminar los mismos y lograr así el pronto registro y comercialización de los nuevos fármacos.(1) En nuestro país, como parte del programa de desarrollo de tecnologías sanitarias en general que se viene desarrollando durante la ultima década, se ha producido un incremento en la realización de ensayos clínicos, siendo necesario el cumplimiento de las normas establecidas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) para lograr el buen desempeño de éstos.(2) El Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC), uno de los encargados de la realización de este tipo de investigación en nuestro país, se encuentra enfrascado en lograr una disminución de los tiempos de realización de estos. En el presente trabajo se pretende describir el comportamiento que en la práctica han tenido los ciclos de tiempo de los ensayos realizados en el CENCEC durante los últimos 8 años, de manera que permita hacer una descripción pormenorizada del problema y sirva de punto de partida para buscar solución al mismo. MATERIALES Y METODOS: Se analizaron retrospectivamente 74 ensayos clínicos realizados en el CENCEC con fecha de inicio desde 1991 hasta 1999; habiendo culminado al menos una de las etapas descritas para la realización de estos, de modo que permitiera conocer el tiempo real empleado en cada etapa. Para esto se empleó la clasificación de la Organización de Ensayos Clínicos en Cuba que considera las siguientes etapas: Planificación, Planificación de la ejecución, Ejecución, Manejo de datos, Procesamiento estadístico y Elaboración del informe final.

Para la obtención de los datos se revisaron los protocolos, los informes sobre la marcha e informes finales de los ensayos; bases de datos existentes en el CENCEC y entrevistas al personal familiarizado con estos ensayos (Gerentes de Proyecto y Asistentes de investigación clínica), información que se registro en una encuesta hecha para este estudio. Los datos fueron introducidos en una base de datos utilizando el sistema de Gestión de Bases de Datos EPI-INFO y el módulo VALIDATE permitió la limpieza de los mismos. Para el procesamiento de los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS, con el que se realizó un análisis descriptivo de la información recogida. RESULTADOS: Como primer resultado se obtuvo que la mayoría de los ensayos realizados en el centro se corresponden a productos biotecnológicos, el 41.9% del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, 13,9% del Centro de Inmunología Molecular y el 9,5% del Centro Nacional de Investigación Científica. Los tipos de ensayos que más se realizaron en esta etapa, en dependencia de la fase de desarrollo fueron los de tipo fase II, con un 35,1 % y los de fase III, con un 32, 4%, 26 y 24 ensayos respectivamente, prevaleciendo los ensayos multicéntricos con 90.5%. Desde un punto de vista general, realizar un ensayo clínico utilizando los servicios que brinda el CENCEC, demora 900 + 459 días hábiles, a sea aproximadamente 3 año y 5 meses (mediana), la etapa que más tiempo consume es la de ejecución con 408 + 296.64 días y los que menos se demoran son las etapas de informe final y procesamiento estadístico, con 22 + 45.03 y 21 + 35.14 días respectivamente, en la planificación, la elaboración del protocolo demora aproximadamente 88 días, y la aceptación de la agencia regulatoria 72 días, la preparación de la ejecución 32.5 días y el manejo de datos 44 días. Si tenemos en cuenta la fase de los ensayos, a medida que se avanza en la fase del desarrollo del producto, aumenta el tiempo que demora la realización del ensayo, los que menos demoraron fueron los ensayos fase I, 465 + 148.5 días y los que más demoraron, fueron los ensayos fase IV, con 1350 + 430,5 días. Cuando se tuvo en cuenta el grado de prioridad asignado por el Centro al desarrollo del ensayo clínico, las etapas en general disminuyeron su tiempo de realización, así por ejemplo, la etapa de planificación en los ensayos que fueron considerados priorizados fue de 44 + 57 contra 100 + 123 días, en los que no lo fueron. De la misma forma ocurrió con la aprobación del CECMED e inclusive con la inclusión de pacientes, que se demoraron 56 + 36 y 244 + 296 días respectivamente para los priorizados y 81 + 72 y 433 + 294 días respectivamente para los no priorizados. Por último, se muestra el comportamiento de cada una de las etapas teniendo en cuenta si se cumplía el tiempo que para cada una de ellas se habían predeterminado por una comisión de experto y constituía una guía a seguir para la organización de los cronogramas de cada uno de los ensayos, teniendo que la mayoría de los ensayos, (90.5 %) cumplen con el tiempo prefijado para los informes finales, y le sigue en cumplimiento la etapa de procesamiento estadístico con un 81.2% de cumplimiento, mientras que la preparación de la ejecución lo hace para el 68,2%, considerándose un por ciento aceptable. La planificación solo cumple el tiempo establecido, para el 27,2 % y el manejo de datos para el 20 % resultando la etapa mas crítica. Haciendo una comparación entre este estudio y un estudio realizado por Barnet y James en 9 compañías farmacéuticas, donde revisaron un total de 1000 ensayos

165

clínicos de países del primer mundo, encontraron, que como promedio demoraba 3 años y 10 meses, concluir un ensayo sin definir el tipo, la n del estudio ni alguna otra característica (1). Tiempo similar ha demorado como promedio realizar uno en el CENCEC durante el período que se analiza, 3 años y 8 meses (Media). Aunque coincidimos en el tiempo total, con los resultados de Barnet, no sucede igual cuando comparamos el tiempo que demora cada etapa del desarrollo del ensayo. (tabla 1) Tabla 1: Duración de las etapas.

DURACIÓN EN DÍAS DE LAS ETAPAS

ETAPAS

CENCEC (Media)

*Estudio realizado por Barnet y James (Media)

Elaboración del protocolo

88.5 130 Planificación

Aprobación por CECMED

78.76 No se especifica.

Preparación de la Ejecución

22.5 85

Ejecución 408 260 Manejo de datos

44 220

Procesamiento estadístico

21 85

Realización del informe final

22 215

Cuando se realiza la comparación, teniendo en cuenta la fase del ensayo, el CENCEC consume menos tiempos en los ensayos fase I y II, mientras que en el estudio de Barnet, se plantean menos tiempos para los de fase III, con respecto a los del CENCEC. No se realiza comparación con los de fase IV, pues estos autores no lo reflejan en su estudio. En cuanto al análisis de los tiempos consumidos por los ensayos priorizados y los no priorizados en ambos estudios se observan que disminuyen ostensiblemente en los priorizados, en el estudio de Barnet se observó una diferencia del 24%, mientras que en este estudio la diferencia fue de 54.25%. Esta comparación entre estos dos estudios, así como la caracterización de los estudios realizados por el CENCEC permite conocer el trabajo que ha venido desempeñando dicho centro y la semejanza en cuanto a tiempo empleado por los ensayos clínicos con otros CROs del Primer Mundo. BIBLIOGRAFIA: Samuel T. Barnet, Jeffrey A. James; Measuring the Clinical Development Procces. Applied Clinical Trials 1995. Hernandez A. Incidencia de los examenes de laboratorio en los Ensayos Clínicos. 1999. Trabajo de diploma. Universidad de la Habana. p: 1- 1

CONOCIMIENTO DEL TRATAMIENTO DEL DOLOR EN MEDICOS DE

FAMILIA.

Lourdes Ramos Pérez *, Celia Sánchez-Agramonte López **, Adolfo Peña Velásquez**,

Maykel Luna Concepción ***. *Especialista de Segundo grado en

Farmacología. ** Especialista de Primer grado en Farmacología.***Médico General.

INTRODUCCION El dolor es una experiencia vital muy presente que nos acompaña, cuidándonos, en la previsión del peligro; brinda la opción de aprender a ponernos en el lugar del prójimo y favorece el surgimiento de ideales tales como la solidaridad y la cooperación (1). La humanidad desde antaño ha tratado de acallar al dolor, de ahogarlo; otras veces de enmudecerlo o negarlo siendo su tratamiento y alivio un derecho humano básico que existe independientemente de la edad, el sexo, la raza o grupo social de pertenencia. El dolor ha sido definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño real o potencial, o descrita en términos de tal daño. Por otra parte este constituye el síntoma más frecuente por el cual los pacientes solicitan valoración médica, resultando un verdadero problema de salud dado su impacto negativo sobre el estado funcional y la calidad de vida de los aquejados. La tarea terapéutica del médico es doble: descubrir y tratar la causa del dolor, y tratar el dolor en sí, sea o no tratable la causa fundamental. En la actualidad se pueden apreciar deficiencias en su manejo dadas por diversos motivos entre los cuales tenemos: una escasa información clínica, la persistencia de errores de información y la existencia de actitudes que dificultan su manejo(1); por esto debe constituir objetivo por parte del profesional de la salud el hecho de ser conscientes de las deficiencias actuales y por tanto de la necesidad de búsqueda de conocimiento adecuado. Han sido precisamente éstas las razones que nos han motivado a realizar este trabajo con el fin de evaluar el nivel de conocimiento de nuestros médicos en atención primaria sobre el uso de los analgésicos. Objetivo General. Explorar el conocimiento acerca de la terapia analgésica en los médicos de atanción primaria de salud. Objetivos específicos. Valorar el conocimiento sobre diferentes grupos farmacológicos utilizados en el tratamiento del dolor. Explorar el conocimiento de algunas características farmacológicas de los analgésicos. MATERIAL Y MÉTODOS Variables Conocimiento o no del método de tratamiento escalonado propuesto por la OMS. Información que tienen sobre la clasificación de los opiáceos según su uso clínico: Narcóticos débiles Narcóticos de acción intermedia Narcóticos potentes

166

Se evaluó mediante afirmaciones donde se ofrecían nombres de analgésicos y su clasificación, los encuestados debían responder sí o no. Conocimiento o no relacionados con los efectos indeseables de los analgésicos menores. Se consideran efectos indeseables comunes de los analgésicos menores: toxicidad gastrointestinal, riesgo hematológico, reacción de hipersensibilidad y hepatotoxicidad. Se evalúa la información sobre uso clínico y características farmacológicas de los analgésicos más utilizados mediante opciones que se ofrecen donde los encuestados deben responder con verdadero o falso. Se ofrecieron las contraindicaciones de los narcóticos: Insuficiencia respiratoria grave Síndrome abdominal agudo de etiología desconocida Insuficiencia hepatocelular grave Traumatismo craneal e hipertensión endocraneal Estados convulsivos Intoxicación alcohólica aguda y delirium tremens Niños menores de 30 meses Tratamiento con IMAO (nialamida, isocarboxacida, tranilcipromina, fenelzina). Los encuestados debían responder Sí o No marcando con una X, se consideraron correctas las respuestas de Sí a todas las opciones. Se exploró el conocimiento acerca del uso de narcóticos para tratar el cólico nefrítico. Se aceptó como pauta de tratamiento el uso de narcóticos de acción intermedia cuando el paciente no responde al uso de analgésicos no narcóticos. Se indagó el conocimiento sobre efectos clínicos de los AINE. Se ofrecieron la aspirina, el paracetamol y la dipirona, a saber cual era considerado con efecto antipirético más potente. Se aceptó como respuesta correcta la selección del paracetamol. RESULTADOS Y DISCUSIÓN En nuestro trabajo se exploraron diferentes aspectos de la farmacología (características farmacológicas) de los analgésicos, desde aspecto de tipo general así como clasificación, acción farmacológica, mecanismo de acción, interacciones medicamentosas, contraindicaciones, seguridad con el uso de los mismos y otros aspectos. Desde hace unos años, la OMS propuso la utilización de la escalera analgésica para el tratamiento del dolor, según intensidad; al explorar ese aspecto en nuestras encuestas 27 (84%) de los médicos refirieron no conocer este método de tratamiento escalonado (ver gráfico # 1) y solo 5 sabían del método. Sin embargo 25 (78%) conocían que se propone para el primer escalón a los analgésicos menores (gráfico # 2), sólo en ocasiones a los coadyuvantes así como un mayor número de médico consideraron que para el tratamiento del dolor moderado se deben usar analgésicos menores asociados a opiáceos débiles. Por otra parte la mayoría de los encuestados como se aprecia en la tabla # 1 supo ubicar algunos ejemplos de narcóticos como la codeína como narcótico débil (24 igual a un 75 %) así como que el tramadol no es un narcótico de acción potente (16 ó 50 %) y que la morfina no es de acción intermedia (22 o sea 68%). En la encuesta, 7 de las preguntas exploraban el uso de los analgésicos. Una mayoría de 17 (53%) respondió adecuadamente sobre el uso frecuente de combinaciones de analgésicos mientras que 15 (46.8%) lo hicieron inadecuadamente (gráfico # 3). Respecto al dolor canceroso, la OMS propone el uso de narcótico, además de que los coadyuvantes se aplican fundamentalmente en el tratamiento del dolor agudo y dentro de los coadyuvantes se encuentran los psicofármacos (5)(6).

Los encuetados respondieron de forma correcta en su mayoría (21 ó 66%) (gráfico # 4) (gráfico # 5). Hay diferentes patologías que requieren por sus características una terapia analgésica potente (4)(6), como por ejemplo, el cólico nefrítico y biliar, además de ser patologías que se observan con relativa frecuencia, y a los que médico de atención primaria puede dar solución, a este interrogante 24 respondieron adecuadamente para un 75% (gràfico #6). Al indagar sobre los analgésicos no opioides más utilizados por ellos los encuestados respondieron (como se ve en el gràfico # 7) con más frecuencia la dipirona 23 (72) y el paracetamol con igual frecuencia, siguiéndole el uso del ASA en 10 (31%), algunos utiliza con más frecuencia Ibuprofeno (13% ó sea 4 del total) la Indometacina es más utilizada en un caso, como era de esperar algunos refieren que indican lo que se encuentre en farmacia en ese momento 2 (6%). Al explorar sobre la acción central o periférica de los opiáceos, la mayoría respondió correctamente. Todos los medicamentos, incluso cuando se administran a dosis terapéuticas conllevan la posibilidad de producir diferentes efectos indeseables que no son más que las reacciones adversas que se producen como consecuencia de su empleo (8). Al referir en la encuesta, diversos efectos adversos que correspondían a los analgésicos menores, solo los identificaron adecuadamente 11 de los interrogados para un 34.4% (gràfico # 8), siendo el resto respuestas incorrectas, lo que no era de esperar por lo frecuente del uso de este grupo de este grupo de fármacos; así como la causa de los efectos adversos de los AINE fue identificada por el bloqueo de la cicloxigenasa I en 15 casos del total con un 53.1 % de respuestas incorrectas. Con relación a los opiáceos la literatura reporta que los efectos adversos más frecuentes son la náuseas los vómitos (7)(8); al explorar otros efectos adversos la mayoría de los encuestados respondió correctamente (23) (gràfico # 9). La administración de dosis adecuada es trascendental pues es lo que determina el efecto terapéutico deseado, además previene la submedicación y la transgresión de las dosis máximas establecidas (7)(9), con relación a las dosis máximas (tabla # 2) de paracetamol o ASA en 24 horas, solo 4 respondieron adecuadamente para un 81 % de respuestas incorrectas y con respecto a la dosis total de morfina el 25% respondió inadecuadamente y el 50% no supo, lo que demuestra el desconocimiento de las dosis máximas que pueden ser aplicadas a pacientes con dolor intenso. Referente a las contraindicaciones de los analgésicos narcóticos, solamente el 13 % de los encuestados (grafico # 10) respondió afirmativamente a las contraindicaciones formuladas, las cuales eran correctas. Acerca del fármaco que consideraban más eficaz como antipirético un 59.3% respondió la dipirona, ninguno señaló como eficaz al paracetamol, a pesar de ser el que se reporta en la literatura como el más eficaz como antipirético por su acción más específica a nivel central. Nos llama a atención que en 2 casos fue refeido el acetaminopheno dentro de otros posibles fármacos eficaces, lo que indica el desconocimiento de la nomenclatura a dicho fármaco, que corresponde al nombre genérico del paracetamol. BIBLIOGRAFÌA Wortley, R. Dolor en la infancia y la adolescencia: Definición del dolor. Dynia, revista sobre algesia y analgesia.Vol.II. No.1. Argentina,1997 (9-24). Bennett, C. Tratado de Medicina Interna. 20a.ed. Ciencias Médicas: Cuba, 1997. Merino, J. Manejo del dolor en atención primaria. Salud rural. Vol. XV. No.1. Enero 1998 (21-44).

167

MANGIFERA INDICA L.

USO ETNOMÉDICO EN CUBA. Guevara García M., Riaño Montalvo A., Álvarez León A., Garrido Garrido G., Páez Betancourt E.

y Delgado Hernández R. Laboratorio de Farmacología Clínica,

Departamento de Investigaciones Biomédicas, Centro de Química Farmacéutica, Ciudad

Habana, Cuba. RESUMEN. El objetivo del presente trabajo fue conocer sobre las formas de empleo, vías de administración, duración y resultados del tratamiento con el extracto natural de Mangifera Indica L, utilizado en más de 2 000 pacientes atendidos en una consulta de Fitoterapia de Ciudad de la Habana y corroborar los posibles beneficios atribuidos a dicho extracto natural. Se escogió una muestra de 208 pacientes, adultos y niños de ambos sexos con patologías tales como: lupus eritematoso sistémico, psoriasis, hiperplasia prostática, carcinoma prostático, prostatitis, asma bronquial, artritis reumatoide e infertilidad. La actividad de este extracto natural fue evaluada según la opinión del paciente, el criterio del médico de cabecera y en muchas ocasiones por los resultados de los análisis de laboratorio a que fueron sometidos los pacientes en instituciones del Sistema Nacional de Salud. La entidad de mayor frecuencia fue el lupus eritematoso sistémico (140 pacientes), donde un alto porcentaje mostró una evidente mejoría de la calidad de vida. En lo que a control de la enfermedad se refiere, se ubicó en primer lugar el asma bronquial. Otras patologías con buenos resultados en su control fueron la hiperplasia prostática, el carcinoma prostático, la prostatitis, la psoriasis y la infertilidad. Estos resultados complementan, de forma parcial, los obtenidos en la evaluación pre-clínica del extracto de Mangifera Indica L., donde se ha demostrado su efecto analgésico, anti-inflamatorio, anti-espasmódico, así como su elevada capacidad antioxidante. INTRODUCCIÓN. La utilización de plantas medicinales como ciencia para solucionar problemas de salud se conoce desde tiempos remotos. En la actualidad, las plantas medicinales son también una fuente importante de medicamentos, lo que justifica ampliamente la investigación en esta rama de la terapéutica. En algunos países como Cuba, se han propuesto esquemas que apoyan el uso de la medicina verde para el cuidado de la salud a nivel primario utilizando extractos crudos estandarizados. En este tipo de investigación se incluyen a practicantes tradicionales, médicos e investigadores y todos los esfuerzos se orientan fundamentalmente a sistematizar, estandarizar y procesar medicamentos empíricos basados en compuestos vegetales locales, algunos conocidos y otros no tanto, que requieran de más estudios antes de incorporarlos a la terapéutica. Ha sido de interés el estudio de la actividad terapéutica de la corteza del árbol de Mangifera Indica L, perteneciente a un género ampliamente distribuido en Cuba (273 variedades), así como en toda la región tropical y sub-tropical, del cual se ha acumulado suficiente información fitoquímica, toxicológica, preclínica y etnomédica, a partir de la experiencia acumulada durante más de 25 años de empleo por parte de uno de los autores del presente trabajo (E. Paéz Betancourt).

Los principales usos de diferentes partes de Mangifera Indica L. en la práctica etnomédica, recogidos en la base de datos NAPRALERT (10/11/96) y otras bibliogafías consultadas, incluyen su uso para muchos tipos de dolores y como espasmolítico, para las diarreas, menorragias, escabiosis, sífilis, dolor en el pecho, tos, anemia, enfermedades de la piel, diabetes y para evitar las caries dentales. También se reporta actividad antibacteriana contra Klebsiella Pneumoniae y Staphylococcus Aureus, fundamentalmente. 1-6 La utilización del extracto de la corteza de algunas de las variedades de la planta para el tratamiento de estas afecciones y otras no reportadas, sobre todo en personas con deteriorado estado físico por causa de la edad o enfermedades degenerativas, es conocida en Cuba desde hace más de 25 años. MATERIALES Y MÉTODOS. Se analizó una muestra de 208 pacientes con patologías tales como: lupus eritematoso sistémico, psoriasis, hiperplasia prostática, carcinoma prostático, prostatitis, asma bronquial, artritis reumatoide e infertilidad. Todos ellos fueron tratados con formulaciones del extracto de Mangifera Indica L. (oral, tópico, rectal y/o vaginal) sin distinción de sexo o edad. Estos pacientes fueron atendidos en la consulta de Fitoterapia de Ojo de Agua (Arroyo Naranjo, Ciudad de la Habana) por períodos que oscilaron entre 6 meses y 4 años. El método seguido para conocer de la efectividad del tratamiento fue el de encuesta al paciente, al médico de cabecera y, en la mayoría de los casos, mediante los resultados de los exámenes a que fueron sometidos en la institución del Sistema Nacional de Salud donde es atendido cada paciente. Todos los datos fueron extraídos de las Historias Clínicas que se conservan en la consulta de Fitoterapia, debidamente codificadas. Para la evaluación final del estado de los pacientes se tomaron los criterios que aparecen en la Tabla 1. Los resultados finales del análisis se almacenaron y procesaron en una base de datos. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. Se trataron un total de 8 patologías, de las cuales exponemos en la Tabla 2 el promedio general de evaluación de acuerdo a los criterios mencionados y su frecuencia de aparición. Como se puede observar, la entidad más frecuente en los pacientes tratados fue el lupus eritematoso sistémico (67,3 %), donde el 87.1 % de las evaluaciones fueron entre 4 y 5, mostrando de forma evidente la acción de este producto natural sobre la calidad de vida de estos pacientes, quienes acuden a la consulta en franca crisis a pesar de las posibilidades terapéuticas. Hubo gran mejoría en la calidad de vida de estos pacientes dado por evolución favorable de las lesiones en unos casos y desaparición de las mismas en otros luego de 1 mes de tratamiento, así como disminución de los dolores articulares, aumento de peso corporal, no complicaciones renales, todo lo cual reaparecía si se abandonaba el tratamiento. Las patologías que reportaron pacientes con remisión total de la enfermedad (5 puntos) fueron las siguientes: Patologia No. de pacientes

Asma bronquial 5

Infertilidad 2

Lupus eritematoso sistémico

35

Adenocarcinoma prostático

2

Hiperplasia prostática 2

Psoriasis 1

168

De las enfermedades crónicas no transmisibles nos llamó la atención en cuanto a su control el Asma bronquial. En esta patología hubo espaciamiento de las crisis y en la mayoría de los casos desaparición total de las mismas. Todos los casos muestreados eran asmáticos grado III, lo cual habla de la severidad de esta patología. Es de destacar que incluso se lograba un buen control en estos pacientes con la exposición de los mismos a diferentes alergenos. También resulta de interés el número elevado de pacientes con hiperplasia prostática, adenocarcinoma prostático, prostatitis, infertilidad y psoriasis, donde se encontró una disminución de la intensidad de signos y síntomas y del intervalo de tiempo de aparición entre una y otra crisis. En la hiperplasia prostática se observaron resultados muy favorables, se logró una mejoría notable en cuanto a la polaquiuria, nicturia y retención urinaria se refiere. Para la administración de este producto se utilizó la vía oral (solución acuosa previa decocción de la corteza), anal (solución acuosa) y tópica (fomentos y cremas). Tabla 1. Criterios de evaluación en la evolución de los pacientes tratados con formulaciones del extracto Mangifera Indica L. Evaluación Criterio 5 Curado: Ausencia de signos y síntomas

de la enfermedad. 4 Gran mejoría: En caso de enfermedades

incurables, la ausencia de signos y síntomas durante un período de tiempo mayor al del pre-tratamiento o reducción de la cantidad e intensidad de estos síntomas y signos en forma muy evidente.

3 Mejoría notable: Disminución de la intensidad y cantidad de los signos y síntomas de forma que no invaliden al paciente de sus actividades habituales (en caso de que se interfieran).

2 Poca mejoría: Disminuyen algunos síntomas y signos, pero aún lo invalidan para muchas actividades (en caso de que se interfieran).

1 No responde al tratamiento. Tabla 2. Resultados de la evolución de pacientes tratados con diferentes formulaciones del extracto de Mangifera Indica L.

Patologías

Cantidad de pacientes

Porcentaje

Evaluación

Lupus eritematoso sistémico.

140 67.3 3.82

Asma bronquial. 11 5.28 4.27 Hiperplasia prostática.

12 5.76 4.08

Adenocarcinoma prostático.

21 10.09 3.75

Prostatitis. 3 1.44 2.67 Psoriasis. 14 6.73 2.86 Infertilidad 6 2.88 3.83 Artritis reumatoide

1 0.48 4

Tabla 3. Tipos de neoplasias observadas en los pacientes tratados con diferentes formulaciones del extracto Mangifera índica L..

Observaciones Promedio Evaluación No. de Pacientes

Adenocarcinoma de próstata

3 21

Hiperplasia prostática

3 12

CONCLUSIONES. La entidad de mayor frecuencia en los pacientes tratados fue el lupus eritematoso sistémico, donde un alto porcentaje mostró una evidente mejoría de la calidad de vida. En lo que respecta a control de la enfermedad, en primer lugar se ubicó el Asma Bronquial grado III. Otras patologías con buenos resultados en su control fueron la hiperplasia prostática, la artritis reumatoide, la infertilidad y el adenocarcinoma prostático. Estos resultados complementan, de forma parcial, los obtenidos en la evaluación pre-clínica del extracto de Mangifera Indica L., donde se ha demostrado su efecto analgésico, anti-inflamatorio, anti-espasmódico, así como su elevada capacidad anti-oxidante. RECOMENDACIONES. El estado actual del conocimiento de los efectos farmacológicos del extracto de Mangifera Indica L., así como la ausencia de efectos tóxicos y mutagénicos, recomienda la toma de decisiones en torno a la estrategia de realización de ensayos clínicos controlados, sobre todo en diferentes tipos de cáncer, polineuropatías refractarias a la vitaminoterapia, asma bronquial, hiperplasia prostática, psoriasis y diabetes mellitus. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. Chopra, RN. Indigenous druggs of India. Their medical and economic aspects. The art press, Calcutta, India.: Book: 550PP-. (1933). Singh, YN. Traditional medicine in Fiji: some herbal folk cures used by Fiji indians.: J ethnopharmacol 15 1:57-88 (1986) (Sch. Nat. Res. Univ. South Pacific Suva Fiji). Darias, V., Bravo, L., Rabanal, R., Sánchez, MC., González, RM. y Hernández, AM. New contribution to the ethnopharmacological study of the Canary island. J. Ethnopharmacol 25 1:77-92 (1982) (Dept Farmacog Farmacod Fac. Farm. Univ. La Laguna Tenerife Canary island Spain). Anjaneyulu, V., Ravi, K., Harischandra, K. y Connolly, JD. Triterpenoids from Mangifera Indica L.: Phytochemistry 28 5:1471-1477 (1989) (Org. Chem. Lab. Sch. Chem. Andhra Univ. Vishakhapatnam AP. 530 003 India. Le grand, A. Anti-infectious phytotherapy of the tree-Savannah, Senegal (Western Africa) III: A review of the phytochemical substances and antimicrobial activity of 43 species.: J. Ethnopharmacol 25 3:315-338 (1989) (Dept Pharmacog Gorleus Labs State Univ. Leiden 2300 Netherlands). Muanza, DN., Kim, BW., Euler, KL. y Williams, L. Antibacterial and antifungal activities of nine medicinal plants from Zaire.: Int. J. Pharmacog 32 4:337-345 (1994) (Dept Med. Chem. And Pharmacognosy coll pharm Univ. Houston TX 77 204 USA).

169

EFECTO DE LA SUPLEMENTACIÓN CON VIMANG SOBRE INDICADORES

DEL ESTRÉS OXIDATIVO Y DE PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

EN PACIENTES VIH/SIDA.

Jorge Pérez Avila1, Mariela Guevara García2, Lisset Gil del Valle1, Alejandro Alvarez1, Teresita

Serrano1, Lidianys Lewis Luján, Yamilka Hernández4, 3Gregorio Martínez3, Rolando

Tápanes1, Juan Rivero Wong4, Alicia Tarinas1, Isis Cancio4, Lucia Díaz1, Alberto Núñez Sellés2

y col. 1Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.

Autopista y Novia del Mediodía. La Lisa. (lgil@ipk.sld.cu). 2Centro de Química

Farmacéutica, 200 y 21, Atabey, Playa, Apartado Postal 16042. (mariela@cqf.co.cu). 3

Instituto de Farmacia y Alimentos. Ave 25 y calle 222. La Lisa. (gregorio@cieb.sld.cu). 4Sanatorio Santiago de las Vegas. (isisce@infomed.sld.cu)

INTRODUCCION La participación de las Especies Reactivas de Oxígeno (EROs) y Especies Reactivas de Nitrógeno (ERNs) en las enfermedades, la biología, la toxicología y la degradación de los alimentos, gana cada día mayor interés1-3. Investigaciones recientes evidencian la presencia de estrés oxidativo en pacientes VIH+ relacionado con numerosos eventos moleculares que conllevan a la progresión de la enfermedad hacia el estadío SIDA, con un detrimento de la calidad de vida del paciente. El estrés oxidativo es generado en la infección VIH por el virus per se en su activación de linfocitos y macrófagos como un mecanismo de amplificación de señales, por la inhibición de enzimas antioxidantes especificas como la superoxido dismutasa (SOD) y la glutation peroxidasa (GPX), el consumo de biomoléculas como el glutation (GSH) y deficiencias de microelementos como el Se y el Z4-9. El ambiente oxidativo es necesario para la activación del factor NF-κB, y para la iniciación de la transcripción por este factor. En la medida en que se activa este factor el proceso de replicación se incrementa contribuyendo al aumento de la carga viral10-12. Este ambiente y EROs muy especificas como el H2O2 participan en la inducción de tipos de apoptosis que intervienen en la disminución de células CD4+ y en la neurodegeneración13-17. La generación excesiva de las EROs y ERNs en la infección VIH esta relacionada con el incremento de la peroxidación lípidica y el aumento de compuestos citotoxicos como el malonildialdehido (MDA) y los 4-hidroxialquenales (4HA), además del daño a proteínas por el aumento de los grupos carbonilos (c=o) y la fragmentación del ADN18-19. Estudios etnofarmacológicos realizados por el Centro de Química Farmaceútica (CQF, La Habana, Cuba) permitieron corroborar que un extracto de la corteza de la planta Mangifera indica L. (Anacardiacea) era utilizado con éxito en el tratamiento de desórdenes inflamatorios, neoplásicos y otros20. La caracterización química del extracto permitió conocer la presencia de compuestos del tipo flavonoides, terpenos, taninos, metales como Se, Cu entre otros21. Los estudios farmacológicos preliminares permitieron conocer que posee propiedades antiinflamatorias y una importante

actividad antioxidante in vitro22 e in vivo demostrándose que Vimang® captura EROs, protege las principales biomoléculas del daño oxidativo a muy bajas concentraciones. Los estudios toxicológicos demostraron su inocuidad y durante su aplicación en la medicina tradicional no se observaron efectos adversos23. Teniendo en cuenta que en los pacientes VIH/SIDA el sistema antioxidante está deprimido, además de todo lo anteriormente expuesto se realizó este Ensayo Clínico con el objetivo de evaluar el efecto de la suplementación con Vimang sobre indicadores del estrés oxidativo y de progresión de la enfermedad en pacientes pertenecientes al Sanatorio de Santiago de las Vegas. MATERIALES Y METODOS Se realizó un ensayo clínico fase II, multicéntrico, paralelo, aleatorizado, doble ciego y controlado. Se conformaron 2 grupos de estudio con pacientes procedientes del Sanatorio de Santiago de las Vegas, con régimen interno, un grupo tratado con Vimang 3 tabletas antes del desayuno y almuerzo y 2 tabletas antes de comida, y otro grupo que recibió placebo con el mismo esquema. Los pacientes continuaron con la terapia antiviral y con antibióticos en los casos que lo requirieron. Se incluyeron pacientes seropositivos al VIH con 2 Western blot positivos (al menos 2 dos proteínas de envoltura del VIH), con edades comprendidas entre 20- 40 años, con conteo de CD4 absoluto menor de 500 células por m3, pacientes que en los útimos 3 meses previos a la inclusión no tuvieran pérdida del 10 % del peso corporal. Se excluyeron embarazadas o en período de lactancia, pacientes con enfermedades crónicas asociadas al estrés oxidativo no asociadas al VIH, con enfermedades oportunistas relacionadas al VIH en estado agudo y los pacientes con consumo regular de alcohol. Las variables utilizadas para medir el efecto del Vimang fueron, en sangre: CD3, CD4, CD8, CD38, CD95, en suero: Antioxidantes totales (TAS, variable principal), MDA, GSH, Potencial de peroxidación (PP), Hidroperóxidos totales (HPO), Ag p24, Ac p24, en eritrocitos: SOD, GPx, en leucocitos: Fragmentación del ADN. Se determinaran también concentración de Selenio. Las variables relacionadas con la seguridad del tratamiento fueron en sangre: Hemoglobina, hematocrito, eritrosedimentación, leucograma diferencial, conteo de plaquetas, en suero: Transaminasa glutámico pirúvica (TGP), creatinina, ácido úrico, proteínas totales, índice albúmina/globulina, en orina: ADIS 8 horas. Se consideró éxito del tratamiento cuando en el 70 de los pacientes que recibieron Vimang se observaba una mejoría en las variables: PP, TAS, unido a la disminución de los indicadores del daño a biomoléculas: % FADN, MDA, HPO, junto a la estabilización de los indicadores de progresión de la enfermedad. El análisis estadístico se realizó como estaba previsto en el protocolo: se hizo el análisis exploratorio de las variables y se valoró el cumplimiento de las hipótesis necesarias para la aplicación de los test previstos. Según el análisis la mayoría de las variables relacionadas con el estado redox no se distribuyeron normal por lo que en el análisis comparativo de variables cuantitativas se utilizaron test no paramétricos equivalentes, mientras que para el análisis comparativo de las variables inmunológicas se emplearon test parámetricos pues presentaron distribución normal. Se realizó análisis descriptivo de cada una de las variables evaluadas en los dos grupos de estudio (placebo y Vimang). Se calculó el valor máximo, mínimo, media, error estándar de la media y desviación estándar en cada momento de evaluación (inicio, 3 y 6 meses). Para evaluar el efecto del tratamiento se calculó primeramente la diferencia entre los valores iniciales y

170

finales de cada una de las variables con lo que se conformaron las dos variables principales de este estudio, variables compuestas que evalúan la variación conjunta de varios de los indicadores. La primera evalúa respuesta antioxidante y la segunda respuesta antioxidantes y daño. Variación conjunta del TAS y PP Variación conjunta de TAS, PP, MDA, H2o2 y porciento de ADN Los grupos de tratamiento se compararon además mediante el test de Kruskall Wallis respecto a la diferencia de valores entre cada uno de los momentos (0, 3, y 6 meses), este se efectúo con cada una de las variables por separado. Se determinó el coeficiente de correlación de Spearman entre las variables. Para el análisis de las variables inmunológicas: CD3, CD4, CD95 y CD8/CD38 también se calculó la diferencia entre el momento inicial y los 6 meses y se compararon los grupos respecto a esa diferencia mediante el test de Student. Además se categorizó la respuesta en éxito y fracaso, conformándose una nueva variable a partir de la cuantitativa inicial, para esto se calculó primeramente la diferencia entre los valores iniciales y finales de cada una de las variables y se consideró éxito (no progresión) cuando la respuesta resultó favorable en conjunto para los 3 indicadores: CD4, CD8/CD38 y CD95, es decir, cuando se observaba aumento o estabilización de los niveles de CD4 ± 3 unidades el valor inicial, junto con estabilización o disminución de los niveles de CD8/CD38 y CD985 ± 3 unidades el valor inicial. Para el Acp24 y Ag p24 se construyeron tablas de contingencia donde se mostró la frecuencia de respuesta (éxito: aumento o no variación del título de Acp24, no variación o disminución del Agp24 y fracaso: caso contrario) por grupo de tratamiento y finalmente se compararon los grupos mediante el test Ji cuadrado. Se calculó el intervalo de confianza para la diferencia de proporciones con un nivel de confiabilidad del 95% Para el análisis de las variables de estrés oxidativo, estudio inmunológico y estudio hemoquímico se procesó la información en el software estadístico SPSS sobre Windows versión 10.0. El procesamiento estadístico de los datos relacionados con la ingestión dietaria fue realizado a través del programa de cómputo Statistic para Windows. Versión 5.1, 1993. RESULTADOS Y DISCUSIÓN El procesamiento estadístico y análisis de los datos evidenció diferencias entre los grupos respecto a la actividad antioxidante al 6to mes de tratamiento y la protección a diferentes biomoléculas. Nuestra hipótesis de que la actividad antioxidante del Vimang® es superior en más de un 20% a la obtenida en el grupo placebo fue aceptada. El efecto antioxidante del Vimang es atribuido a la acción antioxidante conjunta de sus componentes y a la presencia de microelementos importantes que se unen a proteínas que participan en el mecanismo de prevención antioxidante endógena. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos respecto a la variación conjunta favorable de los indicadores de progresión de la enfermedad. El Vimang en pacientes con VIH/SIDA no produce efectos tóxicos a nivel hepático, renal ni hematológico luego de un período de seis meses de su administración, bajo el esquema indicado resultó ser seguro para los pacientes incluidos en el ensayo. En el estudio sólo fue descrito como evento adverso el incremento del apetito y el aumento de peso en un paciente del grupo que recibió Vimang®, no se refleja en el presente informe la fecha de inicio y fin de este evento, su intensidad y relación de causalidad con el tratamiento administrado debido a que no se registró esta información en el CRD del

paciente, este aumento del apetito y aumento de peso en el paciente es considerado un evento favorable pues en los pacientes con VIH es frecuente la pérdida de peso. BIBLIOGRAFIA Aruoma OI, Spencer J, Rossi R, Aeschbach R, Khan A, Mahmood N, y col. An evaluation of the antioxidant and antiviral action of extracts of rosemary and provencal herbs. Food Chem Tox 1996; 34: 449-56. Seddon J.M. Dietary carotenoids, vitamins A, C and E advanced age related macular degeneration. 1994; JAMA 272: 1413-20. Singh K. Oxidants, antioxidants and diseases. Indian J Med Sci. 1997 Jul; 51(7): 226-30. Grisham MB, McCord JM. Chemistry and cytotoxicity of reactive oxygen metabolites. In: Physiology of oxygen radicals. Taylor AE, Matalon S, Ward P, eds, Bethesda, Maryland, Am Phys Soc 1986:1-18. Southorn PA, Powis G. Free radicals in medicine I. Chemical nature and biologic reactions. Clinic Proc 1988; 63: 381-9. Israel N, Gougerot-Pocidalo MA. Oxidative stress in human immunodeficiency virus infection. Cell Mol Life Sci 1997 Dec; 53 (11-12): 864-70. Boelaert JR, Weinberg GA, Weinberg ED. Altered iron metabolism in HIV infection: mechanism, possible consequences, and proposals for management. Infect Agents Dis. 1996 Jan; 5(1): 36-46. Baeir-Bitterlich G, Fuchs D, Wachter H. Chronic immune stimulation, oxidative stress, and apoptosis in HIV infection. Biochem Pharmacol. 1997 Mar 21; 53 (6): 755-63. RANDOX Radicales Libres. Ed. Randox Laboratories Ltd. 1996; Crumlin, UK 1-16. Lee R, Beauparlant P, Elford H, Ponka P, Hiscott J. Selective inhibition of I kappa alpha phosphorylation and HIV-1 LTR-directed gene expression by novel antioxidants compounds. Virology. 1997 Aug 4; 234(2): 277-90. Schoonbroodt S, Legrand Poels S, Best Belpomme M, Piette J. Activation of the NF-kappa B transcription factor in a T-lymphocytic cell line by hypochlorous acid. Biochem J. 1997 Feb 1; 131 (Pt 3): 777-85 Cullen BR. Regulation of human immunodeficiency virus replication. Annu Rev Microbiol. 1991. 45: 219-50. Radrizzani M, Accornero P, Delia D, Kurrle R, Colombo MP. Apoptosis induced by HIV-gp120 in a Th1 clone involves the generation of reactive oxygen intermediates downstream CD95 triggering. FEBS-Lett. 1997 Jul7; 411(1): 87-92. Greenspan HC, Aruoma OI. Oxidative stress and apoptosis in HIV infection: a role for plant-derived metabolites with synergistic antioxidant activity. Imm Today. 1994 May; 15(5): 209-13. Sahnoun Z, Jamoussi K, Zeghal KM. Free radicals and antioxidants: human physiology, pathology and therapeutics aspects. Therapie. 1997; 52(4): 251-70. Ehret A, Westendorp Mo, Herr I, Debatin KM, Heeney Jl, Frank R, Krammer PH. Resistance of chimpanzee T cells to human immunodeficincy virus type 1 Tat-enhanced oxidative stress and apoptosis. J Virol. 1996 Sep; 70(9): 6502-7. Dobmeyer TS, Findhammer S, Dobmeyer JM, Klein SA, Raffel B, Hoelzer D, Helm EB, Kabelitz, D, Rossol R. Ex vivo induction of apoptosis in lymphocytes is mediated by oxidative stress: role for lymphocyte loss in HIV infection. Free Radic Biol Med. 1997; 22(5): 775-85. Ungemach FR. Pathobiochemical mechanisms of hepatocellular damage following lipid peroxidation. Chem Phys Lipid 1987; 45: 171-205. Cheseman KH Lipid peroxidation and cancer. DNA and free radicals. ed. Halliwell B, Aruoma OI. Ellis Horwood 1993: 109-44. Darina Tamayo, Sirley González, Mariela Guevara, A.J. Núñez. Vimang as natural antioxidant supplementation in

171

patient with malignant tumours. MiINERVA MEDICA 2001;92 (Supl. 1 al N. 3): 95-7 Núñez Sellés, Vélez Herman, Agüero- Agüero Juan, González- González Johanes y col. Isolation and quantitative Analysis of Phenolic Antioxidants, Free sugars, and Poliols from Mango (Mangifera indica L.) Stem Bark Aqueous Decoction Used in Cuba as a Nutritional Supplement.J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 762- 766. Martinez G, et al. Evaluation of the in vitro antioxidant activity of Mangifera indica L. extract (VIMANG). Phytother Res 14: 424-7, 2000 Garrido G, et al. Analgesic and anti-inflammatory effects of Mangifera indica L. extract (VIMANG). Phytother Res 15: 18-21, 2001 EFICACIA DEL TRATAMIENTO CON

EXTRACTO DE LA CORTEZA DE MANGIFERA INDICA L (VIMANG:

CREMA 1,2 % Y TABLETAS 150 mg) SOBRE EL HERPES ZOSTER.

PRESENTACION DE UN CASO.

Dra Alina Alvarez León, Dra Mariela Guevara García, Dra Annia Riaño Montalvo, Lic Gabino Garrido Garrido Dr René Delgado Hernández.

Laboratorio de Farmacología Clínica,

Departamento de Investigaciones Biomédicas, Centro de Química Farmacéutica, 200 y 21,

Atabey, Apartado Postal 16042, Playa, Ciudad de La Habana.

INTRODUCCIÓN El Herpes Zoster es una variable regional de la infección por el virus de la varicela zoster en un huésped parcialmente inmune que afecta una raíz nerviosa y su correspondiente dermatoma(1,2). Su distribución es Mundial, existe igual susceptibilidad en todas las razas y en ambos sexos. Las dos terceras partes de los casos se encuentran en personas mayores de 45 años(1,3). El agente infeccioso es un virus humano α3 virus de la varicela zoster, virus v2 que es miembro del grupo de herpes virus(4). Se postula que la varicela sea la manifestación clínica primaria luego del contacto con el virus varicela zoster, el cual permanecería quiescente en las raíces ganglionares dorsales, para luego recurrir en la forma de zoster(4). Los pacientes inmunodeprimidos de cualquier naturaleza son más susceptibles a padecer la enfermedad, pues en estos existe una disminución de los anticuerpos fijadores de complemento contra el virus, por lo que la infestación parece ocurrir cuando existe una baja crítica del nivel de estos anticuerpos. En estas condiciones, el virus puede abandonar su estado latente y tornarse activo(4,5). El comienzo de esta enfermedad es rápido, algunas veces con fiebre y dolores neurálgicos, después de un período de incubación de 7 a 12 días. El dolor puede presentarse antes del comienzo del período de estado o después de la desaparición de las lesiones. Estas comienzan por placas eritematosas separadas por espacio de piel sana(1,6).

En horas, aparecen vesículas que se extienden a toda la placa; el contenido de las mismas de inicio es seroso claro, después de varios días se torna más o menos purulento o las paredes estallan y se forman costras. Por lo general estas lesiones son unilaterales y surgen en brotes de forma irregular en el trayecto de los nervios(1,6). El dolor intenso y la parestesia son características relevantes de la enfermedad y hasta el 30% de los ancianos puede sufrir neuritis posherpética. La incidencia del zoster y de la neuralgia postherpetica aumentan con la edad(6,7). El origen del dolor es neuropático y se debe a una anormalidad en cualquier punto de la vía nerviosa. Una determinada anomalía altera las señales nerviosas que, de este modo, se interpretan de forma anormal en el cerebro(8). El gran estado de irritación del sistema nervioso provoca a su vez, en forma refleja, contractura y dolor muscular, que se convierte en una muy importante fuente de dolor (componente muscular del dolor ). Además pueden aparecer trastornos viscerales, trastornos del sueño y depresión alterando profundamente la calidad de vida de la persona(8). El cuadro inflamatorio local y la irritación nerviosa causada por el virus pueden originar en la primera etapa del herpes zoster un dolor intolerable.(8) Diversos estudios señalan que cuanto antes se logre controlar el dolor, mejor será el pronóstico. Una terapia antiinflamatoria y analgésica intensiva en el inicio del tratamiento puede evitar las complicaciones(8,9,10). Desde tiempos remotos se conoce la utilización de plantas medicinales como ciencia para solucionar problemas de salud. En la actualidad, las plantas medicinales son también unafuente importante de medicamentos, lo que justifica ampliamente la investigación en esta rama de la terapéutica(11). En algunos países como Cuba, se han propuesto esquemas que apoyan el uso de la medicina verde para el cuidado de la salud a nivel primario utilizando extractos crudos estandarizados. En este tipo de investigación se incluyen a practicantes tradicionales, médicos e investigadores y todos los esfuerzos se orientan fundamentalmente a sistematizar, estandarizar y procesar medicamentos empíricos basados en compuestos vegetales locales, algunos conocidos y otros no tanto, que requieran de más estudios antes de incorporarlos a la terapéutica(11). De especial interés ha resultado el estudio de la actividad terapéutica de la corteza del árbol de Mangífera Indica L, perteneciente a un género ampliamente distribuido en Cuba (273 variedades), así como en toda la región tropical y sub-tropical, del cual se ha acumulado suficiente información fitoquímica, toxicológica, preclínica y etnomédica(12). Los principales usos de diferentes partes de Mangífera Indica L. en la práctica etnomédica, recogidos en la base de datos NAPRALERT (10/11/96) y otras bibliografías consultadas, incluyen su uso para muchos tipos de dolores y como espasmolítico, para las diarreas, menorragias, escabiosis, sífilis, dolor en el pecho, tos, anemia, enfermedades de la piel, diabetes y para evitar las caries dentales (11). La utilización del extracto de la corteza de algunas de las variedades de la planta, para el tratamiento de estas afecciones y otras no reportadas, sobre todo en personas con deteriorado estado físico por causa de la edad o enfermedades degenerativas, es conocida en Cuba desde hace más de 25 años(12). Un nuevo producto conocido por Vimang, preparado a partir del extracto de la corteza de Mangifera indica ECMi brinda entre sus propiedades farmacológicas más destacadas efectos antioxidante, analgésico y antiinflamatorio(12,13). Estas propiedades del ECMi, son el fundamento del desarrollo de formulaciones tópicas (cremas, lociones, jaleas, etc.) que junto a su empleo como antioxidante, le

172

confieren al nuevo producto propiedades adicionales en el tratamiento de dolores musculares, picaduras de insectos y otras molestias dermatológicas dolorosas. Estas propiedades nos motivan a evaluar este producto en el Herpes Zoster, afección dermatológica que cursa con intenso dolor. MATERIAL Y MÉTODO Se estudió paciente de 38 años de edad, blanca, femenina, con antecedentes de salud anterior que comenzó con cefalea y diarreas de 7 días de evolución al parecer de origen viral. Se le añadió al cuadro dolor en punta de costado de moderado a intenso con sensación de ardentía, prurito y eritema. Al octavo día aparecieron lesiones vesiculosas sobre base eritematosa que se extendieron de forma oblicua no rebasando la línea media desde aproximadamente el pezón en la mama derecha hasta la región dorsal siguiendo un trayecto bien definido. La paciente refirió intenso dolor y parestesias. Presentó adenopatía constante unilateral, poco dolorosa. Se le realizó diagnóstico de Herpes Zoster y se indicó tratamiento por vía oral con Vimang 2 tabletas de (150mg) 3 veces al día y local con la crema 3 veces al día. La paciente fue evolucionada a las 24, 48 y 72 horas iniciales y 7 días después de la aplicación medicamentosa . Las ilustraciones muestran la evolución de las lesiones. (Ver figuras) RESULTADOS Y DISCUSIÓN Varias investigaciones aplicando la medicina natural tienen en los momentos actuales resultados satisfactorios en el alivio local del dolor y la inflamación(7,14,15). 24 horas después del inicio del tratamiento con Vimang, la paciente refirió mejoría del ardor y dolor en la región con disminución de la base eritematosa que acompañaba el cuadro. Este efecto de mejoría del dolor justifica los diversos estudios realizados en el campo de las afecciones dermatológicas con este producto, donde hubo una respuesta satisfactoria de este al tratamiento(16,17). Aunque no existe una fuerte evidencia experimental en la relación existente entre los mecanismos antioxidantes y la respuesta al dolor y la inflamación, se conoce que las especies reactivas de oxigeno (Eros), activan las proteínas cinasas y fosfatasas, así como factores de transcripción que promueven respuestas inflamatorias (citocinas) y que varios compuestos naturales o sintéticos con propiedades antioxidantes presentan acción analgésica y antiinflamatoria(18,19). Por otra parte, se ha comprobado que las afecciones relacionadas con el dolor de mejores resultados en estos estudios son las que tienen un componente muscular donde la efectividad es de un 100% con un tiempo de tratamiento de aproximadamente 7 días(20). En el Herpes Zoster el componente muscular del dolor juega un importante papel debido al gran estado de irritación del sistema nervioso. El efecto de mejoría en esta paciente relacionado con esta fuente de dolor también justifica los anteriores resultados al tratamiento con Vimang(8). 48 horas después las vesículas comenzaron a modificarse, disminuyeron el tamaño y algunas estallaron vaciando su contenido, otras se secaron, el dolor continuó cediendo. Estudios relacionados con la replicación del virus han mostrado inhibición con la utilización de hierbas antiinflamatorias con componentes de fenoles, etanol y metanol. Estos resultados demuestran que la presencia de estos compuestos en formulaciones previene los procesos de ataques y penetración del virus del herpes zoster, así

como modifica la futura evolución de las lesiones y evita la aparición de complicaciones(21). Dentro de los componentes del Vimang se hallan los polifenoles , su presencia pudiera justificar la modificación de las lesiones en esta paciente 48 horas después de iniciado el tratamiento, si tenemos en cuenta los resultados anteriores(6,7). Estudios con el extracto acuoso de Mangiferina indica demuestran que los principios activos presentes en el Vimang son más efectivos para atenuar el dolor persistente y el dolor neurogenico inducido por la formalina(12) . Recientemente pacientes con SIDA y herpes zoster tratados con compuestos de origen natural lograron controlar el dolor en las primeras horas de tratamiento, proporcionando una mejoría en la calidad de vida de estos pacientes(15). La medicación en las primeras horas corrobora lo planteado por otros especialistas; la enfermedad cursa con un mejor pronóstico(6). A las 72 horas de tratamiento aparecieron en la paciente algunas costras, otras lesiones desaparecieron al igual que el dolor. A los 7 días de evolución las lesiones cicatrizaron completamente. Estos efectos son similares al reportado por otros autores con el uso del extracto de Clinacanthus nutans en formulación tópica donde las lesiones típicas de herpes zoster cicatrizaron entre los 7 y 14 días(22,23). Al parecer las formulaciones para el tratamiento local juegan un rol importante en la evolución de las lesiones por herpes zoster, así como la combinación de terapias orales y agentes tópicos con propiedades antiinflamatorias y analgésicas, destacando que son más efectivas en el tratamiento de la crisis aguda(24). El tiempo de evolución de la enfermedad tratada precozmente es de 7 a 14 días para todos estos productos de origen natural(25). En nuestro estudio el Vimang mostró sus mejores efectos a los 7 días. Este estudio representa una importante investigación para elucidar los principales mecanismos que demuestren el uso terapéutico del extracto en diferentes patologías dermatológicas donde las condiciones de inflamación y dolor estén presentes. Incorporar este producto al alivio del dolor en el Herpes Zoster ayudaría a complementar las diferentes medidas terapéuticas de que disponemos, evitaría las complicaciones severas de la enfermedad y mejoraría la calidad de vida de nuestros pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. Wood MJ. History of Varicella Zoster Virus. Herpes 2000 Oct;7(3):60-65. 2. Ann M. Arvin. Varicella- Zoster Virus. Clinical Microbiology Rew 1996 Jul;361-381. 3. Schmader K. Herpes zoster in older adults. Clin Infect Dis 2001 May 15;32(10):1481-6. 4. Cohrs RJ, Gilden DH. Human herpesvirus latency. Brain Pathol 2001 Oct; 11(4):465-74. 5. Abendroth A, Arvin AM. Immune evasion as a pathogenic mechanism of varicela zoster virus. Semin Immunol 2001 Feb; 13 (1):27-39. 6. Khadilkar SV. Zoster associated pain. J Assoc Physicians India 1998 Apr;46(4):333-4. 7. Kurokawa I, Kumano K, Murakawa K. Clinical correlates of prolonged pain in Japanese with acute herpes zoster. J Int Med Res 2002 Jan-Feb;30(1):55-65. 8. Naesens L, De Clercq E. Recent developments in herpesvirus therapy. Herpes 2001 Mar;8 (1):12-6. 9. Haas N, Holle E, Hermes B, Henz BM. Acute herpes zoster neuralgia:retrospective análisis of clinic aspects and therapeutic responsiveneses. Dermatology 2001; 202(4):302-7.

173

10. Gucuyener K, Citak EC, Elli M, Serdaroglu A, Citak FE.Complications of varicella zoster. Indian J Pediatr 2002 Feb;69(2):195-6. 11. Guevara, G.M, Tamayo, BD, Gonzalez, LS, Paez, BE, Oceguera, and Núñez-Sellé, AJ.Estudio etnofarmacológico del extracto de Mangifera indica L.(QF-808). Abstract of 1 Congreso Internacional Farmacología’98, La Habana, 19-23,1998, October,45. 12. Garrido G, Gonzalez D, Delporte C, Backhouse N, Quintero G, Núñez-Selles AJ, Morales MA. Analgesic and anti-inflamatory effects of Mangifera indica L. extract (Vimang). Phytother Res 2001; 15:18-23. 13. Martinez G, Giuliani A, León-Fernández OS. Evaluation of the in vitro antioxidant activity of Mangifera indica L. extract (Vimang®). Phythother Res 2000; 14:424-427. 14. Bajwa ZH , Ho CC. Herpetic neuralgia. Use of combination therapy for pain relieve acute and chronic herpes zoster. Geriatrics 2001 Dec;56(12):18-24. 15. Homsy J, Katabira E, Kabatesi D, Mubiru F, Kwamya L. Evaluating herbal medicine for the management of Herpes zoster in human immunodeficiency virus-infected patients in Kampa Uganda. J Altern Complement Med 2000 Feb;6(1):1-2. 16. Chhabra SC, Mahunnah RLA, Mshiu EN. Plants used in traditional medicine in eastern Tanzania. I. Pteridophytes and angiosperms ( Acanthaceae to Canellaceae). J Ethnopharmacol 1987; 21: 253-277. 17. Coe FG, Anderson J. Screening of medicinal planst used by the Garifuna of eastern Nicaragua for bioactive compounds. J Ethnophamacol 1996;53:29-50. 18. Randox Lab Ltd. Free radicals. Crumlin. UK. 1998, 25. 19. Swingle KF, Bell RL, Moore GGI. Antiinflamatory activity of antioxidants. In (De. K.D.Rainsford). Anti-inflamatory and anti-rheumatic drugs. Vol.3 pp.106-126, CRC Press, Boca Ratón, FL 1985. 20. Guevara GM, Garrido GG, Tamayo BD. Estudio de Extensión de la crema Antioxidante Vimang en Atención Primaria.(Informe Final), Centro de Química Farmacéutica, La Habana, 2000. 21. Hsiang CY, Hsieh CL, Wu SL, Lai IL, Ho TY. Inhibitory effect of anti-pyretic and anti-inflammatory herbs herpes virus replication. Am J Chin Med 2001; 29(3-4): 459-67. 22. Charuwichitratana S, Wongrattanapasson N, Timpatanapong P, Bur M. Herpes zoster: treatment with Clinacanthus nutans cream. Int J Dermatol 1996 Sep;35(9):665-6. 23. Sangkitporn S, Chaiwat S, Balachandra K, Na-Ayudhaya TD, Bunjo Jayavasu C. Treatment of herpes zoster with Clinicanthus nutans (bi pha yaw) extract. J Med Assoc Thai 1995 Nov;78(11):624-7. 24. Desmond RA, Weiss HL, Arani RB, Soong S, Wood MJ, Fiddian PA, Gnann JW, Whithey RJ. Clinical applications for change-point analysis of herpes zoster pain. J Pain Symptom Manage 2002 Jun;23(6):510-6. 25. Heald PW. Current treatment practice of herpes zoster. Expert Opin Pharmacother 2001 Aug;2(8):1283-7 ILUSTRACIONES Figuras 1 y 2 Antes del tratamiento

Figuras 3 y 4 72 horas después

Figuras 5 y 6 7 días después

174

EFICACIA DEL ACEITE OZONIZADO (OLEOZÓN) EN EL TRATAMIENTO

DE LA GIARDIASIS. ENSAYO CLÍNICO FASE III, ALEATORIZADO,

ABIERTO Y CONTROLADO.

Mayté Amoroto Roig*, Miriela Fernández Cervera*, Yoima Rodríguez Marín*, Ernesto

Calcagno* Mayté Robaina García*, María Elena González López**, Coralia Fenández Arza**,

Gisela Orvera Brunet**, Prudencia Sayú Chibás**, Inés María Moran**, Angel Arturo

Escobedo**, Amada Palomino Beada***, Marío Acosta Blanco***, Beatriz Panteleón

Matamoras***, José Fernández cueto***, Lázara Dueñas Hernández***, Silvia Menéndez

Cepero****, José Luis Calunga****.

*Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC), ** Instituto Nacional de

Gastoenterologia,*** Hospital Carlos J. Finlay,****Centro de Investigaciones del Ozono

(CIO) INTRODUCCION La giardiasis es una infección del intestino delgado causada por el parásito, Giardia lamblia, uno de los más comunes a escala mundial, cuya distribución no respeta región alguna del orbe. Se transmite de persona a persona y a través del agua y alimentos contaminados, siendo el hombre y algunos animales el reservorio natural del parásito1,2,3. Múltiples drogas han sido utilizadas en el tratamiento de la giardiasis con resultados variables(), pero aún se presentan recidivas frecuentes y diversidad de respuesta, no lográndose curación en muchos pacientes 4,5, lo que ha motivado la búsqueda de nuevos fármacos. Teniendo en cuenta el poder germicida del aceite ozonizado (Oleozón), su estabilidad y bajo costo6,7,8 se decidió realizar este ensayo clínico para determinar si la proporción de pacientes que curan parasitológicamente tras la administración del Oleozón es hasta un 15% menor que la obtenida en el grupo que recibió Ornidazol, así como determinar los síntomas y signos presentes postratamiento, e identificar y cuantificar los posibles eventos adversos durante el estudio. MATERIALES Y METODOS Se realizó un estudio fase III, aleatorizado, abierto y controlado. La muestra estuvo constituida por 224 pacientes con edad entre 17 y 71 años (ambas inclusive) y diagnóstico parasitológico de giardiasis establecido por presencia de tronfozoitos de Giadia lambia o quistes en las heces fecales o el contenido duodenal. Se excluyeron los pacientes con Diabetes Mellitus descompensada, cáncer conocido en estado avanzado, estados sépticos severos, hepatopatías o nefropatías, las mujeres embarazadas o en lactancia, los pacientes hipersensibles a los medicamentos a usar, los que recibieran tratamiento con corticoides, citostáticos, inmunodepresores o anticoagulantes, los que presentaban parasitosis concomitante y los que presentaban discrasias sanguíneas o afecciones del SNC y los que no otorgaron su consentimiento para participar en el estudio. Previo al comienzo del ensayo clínico se obtuvo la aprobación del protocolo por el Centro para el Control Estatal de la Calidad

de los Medicamentos y por los Consejos Científicos de las instituciones participantes. La asignación de los pacientes a cada grupo de tratamiento se realizó de manera aleatoria, según una tabla de números aleatorios generada automáticamente siguiendo el sistema ASAL. El Oleozón, suministrado por el Centro de Investigaciones del Ozono (CIO), fue administrado oralmente a 112 pacientes, en dos ciclos de 10 días cada uno, ingiriendo 20 gotas dos veces al día, con descanso de 7 días entre cada ciclo. Los 112 pacientes restantes recibieron una tableta de Ornidazol (Tiberal la Roche) 500 mg, 2 veces al día durante 5 días. No fue permitido durante el estudio el empleo de algún otro antiparasitario, se indicó además la no-ingestión de bebidas alcohólicas y el seguimiento de medidas higiénicas. Al momento de la inclusión se registró los síntomas presentados por los pacientes, y si presentó episodios anteriores de giardiasis y el tratamiento anterior recibido. A los 5 días de tratamiento se efectuó una consulta donde se evaluó clínicamente al paciente y a los 7 días de concluido el tratamiento se realizó entubación duodenal en busca de trofozoitos o quistes de giardias. Se consideró como variable principal de respuesta la ausencia de quistes o tronfozoitos de Giardia Lamblia en el contenido duodenal (curación parasitológica) y como variables de respuesta secundaria la presencia de signos clínicos y el tipo e intensidad de los eventos adversos presentados. RESULTADOS Y DISCUSION En tabla 1 se muestran las características basales de los pacientes de cada grupo, como se puede apreciar los grupos de estudios resultaron homogéneos. Al inicio del tratamiento la presencia de cada síntoma y signo se distribuyó de forma similar en los dos grupos. Como se muestra en la tabla 2 los síntomas más frecuentes fueron dolor abdominal y diarrea. Tabla 1. Características basales de los pacientes en estudio

Características demográficas

Grupo Oleozón (n=112)

Grupo Ornidazol (n=112)

Totales (n =224) P

Edad (años) Media 42.32 39.68

Desviación estándar 15.30 15.43

0.201 Wilcoxon-Mann-Witney

Sexo n (%)

Masculino 42 (37.5%)

45 (40.2%)

87 (38.8%)

Femenino 70 (62.5%)

67 (59.8%)

137(61.2%)

0.784. (Pearson)

Color de la piel n (%)

Blanca 81(72.3%)

83 (74.1%)

164 (73.2%)

Negra 8 (7.1%) 11 (9.8%)

19 (8.5%)

Mestiza 23 (20.5%)

18 (16.1%)

41 (18.3 %)

0.575 (Pearson)

Antecedentes de giardiasis

70 (62.5%)

66 (58.9%)

136 (60.7)

0.681 (Pearson)

175

Recibieron tto. antiparasitario anterior

81(72.3%)

79 (70.5%)

160 (71.4%)

(0.882) (Pearson)

Tabla 2. Distribución de pacientes según síntomas presentados al inicio.

Grupos de tratamiento

Oleozón (n= 112)

Ornidazol (n= 112)

Total (n= 224) χ2

c (p) Síntomas y signos

No. % No % No % Dolor Abdominal

92 82.1 88 78.6 180 80.4 0.255 (0.614)

Diarrea 75 67.0 65 58.0 140 62.5 1.543

(0.214) Urticaria 65 58.0 51 45.5 116 51.8 3.022

(0.082) Pérdida de peso

58 51.8 53 47.3 111 49.6 0.286 (0.593)

Aftosis 33 29.5 37 33.0 70 31.3 0.187 (0.665)

Constipación 29 25.9 38 33.9 67 29.9 1.363

(0.243) La hipótesis de que la eficacia del Oleozón es equivalente a la del Ornidazol fue aceptada en nuestro estudio. El 64.3% (63/98) de los pacientes tratados con Oleozón curaron parasitológicamente y en el grupo del Ornidazol el 65.0% (67/103. El estimador de la diferencia fue de 0.01 con un error estándar de 0.09 e intervalo de confianza de 95% ([-1, 0.14]). El estimador de la diferencia fue de 0.03 con un error estándar de 0.08 e intervalo de confianza de 95% [-1, 0.13]. El porciento de pacientes curados según tratamiento recibido fue similar en ambos grupos. Kuzmicki R9, refiere que con el uso del Ornidazol a la dosis empleada en el estudio se alcanza curación parasitológica en el 92 y 90 % de los casos, al mes y 3 meses de seguimiento; en nuestro estudio no se efectuó seguimiento de los pacientes al mes y a los 3 meses y los resultados obtenidos en el grupo del Ornidazol a la semana de concluido el tratamiento pueden estar dados porque el 58% de los pacientes de este grupo presentaban giardiasis recidivantes y habían sido tratados con imidazólicos. Es conocido que en pacientes con giardiasis recurrentes es posible encontrar resistencia a la droga10. El comportamiento del Oleozón oral sobre el parásito es indicativo de la acción química directa del mismo sobre los trofozoitos provocando pérdida de la densidad citoplasmática y en algunos casos de la membrana celular, así como de gran cantidad de microvesículas, dado por la lisis del material citoplasmático por entrada de los compuestos de ozonización del aceite11,12. Con relación a los síntomas clínicos al final del tratamiento no se observaron diferencias entre los grupos, lo cual es atribuible a la similitud en la proporción de pacientes con respuesta parasitológica alcanzada por ambos. En ambos grupos hubo mejoría de todos los síntomas presentes al inicio del estudio. El 45.5% (45/99) de los pacientes del grupo del Oleozón mejoraron los síntomas clínicos y en el grupo del Ornidazol ocurrió mejoría en el 45.3% (48/106). Los datos analizados en cuanto a los eventos adversos muestran que en el grupo tratado con Oleozón se presentaron eventos adversos en el 2.68% con predominio del vómito, lo cual puede estar dado por el olor y sabor característico del producto y su forma de administración en

gotas. Los eventos adversos atribuibles al Ornidazol no fueron referidos por los pacientes lo cual puede deberse a que más de la mitad de los mismos presentaban giardiasis recidivantes, habían sido tratado con imidazólicos anteriormente y tenían referencias sobre la eficacia del producto por lo que lo recibían con beneplácito pudiendo no reportar algunos eventos. Código del pac.

Edad (Años) Sex

o

Color dela piel

Evento

Intensidad

Actitud con el fármaco

Resultado

R.Causal

Náusea

Moderada

sin cambios

recuperado

definitiva CJF-

14 27 F B Vómitos Ligera

sin cambios

recuperado

definitiva

Vómitos

Moderada

interrupc definitiva

recuperado

muy probable

Astenia

Moderada

interrupc definitiva

- muy probable

Mareo

Moderada

interrupc definitiva

recuperado

muy probable

ING-118 22 F B

Fatiga

Moderada

interrupc definitiva

recuperado

muy probable

ING-25 51 M B Vómit

os Ligera

interrupc temporal

recuperado

muy probable

Los resultados obtenidos en este estudio ponen de manifiesto que el Oleozón puede ser una alternativa de tratamiento para los pacientes con giardiasis, los cuales en su mayoría desarrollan resistencia a imidazólicos. REFERENCIAS BILIOGRAFICAS Jeske J, Malinowska B, Kamerys J, Lipowczan G, Olszewska A, Och cka-Szyma ska A. Effectiveness of azithromycin in the treatment of giardiasis. Med Sci Monit, 1998; 4 (3): 547-550. Geisinger KR. Alimentary tract (Esophagus, stomach, small intestine, colon, rectum, anus, biliary tract). In: Bibbo M. Comprehensive Cytopathology. 1997. 2º Ed. WB. Saunders Comapny. Philadelphia. CH. 18 Pg.433. Thompson RC. Giardiasis as a re-emerging infectious disease adn its zoonotic potencial. Int J parasitol. 200;30:1259-1267. Farthing M. Giardiasis. Gastroenterol Clin North Am. 1996;25(3):545-549. Bemrick W. Some perspectives on the transmission of giardiasis, in Erlandsen SL, Meyer EA (eds). Giardia and Giardiasis. Biology, Pathogenesis, and Epidemiology. New York City, Plenum Press. 1984, pp 379-397. Galloso M., Lastre F., Bandera M., Gómez M., Menéndez S. y Perez O. Aceite ozonizado como giardicida y su relación con el número de trofozoitos en el drenaje. Memorias del Primer Congreso Iberolatinoamericano de Aplicaciones del Ozono (CNIC, CIMEQ), p. 41, 31 de Octubre de 1990 Gell A., Menéndez S., Gómez M., Ruiz A., Pérez O., Lastre M. Evaluation of ozone therapy in humans and animals infected with Giardia lamblia. Proceedings of the 10th World Congress (Monaco) 3:65, 1991.

176

Menéndez S., González M.E., Blanco E. Application of ozonized oil in the treatment of giardiasis. Proc. of the XII Ozone World Congress (France) 3:297-300, 1995. Kuzmicki R., Jeske J. Observations of the efficacy of ornidazole (Tiberal La Roche) in treatment of giardiasis. Wiad. Parazytol. 40(1):65-8, 1994. Upcroft, J. A., Upcroft, P., and Boreham, P. F. L. Drug resistance in Giardia intestinalis. Int. J. Parasitol. 20:489, 1990. Hernández D. Estudio de los efectos del aceite ozonizado (Oleozón oral) sobre la giardiasis. Tesis de Grado en la Especialidad de Bioquimica Clínica. ICBP “ Victoria de Girón”, 1999 Labatiuk C.W., Finch G.R. Ozone inactivation of Giardia using quantal response in animal models as a measure of disinfection performance. Proceedings of the 10th Ozone World Congress, Monaco, 1:49-58, 1991 LA INFORMACIÓN A LOS SUJETOS Y

SU REPERCUSIÓN EN LOS RESULTADOS DE LOS ENSAYOS

CLINICOS. Centro Nacional Coordinador de Ensayos

Clínicos. M.C Alexander Montenegro Surís. Lic.Magda Elaine Monreal Agüero. Email: Alexander@cencec.sld.cu

INTRODUCCION La conducción de ensayos clínicos en Cuba se incrementó en la última década del siglo pasado. Consecuentemente se produjo un desarrollo científico en el diseño, ejecución, evaluación y regulación de los estudios en humanos. También se implementaron los procedimientos necesarios para la protección de los sujetos incluidos en los ensayos clínicos. Un procedimiento imprescindible en las investigaciones con seres humanos lo constituye el otorgamiento por los sujetos del consentimiento informado para su inclusión en el estudio 1. Este procedimiento es reconocido por algunos autores como la forma fundamental de proteger los intereses del sujeto 2. La Food and Drug Administration ha reportado en más de una ocasión que las deficiencias en el consentimiento informado es uno de los problemas más comunes en sus auditorias a los ensayos clínicos 3. Los numerosos aspectos que deben ser informados a los sujetos potencialmente incluíbles en los ensayos clínicos no solo tienen una importancia ética insustituible sino que además pueden repercutir en los resultados del estudio. La utilización de seres humanos como sujetos de investigación implica reconocer sus derechos y las características de cada individuo. La mala información a los sujetos de investigación puede afectar la velocidad de inclusión de pacientes en el estudio, la no adherencia al protocolo y el incumplimiento de las Normas de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) 4 . Como consecuencia, los resultados del estudio pueden ser poco confiables, no éticos o ser rechazados por las agencias reguladoras. Nos propusimos los objetivos de definir la información que debe ser suministrada a los sujetos, el diseño que debe tener el modelo del consentimiento informado y la política que se debe establecer para su obtención. Basados en esos aspectos, era nuestro interés evaluar la calidad de los modelos de consentimiento y de la política establecida al respecto por los protocolos de ensayos clínicos en Cuba. También consideramos oportuno valorar el funcionamiento de los Comités de Etica (CE) respecto a la revisión del

procedimiento del consentimiento informado. Considerando toda esta información, analizamos la posible influencia de la información a los sujetos sobre los resultados de los ensayos clínicos. MATERIALES Y METODOS Para definir los aspectos que deben considerarse en el procedimiento de obtención del consentimiento informado revisamos las normas de BPC 4 y consultamos artículos y listas de chequeo del contenido de los modelos de consentimiento publicadas 5-7. A partir de esta información elaboramos nuestra propia guía para la obtención del consentimiento informado en los ensayos clínicos. Esta lista divide los aspectos a revisar en tres secciones: política que establece el protocolo para la obtención del consentimiento, diseño e información que contiene el modelo. Para la evaluación de la calidad se revisaron 43 protocolos de ensayos clínicos y sus respectivos modelos de consentimiento. Los ensayos revisados fueron coordinados por el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC). Todos los documentos fueron revisados en sus carpetas de ensayos clínicos en el CENCEC, incluyendo aquellos que aún no habían sido aprobados para su ejecución pero que al menos habían sido revisados por un Comité de Etica. La documentación revisada incluye estudios coordinados desde 1992 hasta el año 2000. Se analizaron los documentos conservados en las carpetas de 37 ensayos clínicos coordinados por el CENCEC desde el año 1992 hasta el 2001 con el objetivo de valorar la revisión del procedimiento del consentimiento informado por los CE. Se analizaron todos los documentos emitidos por los CE de cada uno de los ensayos revisados. Se contabilizó la cantidad de ensayos en los que se emitió alguna sugerencia relacionada con el consentimiento informado por el CE. Después se clasificaron las sugerencias respecto a si se correspondían con el diseño del modelo, la información que este contenía o la política establecida en el protocolo para su obtención. Se comprobó si las sugerencias emitidas por los CE fueron aplicadas por los responsables de cada ensayo. La información disponible también fue revisada buscando documentación sobre el seguimiento del procedimiento del consentimiento informado por los CE durante la ejecución del estudio. RESULTADOS Y DISCUSION Confeccionamos una lista de chequeo para la elaboración y evaluación de la calidad de los modelos del consentimiento informado y para establecer la política en este procedimiento para los protocolos de ensayos clínicos. La primera sección de la lista de chequeo que elaboramos recoge 9 aspectos que consideramos deben ser reflejados explícitamente en los protocolos de ensayos clínicos y que definen la política a seguir durante el procedimiento de solicitud del consentimiento informado. La segunda sección incluye 7 puntos a considerar en el diseño de los modelos del consentimiento informado. Por último, relacionamos 27 aspectos que permiten valorar la información contenida en los modelos de consentimiento. De esta forma, la lista de chequeo contiene 43 puntos en total. La calidad en el procedimiento del consentimiento se ha incrementado con el de cursar del tiempo. Sin embargo, aún existen frecuentes e importantes deficiencias. Las deficiencias fundamentales y más comunes se detectaron en la información a los sujetos. Se detectó que con frecuencia el modelo del consentimiento no le ofrece información suficiente al paciente y puede afectar la decisión según sus propios intereses. Muchas de las deficiencias detectadas pueden ser fácilmente corregidas, por lo que se impone la educación a los investigadores y promotores sobre los requisitos que

177

deben cumplir. Si se considera que de forma general la calidad ha aumentado progresivamente, se puede ser optimistas respecto a la corrección de las deficiencias detectadas en el presente estudio. En el 32.4 % de los ensayos revisados se encontró alguna sugerencia o comentario de los CE relacionada con el consentimiento informado. En la muestra de ensayos analizada los comentarios de los CE se realizaron a partir del año 1995. Después de esa fecha no se ha manifestado un incremento notable en los pronunciamientos de los CE sobre el consentimiento informado. Podemos concluir que es poco frecuente que los CE emitan comentarios sobre aspectos relacionados con el consentimiento informado. En ese sentido, no existen diferencias con el comportamiento mundial detectado por otros autores 8. Los CE en Cuba realizan pocas sugerencias y algunas de ellas no son correctas. Además, no realizan revisiones de la aplicación práctica del procedimiento del consentimiento informado durante la ejecución del ensayo. Es preciso mejorar la calidad de la revisión del procedimiento estudiado por los CE. Para lograr ese objetivo es indispensable realizar un entrenamiento adecuado de los miembros de los CE. Es importante que los responsables de los ensayos clínicos consideren que en el comportamiento de los sujetos influyen diferentes fuentes de información. La información pública sobre las enfermedades y sus tratamientos, la opinión popular sobre los ensayos clínicos, las etiquetas y los prospectos de los productos farmacéuticos y las informaciones en Internet pueden complementar o ampliar el conocimiento de los sujetos. Los sujetos en investigación tienen el derecho de conocer toda la información que soliciten y los investigadores están en el deber de suministrárselas, discutirlas con ellos y posteriormente de comprobar que la comprendieron. La falta de información y las políticas no adecuadas para el consentimiento en los ensayos clínicos ejecutados en Cuba, pueden ser factores que afecten la velocidad de inclusión. Más importante aún parece ser su posible influencia en la no adherencia al protocolo o en las ausencias a las evaluaciones del tratamiento. Las deficiencias en el proceso del consentimiento informado afectan el cumplimiento de las BPC y pueden dificultar la aceptación de los resultados de los ensayos clínicos por las agencias reguladoras. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. 52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, Octubre 2000. 2. Biros M, Fish S, Lewis R. Implementing the food and drug administrations final rule for waiver of informed consent in certain emergency research circumstances. Academic Emergency Medicine 1999 Dec;6(12):1272-81. 3. Informed Consent Procedures Still Top FDA Deficiency List, Clinical Trials Advisor (26 February 1998). 4. Guía ICH tripartita y armonizada para la buena práctica clínica (BPC). En El Medicamento feb 1997; 2. 5. Bohaychuk W, Ball G, Lawrence G, Sotirov K. Deficiencies in Informed Consent Procedures. Applied Clinical Trials 1998 Sept; 7(9):32-41. 6. Informed Consent, 21 CFR PART 50 (1998). 7. Model Informed Consent Form. NCI, Available from:http://nci.nih.gov 8. Weijer C, Shapiro S, Fuks A, Cranley K, Skrutkowska M. Monitoring clinical research: an obligation unfullfilled. Can Med Assoc J 1995; 152: 1973- 80.

EVOLUCION CLINICO TERAPEUTICA Y SU CORRELACION CON LA

BACTERIOLOGIA.

Dr. Alfredo Hernández Núñez, Lic. Maria J. Tase Martínez. Hospital Pediátrico Docente

“Dr. .Ángel Arturo Aballi”.

INTRODUCCION: Uno de los grandes problemas que se nos presenta en nuestro trabajo diario en la UCI lo constituye la alta prevalencia de la sepsis y el rol que esta juega en la mortalidad lo cual va aparejado con una incapacidad en cuanto a la terapeutica antibacteriana que aun las mas agresivas no logran erradicar las infecciones severas. El incremento en el arsenal de antibioticos es una prueba indesmentible de su ineficacia contra las infecciones graves. A pesar de los tratamientos actuales la mortalidad por shock septico se mantiene casi invariable,estudios realizados en Estados Unidos demuestran que la mortalidad del shock septico era a principios del siglo pasado del 41% y en las ultimas decadas del 40%, en estudios mas recientes se reporta que oscila entre 40 y 60%. La sepsis puede definirse como una respuesta sistemica a la infeccion inducida por microorganismos en el torrente sanguineo o por liberacion de productos toxicos a partir de una infeccion local.Esta se presenta en diferentes formas clinicas de expresion de acuerdo con el momento evolutivo en que se encuentra: Infeccion: Invasion de tejidos por microorganismos no esperados para ese lugar. Bacteriemia: Presencia de bacterias viables en sangre. Sindrome de respuesta inflamatoria sistemica(SRIS):Es la respuesta del organismo a una variedad de insultos,que se manifiesta pero no se limita por: Distermia(>38 o <36'C); taquicardia(para su edad); taquipnea(para su edad); conteo de leucocitos(>12000 o <4000 x mm cubicos o + del 10% de celulas inmaduras). Sepsis:SRIS presumiblemente por una infeccion. Sepsis severa: Es una sepsis asociada con disfuncion organica, anomalidades en la perfusion o hipotension. Shock septico: Es una sepsis severa con hipotensiona pesar de una terapeutica adecuada con volumen. Sindrome de disfuncion multiple de organos(SDMO):Presencia de funciones organicas alteradas en pacientes criticamente enfermos que no pueden mantener la homeostasis sin alguna intervencion. La presencia demostrable en hemocultivos de microorganismos en sangre no es un requisito indispensable para el diagnostico de la sepsis. Se plantea que en el 50% de los pacientes con sepsis graves es posible encontrar bacteriemia, los pacientes en los que no es posible demostrar la presencia de bacterias en sangre su evolucion no difiere de aquellos con hemocultivos positivos.Es posible que el no crecimiento bacteriano en este ultimo grupo tenga relacion con la terapeutica antimicrobiana impuesta antes de la toma de muestra. MATERIAL Y METODO Para nuestro trabajo realizamos un estudio retrospectivo de las Historias Clinicas correspondientes a un grupo de pacientes ingresados en el servicio de cuidados intensivos pediatricos del Hospital AAAballi en el periodo de Enero a Diciembre del 2001.La selección estuvo determinada de acuerdo al libro de estadisticas del departamento de

178

Microbiologia, teniendo en cuenta la muestra de cultivos en sangre que fueron positivos. De este grupo de historias clinicas se analizaron las siguientes variables: Procedencia , momento de la toma de muestra, tipo de germen aislado, manifestaciones clinicas, sitio inicial de la sepsis,tratamiento antibacteriano utilizado y evolucion. Dichas variables se procesaron confeccionando una base de Datos y lo resultados se exponen mediante tablas y graficos. RESULTADOS Y DISCUSION De un total de 381 pacientes ingresados en nuestro servicio en el periodo analizado, se tomaron muestras para cultivo de sangre a 106 pacientes(27.8%), de los cuales 16(15%) fueron positivos, 58(55%) negativos y 32(30%) fueron muestras contaminadas, lo que nos demuestra que son insuficientes las tomas asi como la calidad de las mismas, siendo esto una tecnica simple y que pudiera ayudar a determinar el germen y la conducta antimicrobiana. Las muestras fueron tomadas en las primeras 24 horas en 8 pacientes(50%), de 24 horas a 7 dias en 4(25%) y despues de los 7 dias en 4 pacientes(25%) encontrandose la mayor positividad antes de comenzar la terapia antimicrobiana lo que se corresponde con la bibleografia revisada. En el momento de la toma de muestra 6(37.5%) presentaban hipertermia, 4(25%) presentaban SRIS,4(25%) una sepsis severa y 2de ellos (12.5%) shock septico. Los germenes Gram- ocuparon el primer lugar para un 87.5%, 8casos(50%) bacilo gram- oxidasa+,3 correspondieron a pseudomonas e igual numero a klebsiellas (18.75%) respectivamente.Solamente el 12.5% de la muestra total correspondio a germenes gram+(Estafilococos). El tratamiento antibiotico inicial fue instalado de forma empirica en el 100% de los casos.De estos 4(25%) recibieron monoterapia, con cefalosporinas de tercera generacion,3 de ellos tuvieron una evolucion favorable y 1 fallecido dentro de las primeras 24 horas en un cuadro de shock septico.El resto de los pacientes(75%) requirieron mas de una droga, dentro de este grupo los que con mas frecuencia se utilizaron fueron en primer lugar el Rocephin en un total de 12 pacientes, seguido por la Vancomicina en numero de7 y el Ciprofloxacilo en 6, se utilizo Azlocillin en 4 pacientes y seutilizaron otros con menor frecuencia entre ellos los Aminoglucosidos, Sulfaprim, Ceftazidima,Fosfocina,Meronem y Amoxicillina + Sulbactam. Estableciendo una relacion germen- antibiotico tenemos por ejemplo que los casos en que se recibieron positivos a pseudomonas se suspendio la terapia empirica que llevaban y se utilizo Ciprofloxacilo obteniendose una evolucion favorable en todos.De los casos en que crecio bacilo gram- y no se determino el germen especifico , la mayoria necesito varios antibioticos. De un total de 16 pacientes que constituyeron nuestro objeto de estudio , un numero de 14 para un 87.5% evolucionaron favorablemente y los dos restantes para un 12.5% fueron fallecidos , ambos con cuadros de shock septico. Esto ultimo nos demuestra que a pesar del avanzado conocimiento y perfeccionamiento de los metodos terapeuticos para la sepsis aun no se alcanzan los resultados deseados y por tanto seguiran siendo la prevencion y el diagnostico precoz la clave del éxito. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Ferguson K, Brown L. Bacteremia and sepsis. Emerg Med Clin North Am 1996;14(1):185-95 Marsh C. The pathogenesis of sepsis. Clin Chest Med 1996;17(2):183-97.

Bone R. Sepsis, sepsis syndrome and the systemic inflammatory response. JAMA 1995;273(2):155-6. Rangel-Fausto M,Pitted D, Costigan M. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SRIS):a prospective study. JAMA 1995;273:117-23. Williams G, Toro -Figueroa L. Multiple organ system failure: A continuum of multiple organ dysfunction syndrome. En: Levin D.L. Essential of pediatric intensive care. Churchill Livingstone, New York: 1997:302-12. Offenstadt G, Maury E, Guidet B. Physiopathology and new treatments of septic shock. Presse Med 1996;25(31):1459-65. Estrategia de la Farmacoepidemiologia. Ministerio de Salud Publica de Cuba,1996. Goodman LS, Gilman AG,Benet L. Introduccion . En: Bases farmacologicas de la terapeutica. 9na. Ed. Nueva York:Mc Graw Hill,International,1996;t1:1. ANEXOS CULTIVOS # % Positivos 16 15 Contaminados 32 30 Negativos 58 55 TABLA 1: Hemocultivos realizados y resultados. ESTADO C. # % Hipertermia 6 37.5 SRIS 4 25 Sepsis severa 4 25 Shock septico 2 12.5 TABLA 2: Estado clinico en el momento Al tomar la muestra. # % MONOTERAPIA 4 25 MULTITERAPIA 12 75 TABLA 3: Cantidad de drogas utilizadas. DEMOSTRACIÓN HISTOLÓGICA DE LA ACCION REPIGMENTANTE DE

LAS MELAGENINAS ( MELAGENINA Y MELAGENINA PLUS)

Iliana Hollands Barca, Dania Dá Lama Fuentes,

Ivonne Barrero Recio

Centro de Histoterapia Placentaria. INTRODUCCION Múltiples autores tales como: Fernández (1987), Nordlund et al (1988), Ortonne(1988), Mandry et al (1996), coinciden al opinar que el vitiligo es una enfermedad de la piel caracterizada por la prese..ncia de áreas acrómicas en las cuales hay ausencia de melanocitos. El diagnóstico de certeza de la enfermedad está dado por la demostración histológica de la ausencia de melanocitos en las zonas de piel carentes de pigmento. El Centro Nacional Coordinador

179

de Ensayo Clínicos (CENCEC), organizó un ensayo multicéntrico para demostrar la acción repigmentante de la Melagenina Plus participando nuestro centro con 50 pacientes. Se realizó el diagnóstico de certeza mediante biopsia, siendo necesario además realizar biopsia evolutiva transcurrido el primer año de tratamiento a fin de corroborar histológicamente la evolución clínica del paciente. En el Centro de Histoterapia Placentaria, se realiza habitualmente la técnica propuesta por Nordlund et al (1981) para realizar conteo de melanocitos en la epidermis de la oreja de ratón, resultando la misma poco costosa y de fácil realización. Basándonos en todo lo antes expuesto así como en el hecho de que autores como Pimienta et al (1997) demostraron la posibilidad de utilizar una variante de la técnica de Nordlund et al (1981) en el diagnóstico de certeza vitiligo nos propusimos en el presente trabajo los objetivos siguientes: 1- Demostrar histológicamente la acción repigmentante de las Melageninas. 2- Corroborar la efectividad de la técnica histológica en el ensayo clínico de la Melagenina Plus. MATERIALES Y METODOS Se realizó un ensayo clínico en pacientes de vitiligo con el objetivo de evaluar la eficacia de la Melagenina Plus en el tratamiento de estos pacientes a través de la evaluación clínica e histológica de las lesiones en la piel.Para ello se realizó un ensayo fase III controlado, multicéntrico, abierto, con aleatorización de los grupos, para la evaluación de un nuevo medicamento comparándolo con un medicamento conocido. El tratamiento fue indicado a todos los pacientes de forma ambulatoria. Se conformaron dos grupos de tratamiento (I y II) a través de la asignación aleatoria de los pacientes una vez realizado el diagnóstico clínico e histológico así como verificado el cumplimiento de los criterios de selección. El tratamiento se indicó del modo siguiente: Grupo I: pacientes tratados con Melagenina Loción con su aplicación 3 veces al día, cada 8 horas, en dos de las aplicaciones debieron frotarse todas las áreas blancas o despigmentadas y en una de las aplicaciones no frotarse, sino aplicarse y exponerse a bombillo infrarrojo o luz solar durante 15 minutos entre 12:00 a 1:30 pm. Grupo II: pacientes tratados con Melagenina Plus se aplicó el medicamento frotándolo con los dedos en las zonas despigmentadas hasta cubrir la lesión, todos los días en una ocasión diaria con intervalos de 24 horas y sin exposición a la lámpara infrarroja o luz solar. El período de tratamiento fue de un año con seguimiento mensual de los pacientes y evaluaciones trimestrales. Concluido el tratamiento se mantiene un período de seguimiento de 12 meses. Se incluyeron 112 pacientes, de los cuales 50 fueron atendidos en el Centro de Histoterapia Placentaria correspondiendo 23 a Melagenina Loción y 27 a Melagenina Plus. Antes de comenzar el tratamiento a cada uno de los pacientes se le realizó una biopsia(inicial) en una de las zonas afectadas y al año de tratamiento en la misma zona que al comienzo para su posterior análisis histológico mediante la modificación de la técnica de Nordlund et al (1981). para su evaluación histológica y comprobar la evolución de los tratamientos en cada uno de los pacientes. Para la evaluación histológica de las biopsias de piel se comparó la biopsia inicial de cada paciente con la evolutiva, tomando en consideración la cantidad y distribución de los melanocitos presentes para clasificar la respuesta en: No mejoría, Mejoría moderada, Mejoría notable y Total repigmentación. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. Los resultados de los efectos de los tratamientos obtenidos desde un punto de vista clínico e histológico fueron: a)Clínico: Remisión total: el área afectada repigmentó completamente.2.- Remisión parcial: se observó alguno o

algunos de los siguientes signos : aparición de color rosado, coloración rosada intensa, aparición de pecas en las zonas de las lesiones, estrechamiento, disminución o desaparición de algunas de las lesiones, opacificación del área despigmentada.3.- Estabilizado: la lesión o lesiones se mantuvieron con iguales características. 4.- Empeoramiento: las áreas afectadas se incrementaron. b) Histológicos : Las respuestas histológicas obtenidas en la evaluación de las biopsias se clasificó en: a.- No mejoría: no se observó cambio alguno en la biopsia evolutiva con relación a la inicial. b.- Mejoría moderada: se observó un incremento en la cantidad y áreas de distribución de los melanocitos en la biopsia evolutiva con relación a la inicial. c.- Mejoría notable: se observó un marcado incremento en la cantidad y áreas de distribución de los melanocitos en la biopsia evolutiva con relación a la inicial. d.- Total repigmentación: toda el área de la biopsia evolutiva se encontró cubierta de melanocitos en cantidad considerable. En la tabla 1 se muestran los resultados del ensayo clínico para cada uno de los productos tomando en cuenta la evaluación clínica e histológica de cada paciente incluido en el ensayo. La evaluación histológica arrojó de acuerdo a los resultados expuestos en la tabla 1 una correlación en el caso de la Melagenina Loción en 9 de los 13 pacientes con biopsia inicial y evolutiva, los 4 restantes uno dio no útil para diagnóstico y 3 que aunque hay una aparente contradicción entre la clínica y la histología la explicación está dada en que la remisión parcial referida por el dermatólogo se correspondió con otras lesiones diferentes a la biopsiada no observándose repigmentación alguna en la zona de la. Biopsia. Pues lógicamente las biopsias inicial y evolutiva fueron tomadas siempre de la misma zona de afectación. Una situación similar se obtuvo con la Melagenina Plus ya que de los 22 pacientes con biopsias inicial y evolutiva 15 mostraron una correlación siendo la explicación de los 7 restante la misma que para la Melagenina Loción, un caso no útil para diagnóstico y 6 con aparente contradicción entre la clínica y la histología Es importante destacar por último el ahorro en divisa que conlleva el haber utilizado la variante de la técnica de Nordlund en este ensayo ya que la realización de la biopsia por la técnica convencional implica el uso de un equipo como el crióstato cuyo valor es de alrededor de 14 000 USD mientras que esta variante sólo requiere de una incubadora cuyo valor oscila alrededor de los 1 000 USD. Se concluye que: 1-Las Melageninas (Loción y Plus) tienen una marcada actividad melanocitopoyética (estimulante de la reproducción de los melanocitos), lo cual explica su acción repigmentante. 2-El ensayo clínico con Melagenina Plus nos permitió corroborar la efectividad de la variante de la técnica de Nordlund (1981) en el diagnóstico de certeza del vitiligo. ...BIBLIOGRAFIA...1. Fernández, G. (1987). Dermatología. Editorial Científico-Técnica. La Habana. Cuba. 400p. 2. Mandry,R.C.; Ortiz, L. J.; Lugo-Somolonos, A.; Sánchez, J. (1996). Organ-specific autoantibodies in vitiligo patients and their relatives. Int. J. Dermatol. 5(1): 18-21. 3. Nordlund, J. J.; Ackles, A.; Traynor, F. (1981). The proliferative and toxic effects of UV light and inflammation on epidermal pigment cells. J. Invest. Dermatol. 77:361-368. 4. Nordlund, J. J.; Rheis, L. A.; Bell, M. (1988). Role of the melanocyte in epidermal inflammation and inmuneresponse. Pigment Cell. Reserch. Supl. 1:101-112. 5. Pimienta, R; Hollands, I; Gómez Barry, H; Rodríguez, G (1997). Estudio comparativo de tres técnicas para el diagnóstico de certeza del vitiligo. Trabajo presentado en el XII Forum de base de Ciencia y Técnica del Centro de Histoterapia Placentaria. Ciudad de la Habana, Cuba.

180

Tabla 1:RESULTADOS ENSAYO CLÍNICO CON MELAGENINA PLUS Producto Cantidad

pacientes Evolución clínica Evolución

histológica 10 Abandono - 1 Remisión parcial No útil para

diagnóstico 1 Estabilizado No mejoría 3 Remisión parcial No mejoría 4 Remisión parcial Mejoría

moderada

Melagenina Loción

4 Remisión parcial Mejoría notable5 Abandono - 1 Remisión parcial No útil para

diagnóstico 6 Remisión parcial No mejoría con

relación a la inicial

5 Remisión parcial Mejoría moderada

9 Remisión parcial Mejoría notable

Melagenina Plus

1 Remisión total Total repigmentación

TERAPEUTICA ANTIMICROBIANA EN UN GRUPO DE PACIENTES CON

NEUMONIA.

Lic. María J. Tase Martínez, Dr. Alfredo Hernández Núñez.

Hospital Pediátrico Docente

“Dr. .Ángel Arturo Aballi”. INTRODUCCIÓN Las infecciones respiratorias constituyen un importante capítulo dentro de las enfermedades de la infancia . Las Neumonías en ocasiones resultan procesos graves que requieren tratamientos intensivos ya sea por la extensión de las lesiones o por sus complicaciones ocasionando estadías largas y tratamiento parenteral prolongado. Las Neumonías se han tratado de clasificar de acuerdo a su etiología: Virales, bacterianas, micóticas y aspirativas. Las que con mayor frecuencia se presentan en nuestro quehacer en las Unidades de Cuidados Intensivos son las bacterianas, a pesar de que en pocas ocasiones se puede determinar el gérmen causal, induciéndose el diagnóstico por el cuadro clínico, exámenes de laboratorio y el Rayos X de tórax. La mayoría de las infecciones bacterianas son susceptibles de tratamiento antibiótico por lo que la elección de la droga teniendo en cuenta el gérmen sospechado y las características del paciente nos permite la más pronta recuperación a la normalidad, por todo lo anterior nuestra motivacion para realizar este estudio. MATERIAL Y METODO Se revisaron un grupo de 56 historias clínicas correspondientes a pacientes ingresados con el diagnóstico de neumonía, escogidas al azar en el período de Mayo del

2001 - Abril del 2002, en la Unidad de Cuidados Intensivos de Hospital “Dr.Angel Arturo Aballi”, analizándose las siguientes variables: Edad, lugar de procedencia, estadía,complicaciones, si requirieron ventilación mecánica o no, tipo y duración de la antibioticoterapia y la evolución. Dichas variables se procesaron confeccionando una base de datos en una microcomputadora y se exponen los resultados mediante tablas y gráficos. RESULTADOS Y DISCUSION Ingresaron durante el período estudiado 101 pacientes con el diagnóstico de Neumonía lo que representó el 26.5 % del total de ingresos (381), de los mismos se tomó una muestra seleccionada al azar que incluyó 56 pacientes que resultaron el objeto de nuestro estudio, revisándose sus respectivas historias clínicas. Se clasificó la muestra estudiada con relación a la edad en 3 grupos: menores de 1 año, de 1 a 4 y mayores de 4 años. En el primer grupo hubo 32 pacientes para un 57%, en el segundo grupo 23 que representan un 41% y solamente 1 mayor para un 2%, lo que se corresponde con la bibliografía revisada que reporta una mayor incidencia en los lactantes y ninos menores. El mayor número de pacientes procedía de la comunidad(61%), el resto(39%) ingresó previamente en las salas del hospital, motivando su traslado a UCI las complicaciones así como la no respuesta al tratamiento y progresión de las lesiones. En cuanto a la estadía en UCI, 39 pacientes(70%) pudieron regresar a sala antes de los 7 días, 12 pacientes (21%) necesitaron de 7 a 14 días y solamente 5 (9%) requirió una estadía superior a 14 días, dentro de este grupo hubo 3 pacientes que requirieron ventilación mecánica. La complicación que con mayor frecuencia se presentó fue el derrame pleural con 11 pacientes para un 20%, la sepsis en 4(7%), la atelectasia, neumotorax y neumatoceles en 3 pacientes respectivamente para un 5% y el distres respiratorio en 1 paciente(2%).En total 17 de los 56 presentaron complicaciones(30%), 8 de los cuales presentaron más de una complicación. En cuanto al tratamiento antibacteriano 15 pacientes requirieron un solo medicamento (27%), de los cuales a 14 se les administró Cefalosporina de tercera generación y a uno Vancomicina. Las drogas más utilizadas fueron la Ceftriaxona y la Cefotaxima. Debemos señalar que la Penicilina sola o en combinacion con Aminoglucosidos se utilizó en 9 pacientes a los cuales hubo posteriormente que tratarlos con otras drogas. La Amoxicilina con Sulbactam se utilizó en 3 pacientes no siendo efectiva ya que además se utilizó después de drogas potentes como las Cefalosporinas de tercera generación, siendo recomendada la misma como una droga de segunda línea. Solamente dos pacientes requirieron tratamiento con Meropene, con una evolución favorable. ANTIBIOTICOS % D.P Penicilina 16 8.1 Aminoglucósidos 32 6.3 Cefalosporinas de 3ra generación

82 7.8

Vancomicina 23 12.6 Ciprofloxacilo 32 9.6 Ceftazidima 3.5 9 Fosfocina 3.5 6 Meronem 3.5 21 Piperacilina 1.7 6 * Sulfaprim 9 5 * Rifampicina 11 5.3 TABLA#1: Antibioticoterapia utilizada, porciento de pacientes en que se utilizaron y días promedios (D.P).

181

* Estos medicamentos fueron utilizados por vía oral en la fase final del tratamiento. REFERENCIA BIBLIOGRAFICA Abreu Suárez G. Infecciones respiratorias agudas. Rev Cubana Med Gen Integral 1991;7(2):129-40. Mulholland L, Weber M. Reconocimientos de causas y síntomas de la Neumonía. Noticias sobre IRA 1993-1994; 25(2):3-4. Riverón RW, Rojo I, González R. Mortalidad por enfermedades respiratorias agudas en menores de 15 años en Cuba. Rev Cubana Hig Epidemiol 1986; 24(3): 279-89. Estrategia de la Farmacoepidemiología. Ministerio de Salud Pública de Cuba,1996. Goodman LS, Gilman AG,Benet L. Introducción . En: Bases farmacológicas de la terapéutica. 9na. Ed. Nueva York:Mc Graw Hill,International,1996;t1:1.

EFICACIA DEL AJO EN ENFERMEDADES

CARDIOVASCULARES Y ENDOCRINAS. EVALUACIÓN BASADA EN LA EVIDENCIA.

Alberto Hernández Rodríguez.

Ariel Hernández Varela Centro Nacional Coordinador de Ensayos

Clínicos (CENCEC). Hospital Provincial Docente. Manuel Ascunce Doemnech

INTRODUCCIÓN El ajo es una de las plantas medicinales mas comercializada en el mundo como suplemento herbario. En 1993, en Estados Unidos su venta fue de 31,3 millones de dólares, solo superada por la Echinacea, y ya en el 97, estuvo entre los tres suplementos mas vendido en la gran comercialización que ese año tuvo la industria, 3,2 billones de dólares. Debido a su larga historia como planta medicinal, los primeros escritos datan del año 3000 a.n.e. ha sido una de las más estudiadas. En 1996, se plantean existen al menos 1808 estudios científicos, que alcanzan las áreas pre-clínica (químico-faramcéuticos y faramcológicos) y clínica (ensayos clínicos y estudios epidemiológicos). De ellos 528 están relacionados con los sistemas cardiovascular y endocrino, 435 pre-clínicos y 93 clínicos. En estos se abordan resultados sobre diferentes indicaciones, hipolipemiante, hipotensor, hipoglicemiante, antiagregante plaquetario, fibrinolítico, así como ensayos donde se evalúan variables relacionadas con la morbilidad y mortalidad en el infarto del miocardio. “Avalados” por estos resultado clínicos (no por la confiabilidad de los mismos) la mayoría de los productores (no todos), propagandizan el uso de los suplementos de esta planta, como productos importantes para la salud, independientemente de que nunca se ha registrado como medicamento para alguna de estas indicaciones médicas, no obstante, es aceptado por algunos médicos, e incluidos en su arsenal terapéutico, sin cuestionarse, la eficacia y seguridad que se plantea a estos productos. No siempre los resultados de estudios científicos se deben de aceptar como concluyentes. Recientemente en el año 2000, se publicó un reporte de evidencia sobre la eficacia y seguridad del ajo,

confeccionado por la agencia de investigaciones sobre cuidado de salud y calidad (AHRQ siglas en ingles). Debido a la importancia de sus resultados se ha elaborado una síntesis critica de la misma donde que demuestra el estado actual de las investigaciones con esta planta en el campo de las enfermedades cardiovasculares y endocrinas, así como las perspectivas de investigaciones futuras. MATERIALES Y MÉTODOS La estrategia de búsqueda realizada por la AHRQ estuvo centrada en 11 bases electrónica de datos, con una actualización hasta febrero 2000. Tabla 1. PRINCIPALES BASES ELECTRÓNICA DE DATOS REVISADAS AMED ( Alternative and Allied Medicine Database) CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature)CISCOM (Centralised Information Service for Complementary Medicine) Cochrane Library (http://www.cochrane.org) DARE (Database of Reviews of Efectiveness) (http://www.york.ac.uk/inst/crd/) The Cochrane Controlled Trials Registred Disertation Abstracts EMBASE MEDLINE (PubMed) MICROMEDEX NAPRALERT ( Natural Products Alert) PHYTODOK ( German database) Se utilizaron como criterio de selección los estudios que tuvieran diseños de ensayos clínicos controlados y aleatorizados, y una duración de al menos 4 semanas. Para la evaluación de los resultados se utilizó el método de la medicina basada en la evidencia. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. Acción hipolipemiante. De 37 ensayos clínicos donde se comparó una preparación de ajo ( ajo deshidratado estandarizado y no estandarizado, extracto de ajo, ajo crudo, etc) con placebo, en 36 se encontró una reducción significativa del colesterol total al mes, que varió desde 1,2 a 17,3 mg/dl y una reducción significativa a los 3 meses, con un rango de 12,4 a 25,4 mg/dl. Sin embargo en 8 ensayos controlados con evaluación a los 6 meses no se encontró diferencia significativa con respecto al placebo para esta variable, no está clara cual es la causa de este resultado diferente en le tiempo, quizás pudiera deberse a que los estudios de evaluación más prolongados tuvieron mayor perdida de pacientes o pudieron haber utilizado tabletas kwai, con bajas propiedades de liberación de allicina o se deba a que este efecto del ajo sea tiempo / dependiente. Otros resultados estudiados fueron la reducción significativa a los tres meses de la LDL colesterol, que alcanzaron los 13, 5 mg/dl y de los triglicéridos que estuvieren entre los 7,4 y 34,0 mg/dl. Cambios en las HDL colesterol no fueron encontrados. Los estudios evaluados, sugieren, aunque no permiten confirmar, que las preparaciones estandarizadas de ajo deshidratado presentaron el mayor efecto reductor sobre los lípidos para las evoluciones de 4 y 12 semanas, que el resto de las preparaciones utilizadas. El efecto hipotensor Independientemente de que en el reporte de evidencia analizan 27 ensayos que evaluaron el efecto hipotensor del

182

ajo y que a partir de estos análisis se concluye que no se encontró diferencias entre los grupos, ajo y placebo, se debe aclarar que solo 3 de estos 27 ensayos eran con pacientes hipertensos, por tanto esta conclusión no debe de aceptarse por los múltiples errores que se cometen al querer extrapolar los resultados de una variable en sujetos sanos a pacientes con alteraciones en esa variable. De los tres ensayos en pacientes hipertensos solo deben analizarse 2 ya que uno usa una combinación de ajo con un antihipertensivo. Los resultados de los dos ensayos demuestran que el ajo produjo a los 12 semanas reducciones de la presión sistólica y diastólica que variaron entre 6 y 12% para la primera y 11 y 15 % para la segunda en pacientes con una hipertensión basal entre ligera y moderada (90-104mmhg) estas reducciones fueron estadísticamente significativas con respecto al grupo placebo ( primer ensayo) y no hubo diferencia en la comparación con el grupo tratado con el hipotensor (reserpina + diurético) (segundo ensayo), lo que demuestre un efecto similar entre la preparación de ajo y ese medicamento hipotensor a combinación fija. Efectos hipoglicemiantes. En 12 ensayos se evalúan los efectos del ajo sobre la glicemia, aunque solo en dos los pacientes son diabéticos, los resultados en general no reportan diferencias significativas entre los grupos tratados, incluso en los dos estudios con diabéticos. Solo un ensayo con pacientes con una elevada agregación plaquetaria espontanea se encontró diferencia significativa en la glicemia. Tampoco se encontró diferencia al evaluar la variable insulina, hemoglobina glicocilada y proteína C. Efectos antitrombóticos: Acción antiagregante. De 5 ensayos comparados con placebo donde se evaluó el efecto del ajo sobre la agregación plaquetaria 4 mostraron reducciones estadísticamente significativas mientras que en 3 donde se evaluó la actividad fibrinolítica, 2 mostraron incrementos significativos de la misma. No se encontró modificaciones estadísticamente significativas en 4 ensayos, 3 que evaluaron los niveles de fibrinógenos en el suero y uno la viscisidaddad plasmática. Efectos sobre la mortalidad y morbilidad de post-infartados En un ensayo clínico con 432 pacientes post- infartados se evaluó la mortalidad y la reinfartación de un grupo tratado con tabletas Kwai y otro placebo, seguido durante tres años. Se reportaron 11 muertes y 15 re-infatos en el grupo del ajo por 20 muertes y 22 re-infartos en el control, aunque los autores reportaron estas diferencias como estadísticamente significativas, cuando sé reevaluó por el grupo que realizó este reporte de evidencia, el mismo no encontró diferencias entre ambos grupos. Eficacia en la insuficiencia arterial periférica Un ensayo clínico controlado y aleatorizado con 80 pacientes portadores de una insuficiencia arterial periférica, evalúo durante 12 semanas, tabletas estandarizadas de ajo deshidratado contra un placebo. Variable, distancia de caminata libre de dolor. Se encontró un incremento de 40 metros en el grupo del ajo y de 30 metros en el grupo placebo, con relación al valor basal. Estas diferencia fueron reportadas como significativas por los autores del trabajo, pero no resultaron tales cuando se reanalizó por los autores de este reporte de evidencia. En otro ensayo se evalúa la misma variable, se obtienen diferencia significativas muy marcadas pero no se analiza en estos resultados ya que el ajo se utilizó de forma combinada con otros productos naturales. Regresión de la placa aterosclerótica Ensayo con 280 pacientes portadores de factores de riesgo aterosclerótico realizado para estudiar la eficacia de tabletas Kwai contra placebo. Seguimiento de los pacientes 48

meses. Variables como localización de la placa, volumen promedio de las mismas, fueron evaluado entre otras. Solo concluyeron un 46% de los sujetos (152) y las mujeres asignadas al placebo fueron mas jóvenes que las asignadas al grupo de ajo (39% vs 9%). Los resultados demostraron una disminución del volumen promedio de la placa de un 2,6% en el grupo del ajo, contra un incremento del 15 % en el placebo (p < 0,0001). Los evaluadores de este trabajo, no le brindan toda la confiabilidad a estos resultados debido a interrogantes sobre la legitimidad de las figuras del ultrasonido que acompañaron la publicación. CONCLUSIONES. Existen evidencias de efectos hipolipemiantes a corto plazo así como un promisorio efecto antitrombótico, pero que debe de ser profundizado. No hay datos concluyentes de eficacia sobre la mortalidad y morbilidad de pacientes postinfartados, con claudicación intermitente e hipertensión arterial. No se encontraron efectos sobre la glucosa e insulina. Parece existir justificación para su efecto antiateroesclerótico aunque debe continuarse estudiando. Limitaciones en el alcance de los resultados. En la mayoría de estos ensayos clínicos existen deficiencias y limitaciones, tantos en el diseño del ensayo, como en lo estadístico, así como en los propios métodos para evaluar las variables principales de respuesta. Por otra parte, se han utilizado en las investigaciones muchas preparaciones de ajo que limitan mucho su comparabilidad. Investigaciones futuras Teniendo en cuenta los resultados obtenidos y las limitaciones. Nuevos ensayos clínicos en cada una de estas indicaciones debe ser acometida, pero primero debe de establecerse la equivalencia entre las distintas formulaciones, aplicarse diseños de ensayos adecuados, con definiciones precisas de hipótesis y tamaño de la muestra. Aplicar los análisis por intención de tratar, hacer seguimiento más prolongados y de acuerdo a los resultados ya obtenidos, privilegiar el end point, con variables más duras sin dejar a un lado variables intermedias siempre que sea necesario REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. AHRQ. Garlic: Effects on cardiovascular risks and disease, protective effects against cancer and clinical adverse effects. http://www.ahrq.gov/clinicevrptfiles.htm#garlic. Garlic. http://www.herbalgram.org/browse_site.php/herbal_e_garlic/ UTILIZACIÓN DEL FACTOR DE TRANSFERENCIA EN LA PRACTICA CLINICA HABITUAL.

Lic. Blanca Rodríguez Montiel, Dra. María Aída

Cruz Barrios, Dr. Juan Antonio Furones Mourrelle, Dra. Margarita Egaña Arauca,

Dra. Alba Moinello Leonard.

Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología, MINSAP. Cuba

blanca@mcdf.sld.cu INTRODUCCION

183

El factor de transferencia (FT) es un hemoderivado que se emplea en el tratamiento de pacientes con inmunodeficiencia celular. Este fármaco consiste en un extracto dializable de leucocitos humanos producido por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de Cuba bajo el nombre comercial de HEBERTRANS que transfiere inmunidad de un donante inmune a otro con déficit inmunológico. 1,2,3 La información de los productores en cuanto a las indicaciones y la dosis en que este fármaco se recomienda se basa en los ensayos clínicos realizados para su registro sanitario y se sabe que las condiciones de los ensayos clínicos difieren mucho de las que existen en la práctica médica habitual: el número de pacientes tratados suele ser bajo, los pacientes no reciben otros fármacos durante el ensayo ni es frecuente que tengan otras enfermedades asociadas, el tiempo de exposición es corto, entre otros. De ahí la importancia de realizar estudios de utilización de medicamentos (EUM), que describen como se utiliza un medicamento en condiciones reales, no experimentales y permiten identificar problemas con la utilización de fármacos con el propósito de diseñar intervenciones para disminuirlos o erradicarlos. 4,5 No se dispone de estudios nacionales publicados que aborden las características del uso del FT en las condiciones de la práctica clínica habitual, a pesar de que el mismo tiene una alta demanda por parte de médicos y pacientes, por lo que nos propusimos describir cómo emplean este fármaco los prescriptores en la asistencia médica. MATERIAL Y METODO Se realizó un estudio descriptivo, longitudinal y prospectivo, EUM de tipo prescripción- indicación con elementos de esquema terapéutico. Se revisaron las prescripciones de FT realizadas en los hospitales Salvador Allende, Calixto García, Pediátrico de Centro Habana, Instituto de Hematología e Inmunología, 10 de Octubre, Instituto de Oncología y Radiobiología, Pediátrico A. Aballí y Ramón Pando Ferrer entre los meses de abril de 2001 a diciembre de 2001 analizando la indicación que motivaba la prescripción de FT, el esquema de dosis indicado (dosis total, intervalo entre dosis y duración del tratamiento) así como si se realizaron estudios inmunológicos previos al tratamiento y después del mismo; estos datos los registraba, en modelos confeccionados al efecto, el farmacoepidemiologo hospitalario o un farmacéutico en la consulta del médico que prescribía el FT de los hospitales participantes. RESULTADOS Y DISCUSION En el periodo señalado para la recolección de los datos sólo se incluyeron 175 pacientes debido a que la disponibilidad del FT en las farmacias fue nula durante los meses de agosto y septiembre por dificultades en su distribución. De la muestra el 36% fue indicado en niños y el resto en adultos y hubo más prescripción en mujeres. En la tabla 1 se relacionan, en orden decreciente, las indicaciones para las que se prescribió el FT; predominó la infección respiratoria a repetición, 25 %, y después la inmunodeficiencia celular en el 20% de las prescripciones. De las indicaciones encontradas, se ajustan a lo recomendado por los productores su utilización en la inmunodeficiencia celular, el herpes zoster, el herpes simple, asma bronquial, dermatitis atópica, neoplasias y queratoconjuntivitis alérgica que representan el 47 % del total de las mismas; el resto de las indicaciones en que se prescribió, que representan el 53%, no están dentro de las aprobadas por lo que sugerimos la realización de ensayos clínicos que justifiquen su eficacia en las mismas.

Cuando analizamos los estudios inmunológicos realizados antes del tratamiento, tabla 2, sólo al 32% de los pacientes se le realizaron, de ellos el 46 % a pacientes con inmunodeficiencia celular y el 5% a pacientes con infecciones respiratorias a repetición, por lo que en el porcentaje restante de casos el diagnóstico de esta entidad fue sólo clínico. Si tenemos en cuenta las limitaciones materiales con que contamos para efectuar estas investigaciones complementarias los resultados son aceptables, aunque no ocurre así para la confirmación de que el FT fue efectivo pues a ningún paciente se le hicieron después del tratamiento estudios en el laboratorio para relacionar su mejoría clínica, si la hubo, con la normalización de los parámetros de inmunidad celular. Al analizar los esquemas de tratamiento debemos señalar que en la información que dan los productores no existe un esquema único sino que tanto la cantidad de unidades de FT a administrar como el resto de los elementos (intervalo de administración, duración del tratamiento y vía de administración) son muy variados. En nuestra investigación observamos que la cantidad más empleada fue 1 bulbo, sólo a 5 pacientes se les prescribió 2 bulbos y a otros dos pacientes la mitad de un bulbo. En la tabla 3 se resumen los esquemas indicados, el más frecuente resultó ser la administración de un bulbo de FT una o dos veces a la semana, 38% y 37% respectivamente. Tabla 1. Distribución de pacientes según las indicaciones que motivaron la prescripción de Factor de transferencia.

Total Indicaciones

Niños

Adultos No. %

Infecciones respiratorias a repetición

29 15 44 25.1

Inmunodeficiencia celular

6 29 35 20.0

Neutropenia 10 5 15 8.6 Asma bronquial 4 11 15 8.6 Herpes simple 1 9 10 5.7 Neoplasia 3 7 10 5.7 Giardiasis crónica - 8 8 4.6 Queratoconjuntivitis alérgica

3 4 7 4.0

Dermatitis atópica 1 4 5 2.9 Infecciones diversas a repetición

- 4 4 2.3

Infecciones estafilocóccicas recurrentes

2 1 3 1.7

Rinitis alérgica 1 1 2 1.1 Úlcera corneal posquirúrgica

- 2 2 1.1

Aftas orales - 2 2 1.1

Psoriasis - 1 1 0.5 Herpes zoster - 1 1 0.5

184

Uveitis - 1 1 0.5 Meningoencefalitis bacteriana

1 - 1 0.5

Sepsis urinarias a repetición

1 - 1 0.5

Blefaritis - 1 1 0.5 Endolftalmitis posquirúrgica

- 1 1 0.5

Queratoconjuntivitis infecciosa

- 1 1 0.5

Ojo seco - 1 1 0.5 Bronquiectasia - 1 1 0.5 Diarreas crónicas - 1 1 0.5 Molusco contagioso - 1 1 0.5 Dermatitis cenicienta 1 - 1 0.5 Total 63 113 175 100 Tabla 2. Distribución de pacientes con inmunodeficiencia celular y otras indicaciones según estudios inmunológicos realizados antes del tratamiento con FT.

Indicaciones Total Estudios previos Inmunodeficiencia

celular Otras No %

Si 26 (46.42%) 30 (53.58%)

56 32

No 9 (7.56%) 110(92.43%)

119 68

Total 35 140 175 100 Tabla 3. Distribución de pacientes según el esquema de tratamiento y las indicaciones más frecuentes.

Esquemas de tratamiento

Total Indicaciones más frecuentes 1 2 3 4 5 No. % Infecciones respiratorias a repetición

1 34 5 2 2 44 25.1

Inmunodeficiencia celular

1 14 12 7 1 35 20.0

Neutropenia 5 - - - 10 15 8.6 Asma bronquial

1 1 8 4 1 15 8.6

Herpes simple

- 2 8 - - 10 5.7

Neoplasia 1 - 5 4 - 10 5.7 Giardiasis crónica

- - 6 2 - 8 4.6

Queratoconjuntivitis alérgica

- 4 2 1 - 7 4.0

Dermatitis atópica

- 2 3 - - 5 2.9

Infecciones diversas a repetición

- 1 3 - - 4 2.3

Otras indicaciones

2 8 13 - - 23 13.5

Total

11 (15%)

66 (38%)

64 (37%)

20 (12%)

14 (8%) 175 100

Leyenda: 1- Un bulbo diario, 2- Un bulbo una vez/semana, 3- Un bulbo dos veces/ semana, 4- Un bulbo tres veces/semana, 5- otros esquemas. Otros esquemas de tratamiento empleados fueron: 1 bulbo 10 día al mes en 10 pacientes con neutropenia, 1 bulbo dos veces/semana por dos semanas y después una vez/semana en un paciente con infección respiratoria a repetición y 1 bulbo cada 10 días en tres pacientes portadores de inmunodeficiencia celular, infección respiratoria a repetición

y asma bronquial. No observamos predominio de un esquema específico para cada indicación registrada. En los estudios publicados 4,5,6,7 observamos que los esquemas empleados son también diversos, por lo que la realización de ensayos clínicos Fase IV sigue surgiendo como una necesidad. Con relación a la duración del tratamiento (tabla 4) ésta resultó muy diversa y tampoco estuvo influida por las indicaciones; se observa que la más frecuente fue la administración de FT por dos meses en el 56% de los pacientes tratados. Tabla 4. Características de la duración del tratamiento con factor de transferencia.

Tiempo de tratamiento No. Pacientes %

Menos de 1 mes 14 8.0 1 mes 10 5.7 Dos meses 98 56.0 Tres meses 15 8.6 Cuatro meses 4 2.3 Cinco meses 1 0.6 Seis meses 10 5.7 1 año 23 13.1 Total 175 100.0

Así mismo el uso de una vía de administración o de otra, de las dos que están aprobadas para su administración, se comportó como se señala en la tabla 5: el 86% de los médicos prescribió la subcutánea. La elección de la vía intramuscular predominó en pacientes con inmunodeficiencia celular, 10 casos, y el resto se relacionó con varias indicaciones. No hubo diferencias cuando se analizaron las variables esquema de dosis, duración del tratamiento, vías de administración o estudios inmunológicos realizados previos al tratamiento con FT en niños y adultos. Tabla 5. Vías de administración empleadas en la prescripción de factor de transferencia.

Vía de administración No. pacientes % Intramuscular 23 13.1 Subcutánea 152 86.9 Total 175 100

Concluimos que la principal indicación para la que se prescribió el FT fue la infección respiratoria a repetición, el esquema de tratamiento más frecuente fue la administración por vía subcutánea de 1 bulbo una o dos veces /semana durante dos meses y que sólo a un escaso número de pacientes se le realizaron estudios inmunológicos previos al tratamiento. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Drug utilization studies. Methods and uses. Edited by MNG Dukes. WHO regional publications. European series. No.45, 1993. Laporte JR, Capella D. Mecanismos de producción y diagnóstico clínico de los efectos indeseables producidos por medicamentos. En: Principios de epidemiología del medicamento 2da edición, Ediciones Científicas y Técnicas, Barcelona, 1993. Inclán G, Bernal B, Parada M y col. Respuesta clínica e inmunológica en pacientes con deficit de inmunoglobulina A, después del tratamiento con factor de transferencia. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1994; 10 (1-2): 80-81. Inclán G, Bernal B, del Valle L y col. Factor de transferencia y levamisol. Evaluación clínica e inmunológica en niños con

185

infecciones respiratorias recurrentes. Informe preliminar. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1991; 7(2): 92-97. Mollineda O, Mártínez A, Rabaza J, Hernández CM, Romero JM. Inmunomoduladores. Respuesta al tratamiento en niños desnutridos menores de 1 año de edad. Rev Cubana Pediatr 1999;71(4):191-6. Ferrer VE, Mendoza L, Hidalgo H, Collazo J, Miranda EI, Gutiérrez M. Factor de transferencia. Una alternativa de tratamiento de las infecciones por virus del herpes en pacientes con SIDA. Rev Med Hosp Gen 1995; 58(4):148. García MC, Cuza M, Sánchez A, Abdo A. Factor de transferencia y extractos bacterianos en asmáticos con infecciones respiratorias recurrentes. Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas 1998; 7(4): 124.

LA VELOCIDAD DE INCLUSIÓN DE

PACIENTES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE FARMACOLOGÍA

HUMANA. Mariulis Oliva Peñate, Lic. , Alberto Hernández Rodríguez, Dr. y Alexander Montenegro Surís,

M.C.. Centro Nacional Coordinador de Ensayos

Clínicos. INTRODUCCIÓN El ensayo clínico constituye la mejor herramienta para evaluar la eficacia y seguridad de un nuevo tratamiento 1. No está limitado solo al campo de la terapéutica farmacológica sino que también ha abarcado otros tipos de terapéutica y de servicios médicos en general. Un parámetro de gran impacto para medir la calidad de un ensayo clínico es el tiempo en que se ejecuta. Esto determina que el nuevo medicamento sea registrado lo más pronto posible, solucionando el problema de salud a corto plazo y con un costo menor para la industria farmacéutica. En los últimos 20 años se ha experimentado un incremento, casi duplicado, de tiempo (de 7 a 12 años) y, casi quintuplicado, del costo (actualmente cerca de $250 millones) para el desarrollo de un medicamento desde su descubrimiento hasta la comercialización. Esto ha conllevado a que la industria farmacéutica trate continua y desesperadamente de reducir el tiempo para alcanzar el mercado con el objetivo de disminuir la pérdida de la protección que garantiza la patente y reducir a un mínimo el tiempo real desde el descubrimiento hasta la comercialización 2. En Cuba, la creación de un centro especializado en la conducción de evaluaciones clínicas se convirtió en una necesidad, a raíz del desarrollo de esta industria. Es por ello que surge el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC) con un papel definido en el marco de los programas de desarrollo de los productos de la emergente industria cubana de medicamentos y equipos médicos. Una de sus misiones principales es la conducción acelerada de los ensayos clínicos de los nuevos productos así como la observancia de las regulaciones de Buenas Prácticas Clínicas. De este modo contribuye a un registro más rápido de dichos productos tanto en Cuba como en el mercado externo y colaborando con la solución oportuna de los problemas de salud y con la recuperación económica del país.

La organización en red ha permitido la ejecución de ensayos clínicos multicéntricos (hasta más de 20 instituciones hospitalarias participando). A pesar de ello y de otras medidas tomadas, no ha sido posible en la mayoría de los ensayos desarrollados el cumplimiento del tiempo previsto para esta etapa. Por estas razones el trabajo actual se trazó como objetivo general caracterizar la etapa de ejecución de los ensayos clínicos realizados en el CENCEC durante el período comprendido desde enero de 1992 hasta diciembre de 1999. Los objetivos específicos fueron describir el comportamiento de la inclusión de pacientes por años, meses, provincias participantes y especialidades médicas y caracterizar la velocidad de inclusión real en los ensayos, de forma general y específica según fase del estudio clínico, número de centros participantes, especialidad médica y tipo de tratamiento del grupo control. MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó un estudio descriptivo analítico donde quedaron involucrados todos los ensayos clínicos realizados en el CENCEC desde Enero de 1992 hasta diciembre de 1999. Se consideró como criterios para incluir un ensayo en nuestro trabajo que: 1.- Hubiera culminada la etapa de ejecución en el período analizado. 2.- Existiera el documento del ensayo, registro de inclusión de pacientes, por provincias. Se revisaron todos los protocolos, informes de la marcha y finales de los ensayos seleccionados. Se tuvieron en cuenta además varias bases de datos ya existentes en el centro para obtener de estas el registro de inclusión y se hicieron entrevistas al personal del CENCEC que de una forma u otra tuviera relación con el tema que se estudia. Una vez recopilada toda la información en un modelo diseñado al efecto, se confeccionó una base de datos en la que fue introducida la información de manera doble, en dos computadoras y por diferentes operadores de datos. Se utilizó el Sistema de Gestión de Bases de Datos EPI-INFO utilizado para el manejo de datos en el CENCEC. Posteriormente ambas bases de datos fueron comparadas de manera automatizada utilizando el módulo VALIDATE del sistema EPI-INFO y se corrigieron las diferencias que se detectaron. Se utilizó el paquete estadístico SPSS y se realizó el análisis descriptivo de la información recolectada. En la descripción de la magnitud de la inclusión de pacientes se calculó la frecuencia absoluta y el porcentaje de pacientes incluidos para cada una de las variables seleccionadas. Para la caracterización del ritmo de inclusión en los ensayos clínicos se calculó la razón entre el ritmo de inclusión real del ensayo y el planificado, donde: RIR= número de pacientes incluidos tiempo que demoró la inclusión RIP = número de pacientes previstos a incluir (tamaño de muestra) tiempo previsto para la inclusión (meses) De modo que: Razón = RIR, donde: RIP RIR: ritmo de inclusión real. RIP: ritmo de inclusión planificado Sí la razón fue mayor que uno, sobre cumplían el ritmo de inclusión planificado , sí la razón fue igual a uno, cumplían el ritmo de inclusión planificado y sí la razón fue menor que uno, no cumplían.

186

RESULTADOS Y DISCUSIÓN Se incluyeron en el estudio la información disponible de 38 ensayos clínicos. El total de pacientes incluidos desde enero de 1992 hasta el 31 de diciembre de 1999 en los ensayos clínicos analizados fue de 6886 pacientes. El reclutamiento de pacientes por meses, presentó las mayores cifras de inclusión en abril con 958 pacientes (13.9%) y mayo con 696 pacientes (10.1%). Los meses de agosto con 369 pacientes (5.4%) y septiembre con 429 pacientes (6.2%), fueron los que lograron la menor inclusión en todos estos años. Teniendo en cuenta las provincias participantes en los ensayos en estos 8 años, la Ciudad de la Habana incluyó la mayor cantidad de pacientes con 3764, 54.7%, y le continuaron Villa Clara, Santiago de Cuba y Camagüey con 554 (8.0%), 422 (6.1%) y 325 (4.7%) pacientes reclutados respectivamente. Al desglosar el comportamiento que ha tenido la inclusión de pacientes en las distintas provincias en cada uno de estos años tenemos que el mismo se corresponde, de forma general, con el observado en la nación en su conjunto o sea, caracterizado por un pico en el 93 y una caída brusca hasta el 96 a partir del cual se produjo un ligero incremento que se ha mantenido sin cambios drásticos. Las especialidades médicas involucradas en los ensayos bases de este estudio, han tenido un comportamiento muy variable en la cantidad de pacientes incluidos. Cardiología es la especialidad que más incluyó con 3157 pacientes (45.8%) siguiéndole muy distantes Caumatología, Dermatología y Neurología con 892 (13.0%), 740 (10.7%) y 735 (10.7%) pacientes incluidos respectivamente. Después hay un grupo homogéneo de especialidades que han colaborado con el total de pacientes incluidos en el orden de los 200, donde se encuentran: Gastroenterología, Oncología y Angiología. La inclusión de pacientes a través de los diferentes meses del año teniendo en cuenta las diferentes especialidades analizadas, tienen un comportamiento muy diferenciado en cada una de ellas, aunque sí se regulariza de forma general la caída de la inclusión de pacientes en los meses de agosto y septiembre. De un total de 22 ensayos con información suficiente para analizar la velocidad de inclusión, en 17 (77.3%) la velocidad de inclusión fue más lenta que lo planificado (razón ≤ 1). Solo 5 (22,7%) cumplieron con este parámetro, es decir, el ritmo de inclusión establecido o su velocidad de inclusión fue mayor o igual a la esperada (razón ≥1). Los ensayos multicéntricos solo cumplieron con la inclusión en el 20% de los ensayos, mientras que 16 (80%) tuvieron una velocidad de inclusión muy lenta. Por su parte entre los monocéntricos, que solo incluían a 2 ensayos, uno cumplió y el otro no. Teniendo en cuenta el grupo control utilizado en cada ensayo la razón en la mayoría de los ensayos también fue menor que 1. No se detectaron diferencias en la velocidad de inclusión respecto a que el grupo de control fuera placebo, tratamiento, convencional o ambos. De esta misma forma fue el comportamiento cuando se tuvo en cuenta la fase del desarrollo del producto o la especialidad en la que se realizó el ensayo. Podemos concluir que: • No se cumplió la velocidad de inclusión planificada en

la mayoría de los ensayos analizados y parece no existir relación entre las diferentes variables estudiadas con este parámetro.

• La inclusión de sujetos por años en los ensayos clínicos coordinados por el CENCEC es variable, en dependencia de los estudios que se estén realizando.

• El comportamiento de la velocidad de inclusión puede variar en dependencia de la especialidad médica y de los meses del año.

• La inclusión de pacientes en la Ciudad de La Habana es decisiva para la velocidad de ejecución del ensayo en general.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Laporte JR. Principios básicos de investigación clínica.

Madrid. Ediciones Ergon. 1993.

2. Vallvé C. Farmacoindustria. Buena Práctica Clínica. Recomendaciones internacionales en investigación terapéutica. Madrid. 1990. Capitulo 8. Vallvé C. Farmaindustria. Buena Practica Clínica. Recomendaciones internacionales en investigación terapéutica. Madrid.1990. Capitulo 1.

A quien dirigir la correspondencia: Mariulis Oliva Peñate, Lic. en Ciencias Farmacéuticas, Asistente de Investigación Clínica, Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, calle 200, esq. 21, Reparto Atabey, Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. Email: mariulis@cencec.sld.cu

EVALUACION ETICA EN INVESTIGACIONES CLINICAS EN

VILLA CLARA.

Migdalia Rodríguez Rivas, Regla Lisbel López Guerra, Katia Ojito Ramos, Luis Amador

Morales, Pedro Sánchez Freire, José Carlos Casas Blanco.

Instituto Superior de Ciencias Médicas “Dr.

Serafín Ruiz de Zárate” de Villa Clara.

INTRODUCCION Los adelantos científico-tecnológicos en el mundo han permitido su avance en todas las esferas. No cabe duda que la investigación científica ha producido beneficios sociales, pero a su vez ha planteado algunas cuestiones éticas preocupantes.. Toda nueva tecnología tiene que ser validada en los seres humanos para corroborar su utilidad, de manera tal que las personas devienen en objetos de la experimentación. Es precisamente en este punto donde surgen preocupaciones éticas y legales (1-2). En nuestro país, las investigaciones clínicas para validar la eficacia de los medicamentos y equipos médicos se realizan desde hace varios años. El acelerado desarrollo de la Biotecnología ha condicionado la necesidad de realizar ensayos clínicos cada vez más rigurosos y complejos. En 1991 surgió el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC) en un intento por organizar, desarrollar y perfeccionar esta actividad, y junto a él nació su red de coordinadores por todo el territorio nacional representada a través de tres Subcentros de Ensayos Clínicos y un coordinador provincial (3). Todo este sistema organizativo encaminó sus esfuerzos al adecuado cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas y de los estándares internacionales planteados al respecto (4). En nuestra provincia, Villa Clara, radica uno de estos Subcentros, encargándose de la coordinación y el monitoreo de la ejecución de los diferentes ensayos clínicos que se llevan a cabo en el territorio. El seguimiento estricto de los postulados éticos ha sido una tarea básica del Subcentro desde su creación, perfeccionándose gradualmente e incrementando su rigor.

187

Nos interesa en estos momentos valorar cómo los principios éticos básicos y los principales postulados se han implementado en las investigaciones clínicas desarrolladas en nuestra provincia, para lo cual analizamos la actividad realizada en los últimos cinco años (años 1997-2001). Tomar en cuenta estos aspectos es también calidad de la investigación científica. MATERIALES Y METODOS Fueron revisadas las documentaciones de control del Subcentro de Ensayos Clínicos de Villa Clara, así como las carpetas de todos los ensayos realizados en el período comprendido desde 1997 hasta el 2001. Se hizo énfasis en la revisión de los protocolos de los ensayos y en la existencia de algunos documentos como las autorizaciones de la Agencia Regulatoria Cubana y aprobaciones por Consejos Científicos y Comités de Etica. Se revisaron los listados de pacientes incluidos y no incluidos en cada ensayo y los consentimientos informados. También se analizaron diferentes documentos sobre ética en investigaciones clínicas incluyendo a la Declaración de Helsinki y el Informe Belmont, así como la Guía de Buenas Prácticas Clínicas y los datos de las Conferencias Internacionales de Armonización. RESULTADOS Y DISCUSION La experimentación humana se debe basar en tres principios éticos básicos: el respeto por las personas, el principio de beneficencia y el de justicia (5). El principio del respeto por las personas se basa fundamentalmente en el reconocimiento de la autonomía, y la protección a los individuos con autonomía disminuida. Al referirnos a una persona autónoma, lo hacemos en relación con un individuo capaz de deliberar sobre sus objetivos personales y actuar bajo la dirección de esta deliberación. Tener en cuenta los criterios y las opiniones de las personas y no negar al individuo la libertad de actuar según las mismas, a menos que representen claramente un daño para él, es respetarlo. En los ensayos clínicos se cumple este principio a través de la firma del llamado “consentimiento informado”. Esta frase no se refiere únicamente a un documento escrito, sino que es todo un proceso en el cual se informa adecuadamente al individuo, en lenguaje asequible al mismo, todos los elementos relacionados con la investigación científica a la que se verá sometido: en qué consiste, qué importancia tiene, los posibles beneficios a obtener, los posibles riesgos y las medidas para su prevención y/o eliminación, los procederes y complementarios que se realizarán, los procedimientos alternativos, etc (6). Este proceso conlleva un análisis beneficio-riesgo del individuo, para que libremente y sin coacción de ningún tipo decida si está dispuesto o no a incorporarse a la investigación. Por ello, la información que se le brinda al individuo en forma escrita debe acompañarse de una explicación clara por parte del personal médico que dirigirá el proceso investigativo, que tiene que ser completa y adaptada a las características del individuo para asegurar su comprensión. Solamente después de este proceso es que se firma el documento escrito que se conoce como “consentimiento informado” (7). En nuestra provincia en los últimos cinco años se realizaron 17 ensayos clínicos, incluyéndose un total de 115 pacientes en dichas investigaciones. El 100 % de los mismos brindaron su consentimiento informado, y los documentos que así lo atestiguan se encuentran guardados para conservarse como mínimo durante quince años (4). Es importante destacar que en el consentimiento informado es necesario dejar clara la posibilidad del individuo de retirarse de la investigación en cualquier momento, sin tener que dar explicaciones y sin que por ello se lesione la relación

médico-paciente (6). Esto también es parte del respeto por las personas, y en todos los consentimientos informados de los ensayos realizados en el período que estamos analizando, aparece esta especificación. Su implementación también pudo valorarse, pues teniendo en cuenta los 17 ensayos clínicos de esos años, se presentaron 26 salidas de los mismos, y de ellas 15 (58 %) (Gráfico 1) fueron abandonos voluntarios. GRAFICO 1: CAUSAS DE SALIDA EN LOS ENSAYOS CLINICOS

0

5

10

15

abandonovoluntario

otras causas

No todos los seres humanos son capaces de tomar sus propias determinaciones. La capacidad para la autodeterminación madura durante la vida del individuo, de manera tal que cuando se va a realizar una experimentación en niños, es necesario contar con la aprobación de sus padres o tutores, a los que se les debe haber brindado toda la información necesaria. En Villa Clara, de los 17 ensayos clínicos realizados entre los años 1997-2001, solamente uno incluyó niños en su muestra. En este caso los consentimientos informados fueron firmados por los padres o tutores, y fueron 6 en total. La situación particular de los individuos privados de libertad es muy especial. Por una parte no deberían ser excluidos de la posibilidad de participar en los ensayos clínicos, pero por otra, la falta de libertad puede condicionar cierto grado de “presión” para participar en una investigación a la que no se hubieran incorporado libre y voluntariamente. Esto representa un dilema actual, por lo que la regla general suele ser no incorporar presos a las investigaciones clínicas a menos que esto represente un beneficio sustancial a su estado de salud. En uno de los ensayos clínicos realizados en nuestra provincia participó un recluso. El ensayo se llamaba: “Papilomatosis respiratoria. Uso del interferón α leucocitario asociado al tratamiento quirúrgico. Ensayo fase IV”, y duró cinco años. El individuo en cuestión se incluyó en el estudio cuando aún estaba en libertad, luego fue sancionado y llevado a prisión, y como se encontraba participando en el estudio se continuó con el mismo, contando con su aprobación. De hecho, el juicio acerca de la autonomía o su carencia en un individuo debería ser reevaluado periódicamente, y variado en las diferentes situaciones. El principio de beneficencia se pone de manifiesto cuando en una investigación se hace el esfuerzo por lograr el bienestar de las personas que participan en ella, o sea, cuando se hace por extremar los posibles beneficios y minimizar los posibles riesgos. El término “riesgo” se refiere a la posibilidad de que un daño pueda ocurrir, mientras que el término “beneficio” es utilizado en el contexto de la investigación para referirse a algo positivo relacionado con la salud y el bienestar. La máxima de “no hacer daño” debe regir la actividad investigativa, y queda claro que no se puede lesionar a una persona a costa del beneficio que se pueda obtener para otras. Este principio se implementa a

188

través del análisis del binomio beneficio-riesgo a todo lo largo del proceso de investigación. La creación de un Comité de Etica y Revisión para las investigaciones, incluidos los ensayos clínicos, que evalúa y avala las investigaciones clínicas, materializa dicho análisis, pues para que un ensayo clínico pueda llevarse a cabo tiene que contar con una valoración satisfactoria por parte de dicho comité de una relación favorable del mencionado binomio (8). En Villa Clara todos los ensayos clínicos han sido evaluados por el Comité de Etica de las instituciones en las que se desarrollan los ensayos, y desde el año 2001, por los Comité de Etica de la Investigación especialmente creados con este fin. Ellos, además, tienen la misión de ir valorando la marcha de las investigaciones clínicas por si el binomio beneficio-riesgo se desplazase a favor del riesgo para el individuo participante, en cuyo caso deben detenerse las investigaciones. Todos los hospitales de nuestra provincia, sitios por excelencia para la realización de los ensayos clínicos, tienen creado y funcionando dichos comités. El tercer principio básico a considerar es el de justicia, entendiendo como tal, en el contexto de los ensayos clínicos, la que se corresponde con una correcta selección de los sujetos de investigación. Ofrecer el derecho y la oportunidad a todos los individuos de recibir los beneficios de un nuevo tratamiento o técnica, así como evitar imponer riesgos y cargas indebidamente, es justicia. Igualmente, tratar a todos los individuos en la misma forma e incluirlos en los grupos de tratamiento del ensayo sin distinción de raza, posición social, etc, resulta una genuina expresión de justicia. La justicia es relevante en la selección de los sujetos de investigación tanto a nivel social como individual. Un caso de injusticia resulta al realizar investigación con sujetos vulnerables. La "vulnerabilidad" se refiere a la acentuada incapacidad de una persona de proteger sus propios intereses. Por consiguiente, se deben establecer disposiciones especiales para la protección de los derechos y el bienestar de las personas vulnerables. Las investigaciones clínicas en Villa Clara han hecho cumplir este principio. La selección de los sujetos se ha realizado con criterios de inclusión bien definidos y empleando diferentes métodos de aleatorización para garantizar imparcialidad en la asignación de los individuos a los diferentes grupos de tratamiento (9). La implementación de técnicas de enmascaramiento (doble y triple ciegas) en cuatro ensayos (Gráfico 2), ha contribuido al logro de esta equidad entre los pacientes incluidos. GRAFICO 2: ENMASCARAMIENTO EN LOS ENSAYOS CLINICOS

0

24

68

1012

14

EC con enmascaramiento

EC no enmascarado

Existen algunos elementos básicos esenciales a considerar en la experimentación humana, que contribuyen directa o indirectamente al cumplimiento de los principios ya mencionados. Entre estos aspectos se encuentran los siguientes: La investigación en seres humanos debe ajustarse a los principios científicos y basarse en la experimentación animal y de laboratorio así como en la literatura científica disponible. En Cuba, el Centro Estatal para el Control de la Calidad de los Medicamentos (CECMED) no autoriza la realización de

un ensayo si no cumple con este aspecto. Los protocolos de los ensayos clínicos sufren la revisión exhaustiva por parte de los Consejos Científicos de las instituciones participantes que velan por ello (3-4). Todos los ensayos clínicos realizados en la provincia en estos cinco años, cuentan con la aprobación de la agencia regulatoria y el aval positivo de las Consejos Científicos de los hospitales correspondientes. La investigación en seres humanos debe ser conducida solamente por personas científicamente calificadas. Para esto se exige una cuidadosa selección de los investigadores responsables y participantes, con un análisis de su currículum vitae que avale conocimientos y experiencia en su labor. Este análisis se hace en las instituciones participantes por parte de los directivos de las mismas, Jefes de Servicios y Jefes de Grupos de Especialidades. El derecho del individuo investigado a salvaguardar su identidad deberá respetarse siempre. En los ensayos clínicos de nuestro país, y específicamente en nuestro territorio, a los pacientes incluidos en los ensayos se les asigna un código de identificación, y durante todo el proceso investigativo se hace referencia al mismo a través de dicho código, no revelando jamás su identidad. El Subcentro de Ensayos Clínicos de Villa Clara desarrolla su labor con un fiel ajuste a las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). La BPC es una norma internacional de calidad científica y ética dirigida al diseño, realización, registro y redacción de informes de ensayos que implican la participación de sujetos humanos. El cumplimiento de esta norma asegura públicamente la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participan en el ensayo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, así como también asegura la credibilidad de los datos obtenidos en un ensayo clínico (18). En enero de 1997 entró en vigor la Guía de BPC de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) (10) y se considera documento oficial que armoniza las Buenas Prácticas Clínicas entre los países de la Unión Europea, Japón y Estados Unidos de América. Los Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT) que se emplean en el Subcentro de Ensayos Clínicos de Villa Clara fueron elaborados a partir de esta Guía para garantizar el cumplimiento de las BPC. En el campo de la ética de los ensayos clínicos hay muchos aspectos en los cuales profundizar. Las preocupantes éticas se continúan manteniendo en la mentalidad científica internacional, y nuestro país se mantiene alerta para que no se produzcan violaciones al respecto. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Avins AL. Can unequal be more fair? Ethics, subjects allocation, and randomised clinical trials. J Med Ethics 1998; 24:401-8. Dowdy MD, Robertson C, Bander J. A study of proactive ethics consultation for critically and terminally ill patients with extended lengths of stay. Crit Care Med 1998; 26(2);252-9. Orta SD, Pascual MA. La investigación clínica en seres humanos en Cuba. En: Acosta JR. Bioética. Desde una perspectiva cubana. 2 ed. La Habana; Centro Félix Varela; 1998. p.79-87. Switula D. Principles of Good Clinical Practice (GCP) inclinical research. Sci Eng Ethics 2000; 6(1):71-7. Colectivo de Autores. Lecturas de Filosofía, Salud y Sociedad. La Habana: Ed Ciencias Médicas; 2000. Myles P, Fletcher H. Ethical Issues on Informed Consent and Recruitment for Clinical Trials. Anesthesiology 2000; 92(6). Pullman D, Wang X. Adaptative designs, informed consent, and the ethics of research. Control Clin Trials 2001; 22(3): 203-10.

189

Venturini F, Alberti C, Alberti MP, Scroccaro G. Clinical trials in Italy: focus on the protocols submitted to ethics committees. J Clin Pharm Ther 2001; 26(2):103-10. Lilford RJ, Braunholtz DA, Edwards SJ. Clinical trials. A place for randomization in the interval between the end of recruitment and availability of results. Int J Technol Assess Care 2000; 16(4):1210-3. Alami M, Guía ICH tripartita y armonizada para la Buena Práctica Clínica (BPC). Medicamento 1997; 2:7-27.

EL CONSUMO DE PSICOFARMACOS Y LAS FRACTURAS DE CADERA EN

PACIENTES GERIATRICOS.

Lic. Magda Elaine Monreal Agüero *, Lic. Yisel Avila Albuerne * y Dr. Alfredo Céspedes

Valcárcel ** * Centro Nacional Coordinador de Ensayos

Clínicos, ** Centro Estatal para el Control de Medicamentos

INTRODUCCION Los crecientes problemas de salud en los ancianos constituyen una de las características más sobresalientes en este grupo etáreo, lo cual conlleva a un acúmulo de trastornos funcionales o enfermedades crónicas que exigen una mayor demanda de atención. Esto provoca que el consumo de fármacos sea elevado y que consecuentemente se incremente el riesgo de reacciones adversas. Conociendo el elevado consumo de psicofármacos, entre otros medicamentos, por este grupo de edad y las reacciones secundarias más frecuentes asociadas a ellos, como son: somnolencia, confusión, ataxia hipotensión, postural, se realizó un estudio encaminado a determinar la asociación entre dichos fármacos y las fracturas de cadera en pacientes de 60 años o más, teniendo en cuenta que uno de los problemas de salud asociado a los ancianos son las fracturas de caderas. Para lograr ese objetivo general nos propusimos estudiar la asociación entre el consumo de psicofármacos y la incidencia de fracturas de caderas en pacientes geriátricos, calcular la razón de ventajas de los pacientes geriátricos consumidores de psicofármacos con fractura de cadera en relación con los no consumidores y estudiar la relación de otras variables con el consumo de psicofármacos en este tipo de pacientes. MATERIALES Y METODOS Se realizó un estudio de casos y controles, multicéntrico y prospectivo. Las instituciones médicas participantes fueron los Hospitales “ Calixto García”, “ Fructuoso Rodríguez” y el Instituto Superior de Medicina Militar “ Dr. Luis Díaz Soto”. Como criterio diagnóstico para la inclusión de los pacientes se consideró: Casos: fracturas de cadera diagnosticada clínica y radiológicamente. Controles: cirugía de emergencia de causa no traumática Se incluyeron pacientes de ambos sexos, de 60 años o más de edad. Se excluyeron los pacientes con fracturas por accidentes, neoplasias, fracturas de cadera anteriores, pacientes psiquiátricos, enfermedad de Paget, gota, pancreatitis, siclemia, enfermedades sistémicas, tratamientos con esteroides, citostáticos, estrógenos y esteroides anabólicos, histerectomía, gastrectomía,

enfermedad de tiroides, insuficiencia hepática o renal, defecto musculo-esqueletal y enfermedades neurológicas (enfermedad de Parkinson). Se elaboró un Modelo de Inclusión para casos y controles y un Modelo de Recogida de Datos para los pacientes incluidos. Los datos fueron procesados con el paquete estadístico EPIINFO. Se calcularon los x2 de Mantel Haenszel o el test de la probabilidad exacta de Fisher según procediera. En los apareamientos entre casos y controles se utilizó el test de Mc Nemar, se calculó la razón de ventajas y su intervalo de confianza al 95%. El criterio de significación utilizado fue un α= 0.05. RESULTADOS Y DISCUSIÓN La investigación se diseñó con amplios criterios de exclusión donde se incluyeron aquellos factores que se asocian con fuerza a la aparición del evento fractura de cadera. Los criterios de exclusión redujeron considerablemente la muestra estudiada, que consistió en 65 casos y 120 controles para una relación de 1.84 controles por caso. Sin embargo, la amplia exclusión de factores de confusión, el criterio de elección de los controles; y el carácter multicéntrico y prospectivo del estudio aumentan su calidad y por consiguiente la confiabilidad del dato primario. No obstante, realizamos un análisis pareado por edad, sexo y color de la piel, utilizando los casos y controles que lo permitían, con el propósito de eliminar estos factores de confusión. En el estudio de casos y controles se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el consumo de psicofármacos. Había una mayor cantidad de consumidores de psicofármacos entre los pacientes con fracturas de cadera, resultado que coincide con lo informado por otros autores.1-4 .Ambos grupos difieren en cuanto a su distribución por edad y sexo, lo que puede influir en los resultados. La diferencia puede deberse a variaciones en la incidencia por edad y sexo de los eventos que caracterizan a casos y controles. Esto conllevó a realizar un análisis por estratos donde se agruparon casos y controles por edad y sexo, no demostrándose diferencias significativas entre ambos grupos, aunque el error tipo I fue pequeño (6.44%). Algo similar sucede con el tiempo de exposición a psicofármacos, sin embargo la mayoría de los pacientes que forman los dos grupos lo hacen desde hace más de un año. La regularidad o no en la ingestión en este grupo farmacológico no mostró influencia en la aparición del evento en los casos estudiados. La cantidad de psicofármacos ingeridos por los pacientes no mostró influencia en el aumento de la fractura de cadera, lo que difiere con lo informado por otros autores.1

Algo semejante ocurrió en la relación entre el psicofármaco específico y la fractura, por lo que no se puede especificar a alguno(s) en particular. La asociación de psicofármacos con AINE, hipoglicemiantes orales o antihistamínicos tuvo una relación positiva con la fractura de cadera, lo que no fue observado con otros tipos de fármacos. Las combinaciones de psicofármacos, la cantidad de fármacos ingeridos por el paciente, el tiempo de exposición y la frecuencia de uso no se relacionaron con la aparición de la enfermedad. De los factores estudiados como fueron: ingestión de vitaminas, estado nutricional y hábitos tóxicos, solo hubo diferencias entre casos y controles en lo que respecta al hábito de fumar que fue menor en los fracturados, lo que puede deberse a la mayor edad promedio en este grupo. Quizás los fumadores que pudieron haber existido en los casos no llegaron a edades mayores por la mayor incidencia de enfermedades malignas y accidentes cardiovasculares y cerebrovasculares que ocurren en los fumadores con respecto a los no fumadores.

190

La actividad física predominó en los controles de forma significativa lo que está comunicado por otros investigadores como un factor que protege de tener fractura de cadera.5

En el estudio se aparearon casos y controles teniendo en cuenta edad, sexo y color de la piel incluyéndose un total de 34 pares de pacientes, el riesgo de fractura de cadera fue significativamente mayor en los pacientes geriátricos consumidores de psicofármacos comparados con los que no lo hacen. La razón de ventajas con su intervalo de confianza muestra el incremento de fractura de cadera por parte de los pacientes en comparación con los no consumidores (OR=3 ,IC al 95% de 1.47-4.53). Se pudo concluir que el consumo de psicofármacos se asoció de forma positiva con la fractura de cadera en el paciente geriátrico. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Grisso JA, Kelsey JL, Strone BL, et al. Risk factors for falls as a cause of hip fracture in women. New England J Med 1991; 36(10):1326-31. Ray WA, Griffin MR, Schaffner W, Baugh DK, Melton LJ. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N Engl J Med 1987:316:363-9. Ray WA, Griffin MR, Downey W. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989:262:3303-7. Rocabruno MJ, Prieto RO. Dimensión sociopsicológica del envejecimiento. Evaluación del paciente geriátrico. Gerontología y geriatría clínica. La Habana: Editorial de Ciencias Médicas; 1992. p 1-25, 27-38. Gallaguer JC, An epidemiologist looks at: osteoporosis and fractures Nebraska:Ayerst Laboratories; 1994. A quien solicitar información: Lic. Magda Elaine Monreal Agüero, Asistente de Investigación Clínica, Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, Calle 200 esq. 21, Atabey, Playa, Ciudad de la Habana, e-mail: magda@cencec.sld.cu PROPIEDADES TERAPEUTICAS DEL

OZONO

Silvia Menéndez Cepero Centro de Investigaciones del Ozono, Centro

Nacional de Investigaciones Científicas

FUNDAMENTACION CIENTIFICA El ozono que se emplea específicamente con fines medicinales está constituído por una mezcla ozono/oxígeno y se obtiene haciendo pasar una corriente de oxígeno puro a través de una descarga eléctrica silente, lográndose una concentración entre 0,05 y 95 en volúmenes por ciento.1 Como el ozono es un gas extremadamente reactivo e inestable, ha sido postulado que los mecanismos de acción

de este agente están relacionados con la generación de productos secundarios en su selectiva interacción con los dobles enlaces carbono-carbono presentes en los compuestos orgánicos que se encuentran en el plasma y en las membranas celulares. Como los ácidos grasos poliinsaturados se encuentran en un porciento elevado en el organismo, va existir fundamentalmente la interacción del ozono con éstos, generando peróxidos orgánicos, aldehidos, peróxido de hidrógeno y ozónidos, los cuales en cantidades adecuadas y controladas ejercen diferentes acciones biológicas, confiriéndole al ozono una serie de propiedades terapéuticas que se citan a continuación:2-6 Mejora el metabolismo del oxígeno Modula el estrés oxidativo biológico Modula el sistema inmunológico Interviene sobre la síntesis y/o liberación de autacoides Regula el metabolismo Gran efecto germicida Los variados efectos biológicos que genera el ozono alcanzan resultados terapéuticos cuando el gas es aplicado a dosis adecuadas y por una vía no dañina para el organismo. De este modo no se producen reacciones adversas ni daño genotóxico,7 y la amplia gama de efectos que genera, hacen posible su aplicación en una gran diversidad de especialidades médicas y dentro de éstas, en una disímil variedad de procesos patológicos. Efectos del ozono sobre el metabolismo del oxígeno.1 Los efectos del ozono sobre el metabolismo del oxígeno, en casos de alteración de la oxigenación, pueden ser explicados por sus acciones directas o indirectas en las reacciones que se citan a continuación: 1. Mediante un cambio en las propiedades reológicas de la sangre. 2. Mediante un incremento en la velocidad de la glicolisis en el eritrocito. 3. Mediante activación de la cadena respiratoria mitocondrial. La típica aglomeración eritrocitaria de las enfermedades arteriales oclusivas es revertida por la ozonoterapia mediante cambios en las cargas eléctricas de la membrana eritrocitaria. El incremento en la velocidad de la glicolisis en el eritrocito va acompañado de un significativo aumento en el intercambio de iones sodio y potasio, los cuales son los responsables de mantener el potencial eléctrico de membrana, normalizando el intercambio de tales iones. Las enfermedades arteriales oclusivas están relacionadas con la pérdida del potencial normal de la membrana plasmática eritrocitaria. La normalización del intercambio de iones, por el ozono y sus productos, favorece la restauración del potencial normal. Por consiguiente, la regeneración de las condiciones eléctricas normales de la membrana propicia recuperar la flexibilidad y plasticidad de los eritrocitos mejorando de esta forma, las propiedades reológicas de la sangre, lo cual favorece consecuentemente el transporte de oxígeno. El ozono como agente modulador del estrés oxidativo biológico. Aunque la producción de especies reactivas del oxígeno (dentro de ellas se incluyen los radicales libres como por ejemplo el radical hidroxilo [OH•], el anión superóxido [O2

. –] y especies no radicálicas, como por ejemplo, el peróxido de hidrógeno [H2O2], el ácido hipocloroso [HOCl]) en el organismo es parte del metabolismo biológico normal y es además un fenómeno necesario para el adecuado funcionamiento de una serie de procesos vitales (ej. fagocitosis), el incremento no controlado de estos productos está muy estrechamente vinculado a la patogenia de una amplia variedad de enfermedades, así como al envejecimiento.8

191

En el organismo están presentes mecanismos de defensa antioxidante capaces de mantener un adecuado balance frente a estos potentes agentes oxidantes. Para contrarrestar los efectos desfavorables, que las especies reactivas del oxígeno originan, se encuentran los sistemas antioxidantes enzimáticos, donde las enzimas superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa constituyen las mayores fuentes de protección. Por tanto, la excesiva producción de metabolitos del oxígeno o una inadecuada defensa para contrarrestar su acumulación en el organismo con la injuria tisular consecuente, favorece o acelera el desarrollo de múltiples procesos patológicos. En el presente, se plantea que mecanismos asociados a la transducción de señales para la activación o represión de la transcripción de genes específicos son la piedra angular en el mecanismo de acción para la modulación del estrés oxidativo.4 El ozono posee la propiedad de estimular determinados sistemas enzimáticos antioxidantes protectores contra la acción de los metabolitos del oxígeno. De esta forma, la ozonoterapia puede generar una regulación dinámica entre la actividad prooxidante y la actividad antioxidante de defensa que genera el organismo, los cuales mantienen la estructura de la membrana y el metabolismo celular. Esto se ha podido demostrar, tanto en modelos en animales como en ensayos cllínicos. Entre los modelos experimentales estudiados se encuentran: el de daño por tetracloruro de carbono, el de diabetes, el de isquemia-reperfusión en riñón y en hígado, el de ratón quemado, el de peritonitis letal, entre otros. 2,3,6,9,10

El ozono como agente modulador de la respuesta inmune. El ozono ha sido considerado como un agente inductor ideal de citocinas ya que es atóxico, no antigénico y produce una respuesta inmune positiva sin efectos adversos, cuando se emplea con cautela y bajo condiciones controladas. Además de lo anterior, se plantea que esta acción también puede ser catalogada de tipo moduladora, pudiendo de esta forma ser utilizada esta terapéutica en deficiencias inmunológicas, así como en enfermedades autoinmune.4 La acción inmunológica del ozono sobre la sangre está dirigida fundamentalmente sobre los monocitos y los linfocitos T, los cuales una vez inducidos, liberan pequeñas cantidades de prácticamente todas las citocinas y particularmente, del interferón gamma (Inf-γ), por lo tanto, la liberación de citocinas se produce de forma endógena.4

De manera tentativa, se considera que durante la administración del ozono con fines terapéuticos puede incrementarse la liberación de antagonistas de las citocinas, o de citocinas como la interleucina-10 (Il-10) y el factor transformador del crecimiento tipo β1 (TGFß1), capaces de suprimir la citotoxicidad autorreactiva, por tanto, la inducción de citocinas no sobrepasaría niveles más allá de los necesarios una vez que se activen los elementos contrarreguladores, también estos de carácter y naturaleza fisiológicos. Efectos del ozono sobre la síntesis y/o liberación de ciertos autacoides.4 La palabra autacoide deriva del griego “autos” (propio) y del vocablo “akos” (agente medicinal o remedio), y se considera como tal a un grupo de sustancias endógenas con diversas acciones fisiológicas y farmacológicas las cuales participan en muchos eventos normales o patológicos. Dos familias diferentes de autacoides derivadas de los fosfolípidos de las membranas celulares han sido identificadas: Los eicosanoides, formados a partir de ciertos ácidos grasos poliinsaturados (principalmente ácido araquidónico), donde se incluyen las prostaglandinas, prostaciclina, el tromboxano A2 y los leucotrienos, y otros fosfolípidos modificados representados por el PAF (Factor Activador de Plaquetas). Estos compuestos tienen una gran importancia biológica y han sido detectados en casi todos los tejidos y fluídos del cuerpo. Su producción se incrementa en respuesta a

diversos estímulos produciéndose un amplio espectro de efectos en el organismo. En la literatura médica existe una gran cantidad de trabajos referentes a la interacción del ozono y los metabolitos del ácido araquidónico cuando el gas es empleado por vía inhalatoria, señalándose a los eicosanoides como uno de los elementos responsables de la toxicidad pulmonar tras la exposición al ozono por esta vía. En otros trabajos, sin embargo, no se reportan hallazgos similares. Poco ha sido estudiado acerca de los efectos del ozono aplicado por una vía diferente a la respiratoria y el estado de los metabolitos del ácido araquidónico, fundamentalmente en humanos. En estudios preliminares realizados en nuestro país en pacientes tratados con ozono, con diversas enfermedades (asma, retinosis pigmentaria, atrofia del nervio óptico, glaucoma, demencia senil) se encontró un aumento significativo en la relación prostaciclina/tromboxano una vez concluido el tratamiento, lo cual pudo haber influido en la mejoría clínica por vasodilatación obtenida mediante esta terapéutica. El papel principal del ozono estaría en mantener el adecuado balance entre los eicosanoides con efectos beneficiosos y aquéllos que originan efectos perjudiciales en ciertas y determinadas circunstancias, ya que las funciones biológicas de algunos eicosanoides influyen y dependen de la interacción de una gran variedad de eventos del organismo humano. Efecto del ozono como regulador metabólico. En estudios realizados en Cuba se ha podido comprobar la acción reguladora del ozono en diferentes parámetros bioquímicos medidos. Así por ejemplo, valores patológicos de los mismos (colesterol, triglicéridos, glicemia, creatiinina, etc) se han normalizado después de concluido los ciclos de tratamiento indicado y aquéllos con valores normales se mantienen a lo largo del mismo. El ozono mediante mecanismos endógenos trata de normalizar el funcionamiento del organismo, rescatando todas sus potencialidades.6 Efecto germicida del ozono. El ozono es reconocido en el mundo como uno de los agentes germicidas más poderosos.1 El es capaz de eliminar virus, bacterias, hongos y parásitos. Esta propiedad lo ha hecho útil en enfermedades infecciosas de variada etiología, alcanzándose en procesos agudos sépticos resultados muy favorables. En el tratamiento local de heridas sépticas se postula un mecanismo de ataque directo al microorganismo y cuando el gas es administrado de forma sistémica hay un efecto positivo sobre la inmunidad de los pacientes, como se explicó en el acápite de la respuesta inmune. El efecto germicida del ozono también se pudo constatar en un estudio realizado en 20 pacientes politraumatizados, ingresados en una sala de cuidados intensivos. El tratamiento con ozono se realizó por autohemoterapia (cinco sesiones, a una dosis de 8 mg). Se obtuvo un efecto preventivo en la aparición de la sepsis generalizada, así como una mejoría en los indicadores hemodinámicos, un aumento de la oxigenación tisular y en la saturación de la hemoglobina, una disminución de la acidosis metabólica y una normalización de la glucosa. Se conoce que el uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro ha incrementado la resistencia de los microorganismos a dichos antibióticos, aumentando las infecciones nosocomiales y ejerciendo un impacto directo en la incidencia de la sepsis generalizada. Todo ello contribuye a la aparición de complicaciones severas y a un pronóstico desfavorable para la mayoría de estos pacientes. Con todos estos resultados alcanzados, se puede considerar la ozonoterapia como una terapia profiláctica en pacientes críticamente enfermos. Todos los esfuerzos dirigidos a disminuir las posibles complicaciones sépticas o prevenir la septicemia en

192

pacientes críticos es un nuevo avance dentro de las Ciencias Médicas. REFERENCIAS Viebahn R. The use of ozone in Medicine. 3rd English edition, ODREI-Publishers, Germany 1999, 95-119. León O.S., Menéndez S., Merino N. et al. Ozone oxidative preconditioning: a protection against cellular damage by free radicals. Mediators of Inflammation, 7, 289-294, 1998. Hernández F., Menéndez S., Wong R. Decrease of blood cholesterol and stimulation of antioxidative response in cardiopathy patients treated with endovenous ozone therapy. Free Rad. Biol. & Med., 19(1), 115-119, 1995. Bocci V. Ozone as a bioregulator. Pharmacology and toxicology of ozonetherapy today. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents, 10(2/3), 31-53, 1997. Ajamieh H., Merino N., Candelario-Jalil E., Menéndez S. et al. Similar protective effect of ischaemic and ozone oxidative preconditionings in liver ischaemia/reperfusion injury. Pharmacological Research, 45(4), April 2002. Candelario E., Mohammed-Al-Dalain S., León O.S., Menéndez S., Pérez G., Merino N., Sam S. Oxidative preconditioning affords protection against carbon tetrachloride-induced glycogen depletion and oxidative stress in rats. J. Appl. Toxicol., 21, 297-301, 2001. Díaz S., Menéndez S., Eng L., Fernández I. No increase in sister chromatid exchanges and micronuclei frequencies in human lymphocytes exposed to ozone in vitro. Proceedings of the 12th Ozone World Congress, Lille, France, Ozone in Medicine, 43-51, 1995. Knight J.A. Diseases related to oxygen-derived free radicals. Annals of Clinical and Laboratory Science, 25(2), 111-121, 1995. Barber E., Menéndez S., León O.S. et al. Prevention of renal injury after induction of ozone tolerance in rats submitted to warm ischaemia. Mediators of Inflammation, 8, 37-41, 1999. Al-Dalain S.M., Martínez G., Candelario-Jalil E., Menéndez S., Re L., Giuliani A., León O.S. Ozone treatment reduces markers of oxidative and endothelial damage in an experimental diabetes model in rats. Pharmaceutical Research, 44(5), 391-396, 2001.

TRATAMIENTO DEL DOLOR POSTOPERATORIO DE PACIENTES

TRAS CIRUGÍA ABDOMINAL. HOSPITAL CLÍNICO QUIRÚRGICO 10

DE OCTUBRE. 2002.

Dra Caridad Peña Fleites, Lic Ricardo Izquierdo Medina, Dr Juan A. Furones Mourelle, Dra

Nancy Yodú Ferral, Dr Manolo Rivero Moreno. Facultad de Medicina 10 de Octubre. Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana.

Ciudad de la Habana. INTRODUCCION El tratamiento inadecuado del dolor postoperatorio sigue siendo un problema común en el medio hospitalario. La presencia del dolor postoperatorio produce alteraciones respiratorias, cardiocirculatorias, digestivas, metabólicas y psicológicas que tienen como consecuencia un incremento de la morbimortalidad postoperatoria y del coste socioeconómico, por lo que su prevención y tratamiento no solo persigue brindar bienestar al paciente. A la experiencia dolorosa tras la lesión quirúrgica contribuye la liberación sustancias algogénicas y mediadores de la inflamación que causan estimulación de los nociceptores periféricos así como las alteraciones que el estrés quirúrgico produce en el sistema nervioso central(SNC). Existen diversas razones que explican por qué es deficiente el tratamiento del dolor postoperatorio, entre ellas destacan:

amplia variabilidad interindividual en los requerimientos analgésicos que dificulta la elección de la dosis conveniente para cada paciente, la prescripción de analgésicos según las demandas del paciente, lo que impide prevenir el dolor, el desconocimiento de la farmacología de los analgésicos y el temor a sus efectos adversos así como la dificultad que supone evaluar la severidad del dolor que experimenta el paciente ya que el mismo depende de factores tales como la edad, el sexo, la experiencia previa de dolor, el tipo de intervención quirúrgica y de factores psicológicos y socioculturales1. Actualmente se considera que el tratamiento del dolor postoperatorio requiere de estrategias que modifiquen tanto las alteraciones fisiológicas como las psicológicas. Desde el punto de vista farmacológico se recomienda el uso de analgésicos que impiden las alteraciones que ocurren en el SNC tras la cirugía (opiáceos), así como aquellos que inhiben la liberación de los mediadores de la inflamación periféricamente (analgésicos-antipiréticos y los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) 2.Además se debe valorar de forma sistemática la severidad del dolor que experimenta el paciente. Para tal fin, en la actualidad existen diversos métodos clínicos que permiten realizar dicha evaluación, uno de los más utilizados es la escala descriptiva verbal (EDV) 3. En Cuba se han realizado pocos estudios de utilización de analgésicos. Esto nos motivó a realizar este trabajo con el objetivo de identificar el patrón de prescripción y administración de analgésicos a pacientes tras cirugía abdominal en un hospital de Ciudad de la Habana. METODO Se realizó un estudio descriptivo transversal y de indicación-prescripción, con elementos de esquema terapéutico4,en el Hospital Clínico Quirúrgico 10 de Octubre. La variable principal del estudio fue el uso de analgésicos. Las otras variables registradas fueron la edad, el sexo, tipo de cirugía, antecedentes patológicos personales, grupo farmacológico y tipo de analgésico, número de analgésicos prescritos a cada paciente, la dosis, intervalo de dosificación y la vía y pauta de administración. Se consideraron dos formas de prescripción de analgésicos: pauta fija (cuando el analgésico se prescribió para ser administrado a intervalos de tiempo regulares predeterminados por el prescriptor) y pauta a demanda (cuando se prescribió para ser administrado según las necesidades del paciente). Además, se calculó la dosis media analgésica no administrada (DMna), mediante la sustracción de la dosis media administrada (Dma) de la dosis media prescrita (DMp). Para obtener información sobre el paciente con dolor, se aplicó la EDV, que es un método clínico reconocido para evaluar la intensidad del dolor, la misma incluyó 5 niveles de severidad del dolor (sin dolor, dolor leve, moderado, intenso y muy intenso). El estudio incluyó a todos los pacientes de cualquier edad y sexo, que fueron sometidos a cirugía abdominal durante los meses de febrero-abril de 2002. Se excluyeron los pacientes que no podían cooperar con la evaluación del dolor. La información se obtuvo de las historias clínicas mediante un modelo de recogida de datos y de la aplicación de la EDV durante los dos primeros días tras la cirugía. Se calculó la media aritmética para las variables cuantitativas y las frecuencias absolutas y el porcentaje para las cualitativas. RESULTADOS Y DISCUSION En el estudio se incluyeron a 137 pacientes con edades comprendidas entre los 18 y 91 años (media de edad de 54 años). Hubo un predominio de mujeres y la intervención quirúrgica que con mayor frecuencia se practicó fue la histerectomía. Las enfermedades crónicas asociadas más comunes fueron la hipertensión arterial y el asma bronquial.

193

Estos resultados coinciden con los encontrados en un estudio similar realizado en otro hospital de Ciudad de la Habana. El primer día tras la intervención quirúrgica se realizaron 133 prescripciones, se ellas 83 fueron de analgésicos no opiáceos, 49 fueron asociaciones de estos fármacos con otros medicamentos no analgésicos y a 5 pacientes no se les prescribieron analgésicos, uno de los cuales recibió papaverina ( tabla 1). El analgésico prescrito a todos los pacientes fue la dipirona; no se utilizaron los opiáceos a pesar que durante el primer día el 38,6% de los pacientes experimentaron dolor intenso o muy intenso. En general, muchos médicos prescinden del uso de los opiáceos por temor a sus efectos adversos, sobre todo a la depresión respiratoria y a la farmacodependencia5. Sin embargo, la dosis depresora respiratoria es siempre superior a la analgésica por lo que si el paciente experimenta dolor, el riesgo de que se produzca tal efecto adverso es mínimo. En cuanto a la dependencia, es raro que aparezca cuando se utilizan estos fármacos por cortos períodos de tiempo, como ocurre en el tratamiento del dolor postoperatorio. Por otra parte, aún cuando la dipirona es útil en este tipo de dolor, cabe recordar que existen grandes variaciones interindividuales en la respuesta a los AINEs por causas farmacocinéticas y farmacodinámicas por lo que es de esperar que no todos los pacientes obtengan un beneficio terapéutico con el mismo fármaco, de allí que se recomiende valorar la respuesta del paciente al tratamiento y si no existe un control adecuado del dolor, seleccionar otro AINE de diferente clase6.. En el 36% de los pacientes se utilizó la combinación de dipirona y difenhidramina. Debemos señalar que los antihistamínicos H1 producen sedación y contribuyen a disminuir la capacidad del paciente para alertar sobre el dolor que experimenta7. La vía de administración utilizada fue la parenteral y si bien puede ser lógico utilizarla en la fase inicial del tratamiento del dolor postoperatorio, se recomienda utilizar la vía oral tan pronto como sea posible por no ser dolorosa y brindar una excelente analgesia. En este estudio se observó que a las 48 horas se siguió utilizando la vía parenteral en todos los pacientes a pesar que 80 de ellos no tenían dolor o refirieron dolor leve. Predominaron los regímenes de dosificación prescritos a intervalos regulares (tabla 2). Estos resultados se ven respaldados por lo recomendado en la literatura, ya que se ha demostrado que cuando los analgésicos de administran de esta forma es posible prevenir la recurrencia del dolor, utilizar menores dosis y aumentar el bienestar del paciente. A pesar de este hallazgo, como ya comentamos anteriormente, un número importante de pacientes experimentó dolor intenso o muy intenso. En este sentido cabe señalar que no hubo un adecuando cumplimiento de las prescripciones médicas ya que no todo lo que se indicó realmente se administró. Así, los resultados obtenidos del análisis de las DMp y la Dma muestran que el 39,1% de la dosis de dipirona no se administró. Además, el 9,1% de los pacientes no recibieron ningún analgésico, la mayoría de los cuales refirieron sentir dolor de moderada intensidad. En general tanto las dosis prescritas como las administradas son inferiores a las recomendadas y los intervalos de dosificación son inadecuados ya que la mayoría de los pacientes recibieron el analgésico cada 12 horas o una vez al día. La evaluación de la severidad del dolor mediante la EDV puso de manifiesto que el 82,4% de los pacientes experimentaron dolor moderado, intenso o muy intenso durante el primer día (tabla 3). De estos resultados podemos inferir que el alto por ciento de pacientes con dolor es consecuencia de su inadecuado tratamiento ya que se detectaron problemas con la elección de los analgésicos, las dosis prescritas, los intervalos de dosificación así como con el cumplimiento de los tratamientos. Se pudo concluir que la dipirona fue el único analgésico utilizado y aunque

predominó su prescripción a pauta fija, en general las dosis realmente administradas fueron menores que las prescritas y que las recomendadas en la literatura, además, en la selección del tipo de analgésico y la dosis no se tomó en consideración la intensidad del dolor. Tabla 1Grupo farmacológico prescrito a pacientes con cirugía abdominal en los dos primeros días tras la intervención quirúrgica Grupo Farmacológico

24 horas No %

48 horas No %

Sin analgésico 5 3,7 6 4,4Analgésico no opiáceo

83 60,6 103 75,2

Analgésico no opiáceo + fármaco no analgésico

49 35,7 28 20,4

Total 137 100 137 100 Fuente: historias clínicas Tabla 2 Distribución de pacientes con cirugía abdominal según régimen de administración de analgésicos prescrito Régimen de administración prescrito

No %

Pauta fija Pauta a demanda

62,2 50 37,8

Total 132 100 Fuente: historias clínicas Tabla 3. Severidad del dolor postoperatorio referida por los pacientes según la escala descriptiva verbal Severidad del dolor

24 horas No %

48 horas No %

Sin dolor Dolor leve Dolor moderado Dolor intenso Dolor muy intenso

2,9 14,7 43,8 36,5 3 2,1

22 16 42,4 35,8 5,8 0 0

Total 137 100

137 100

Fuente: historias clínicas REFERENCIAS BILIOGRAFICAS Aliaga Font L. Dolor postoperatorio. Barcelona: Permanyer, 1996. Dahl V, Raeder JC.Non-Opioid postoperative analgesia.Acta Anaesthesiol Scand 2000;44(10):1191-203. Díaz Castro Y. Uso de analgésicos en el postoperatorio de cirugías abdominales en el Hospital Clínico Quirúrgico Dr. Salvador Allende e el período de febrero a abril de 1999.(tesis doctoral).Ciudad de la Habana, Cuba:Universidad de la Habana,1999.

194

Arnau JM.Estudios de utilización de medicamentos.En Xunta de Galicia Farmacoepidemiología 1era ed.Sanitat de Galicia; 1995:192-203. Harrinson’s. Principles of Internal Medicine. 14a ed. New York:McGraw-Hill;1998. Cashman J and McAnulty G. Non-esteroidal anti-inflammatory grugs in perisurgical pain management. Mechanisms of action and rationale for optimum use. Drugs 1995;49:51-70. Goodman and Gilman.The Pharmacological Basisof Therapeutics. 9ªed.New York: McGraw-Hill;l996. ASPECTOS COGNOSCITIVOS EN UN

GRUPO DE PACIENTES HIPERTENSOS Y ERRORES MÁS

FRECUENTES EN LA TERAPÉUTICA ANTIHIPERTENSIVA

Dra. Judith Galarza López,

Dr. Benjamín Arenas Falcón Escuela Latinoamericana de Medicina

INTRODUCCIÓN La Hipertensión Arterial es una de las enfermedades no trasmisibles más frecuentes en nuestro medio. Por muchos son conocidas las terribles secuelas que le son atribuidas y que sólo son modificables al instaurar cambios en los estilos de vida de los pacientes y al seleccionar la terapéutica adecuada para cada caso en particular. El hipertenso es por lo regular un paciente asintomático que ignora las complicaciones de su enfermedad y muchas veces no está dispuesto a someterse al mejor tratamiento estimulado por el hecho de tener cifras de tensión arterial normales. Corresponde a los médicos de la Atención Primaria de Salud la responsabilidad de educarlos y controlarlos y así mejorar la calidad de vida de los mismos. MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó un estudio observacional descriptivo con 110 pacientes hipertensos atendidos en la consulta de Hipertensión Arterial del Policlínico “Joaquín Albarrán” desde su inicio en noviembre de 1998 hasta septiembre de 2001 en el Municipio Centro Habana. Se consideraron pacientes de ambos sexos y los datos se recogieron en un instrumento confeccionado al efecto que se correspondió con su historia clínica individual. Del total de la muestra se seleccionaron 68 hipertensos conocidos a los cuales se les aplicó otro cuestionario que abarcó aspectos relacionados con el nivel de conocimientos que tienen los pacientes hipertensos acerca de su enfermedad y que incluyó: Información que los mismos poseían sobre la importancia del tratamiento no farmacológico para el control de su enfermedad. Utilidad de la Medicina Natural y Tradicional como opción terapéutica. Medicamentos empleados con mayor frecuencia en la TAH. Errores más frecuentes en la TAH. Conocimientos de los pacientes acerca de las complicaciones de la hipertensión arterial. Los datos obtenidos fueron expresados en frecuencia con los que se conformaron tablas de una entrada y gráficos de representación.

RESULTADOS Y DISCUSIONES La HTA constituye uno de los problemas de salud más frecuentes detectados en la Atención Primaria de Salud; de él se derivan complicaciones que requieren de un Equipo Básico de Salud con una preparación suficiente para afrontar estos problemas e incidir cada día con más profundidad en el tratamiento adecuado y el control oportuno de esta afección. En el trabajo realizado detectamos que para los pacientes estudiados se prefirió la administración de Anti-Cálcicos a la de Beta Bloqueadores y diuréticos tiazídicos como se recomienda a escala internacional, además el fracaso en el seguimiento del tratamiento por parte de los pacientes se debió en el 11,7% de los casos a la Polifarmacia, constatándose que sin utilizar las dosis máximas de un medicamento, se dispuso comenzar con otros. Se encontró en el 85,2% de los diuréticos tiazídicos son los más empleados como recomiendan estudiosos de este tema a nivel mundial, sin embargo las dosis a las que se aplican estos medicamentos son incorrectas en el 41,1% de los pacientes tratados, al igual que encontramos que la selección inicial del tratamiento farmacológico es inadecuada en un 30,5%. Al analizar la valoración que realizan los pacientes acerca de su enfermedad y la importancia que tiene el tratamiento higieno-dietético (no farmacológico), para el control de la misma, detectamos que el 32,7% de ellos no reconoce el valor de esta terapéutica en la compensación de las cifras de tensión arterial y en la disminución de las complicaciones, además sólo el 5,4% de los pacientes conoce cuales son las cifras normales de presión arterial, por lo tanto están incapacitadas para establecer un juicio de valor acerca de su estado de salud y de la repercusión que puede tener esta afección sobre sus órganos dianas a corto, mediano y largo plazo. Al explorar otros aspectos relacionados con el tratamiento a los pacientes hipertensos se pudo conocer que el 58,1% de ellos conoce en general los medicamentos del tratamiento, pero solo el 10% tiene conocimiento de los efectos adversos que estos pueden ocasionarles. Cuando abordamos las complicaciones derivadas de la Hipertensión Arterial pudimos apreciar que el 63,3% de los pacientes conocen sólo las complicaciones cardiovasculares, asociadas a un control inadecuado de esta entidad. Por otra parte el 10,9% considera útil la Medicina Natural y Tradicional en el tratamiento de la HTA pero no la utilizan con regularidad porque el médico no le indica otras opciones terapéuticas y los que emplean algunas de estas formas de tratamiento lo hacen sin indicación médica. Los resultados obtenidos a lo largo de la investigación reflejan que está en manos del médico de la familia y del Grupo Básico de Trabajo en la Atención Primaria de Salud, tomando partido, con mayor seriedad, en el control de los pacientes hipertensos, siendo acuciosos en el tratamiento que imponemos y en los aspectos educativos que día a día y con el más profundo nivel de detalle debemos llevar a nuestros pacientes y aportarles un mayor nivel de conocimientos acerca de su enfermedad, y sus posibilidades terapéuticas para la prevención de mortales complicaciones.

195

11085,2

41,1

0

50

100

150

Fig. 1- Proporción en que las dosis de los medicamentos son empleadas inadecuadamente y diureticos mas

utilizados

Total depacientes% uso diureticostiazídicos% dosisinadecuadas

110

58,1

10

0

20

40

60

80

100

120

Fig. 2- Proporción de pacientes que conocen las caracter'isticas del

tratamiento y los efectos adversos

Total de Pacientes

% Conocenmedicamentos deltratamiento% Conocen los efectosadversos de losmedicamentos

CONCLUSIONES Se prefieren los anticálcicos a la combinación B-bloqueadores + diuréticos tiazídícos. Se detectó Polifarmacia en 11,7% de los casos. Los diuréticos tiazídicos son los más empleados (85,2%). Las dosis empleadas son incorrectas en un 41.1%. La selección del tratamiento farmacológico es inadecuada en un 30,5%. El 63,6% conoce sólo las complicaciones cardiovasculares. El 10.9% considera útil la MNT pero no la emplea y los que lo hacen es sin indicación médica. El 32.7% no conoce la importancia del tratamiento no farmacológico para el control de la HTA. El 58.1 conoce en general los medicamentos del tratamiento, y sólo el 10% los efectos adversos. Sólo el 5.4% conocen las cifras normales de TA. REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA Guinart ZN, Rev. Cubana MedGen Integr 1998; 14(2): 119-21 FloresGJ, Rev. Cubana Med 1996; 35(3) OMS. Hipertensión Arterial. Informaciones de un comité de expertos de la OMS. Ginebra: OMS, 1978: 7-61 (Serie Informes Técnicos; No. 628) OPS. La Hipertensión Arterial como problemas de Salud comunitaria. Washintong: OPS, 1990 (Series Paltex 1994) Jackson EA, et alam Heart J 2000 Aug; 144 (2): 259.68 Trbojeric J, Srp Arh Celok Lek 2000 Mar – Apr; 130 (3-4): 87-90 Krum Hetal, Hipertension 2000 Aug; 40 (2): 117-23 Lizette ELS, Rev. Cubana Med 2000; 39 (3): 174-9

Programa Nacional de Prevención, Diagnóstico, Evaluación y Control de la HTA. MINSAP. Cuba. Rev. Cubana Med Gen Integr 1999;15 (1): 46-87

IMPACTO DE UN METODO EDUCATIVO EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

CONGESTIVA

Dra. Judith Quiñónez Hernández, Dra Mariela González Vale, Dra. Rosmerys

Rodríguez Suárez, Dr. Oscar Bernardez Hernández, Dr. Frank Acosta Horcaberros .

INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS

MEDICAS CAMAGUEY INTRODUCCIÓN Las repercusiones sanitarias y económicas que se derivan de una prescripción inadecuada de fármacos son frecuentes en nuestro país así como en el mundo. Probablemente estos hábitos prescriptores tengan un origen multicausal, derivados de las condiciones asistenciales , disponibilidad de medicamentos, costes, expectativas, exigencias del paciente o de una inadecuada información de los médicos sobre los fármacos. Diversas experiencias avalan la calidad del método educativo directo, para modificar pautas de prescripción consideradas erróneas o de eficacia terapéutica dudosa. En nuestro país el centro para el desarrollado de la farmacoepidemiología ha elaborado guías o protocolos de tratamiento para diferentes patologías entre ellas la insuficiencia cardiaca congestiva, con el propósito de elevar la calidad de la prescripción ofreciendo alternativas terapéuticas que aportan beneficio y seguridad al paciente en una enfermedad que tiene elevada incidencia y prevalencia acompañada de una alta tasa de mortalidad, frecuentes ingresos hospitalarios y mala calidad de vida. Este trabajo tiene el objetivo de evaluar el impacto informativo que producirá la aplicación de una política terapéutica de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). MATERIAL Y MÉTODO Se realizó un estudio de intervención para aplicar un método educativo y evaluar el impacto de esta intervención, relacionando el nivel de conocimiento de los médicos y la utilización de los diferentes fármacos antes y después de la misma en el tratamiento de la ICC. El estudio se llevó a cabo en el Municipio de Florida con una población de 76,286 habitantes correspondiente a la provincia de Camagüey, con un total de 114 Consultorios del médico de la familia e igual número de médicos vinculados al trabajo directo con la comunidad, de este universo se tomo una muestra estratificada y se seleccionaron aleatoriamente 80 consultorios, 5 especialistas de medicina interna correspondientes a los grupos básicos de trabajo y los pacientes dispensarizados con ICC que pertenecen a los consultorios en estudio. Se aplicaron 2 test de conocimientos elaborados por un grupo de expertos del Comité Farmacoterapéutico que evaluando la terapéutica de la ICC mediante seis preguntas, que ofrecieron tres categorías de resultados, Bien 85 a 100 puntos, Regular 60 a 84 puntos, Mal 0 a 59

196

puntos. Se revisaron 1,451 Historias Clínicas correspondientes a la población dispensarizadas con ICC de los consultorios en estudios en el mes de octubre pre-intervención y 6 meses después post-intervención, se excluyeron de la muestra 17 pacientes que carecían de historias clínicas o datos en las mismas y 2 que fallecieron. Se utilizó un protocolo estructurado de recogida de datos que registró las variables fármaco utilizados y dosis. Para considerar adecuado el tratamiento y la dosificación hemos utilizado los criterios del Boletín de Información terapéutica para la APS No.13. La intervención educativa se llevó a cabo mediante una conferencia magistral de 2 horas impartida por un experto en el tema, análisis y debates con la aprobación del cumplimiento de la guía práctica para el tratamiento de la ICC con una duración de 2 horas, dividido en 6 equipos de trabajo, discusión terapéutica de casos reales una hora con frecuencia semanal y por equipos, entrevistas directas con los 80 médicos en el terreno de trabajo éstas actividades fueron dirigidas por los Clínicos de los Grupos Básicos de Trabajo entrenados previamente. La intervención tuvo una duración de 6 meses. Los resultados fueron procesados en el sistema de bases de datos mediante paquetes de programas EPINFO, versión 6.0, hallándose frecuencias absolutas y porcientos así como el test de proporciones con un nivel de significación estadística de 0.05. Los resultados se muestran en tablas y gráficos. Tablas Tabla 1. Nivel de conocimiento de los médicos del tratamiento de la Insuficiencia cardiaca congestiva en la Atención Primaria de Salud. Municipio Florida. Octubre 2001- Mayo 2002.

Clasificación Preintervención Postintervención Bien 7 (8.23%) 81 (95.29%) Regular 64 (75.29%) 4 (4.70%) Mal 14 (16.47%) 0

Fuente: Test de conocimientos. Tabla2. Prescripción de medicamentos utilizados en el tratamiento del la Insuficiencia Cardiaca Congestiva en la Atención Primaria de Salud. Municipio Florida. Octubre 2001- Mayo 2002. Medicamentos Preinter

vención Postintervención

Hidroclorotiazida Tab 63 157 Furosemida Tab 51 211 Espironolactona Tab 17 32 Clortalidona Tab 85 209 Digoxina Tab 761 729 Digitoxina Tab 3 1 Captopril Tab 0 109 Betabloqueadores 0 0 Otros 0 0

Fuente: Historias Clínicas

Tabla3. Adecuación de la dosis con respecto al fármaco por grupos farmacológicos. en el tratamiento del la Insuficiencia Cardiaca Congestiva en la Atención Primaria de Salud. Municipio Florida. Octubre 2001- Mayo 2002. Grupos farmacológicos

Preintervención

Preintervención

Aceptable %

No Aceptable %

Aceptable %

No Aceptable %

Digitálicos 74.8 52.2 100 - Diuréticos 93.3 6.7 100 - IECAS - - 100 - Betabloqueadores

- - - -

Otros - - - -

Fuente: Historias Clínicas RESULTADOS Y DISCUSIÓN Mediante el test de conocimiento aplicado preintervención con el objetivo de evaluar el nivel de conocimiento de los 85 Médicos que participaron en la investigación acerca del tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva el 8.23 % estuvo en la categoría de bien, el 75.29 regular y el 16.47 % mal, a los 6 meses se aplica un segundo test post intervención un 95.29 % de Médicos evaluados de bien y un 4.70 % regular, no existiendo ningún médico evaluado de mal. El comportamiento de la prescripción de algunos grupos farmacológicos correspondiente al tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva sufre modificaciones; los diuréticos: Hidroclorotiazida, Furosemida, Espironolactona y Clortalidona incrementan considerablemente su uso de 116 pacientes a los cuales se le habían prescrito en la etapa preintervención a 609 pacientes en la fase postintervención, los digitálicos decrecen discretamente y se comienza a utilizar el Captopril postintervención en 109 pacientes CONCLUSIONES Se elevó considerablemente el nivel de conocimiento de los médicos sobre el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva después de la intervención educativa. Se incrementó el uso de medicamentos que ofrecen mayor eficacia y seguridad terapéutica. Algunos medicamentos recomendados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (Captopril ) tienen un elevado costo lo que compite con su consumo. BIBLIOGRAFÍA. Jackson EK, Garrison JC. Goodman and Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9na edición. México DF. McGRAW-HILL. Interamericana Editores SA.1995 Andrews R Charlesworth A Evans A Cowley AJ. Eur Heart J 1997 Task Fonce on the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology . The treatment of heart failure. Eur Heart 1997. Parfitt K. Martindale The Complete Drug Reference 3ra edition. USA. Phramaceutical Press, 1999. Boletin de Infrmación Terapeutica para la APS No11 Sept-Octubre 1999.

197

DIAGNÓSTICO DE MICRONÚCLEOS EN CÉLULAS BUCALES EN

BIOMONITORIZACIÓN CARCINOGENÉTICA DE

TÓXICOMANOS.

Aníbal Domínguez Odio*, Esperanza Lóriga Loaces ** y Jumirlet Ortega Pérez **

* Centro de Toxicología y Biomedicina. Santiago de Cuba. Cuba.

** Centro Nacional de Toxicología. La Habana. Cuba.

E-mail: evelyn@ccsld.scu.sld.cu INTRODUCCIÓN La acumulación de evidencias sobre los efectos fisiológicos y Psicológicos adversos, producido por el consumo de drogas ilegales y legales en el mundo, tanto en adultos como en neonatos (Levitt, 1998; Scheidweiler et al,2000 y Brathen et al, 2001), es enorme. En consecuencia se conoce que los daños al organismo depende en primer lugar de las características propias del compuesto, la frecuencia del consumo y los factores interespecíficos de cada persona (Dettmeyer et al, 2000 y Pieper et al, 2001). A pesar de los adelantos logrados en este campo existen zonas oscuras sobre la agresividad de las drogas de abuso sobre el material hereditario y la susceptibilidad genómica del consumidor. Esta situación está condicionada no solo por los limitados estudios realizados, sino además porque las únicas pruebas capaces de revelar los verdaderos efectos mutagénicos y/o carcinogénicos, que pudieran producir las drogas de abuso o mezclas de ellas sobre la integridad genómica humana, en ausencia de evidencias epidemiológicas, son hasta hoy las que aportaría el hombre en si. Los micronúcleos y las atipías celulares valoran en su justa medida la importancia de los distintos factores endógenos tanto en la modulación de la respuesta mutagénica, como en la vulnerabilidad genómica existente ante la acción de las drogas. Sin embargo el mayor inconveniente de estos estudios es que tienen lugar a posteriori, una vez que el consumo se ha dado, pero teniendo en cuenta que la determinación del daño genético diagnosticado se toma como indicador de riesgo carcinogénico y que el periodo de latencia que media entre la exposición al agente xenobiotico y cáncer es bastante largo; los resultados pueden considerarse como de alto valor predictivo, aún cuando se desconozcan los niveles reales de exposición. Teniendo en cuenta la relación causal entre las mutaciones y la transformación maligna de las células (carcinogénesis) y ciertas alteraciones del desarrollo. Nos proponemos como objetivo determinar el efecto de diferentes drogas de abuso sobre la frecuencia de aberraciones cromosómicas y atípias nucleares en poblaciones expuestas. MATERIAL Y METODOS Población. Para dar cumplimiento a los objetivos trazados y teniendo en cuenta las características de la población experimental se empleó un estudio de cohorte transversal. La población experimental quedo constituida por cuatro (4) grupos, cuyo tamaño fue de 25 pacientes, los cuales fueron distribuidos según el motivo del ingreso, y un colectivo control, sin indicación de exposición previa a drogas de abuso u otro agente sospechoso de genotoxicidad, ni antecedentes de

padecimiento de enfermedades infecciosas. (Tabla 1). Las muestras de células exfoliadas se obtuvieron y manipularon siguiendo las normas éticas establecidas. Tabla 1. Grupos experimentales según motivo de ingreso. Código Grupos OH Alcohol OH-PT Alcohol + Psicofármacos OH-THC Alcohol + Marihuana DE Datura estrongenica NC Control Obtención y preparación de las células bucales. La técnica de micronúcleos en células exfoliadas de la mucosa bucal se basa en la identificación y cuantificación de los micronúcleos (MN), los cuales no son más que fragmentos cromosómicos o cromosomas completos que son incorporados a la célula hija, como núcleos muy pequeños, consecuencia del rompimiento cromosómico o no disyunción debido a un mal funcionamiento de estructuras celulares vinculadas indirectamente al proceso mitótico. Dicha técnica provee evidencias no solo de actividad clastogénica, sino además aneugénica, eventos relevantes en los procesos carcinogenéticos, medición del grado de daño genotóxico y una estimación del efecto aditivo o de intercambio cuando algunos agentes carcinógenos o genotóxicos actúan juntos. Las muestras se obtuvieron mediante un raspado en la parte interna de los mejillas, con aplicadores de madera y luego las células exfoliadas se depositaron en un tubo de ensayo, que contenía 2- 3 mL de solución salina fisiológica (0.9 %). A continuación se centrifugo y se le retiraró el sobrenadante, para posteriormente agregar la solución fijadora. Al cabo de 20 minutos se volvió a centrifugar, para finalmente realizar el goteo de la suspensión celular sobre portaobjetos, que se dejaron secar para su posterior tinsión, y análisis de microscópico. Evaluación microscópica. Para estimar la frecuencia de micronúcleos, se tomaron en cuenta diversos criterios dentro entre ellos está la morfología, forma, tamaño, citoquímica y localización en la célula. Se incluyó otras atípias nucleares como por ejemplo la binucleación, picnositosis, cariolisis y cromatina condensada. El análisis se le realizó a un mínimo de 1000 células consecutivas (Figura 1) cuando la frecuencia de micronúcleos fue menor de 3/ 1000 se evaluó un máximo de 3000 celulas para disminuir la probabilidad de que el no encontrar micronúcleos, se debiera a un evento azaroso. Figura 1. Célula bucal exfoliada normal.

Análisis de datos. Se calcula la frecuencia de células micronucleadas y con atípias nucleares por 1000 células, obteniéndose los promedios, luego se compararon las observaciones de la población expuesta y la no expuesta entre si por medio de la prueba de Wilcoxon- Mann Whitney (P<0.005), conociéndose de esta forma la magnitud de la alteración

198

genética y dependiendo de ello reconocer la existencia de un daño potencial o efectivo para la salud. RESULTADOS Y DICUSIÓN La capacidad de las diferentes drogas de abuso abordadas en este estudio y sus respectivas combinaciones, para inducir daños genéticos quedo demostrada, al analizar la frecuencia de aparición de micronúcleos y atípias celulares en pacientes adictos. Los resultados indican (tabla 2), incrementos no solo de micronúcleos en más de 17 veces con respecto al control, sino además de alteraciones nucleares tales como picnosis, cariolisis, y cromatina condensada (Foto 1) alcanzando sus mayores incrementos en pacientes adictos al alcohol, seguido por las combinaciones alcohol-marihuana y alcohol- psicofármacos. Foto 2. Células con la cromatina condensada, procedente de un paciente adicto al alcohol.

Los efectos genotóxicos del alcohol encontrados en nuestra investigación están en concordancia con los hallados por otros autores, los cuales lo describen como inductor prematuro de la separación de los centrómeros durante el proceso mitótico; inhibidor de la diferenciación trofoblástica en la morula y como teratogénico (Adickes et al, 1993). En el caso concreto de los dos últimos tipos de drogadicción cabía de esperar frecuencias aún mayores, teniendo en cuenta los reportes anteriores en los cuales describen a la Marihuana como inductora de rupturas cromosómicas, delecciones, translocaciones y clastogenisidad tanto in vivo como in vitro (Zimmerman et al, 1990), por su parte los psicofármacos al interactuar con el alcohol es posible obtener sinergismos o potencialización entre ellos, pero no fue así debido quizás al efecto de diversos factores de confusión como: características interpersonales específicas, frecuencia de consumo, concentraciones de las diferentes drogas involucradas en la combinación y la cinética de reeplazamiento de las células bucales (Marcos et al, 1984). Puede observarse igualmente en la tabla 2, que en el caso de la Datura estrongenica, no indujo daños marcadamente genético, no obstante no se puede descartar aún el peligro pues es posible, que el efecto genotóxico requiera de un periodo de exposición superior para manifestarse en el órgano estudiado (Bauluz et al, 1984). Tabla 2. Incrementos en veces de la frecuencia de micronúcleos y atípias celulares en pacientes toxicómanos con respecto al control.

Daño genético / 1000 células Tipo de drogas Micronúcleos Binucleación Picnosis Cariolisis Cromatina

C. OH-PT 3.68 * 1.60 * 4.19 NS 4.66 NS 2.67 * OH-THC 4.80 * 1.59 * 3.00 NS 5.90 NS 3.35 * OH 17.37 * 1.97 * 3.33 * 3.00 * 2.67 * DE 2.98 * -- 5.33 * -- -- * Significativo para P<0.005, NS No significativo. Si bien hubo incrementos de la frecuencia de aparición de casi todos los indicadores, tenidos en cuenta para medir las

potencialidades genotóxicas de los diferentes tipos de drogas, estos no siempre fueron estadísticamente significativos siendo el caso de las células picnoticas y cariolíticas cuando se analizó la s combinaciones OH-PT y OH-THC, sin que medie una explicación actual. Estos apuntan en principio que el OH ,OH-THC y OH-PT presentan acción clastogénica y anaegénica, por lo que su consumo incrementa el riesgo de desarrollar procesos carcinogenéticos a sus consumidores. De expuesto y discutido hasta aquí, se deduce que el consumo tanto de alcohol, como de alcohol-marihuana y alcohol-psicofármacos, supone un riesgo genético para los toxicómanos. Dado el claro incremento particularmente de micronúcleos. BIBLIOGRAFÍA Scheidweiler, K.B.; Shojaie, J.; Plessinger, M.A; Wood, R.W. & Kwong, T.C. Stability of methylecgonidine and ecgonidine in sheep plasma in vitro. Clin Chem 2000 Nov;46(11):1787-95. Brathen, G.; Bjerve, K.S.; Brodtkorb, E.; Helde, G. & Bovim G. Detection of alcohol abuse in neurological patients: variables of clinical relevance to the accuracy of the %CDT-TIA and CDTect methods. Alcohol Clin. Exp. Res. 2001 Jan;25(1):46-53. Dettmeyer, R.; Stojanovski, G.& Madea, B. Pathogenesis of heroin-associated glomerulonephritis. Correlation between the inflammatory activity and renal deposits of immunoglobulin and complement?. Forensic Sci. Int. 2000 Sep 11;113(1-3):227-31. Pieper, B. & Templin, T. Chronic venous insufficiency in persons with a history of injection drug use. Res. Nurs Health 2001 Oct;24(5):423-32. Levitt, P. Prenatal effects of drugs of abuse on brain development. Drug Alcohol Depend 1998 Jun-Jul;51(1-2):109-25. Adickes, E.D.; Mollner, T. J. & Makoid, M.C. Teratogenic effects of ethanol during hyperplastic growth in cardiac myocyte cultures. Alcohol Clin. Exp. Res. 1993 Oct;17(5):988-92. Zimmerman, S. & Zimmerman, A. M. Genetic effects of marijuana. Int. J. Addict. 1990. 25(1A):19-33. Marcos, R.; Carbonel, Elisabeth.; Creus, A.; Galofré, P. & Gutierres, Sara. Evaluación del riesgo asociado a la exposición terapéutica al I 131. Evaluación mutagénica y genotóxica. Editorial Sociedad Española de Mutagénesis ambiental. Madrid. España. 1998. Beauluz, C.;Casado, J.A.; Martín, L.; Ortega, M. & Sierra, I. Mutagénesis y carcinogénesis inducida por radiaciones ionizantes en modelos de ratones transgénicos. Evaluación mutagénica y genotóxica. Editorial Sociedad Española de Mutagénesis ambiental. Madrid. España. 1998.

199

INFLUENCIA DE LA EDAD EN LOS GASTOS DE TRATAMIENTOS Y

COMPLEMENTARIOS POR ENFERMEDADES

CARDIOVASCULARES EN UNA SALA DEL HOSPITAL AMALIA SIMONI DE

LA PROVINCIA CAMAGÜEY.

Gilberto Pardo Andreu, Liliubis Peña Laguna.

Universidad de Camagüey. Carretera Circunvalación, km 5 ½ . Camagüey, CP 74650.

Email: andreuc@reduc.cmw.edu.cu

INTRODUCCIÓN La evolución de la población en Cuba ha tenido cambios significativos a lo largo de este siglo, fundamentalmente, en los últimos 35 años, donde indicadores demográficos como las bajas tasa de fecundidad, mortalidad infantil y materna, y el alargamiento de progresivo de la esperanza de vida han hecho que se evidencie un proceso de envejecimiento en nuestra población. Hoy el 14% de la población cubana tiene 60 años o más y se plantea que para el 2025 esta cifra aumentará al 21% lo que indica que para ese año Cuba será el país más envejecido de la región. Este fenómeno constituye a la vez un avance y un reto al cual se tiene que enfrenta nuestro sistema sanitario, si tenemos en cuenta que las condiciones de salud de las personas mayores son crónicas en vez de agudas y progresivas en lugar de regresivas, lo cual tiene una base degenerativa en la que intervienen múltiples factores , que en su mayoría ya están establecidos al cumplir los 60 años. Entre las enfermedades no transmisibles de mayor prevalencia en este grupo poblacional podemos encontrar la hipertensión arterial (el 60% de esta población lo padece), las cardiopatías isquémicas, las enfermedades cerebrovasculares y la diabetes mellitus. Estas enfermedades generalmente requieren de hospitalización y de tratamientos prolongados, por lo que la repercusión del envejecimiento y las enfermedades que se le asocian sobre el sistema de salud son evidentes. Los ancianos constituyen los mayores consumidores relativos y absolutos de los servicios de salud y medicamentos, lo que determina una preocupación especial aun en los países económicamente poderosos. Los costos de las atenciones en salud son significativamente más elevados para las personas mayores, de modo que a mayor proporción de personas de edad avanzada mayor serán los costos del sistema de salud, pero ¿cuánto mayor será en nuestra coyuntura?. Teniendo en cuenta las tendencias y problemáticas antes mencionadas, el respondernos estas interrogantes representa un gran paso de avance, en la preparación a que estamos abocados todos los profesionales de la salud ante la nueva situación impuesta por el futuro próximo MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó un estudio prospectivo en la sala Db del Hospital Amalia Simoni, utilizando las historias clínicas de todo los pacientes ingresados en el periodo comprendido entre el 31 de Enero y el 29 de Abril del 2002. De la muestra conformada por 222 pacientes , la cual representa el 19.7% del total de pacientes ingresados en un año , se seleccionaron aquellos casos cuyo motivo de ingreso estaba

relacionado con alguna patología cardiovascular. Se obtuvo una población de 62 pacientes, para los cuales se elaboraron perfiles, donde se recogió la edad, la raza ,el motivo de ingreso, las enfermedades concomitantes, el tratamiento diario, los complementarios indicados, el tiempo de hospitalización y si dentro del tratamiento estaban incluidos antioxidantes. Una vez concluido los perfiles se agruparon en una tabla todos los medicamentos utilizados para cada paciente, su dosificación y la duración del tratamiento , añadiendo a la misma el costo de cada fármaco(según datos obtenidos del almacén de medicamento y reactivos del Hospital Amalia Simoni) obteniéndose el costo del tratamiento para cada paciente. Para el procesamiento estadístico se utilizó un diseño factorial 3 x 4 x 2 conducido al azar. Se codificaron las edades por grupo poblacional dándole valores desde 1 hasta 3 ((1)- grupo de 18 a 40 años, (2)- grupo de 41 a 64 años, (3)- grupo de más de 65años), los tipos de patologías con valores del 1 al 4(1 IC, 2 AI, 3 HTA, 4 IMA) y el color de la piel (1- blanca, 2- negra). Se empleó el paquete estadístico SPSS, versión número 9. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: Al comparar el costo diario por pacientes con enfermedades cardiovasculares no se observaron diferencias significativas entre la raza, ni entre las diferentes edades (en todos los casos la significación fue mayor de 0.05), lo que esta dado precisamente porque el tratamiento para una patología cardiovascular específica puede ser indicada en cualquier edad o raza , por tanto en los tres grupos formados vamos a encontrar tratamientos similares. Entre las diferentes patologías (HTA, AI, IMA, IC) tampoco se observaron diferencias significativas, quizás porque hay medicamentos que pueden ser comunes , como es el caso de los β-bloqueadores y de los antagonistas del calcio, que tiene acción antihipertensiva, antianginosa y antiarrítmica , así como la combinación de captopril con furosemida que suele utilizarse para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardiaca. Además el costos de los fármacos utilizados en estas enfermedades es muy similar, exceptuando algunos casos como el del captopril. La variabilidad dentro de un mismo grupo están dadas por la variación de los tratamientos dentro de una misma patología o para patologías diferentes y por la diferencia que existe en el costo de algunos medicamentos como es el caso del captopril, mencionado anteriormente, cuyo precio es muy elevado y su presencia o no en tratamiento hace que se observen grandes diferencias en los costos. No se hallaron tampoco diferencias significativas respecto a los tiempos medios de hospitalización en función de la edad, la significación es mayor de 0,05 (0,224) lo que pudiera indicar una evolución similar en los diferentes grupos, aunque partiendo de condiciones iniciales diferentes (que no se analizaron en este trabajo) y que incrementarían las probabilidades de enfermar y morir en los ancianos1

El no encontrar diferencias significativas en la variable costo diario por enfermedad cardiovascular por paciente, ni en los tiempos medios de hospitalización en función de la edad sugiere que no es la enfermedad cardiovascular per se la que incrementa el costo por tratamiento en el anciano (no hemos encontrado referencia alguna que plantee lo contrario) Aunque no se observaron diferencias significativas entre los costos diarios por pacientes con enfermedades cardiovasculares de diferentes grupos etarios, sí se observaron diferencias significativas entre los costos totales por tratamiento entre estos grupos(ver gráfico 1). La significación fue menor de 0,05 (0,035) lo que se debe a que en el periodo estudiado del total de mujeres que ingresó por enfermedades cardiovasculares el 55% tenía más de 65

200

años, el 37% se encontraba entre 41 y 64 años y el 8% estaban en edades entre 18 y 40 años. Algunos autores plantean que actualmente el principal factor de riesgo para enfermar y morir después de los 28 años es la edad 1. Si analizamos el papel que juegan los radicales libres y el estrés oxidativo en la etiología de las patologías cardiovasculares 2, 3 y algunos de los resultados que sugieren la presencia de un estrés oxidativo crónico en los ancianos que se incrementa con la edad 4-6, podríamos explicarnos este comportamiento. La tendencia a presentar enfermedades concomitantes aumenta significativamente con la edad. En este caso la significación es menor de 0,05 (0,043), es por esta razón que en el tercer grupo el 73.5% de los pacientes presentaba al menos otra patología y el 20.6% presentaba más de una enfermedad concomitante, mientras que el primer grupo solo el 20% presentaba otra patología y ninguno más de una enfermedad concomitante , lo que también contribuye con las diferencias existentes entre los costos. Los costos por tratamiento de enfermedades concomitantes es por tanto la variable que más incidió en el incremento de los costos totales, siendo este incremento significativamente mayor en el grupo de ancianos > de 65 años.(gráfico 2) De los 62 pacientes de la muestra en ningún caso se encontró una suplementación antioxidante ya fuera a través de una dieta intencionada o del tratamiento. En la actualidad se conoce la vinculación de las enfermedades cardiovasculares con el estrés oxidativo , así como los resultados experimentales sugieren como causa de envejecimiento el daño oxidativo causado por los radicales libres. Teniendo en cuenta esto, sugerimos que se complemente la terapia cardiovascular con antioxidantes como la vitamina A, E y C, de efectos beneficiosos comprobados, fundamentalmente en el caso de anciano. 3.

Gráfico 2.Representación del costo parcia l por grupo etario en función del costo total en el período

80%

17%3%

>65

41-64

40-18

G ráfico 3 . In flu en cia de l co sto d el tra tam ien to d e en ferm ed ad es co ncom itan tes en los co sto s tota les

1948,49

417,47

67,44

1717,75

298,93

41,2

0

500

1000

1500

2000

2500

1 2 3

g ru po etario

Cos

to cos to to ta lcos to to ta l concom it.

CONCLUSIONES

1- La edad influye significativamente en los costos totales de tratmiento y complementarios en la muestra tomada.

2- No se encontraron diferencias significativas en los costos diarios por paciente con enfermedad cardiovascular.

3- La frecuencia de ingreso y el costo por patologías concomitantes fueron las variables de mayor incidencia en el incremento de los costos totales por tratamiento y complementarios en ancianos.

4- En ningún caso de la muestra tomada se encontró complementación de la terapia con antioxidantes. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1 Harman, D. Free radical theory of aging. History, En: Free Radicals and Aging. I. Emerit and B. Chance. Ed. Birkhäuser Verlag Basel, Switzerland, 1992: 1-10. 2 Heitzer T, Endotelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;104:2673-78. 3 Fotherby MD. Effect of vitamin C on ambulatory blood pressure and plasma lipids in older persons. Journal of Hypertension 2000;18:411-415. 4- Motz RL, Schott C, Stoclet JC, Adriontsitohoino R. Age-related endothelial dysfunction with respect to nitric oxide endothelium-derived hyperpolarizing factor on cyclooxygenase products Physiol. Res. 2000; 49: 11-18. 5- Sohal RS, Weindruch RS. Oxidative stress, caloric restriction, and aging Science 1996; 273, 59-63. 6- Pansarasa O, Bertorelli L, Vecchiet J, Felzani G, Marsatico F. Age-dependent changes of antioxidant activities and markers of free radical damage in human skeletal muscle Free Rad Biol Med 1999; 27,(5/6), 617-622.

CIBER-METABOLISMO: UNA HERRAMIENTA COMPUTACIONAL

PARA EL ESTUDIO DE LA BIOQUÍMICA METABÓLICA.

Yaíma Rodríguez Najarro, Hélade Sotomayor Pérez, Ramón Luis Araujo Ramírez, Theudis

Mosquera. Instituto de Farmacia y Alimentos, Universidad

de La Habana. helade@comuh.uh.cu RESUMEN: La Bioquímica General es una Asignatura Básica Específica que ocupa un papel fundamental en la formación curricular del egresado de Ciencias Farmacéuticas y de otras carreras técnicas y profesionales relacionadas con las ciencias biomédicas, puesto que constituye una precedencia obligada de otras asignaturas, entre ellas, la Farmacología. Ésta permite comprender las bases moleculares sobre las que descansa la vida, así como interpretar y explicar los procesos metabólicos que tienen lugar a nivel celular y en el organismo como un todo; contribuyendo de forma preponderante al desarrollo del pensamiento lógico de los estudiantes. Los métodos interactivos de enseñanza son, cada vez más, una tendencia obligada de la Pedagogía moderna. En la actualidad, muchos de ellos emplean la Computación por las potencialidades que esta brinda. La presente herramienta se enmarca dentro de los esfuerzos del Colectivo de

201

Bioquímica del Instituto de Farmacia y Alimentos de la Universidad de La Habana, para introducir nuevos medios y métodos en el proceso de enseñanza-aprendizaje de ésta. Se basa en una presentación animada e interactiva realizada en Microsoft® Power Point 2000 y auxiliada de programas como Delphi® Enterprise Edition, Microsoft® FrontPage, Microsoft® Gif Animator, Microsoft® Photo Editor y ChemWin. También se encuentra soportada como página web. Este puede ser empleado por los profesores para auxiliarse en la impartición de clases y/o por los estudiantes en su estudio individual, lo que está potenciado además teniendo en cuenta las limitaciones de literatura actualizada y adecuada y el aún insuficiente acceso de nuestros educandos a recursos como Internet. RESULTADOS PRELIMINARES DE LA

EFICACIA DEL EXTRACTO DE RHIZOPHORA MANGLE (CIKRON) EN

LA CURACIÓN DE VESÍCULAS AMPOLLADAS Y LESIONES

ULCERADAS DE LA CAVIDAD BUCAL.

Octavio Fernández Limia1, Yamina Sarracent

Váldes2. Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA). Autopista Nac. y Carretera de

Jamaica, Aptdo. 10, San José de las Lajas, La Habana. octavio@censa.edu.cu

Hospital Freire de Andrade, Servicio de Cirugía

Maxilo-Facial, Ciudad de La Habana. INTRODUCCION El extracto de Mangle rojo (Rhizophora mangle, L) que se propone evaluar ha sido estudiado como antiséptico en heridas de la piel en diferentes especies de animales (ratas1, conejos2 y terneros3) con buenos resultados reduciendo el tiempo de curación en comparación con otros tratamientos, además se comprobó su efecto cicatrizante en modelos de ratas y cerdos y como desinfectante de la ubre de vacas lecheras para la prevención de mastitis 4. Por otra parte los ensayos toxicológicos preclínicos llevados a cabo no han mostrado efectos indeseables a las dosis indicadas para su uso en piel y en mucosas, lo cual ha sido corroborado en los ensayos clínicos realizados en animales productivos 5 y en un ensayo clínico realizado en heridas de la piel en humanos 9. Los polifenoles (constituyente mayoritario del extracto) se le atribuyen efectos antivirales y antinflamatorios que pueden mejorar el cuadro clínico de esta afección 7. La aftas bucales siguen siendo de las lesiones más frecuentes de la boca con una prevalencia de 5 a 25% y 50% de recurrencia 7, con disminución de la capacidad de comer, hablar y tragar, con una causa idiopática en la mayoría de los casos y el tratamiento debe estar dirigido a reducir el tamaño y aliviar el dolor 8. Objetivos: Evaluar el efecto del extracto de R. mangle sobre la curación de lesiones vesículo - ampolladas y ulceradas de la mucosa oral e identificar la presencia de posibles efectos secundarios adversos: Irritación de la mucosa, reacciones alérgicas, otros no esperados.

MATERIALES Y METODOS Se llevó a cabo un ensayo clínico controlado contra placebo, a simple ciego aleatorio en el servicio de cirugía maxilofacial del hospital Freire de Andrade de Ciudad de La Habana. Los pacientes fueron informados del experimento y se solicitó por escrito su conformidad a participar en el mismo. Se emplearon 40 pacientes que asistieron a la consulta por presentar lesiones de vesículas ampolladas o ulceradas de la mucosa oral, los que fueron divididos en dos grupos de tratamiento, ambos fueron tratados diariamente de lunes a viernes con pinceladas locales, un grupo de 20 pacientes con CIKRON (MR) y el otro con un placebo (P). Las lesiones fueron contadas y medidas cada 7 días considerándose a los pacientes curado, mejorado, estable o empeorado según la evolución de las mismas. La formulación de R. Mangle denominada CIKRON® se preparó a partir de un extracto acuoso de la corteza certificada del árbol a una concentración de materia seca de 24 mg/ mL con un contenido mínimo de 12 mg/ mL de taninos totales de los cuales el 80% son taninos condensados y excipientes (metil y propilparabenos 0.10%, sorbitol 5%) y agua. La calidad de cada lote es estrictamente controlada por el Dpto. de Aseguramiento de la Calidad del CENSA. RESULTADOS Y DISCUSIÓN No se observaron diferencias demográficas entre los dos grupos de tratamientos, ni relación entre el tiempo de curación y la cantidad de lesiones, sin embargo las lesiones más grandes tardaron más en sanar (p<0.05) ver figura 1.

Figura 1 Relación entre la duración de la curación de las lesiones bucales y la cantidad y tamaño de estas. * p<0.05. Al observar la distribución de la cantidad y tamaño de las heridas por grupo de tratamiento no se observaron diferencias significativas, sin embargo en el grupo Placebo las lesiones fueron algo más grandes, lo cual hace pensar en la posibilidad de que exista un sesgo en los datos.

Figura 2 Cantidad y tamaño de las lesiones bucales por grupo de tratamiento. P Placebo MR extracto de R. mangle Antes de los 7 días de evolución curaron 90% de los pacientes tratados con CIKRON y 75% de los tratados con el placebo, aunque esta diferencia no fue significativa, ver figura 3.

202

Figura 3. Porciento de pacientes curados después de una semana de tratamiento con CIKRON o placebo. Tratamientos con antimicrobianos y corticoides han mostrado ser eficaces en el tratamiento de esta afección, sin embargo o han mostrado efectos adversos o estos no han sido evaluados correctamente 8. A pesar de las acciones beneficiosas descritas para los polifenoles en general 6 y el extracto de R. Mangle en particular 5, 9 sobre las heridas por sus efectos antinflamatorio, analgésico, acelerador de la curación, antibacteriano, antiviral y antioxidante, no fue posible demostrar un efecto beneficioso en este experimento. Aunque es de notar que hubo una tendencia a provocar una curación más rápida, sin embargo el control clínico semanal es demasiado grande, ya que la mayoría de las aftas curaron antes de los siete días, por otra parte hubo otras observaciones que no medimos, como que los pacientes tratados con CIKRON refirieron tener un marcado alivio del dolor. CONCLUSIONES Continuarse evaluando este fitomedicamento en las lesiones ulceradas y vesículas ampolladas de la mucosa oral. Las evaluaciones clínicas deben ser realizadas con intervalos no menores de 2 días. Evaluar otros síntomas como el dolor y la incapacidad que se provoca.BILIOGRAFIA Bulnes CA, Fernández O, Navarro D, Marrero E, Rueda D, Figueroa O, Melchor G, Proenza, T. (2001) Rev Salud Anim. 23: 102-108. Figueroa O, Figueredo JM, Rodríguez A, Pérez P. (1995). Rev. Salud Anim. 17: 97-101. Figueredo JM, Sánchez LM, Melchor G, Coronado G. (1996). Rev. Salud Anim. 17: 101-103. Gutiérrez M, Figueredo JM, Sánchez LM, Vázquez G, Cueto JS, Rodríguez JL, Espinosa A. (1996). Informe Técnico División de Investigación y Desarrollo de Medicamentos CENSA. Presentado a publicación Sánchez LM, Melchor G, Ginorio C, Armenteros M, Alfonso HA, Pérez P, Rodríguez A, Frías L, Bulnes C, Feraud D, García C. (1993). VIII Forum Nac. de Cien. y Téc. Academia de Ciencias de Cuba. C. de La Habana. Scalbert, A. Phytochemistry. 1991;30:3875. Ship JA. (1996). Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.. 81:141-7. Barrons RW. (2001) Am J Health-Syst Pharm 58(1):41-53 Fernández O, Capdevila JZ, Dalla G, Melchor G. (2001) Fitoterapia en prensa.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DISAUTONÓMICAS EN PACIENTES DE ATAXIA ESPINOCEREBELOSA

TIPO 2.

Gilberto Sánchez Cruz, Luis Velázquez Pérez, Ricardo Hechavarría Pupo, Nieves Santos

Falcón, Carlos A. Leyva Proenza. Clínica Cubana para la Investigación y

Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias (CIRAH).

Correspondencia: Dr. Gilberto Sánchez Cruz. Clínica Cubana de Ataxia. Carretera Central (Vía

Habana), Km 5½. Reparto Edecio Pérez. Holguín. CP 80100. Cuba. Teléfono (53)(24)424090.

E-mail: ataxia@cristal.hlg.sld.cu. RESUMEN Introducción: Las manifestaciones disautonómicas son todos aquellos síntomas o signos clínicos que se derivan de un funcionamiento anómalo del Sistema Nervioso Autónomo. Objetivo: Identificar manifestaciones clínicas relacionadas con disautonomías en el paciente de Ataxia Espinocerebelosa tipo 2. Pacientes y métodos: Se realizó un estudio de serie de casos en 51 de éstos enfermos con discapacidad utilizando los métodos de la evaluación clínica. Resultados: El 100% de la muestra presentó al menos una manifestación disautonómica periférica: trastornos vasomotores en el 100%, viscerales en el 95.2%, glandular exocrino en el 71.4% y nutritivo tisular periférico en el 87.5%. También en el 100% de los enfermos estudiados se detectaron manifestaciones disautonómicas centrales dadas por un síndrome con predominio de caquexia asociada a bulimia, trastornos del sueño, disregulación de la sed y temperatura corporal. Conclusiones. En los enfermos de Ataxia Espinocerebelosa Hereditaria tipo 2 con discapacidad severa se detectó afectación del Sistema Nervioso Central y Periférico regulador de la función autónoma. Palabras Claves: Ataxia Espinocerebelosa tipo 2. Ataxia Hereditaria. Manifestaciones neurovegetativas. Disautonomías. Palabras de cabecera: Ataxia cubana (SCA 2) y disautonomías. INTRODUCCION Las Enfermedades Heredodegenerativas Espinocerebelosas conforman un conjunto de entidades cuyo rasgo nosológico mejor definido en la actualidad es su carácter hereditario autosómico dominante, recesivo o ligado al cromosoma X, pudiéndose observar casos esporádicos [1]. La provincia cubana de Holguín constituye la región que mayor tasa de prevalencia de ataxias hereditarias presenta a nivel mundial (43.0 por cada 100 mil habitantes) [2], representada predominantemente por el tipo SCA2 según la clasificación molecular (SCA2, del inglés Spinocerebellar Ataxia type 2), caracterizada por un patrón de herencia autosómica dominante que se asocia al fenómeno de la anticipación genética [3]; las alteraciones electrofisiológicas publicadas por Velázquez et al en 1998 [4] junto a previas descripciones [5] dejaron bien establecida la asociación de lesiones neurológicas centrales y periféricas somáticas tanto motoras como sensitivas en la SCA2 cubana; pero nunca se

203

ha hecho referencia por autor alguno, sobre el estado funcional del Sistema Nervioso Autónomo (SNA) en este tipo de ataxia, por lo que basado en la publicación de disautonomías en otros tipos de ataxias hereditarias y varias enfermedades neurodegenerativas [6], además de la atribución al cerebelo de funciones reguladoras sobre el SNA [41], es que nos motivamos a realizar este estudio bajo la hipótesis de la posible existencia de manifestaciones disautonómicas en la SCA2, lo que abrirá el camino para futuros ensayos terapéuticos. PACIENTES Y METODOS Pacientes Estudiados: Fueron estudiados 21 enfermos de SCA2, sin otra patología asociada, con discapacidad severa (confinados a la cama o silla de ruedas); compuesta por 12 varones y 9 mujeres, con edades comprendidas entre 25 y 94 años (promedio de 58.1 años), con un tiempo promedio de 24,3 años de evolución y del estadio actual de invalidez severa entre 3 y 29 años (promedio de 11.8 años). Estudio realizado: En todos los casos se realizó un minucioso interrogatorio clínico a los pacientes investigados y sus familiares, además de un examen físico completo y detallado, lo que permitió identificar, clínicamente, la presencia de síntomas o signos localizados en cualquier lugar del organismo y a la vez diferenciar las alteraciones encontradas de otras causas no disautonómicas. Al excluir otra posible causa de las diferentes manifestaciones encontradas, se consideró como disautonomía diferentes variables [7]. RESULTADOS En el 100% de la serie se identificó alguna manifestación disautonómica de tipo periférico y también central; superponiéndose en el total de ellos dos o más manifestaciones a la vez, ya fuese entre ambos o del mismo grupo. Dentro del grupo de las manifestaciones disautonómicas periféricas predominaron los trastornos vasomotores, detectados en el 100% de la muestra, siendo el ortostatismo positivo el hallazgo más frecuente (en el 95%), detectándose otros como extremidades frías (61.9%), extremidades pálidas (57,1%), fenómeno de Raynaud (23,8%), acrocianosis (14,2%) y libedo reticularis (9,5%). Los trastornos viscerales se encontraron en el 95.2% de los investigados. La disfunción secretora de las glándulas exocrinas se constató en el 71.4%, fundamentalmente el aumento lagrimal (52,3%); siendo insignificantes las pupilares (19.0 %). La nutrición tisular periférica (piel y faneras) se constató alterada en el 85.7%, predominando la piel fina (71,4%) y frágil (47,6%). Llamativamente, en el 100% de la serie investigada se identificó al menos una manifestación clínica relacionada con una disfunción neurovegetativa central, caracterizada por un cuadro de caquexia (80,9%) asociada con bulimia extrema (85,7%) y trastornos en la regulación de la sed y la temperatura corporal. DISCUSIÓN Velázquez et al encontraron alteraciones electrofisiológicas en los nervios sensitivos periféricos de enfermos de SCA2 desde estadios presintomáticos hasta etapas clínicas avanzadas de la enfermedad, permitiendo identificar fases evolutivas de ésta [4]. Estas características fenotípicas demuestran la existencia de alteraciones neurológicas somáticas tanto motoras como sensitivas, dependientes posiblemente de lesiones anatómicas existentes en las porciones centrales y periféricas del sistema nervioso somático; pero nunca se ha investigado la presencia o no de manifestaciones clínicas en esta enfermedad relacionadas con una afectación del SNA.

El SNA es el encargado de regir las funciones automáticas (vegetativas) del organismo, fundamentalmente las de tipo visceral, secretor glandular exocrino, vasomotoras y otras de las que depende la supervivencia del organismo (regulación del ritmo sueño-vigilia, de la temperatura corporal, del apetito-saciedad, de la conservación del peso corporal, de la ingestión y manejo corporal de los líquidos), entre otras [8]; Manifestacionesdisautonómicas periféricas en la SCA2: como se expuso en los resultados, la totalidad de los enfermos investigados presentó al menos una manifestación clínica relacionada con una disautonomía periférica, cifra superior a la encontrada en otras enfermedades neurodegenerativas [9]; el ortostatismo positivo fué la manifestación que con mayor frecuencia se detectó, coincidiendo con el planteamiento de que éste constituye el dato clínico más fidedigno de disautonomía [10], no obstante con cifras muy superiores a las detectadas en otras enfermedades de este tipo. La constipación, incontinencia urinaria y vesical fueron los elementos viscerales más representativos coincidiendo con los hallazgos de otros autores en este grupo de enfermedades (no SCA2) [11], los trastornos cardiacos del ritmo y la conducción eléctrica no coincidieron con los encontrados en algunas patologías neurodegenerativas [12], pues se detectaron cifras inferiores y algunas de ellas como los trastornos del ritmo y la conducción eléctrica cardiaca no fueron diagnosticadas, influenciado posiblemente por la no realización de estudios electrocardiográficos. La afectación del componente nutritivo tisular periférico se manifestó fundamentalmente a nivel de la piel, con similares resultados a los presentados en otras de éstas patologías [11]; valorando el componente autonómico responsable de la secreción glandular exocrina encontramos una proporción de enfermos con anhidrosis e hiposalivación similar a otros estudios en diferentes disautonomías [12], pero paradójicamente predominaron los enfermos con exceso en la producción lagrimal, posiblemente por encontrarse en una fase de disfunción irritativa (hiperfuncional de las fibras periféricas postganglionares fina (mielínicas o no) que inervan estas glándulas las que quizás en una segunda fase más tardía que la esperada para el resto de los órganos lleguen al componente afuncional. Manifestaciones disautonómicas centrales en la SCA2: también al menos una de ellas fue detectada en cada enfermo estudiado, superando los resultados encontrados en otras manifestaciones neurodegenerativas [13], predominó el trastorno del apetito con una bulimia posiblemente compensadora al estado de emaciación del organismo que lleva finalmente a la caquexia, ambas con cifras muy superiores a las reportadas en cualquiera de estas enfermedades. El insomnio fue el principal trastorno del sueño encontrado, con cifras similares a las que se publican para estos tipos de neurodegeneraciones [14], pudiendo por una parte ser de causa disautonómica (reforzado por la asociación con parasomnias) y por otra de causa psicológica derivado de las propias características de una enfermedad crónica invalidante. Los trastornos de la sed y de la regulación de la temperatura corporal se presentaron en menor proporción, con cifras similares a las detectadas en otras patologías neurodegenerativas [9]. Es evidente que en la SCA2 cubana a medida que avanza la afectación neurológica somática motora o sensitiva y que se establece una discapacidad funcional severa, se asocian manifestaciones sintomatosignológicas derivadas de una alteración en el funcionamiento del SNA, también incrementándose su intensidad pararelamente al empeoramiento disfuncional somático, al parecer sin guardar relación con el tiempo de evolución de la enfermedad; pudiéndose localizar en uno o varios órganos y sistemas, producidas probablemente por alteraciones orgánicas

204

(anatomopatológicas) o simplemente funcionales de las porciones neurológicas centrales o periféricas encargadas del funcionamiento íntegro del SNA. Estos desarreglos indudablemente disminuyen aún mas la calidad de vida e incrementan el sufrimiento de estos enfermos, posiblemente pudiendo ser causa directa o indirecta de muerte en algunos de ellos, como sucede en la ataxia descrita por Friedreich y otras patologías neurológicas en las que existen manifestaciones disautonómicas [6,7,9,13]. Las alteraciones encontradas en este estudio, junto a las ya publicadas por otros autores [4], nos permiten ampliar la descripción fenotípica de esta entidad nosológica y plantear como conclusión que en la SCA2 existe un Síndrome disautonómico periférico dado fundamentalmente por trastornos de la motilidad y evacuación digestiva-urinaria, llevando finalmente a la pérdida del control esfinteriano anal y vesical , además de disfunción en la secreción de las glándulas exocrinas, de la regulación vasomotora con alteración de los barorreceptores y vasos sanguíneos de diferentes calibres, también existiendo anomalías en la nutrición tisular; un síndrome disautonómico central es parte de dicho cuadro (dado por trastornos en la regulación del apetito, la sed, el sueño, la temperatura y el peso corporal) el que puede relacionarse con lesiones a nivel del hipotálamo, sin descartar la localización posible en determinadas áreas de la corteza cerebral al tenerse en cuenta su papel regulador en las funciones autónomas de estas sobre el hipotálamo. BIBLIOGRAFIA Layzer RB. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso: Ataxias cerebelosas hereditarias y trastornos relacionados. En Bennett JC, Plum F, eds. Cecil Tratado de Medicina Interna. México : Ed. McGraw-Hill Interamericana; 1998. p. 2368-70. Velázquez PL, García R, Santos FN, Paneque HN, Medina HE, Hechavarría R. Ataxias Hereditarias en Cuba. Características históricas, epidemiológicas, clínicas, electrofisiológicas y de neurología cuantitativa. Rev Neurol 2001; 32(1): 71-6. Sanpei K, Takano H, Igarashi S, Sato T, Oyake M, Sasaki H, et al. Identification of the spinocerebellar ataxia type 2 gene using a direct identification of repeat expansion and cloning technique, DIRECT. Nature Gene 1996; 14: 277-84. Velázquez PL, Medina HE. Evaluación neurofisiológica en pacientes afectados por ataxia espinocerebelosa tipo 2. Rev Neurol 1998; 27(160): 921-26. Velázquez PL, De la Hoz OJ, Pérez GR, Hechavarría PR, Herrera DM. Evaluación cuantitativa de los trastornos de la coordinación en pacientes con ataxia espinocerebelosa tipo 2 Cubana. Rev Neurol 2001; 32(7): 601-06. Plazzi G, Cortelli P, Montagna P. REM sleep behavior disorder differentites pure autonomic failure from multiple system atrophy with autonomic failure. J Neurol Neursurg Psychiatry 1998; 64: 683-5. Saper CB. Trastornos autónomos y su tratamiento. En Bennett JC, Plum F, eds. Cecil Tratado de Medicina Interna. México: Ed. McGraw-Hill Interamericana; 1998. p. 2317-25. Gilman S, Low PA, Quinn N. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. J Neural Sci 1999; 163: 94-8. Consensus Statement on the definition of Orthostatic hypotension, pureautonomic failure, and multiple system atrophy. Neurology 1996; 46: 1470. Physiological mechanisms in regulation of blood pressure fast frecuency variations. Japundzic-Zigon N. Clin Expert Hypertens 1998; 20: 359-88.

Kaufmann H, Oribe E, Miller M. Hypotension-induced vasopressin release distinguishes between pure autonomic failure and multiple system atrophy with autonomic failure. Neurology 1992; 42: 590-3. Low PA, Bannister R. Multiple system atrophy and pure autonomic failure. En Low PA, ed.Clinical Autonomic Disorders. Philadelphia: Ed. Lippincot- Raven; 1997. p.555-75. Benarroch EE, Chang LF. Central autonomic disorders. J Clin Neurophysiol 1993; 10: 39-50. Plum F. Trastornos del sueño y despertar. En Bennett JC, Plum F, eds. Cecil Tratado de Medicina Interna. México: Ed. McGraw-Hill Interamericana; 1998. p.2288-91.

ALGUNOS INDICADORES DE

ESTRÉS OXIDATIVO EN NIÑOS DIABÉTICOS

Sonia Clapés Hernández*, Daisy Armas Castillo* , Deysi Sánchez Picuoto**, Maritza Lemani Pérez§, Ileana Márquez**, Maria del Carmen Valdés Alonso++, Dariel Díaz Arce ***, Mirta Companioni Vázquez***, Cristina Battes Lanz* *Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”, **Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez, §Hospital pediátrico de centro habana, **Hospital del Internado Celia Sánchez Manduley de Tarará. ***Escuela Latinoamericana de Ciencias Médicas. Ciudad Habana, Cuba. E-mail: sclapes@giron.sld.cu INTRODUCCIÓN La Diabetes Mellitus es un síndrome crónico no transmisible que afecta alrededor de 120 millones de personas en el mundo. El 80 % de los diabéticos son adultos no insulino dependientes. La prevalencia de la diabetes en la infancia en América Latina es de 3 por cada 100000 niños, en su mayoría insulino dependientes. Los países escandinavos son los que presentan mayores cifras de prevalencia en la infancia con 42,9/100000. En Cuba la prevalencia es de 2,3. La aparición de la Diabetes Mellitus en los primeros años de la vida, representa un grave problema por lo difícil que es mantener bajo control metabólico a los niños. Por ello es necesario ejecutar una estrategia adecuada basada en un estilo de vida que incluya ejercicios físicos sistemáticos y una dieta hipocalórica pero fragmentada durante el día. A esto se suma un tratamiento dirigido a mantener el control glicémico bien ajustado. Numerosos estudios han relacionado la diabetes con el estado conocido como estrés oxidativo en el cual las defensas antioxidantes celulares son superadas por la producción de especies reactivas. La elevación sostenida de la glucosa en sangre conduce al incremento en la actividad de varias reacciones involucradas en procesos metabólicos donde se generan metabolitos intermediarios que tienen acción pro-oxidante. La glicosilación no enzimática de proteínas es uno de los eventos que parecen tener mayor peso en el daño que trasciende de las células a órganos y sistemas1. La elevación de especies reactivas circulantes provoca que las moléculas más importantes para la vida sean blanco de reacciones oxidativas. Por esta vía se elevan

205

las concentraciones de lípidos peroxidados, grupos carbonilo y bases dañadas. También ha sido motivo de investigación la participación de las ERO en el síndrome diabético. Estudios en células beta de islotes de Langerhans y en animales han sugerido que los radicales libres pudieran ser los responsables de la destrucción de las células de los islotes pancreáticos contribuyendo a la etiopatogenia de la enfermedad. Las células ß pancreáticas poseen bajos niveles de Mn SOD y más bajos aún los niveles de expresión de GPx, por lo que están más expuestas a la acción de los radicales libres2. El número de estudios que relacionan el estrés oxidativo y la diabetes en la infancia no es muy abundante en el mundo, tampoco lo es en nuestro país. El interés de esta temática y la necesidad de conocer los valores que alcanzan las variables que se usan como indicadores de estrés oxidativo, ha motivado la realización de este trabajo. Debe ser útil para los especialistas conocer como se comportan estos indicadores en una muestra de niños y adolescentes diabéticos. A partir del análisis de estos resultados pudiera elaborarse una estrategia terapéutica que comprenda la indicación de antioxidantes específicos en los pacientes que así lo requieran. La administración de antioxidantes a los pacientes diabéticos puede ya considerarse una práctica en el mundo aunque no en nuestro país. La dosis adecuada es difícil de ajustar, pero los resultados en los estudios a largo plazo han indicado que en los pacientes diabéticos se retarda la aparición de algunas complicaciones y mejora incluso hasta el control metabólico3. OBJETIVOS 1. Estimar los valores que alcanzan algunos indicadores de estrés oxidativo en niños y adolescentes con Diabetes Mellitus Insulino Dependiente. 2. Determinar si existe asociación entre el grado de control metabólico y los niveles de estrés oxidativo. 3. Comparar los indicadores de daño a biomoléculas específicas con los niveles de antioxidantes determinados. MATERIALES Y MÉTODOS Se estudiaron 30 niños diabéticos en edades comprendidas entre 5 y 15 años procedentes de los hospitales pediátricos de la capital y el centro interno de Tarará . Un total de 36 niños sanos que acudieron a estudios por cirugía menor paticiparon como controles. Se estudiaron los niveles de tres antioxidantes y el daño a dos biomoléculas. Las enzimas antioxidantes Superóxido Dismutasa,(SOD), Catalasa (CAT) y el Glutatión reducido (GSH) en plasma y el daño a las biomoléculas proteínas y Lípidos a través de las técnicas del Malonildialdehído(MDA) y determinación de grupos carbonilo (Pox) RESULTADOS En la tabla # 1 se muestran los valores promedio de las variables estudiadas. Resultó significativa la diferencia numérica de los valores que muestran la actividad de las enzimas Catalasa y S.O.D entre los grupos control y diabéticos. También fue de significación las diferencia de valores en las determinaciones de las proteínas oxidadas y el glutatión reducido. A pesar de ser menor el valor promedio del MDA en el grupo control esta diferencia no se puede estimar desde el punto de vista estadístico. Una correlación negativa y de valor apreciable se observa entre los valores de MDA y GSH en ambos grupos (–0,53 para los diabéticos y –0,45 para los controles). Buena correlación se puede distinguir al analizar el comportamiento de los niveles de actividad de la enzima S.O.D. con respecto a la concentración de grupos carbonilo, donde al aumentar la actividad de la S.O.D. disminuyen los valores de las

proteínas oxidadas en la muestra de niños diabéticos estudiada (r= -0,37). TABLA # 1 RESULTADOS DE LOS INDICADORES BIOQUÍMICOS ESTUDIADOS. INDICADORES DIABETICOS CONTROL MDA** 1,41±1,44 1,02± 1,31 CATALASA* 38,26±10,14 55,00±47,6 S.O.D. 2,21±3,58 12,89±10,8 GSH 0,10±0,05 0,16±0,09 Pox 0,97±0,65 0,82±0,61

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES El grupo de niños diabéticos posee diferentes los tres indicadores asociados con el estado de los antioxidantes al compararlo con el grupo control. En cuanto a los niveles de daño a proteínas y lípidos no difieren significativamente entre los dos grupos, aunque existe una tendencia al aumento en el grupo de los diabéticos que no llega a ser estadísticamente considerable. La disminución de la actividad de la enzima catalasa puede estar dada por el hecho de que la enzima S.O.D. tiene también más baja actividad en este grupo. Esta última es la encargada de convertir el radical superóxido por una reacción de dismutación en H2O2 y O2 molecular, su alta constante específica de velocidad hace que se acumulen altas concentraciones de H2O2. 4. Como se ha discutido ampliamente en varios trabajos5 al acumularse esta sustancia se activa la enzima Catalasa por ser insuficiente la acción que la otra enzima encargada de la eliminación de peróxidos puede ejercer para mantener los niveles adecuados de esta especie reactiva. Al disminuir la act. de la S.O.D., se acumulan cantidades de radical superóxido y la conversión de estos a peróxidos tiene lugar a una velocidad 105 veces menor. Altas concentraciones de radical superóxido inhiben a la enzima catalasa6 La disminución en la actividad de la S.O.D. puede explicarse por la glicosilación de proteínas que afecta entre otras a esta enzima7. La glicosilación de proteínas es un suceso que acontece en el paciente diabético. De hecho hay autores que definen a la diabetes desde el punto de vista químico como una enfermedad en que se produce una glicosilación acelerada del colágeno y otras proteínas cuyo recambio es lento. Existen numerosas publicaciones que sustentan este planteamiento8 y no es de extrañar que una enzima como la Cu- Zn SOD cuya localización es intraeritrocitaria sea un blanco ideal para este evento en los pacientes diabéticos. Cuando la enzima se glicosila la actividad puede disminuir hasta en un 60% .Los valores de actividad disminuida encontrados por nosotros están en correspondencia con lo hallado por otros autores9. La desviación estándar de los valores de actividad de la enzima son altos si se comparan con el valor de las media en cada grupo. Otros autores han reportado altos valores de este indicador estadístico que se puede explicar por la gran variación que existe en la población sana de este indicador. La técnica que hemos utilizado, aunque empleada por otros investigadores no es muy sensible por lo que en muchos casos el valor no se detecta, en cuyo caso consideramos que su valor es cero10. Los resultados en contrados a nivel sistémico en nuestro estudio coinciden con el de otros autores En este estudio podemos concluir que en los niños incluidos en la investigación se movieron sus defensas antioxidantes de forma eficiente. Esto les permite proteger las biomoléculas mas importantes para la vida de forma tal que los niveles de daño de las mismas no difieren de estos otros niños supuestamente sanos.

206

BIBLIOGRAFÍA 1. Halliwell B. Antioxidants in human health and disease. Ann. Rev. Nutr. 1996;16:33-50. 2. Burkart V.; Koike T.; Brenner H. H.; Oxygen radicals generated by the enzyme xanthine oxidase Iyse rat pancreatic islet cells in vitro. Diabetología 1992: 35: 1028-1034. 3. Hartnett M. E.; Stratton R. D.; Browne R. W.; Rosner B. A.; Lanham R. J.; Armstrong D. Serum Markers of Oxidative Stress and Severity of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care; 2000:feb. Vol. 23:234-240. 4. Baynes J. W.; Thorpe S. R.; Role of the Maillard Reaction in Diabetes Mellitus and Diseases of Aging. Drugs &Aging. University of South Carolina, Columbia, USA. 1996; Aug: 9 (2): 69-77.(glicocosilación) 5. Pieper GM, Jordan N, Dondlinger LA.: Peroxidative Stress in diabetic blood vessel. Diabetes 1995; 44:884-85. 6. Clapés S.; Torres O.; Indicadores de Estrés Oxidativo en Pacientes Diabéticos. Educación Medica Continuada Schering Ecuatoriana C.A. 2000; abril; 66; 22-26. 7. Baynes J. W.; Thorpe S. R.; Role of the Maillard Reaction in Diabetes Mellitus and Diseases of Aging. Drugs &Aging. University of South Carolina, Columbia, USA. 1996; Aug: 9 (2): 69-77. 8. Thorpe SR, Baynes JW. Role of maillard reaction in diabetes mellitus and disease in aging. Drug and Aging 1996; 9(2): 69-77. 9. Vessby J.; Basu S.; Mohsen R.; Vessby B. Oxidative Stress and antioxidant status in type I diabetes mellitus. Journal of internal medicine. 2002: 251: 69-76 10. Marklund, S. y Marklund, G. Involvement of the superoxide anion radical in autoxidation of pirogallol as a convenient assay for superoxide dismutase. Eur. J. Biochem. 1974; 47: 469-474.

EFECTO DEL D003 SOBRE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA EN

VOLUNTARIOS SANOS LOURDES ARRUZAZABALA; VIVIAN MOLINA;

DAISY CARBAJAL, ROSA MÁS.

CENTRO DE PRODUCTOS NATURALES. CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES

CIENTÍFICAS RESUMEN El D-003 es una mezcla de ácidos alifáticos superiores purificada de la cera de la caña de azúcar con efectos antiagregantes plaquetarios e hipocolesterolemizantes demostrados experimentalmente. El presente estudio se realizó con el objetivo de investigar los efectos del D-003 sobre la agregación plaquetaria (AP) en voluntarios sanos, así como la posible reversibilidad de estos efectos. El presente estudio Fase I aleatorizado, a simple ciegas y controlado con placebo incluyó 41 sujetos sanos de ambos sexos y edades entre 20 y 55 años que se distribuyeron aleatoriamente (1/3) en 4 grupos: un grupo placebo y 3 tratados con D-003 (5, 10 y 20 mg/d). En él se investigaron los efectos del D-003 administrado una vez al día durante 10 días sobre la AP inducida por ácido araquidónico (AA) 0.75 y 1.5 mM, por colágeno 0.5 y 1 µg/mL y por ADP 1 y 2 µM, así como su posible reversibilidad tras una etapa de 7 días de lavado. Todos los grupos presentaron características basales similares, lo que avala su homogeneidad. El D-003 inhibió marcada y significativamente la AP inducida por AA

de modo dependiente de la dosis. El D-003 (10 mg/d) inhibió la AP inducida por AA 0.75 mM de un 60.4 % a un 21.0 % y la inducida por AA 1.5 mM de un 61.5 % a un 26.8 %. La dosis de 20 mg/d redujo la AP por AA 0.75 mM de un 57.2 % a un 11.2 % y la inducida por AA 1.5 mM de un 65.1 % a un 21.6%. Este efecto fue parcialmente reversible tras el lavado, observándose una persistencia parcial de la inhibición. El D-003 a 10 y 20 mg/d inhibió significativa y reversiblemente, pero de modo moderado, la AP inducida por colágeno 1 µg/ml, efecto que no resultó dosis dependiente. Paradójicamente, el D-003 no inhibió significativamente la AP inducida por colágeno 0.75 1 µg/ml. El D-003 administrado a 5 mg/d no inhibió la AP inducida por AA o colágeno y a ninguna de las dosis ensayadas modificó la AP inducida por ADP. El tratamiento no afectó el tiempo de coagulación. El D-003 no modificó los niveles de colesterol total (CT) y triglicéridos, lo que era esperado por la corta duración del tratamiento. Sin embargo, el D-003 a 10 y 20 mg/d incrementó marcada y significativamente (p < 0.05) el colesterol transportado por lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en un 20 %, aproximadamente, efecto que no resultó dosis dependiente. En consecuencia, en el grupo de 20 mg/d los valores del colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL) descendió significativamente (p < 0.05). Los efectos sobre las HDL-C fueron reversibles después del lavado, si bien los valores de LDL-C se mantuvieron reducidos respecto a los basales. El tratamiento no afectó ningún indicador de seguridad. En el grupo placebo ningún parámetro se modificó significativamente.

RECURSOS DE INFORMACION EN INTERNET RELACIONADOS CON LA

FARMACOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y

DIABETES MELLITUS”.

Lic. Maria Emilia Victores Palenzuela; Lic. Anabel Baños Benítez

ESCUELA LATINOAMERICANA DE MEDICINA.

CARRETERA PANAMERICANA, SANTA FE, PLAYA, CIUDAD HABANA,CUBA

INTRODUCCION La información como recurso deviene, en la sociedad actual, factor primordial de éxito de cualquier organización. No se concibe organización moderna sin un adecuado tratamiento de la información en el mundo del conocimiento y del desarrollo científico. Diseminar información es enviarla a los usuarios que la requieren. Hacerlo selectivamente es enviarla a cada usuario con lo forma y los contenidos que se adaptan a su perfil, sus intereses y sus necesidades. El Centro de Información Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina creado con el propósito de gestionar la información necesaria para satisfacer las demandas de usuarios: médicos, profesores, investigadores, estudiantes y todo el personal paramédico de la Institución brinda apoyo informativo a la actividad docente investigativa así como aplicar las nuevas tecnologías que nos permitan brindar productos y servicios de alto valor. Convertir a la Institución en un Centro de excelencia académica.

207

Con este trabajo se pone a disposición de especialistas en farmacología y otras especialidades afines una herramienta de información capaz de localizar aquellos sitios que traten temas relacionados con medicamentos para los diferentes tipos de enfermedades. Se muestran sitios con información especializada con relación a dos tipos de patologías: Diabetes Mellitus e Hipertensión Arterial. MATERIAL Y METODO. Para este trabajo accedimos por Internet e Infomed a un total de 40 sitios relacionados con la temática que se trata; resultando un 90 % sitios de gran utilidad para el estudio que se realiza. Se creó un espacio en el sitio Web del Centro de Información para poner a disposición de los usuarios las direcciones de los sitios encontrados con el objetivo de minimizar el tiempo de localización de la información. RESULTADOS. Generalmente los usuarios del Centro de Información Médica no disponen del tiempo necesario para investigar por medio de la navegación por Internet. Pudimos comprobar que sobre el tema de Farmacología existe gran cantidad de literatura pero existe también el fenómeno de infoxificación , el cual es nuestro objetivo reducir y hacer llegar a nuestros usuarios la información pertinente y actualizada. CONCLUSIONES. Pudimos comprobar por medio de recursos electrónicos la concurrencia de literatura sobre el tema de los medicamentos, accedimos a diferentes bases de datos para realizar un estudio sobre los tratamientos más actuales de la diabetes mellitus y la hipertensión arterial lo que nos permitió realizar una diseminación selectiva de la información referente al tema que nos ocupa. Brindar a especialistas en Farmacología la posibilidad de acceder de forma rápida a la información pertinente así como minimizar el tiempo de localización de la información. Pudimos comprobar que el 90 % de los sitios localizados brindan información actualizada y permiten acceder al texto completo de la mayoría de las referencias bibliográficas que contienen. BIBLIOGRAFÌA 1. Alejandría. Diseminación Selectiva de la Información. http://alejandrìa.hacer.ula.ve/demos/subDSI.html 2. Ibañez-Torales. Farmacología de la Hipertensión Arterial http://med.unne.edu.ar/farmacologìa.. 3. La Diabetes. Insulina Inhalada como tratamiento. http://www.ciudadfutura.com/diabetes/index.html. 4. Medicamentos para las personas con Diabetes. NIH. Publication No 02-4222S. Abril 2002. http://www.niddk.nih.gov/index.html. 5. Manual Guía para Personas con Diabetes.Medicamentos orales. http://www.umassmed.edu/diabeteshadbook