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ESCUELA POLITÉCNICA NACIONAL

FACULTAD DE INGENIERÍA QUÍMICA Y AGROINDUSTRIA

UTILIZACIÓN DE LA RADIACIÓN DE MICROONDA PARA LA SÍNTESIS DE 4 COMPUESTOS QUINOLÍNICOS

PROYECTO PREVIO A LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE INGENIERA QUÍMICA

TATIANA SALOMÉ NOBOA GALLEGOS [email protected]

DIRECTOR: ING. FLORINELLA MUÑOZ BISESTI Ph. D. [email protected]

Quito, noviembre 2013

DECLARACIÓN

Yo Tatiana Salomé Noboa Gallegos, declaro que el trabajo aquí descrito es de mi

autoría; que no ha sido previamente presentado para ningún grado o calificación

profesional; y, que he (hemos) consultado las referencias bibliográficas que se

incluyen en este documento.

La Escuela Politécnica Nacional puede hacer uso de los derechos

correspondientes a este trabajo, según lo establecido por la Ley de Propiedad

Intelectual, por su Reglamento y por la normativa institucional vigente.

_________________________________ Tatiana Salomé Noboa Gallegos

CERTIFICACIÓN

Certifico que el presente trabajo fue desarrollado por Tatiana Salomé Noboa

Gallegos, bajo mi supervisión.

__________________________ Ing. Florinella Muñoz Bisesti Ph. D.

DIRECTOR DE PROYECTO

AGRADECIMIENTOS

A mis padres por todo su apoyo a lo largo de mi vida….

A la Ing. Florinella Muñoz Bisesti Ph. D. por todo su apoyo y confianza brindada

para la elaboración de este proyecto…

A mis hermanas mis mejores amigas….

A mis amigos viejos, amigos nuevos y amigos de toda la vida….

A mis tías que me han demostrado que no hay imposibles….

DEDICATORIA

A quien siempre ha estado a mi lado protegiéndome y siempre incondicional: Mi

Mamá

i

ÍNDICE DE CONTENIDOS

PÁGINA ABREVIATURAS xv GLOSARIO xvi RESUMEN xviii INTRODUCCIÓN xix 1. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA 1 1.1. Compuestos quinolínicos 1

1.1.1. Estructura 1 1.1.2. Generalidades 1 1.1.3. Quinolina 2

1.1.3.1. Propiedades 3 1.1.3.2. Usos 3

1.1.4. Quinaldina 4 1.1.4.1. Propiedades 4 1.1.4.2. Usos 5

1.1.5. Ácido 2-fenilquinolin 4-carboxílico 5 1.1.5.1. Propiedades 6 1.1.5.2. Usos 6

1.1.6. 8-Hidroxiquinolina 6 1.1.6.1. Propiedades 7 1.1.6.2. Usos 7

1.2. Técnicas de síntesis de compuestos quinolínicos 8

1.2.1. Síntesis de Skraup 8 1.2.2. Síntesis de Doebner-Von Miller 9 1.2.3. Síntesis de Doebner 10 1.2.4. Hidroxilación heterocíclica 12

1.3. Síntesis orgánica de compuestos quinolínicos por microondas 13

1.3.1. Las microondas 13 1.3.2. Calentamiento por microondas 14 1.3.3. Las microondas y el calentamiento convencional 17 1.3.4. Ventajas de la radiación de microondas en las reacciones químicas 18 1.3.5. Estudios realizados acerca de la síntesis orgánica de compuestos

quinolínicos por microondas 19 1.4. Análisis por HPLC 20

1.4.1. Componentes de un sistema de HPLC 20 1.4.1.1. Sistemas de bombeo 20 1.4.1.2. Sistemas de inyección de muestra 21 1.4.1.3. Detectores 21 1.4.1.4. Columnas 21

ii

1.4.2. Tipos de HPLC 21 1.4.2.1. Cromatografía de fase normal 21 1.4.2.2. Cromatografía en fase reversa 22

1.4.3. Modos de elución en HPLC 22

2. PARTE EXPERIMENTAL 23 2.1. Materiales, reactivos y equipos 23

2.1.1. Materiales 23 2.1.2. Reactivos 23 2.1.3. Equipos 24

2.2. Caracterización del horno microondas 24 2.3. Caracterización de reactivos y productos por espectrofotometría UV-vis 26

2.3.1. Selección de los compuestos quinolínicos a sintetizar 26 2.3.2. Caracterización de reactivos y productos por espectrofotometría

UV-vis 27 2.4. Determinación de la metodología de síntesis por el método convencional 28

2.4.1. Determinación de las condiciones de operación para la síntesis por el método convencional 28

2.4.2. Determinación del diseño experimental para la síntesis por el método convencional 29

2.5. Determinación de la metodología de síntesis por radiación de microondas 30

2.5.1. Determinación de las condiciones de operación para la síntesis por radiación de microondas 30

2.5.2. Determinación de la utilidad del soporte sólido 31 2.5.3. Determinación de la mezcla reactiva para la síntesis de cada

compuesto quinolínico 32 2.5.4. Pruebas preliminares para la determinación de los límites de

operación de los factores del diseño experimental para la síntesis por microonda 33

2.5.5. Determinación del diseño experimental para la síntesis por radiación de microondas 33

2.6. Identificación y cuantificación por HPLC de los productos obtenidos 34

2.6.1. Preparación de muestras para el análisis por HPLC 34 2.6.2. Determinación de las condiciones para el análisis por HPLC 35 2.6.3. Identificación de los compuestos presentes en la mezcla reactiva de

cada reacción de síntesis 36 2.6.4. Construcción de las curvas de calibración para cada producto y

cuantificación de las muestras 37 2.6.5. Metodología para el análisis estadístico de datos 38

2.7. Análisis de costos 39

iii

2.7.1. Análisis de inversión 39 2.7.2. Análisis de costos directos e indirectos 39

3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 41 3.1. Caracterización del horno microondas 41 3.2. Espectrofotometría UV-vis de reactivos y productos 42

3.2.1. Espectrofotometría de reactivos y productos para la reacción de síntesis de Quinolina 42

3.2.2. Espectrofotometría de reactivos y productos para la reacción de síntesis de Quinaldina 44

3.2.3. Espectrofotometría de reactivos y productos para la reacción de síntesis del Ácido 2-fenilquinolein 4-carboxílico 45

3.2.4. Espectrofotometría de reactivos y productos para la reacción de síntesis de 8-Hidroxiquinolina 46

3.3. Análisis HPLC de los productos obtenidos 47

3.3.1. Condiciones para el análisis por HPLC 47 3.3.2. Identificación de los compuestos presentes en la mezcla reactiva de

cada reacción de síntesis 49 3.3.3. Curvas de calibración de los productos 49

3.4. Resultados de la síntesis por radiación de microondas 51

3.4.1. Utilidad del soporte sólido 51 3.4.2. Pruebas preliminares y límites de operación para los factores del

diseño experimental 52 3.4.3. Diseño experimental para la síntesis por radiación de microondas 57

3.5. Síntesis por el método convencional 58 3.6. Resultados de las pruebas de síntesis de los compuestos quinolínicos 59

3.6.1. Síntesis de Quinolina 60 3.6.2. Síntesis de Quinaldina 63 3.6.3. Síntesis del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 68

3.7. Análisis de costos 75

3.7.1. Análisis de inversión 75 3.7.2. Análisis de costos directos e indirectos 76

4. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 81 4.1. Conclusiones 81 4.2. Recomendaciones 82 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 83

iv

ANEXOS 91

v

ÍNDICE DE TABLAS

PÁGINA Tabla 1.1. Principales propiedades físicas de la Quinolina 3 Tabla 1.2. Principales propiedades físicas de la Quinaldina 4 Tabla 1.3. Principales propiedades físicas del Ácido 2-fenilquinoleín 4-

carboxílico 6 Tabla 1.4. Principales propiedades físicas de la 8-Hidroxiquinolina 7 Tabla 2.1. Concentración de las soluciones de reactivos y productos para el

análisis espectrofotométrico 27 Tabla 2.2. Parámetros del diseño experimental para la síntesis por el

método convencional de los compuestos quinolínicos a 60 min de tiempo de calentamiento 30

Tabla 2.3. Mezcla reactiva para la síntesis de Quinolina 32 Tabla 2.4. Composición de la mezcla reactiva para la síntesis de cada

compuesto quinolínico 32 Tabla 2.5. Parámetros del diseño experimental para la síntesis por

microondas de los compuestos quinolínicos 34 Tabla 2.6. Factores de dilución para las muestras sintetizadas por el método

convencional 35 Tabla 2.7. Factores de dilución secundarios para las muestras sintetizadas

por microondas 35 Tabla 2.8. Combinaciones de fases móviles probadas para el análisis por

HPLC de cada compuesto quinolínico 36 Tabla 2.9. Concentración de las soluciones de los reactivos y productos

correspondientes a cada reacción de síntesis de los compuestos quinolínicos 37

Tabla 2.10. Rangos de concentración de las soluciones para la construcción

de las curvas de calibración 38 Tabla 2.11. Costos de equipos, insumos y reactivos 40 Tabla 3.1. Longitud de onda seleccionada para el análisis por HPLC de las

reacciones de síntesis de los compuestos quinolínicos 47

vi

Tabla 3.2. Condiciones de análisis de las mezclas reactivas de cada compuesto quinolínico por HPLC 48

Tabla 3.3. Tiempos de retención para cada uno de los reactivos y productos

que intervienen en las reacciones de síntesis de los compuestos quinolínicos 49

Tabla 3.4. CT de Quinolina a tiempos de irradiación variable y porcentaje

de catalizador de 25 % 52 Tabla 3.5. CT de Quinolina a porcentajes de catalizador variable y tiempo

de irradiación de 50 s 53 Tabla 3.6. CT de Quinaldina a tiempos de irradiación variable y porcentaje

de catalizador constante de 4 % 54 Tabla 3.7. CT de Quinaldina a porcentajes de catalizador variable y tiempo

de irradiación de 30 s 55 Tabla 3.8. CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico a tiempos de

irradiación variable y la relación Anilina : Ácido pirúvico de (1:4) 56

Tabla 3.9. Límites de operación para los factores del diseño experimental

de la síntesis por microondas de los compuestos quinolínicos 57 Tabla 3.10. Niveles del diseño experimental para la síntesis por microondas

de los compuestos quinolínicos 58 Tabla 3.11. Niveles para el diseño experimental de la síntesis por el método

convencional de los compuestos quinolínicos, durante 60 min 59 Tabla 3.12. CT y VC para la síntesis por microondas de Quinolina 60 Tabla 3.13. Análisis de varianza para la CT en la síntesis por microondas de

Quinolina 62 Tabla 3.14. Análisis de varianza para la VC en la síntesis por microondas de

Quinolina 63 Tabla 3.15. CT y VC para la síntesis por el método convencional de

Quinaldina para un tiempo de calentamiento de 60 min 64 Tabla 3.16. CT y VC para la síntesis por microondas de Quinaldina 64 Tabla 3.17. Análisis de varianza para CT y VC en la síntesis por el método

convencional de Quinaldina 65 Tabla 3.18. Análisis de varianza para CT en la síntesis por microondas de

Quinaldina 67

vii

Tabla 3.19. Análisis de varianza para VC en la síntesis por microondas de Quinaldina 68

Tabla 3.20. CT y VC para la síntesis por el método convencional de Ácido

2-fenilquinoleín 4-carboxílico para un tiempo de calentamiento de 60 min 68

Tabla 3.21. CT y VC para la síntesis por microondas de Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico 69 Tabla 3.22. Análisis de varianza para CT y VC en la síntesis por el método

convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 70 Tabla 3.23. Análisis de varianza para CT en la síntesis por microondas de

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 71 Tabla 3.24. Análisis de varianza para VC en la síntesis por microondas de

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 73 Tabla 3.25. Tratamientos más adecuados para la síntesis de cada compuesto

quinolínico por microondas 73 Tabla 3.26. Tratamientos más adecuados para la síntesis de cada compuesto

quinolínico por el método convencional 74 Tabla 3.27. Análisis de inversión de los activos fijos necesarios para cada

método de síntesis 75 Tabla 3.28. Análisis de costos indirectos de los insumos necesarios para la

síntesis por el método convencional 76 Tabla 3.29. Análisis de costos indirectos de los insumos necesarios para la

síntesis por microondas 76 Tabla 3.30. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la

síntesis por microondas de Quinolina 77 Tabla 3.31. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la

síntesis convencional de Quinaldina 77 Tabla 3.32. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la

síntesis por microondas de Quinaldina 77 Tabla 3.33. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la

síntesis convencional de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 78 Tabla 3.34. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la

síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 78

viii

Tabla 3.35. Análisis de los costos por gramo de producto 80 Tabla A.II.1 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de

Quinolina para el tratamiento al 15% de catalizador 106 Tabla A.II.2 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de



Quinaldina para el tratamiento al 2% de catalizador 109 Tabla A.II.5 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de

Quinaldina para el tratamiento al 4% de catalizador 110 Tabla A.II.6 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas de

Quinaldina para el tratamiento al 6% de catalizador 111 Tabla A.II.7 CT y VC de las replicas para la síntesis por el método

convencional de Quinaldina para el tratamiento al 2% de catalizador 112

Tabla A.II.8 CT y VC de las replicas para la síntesis por el método




Tabla A.II.10 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas del

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para el tratamiento a un Exceso de Reactivo de (1:2) 114

Tabla A.II.11 CT y VC de las replicas para la síntesis en microondas del

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para el tratamiento a un Exceso de Reactivo de (1:4) 115


convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para el tratamiento a un Exceso de Reactivo de (1:2) 116


convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para el tratamiento a un Exceso de Reactivo de (1:4) 116

ix

ÍNDICE DE FIGURAS

PÁGINA

Figura 1.1. Estructura química de la Quinina 1 Figura 1.2. Estructura química del Naftaleno y la Quinolina 3 Figura 1.3. Estructura química de la Quinaldina 4 Figura 1.4. Estructura química del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 5 Figura 1.5. Complejo formado entre 8-Hidroxiquinolina y Magnesio 7 Figura 1.6. Síntesis de Skraup de la Quinolina 8 Figura 1.7. Mecanismo de reacción para la síntesis de Quinolina 9 Figura 1.8. Síntesis de Doebner-Von Miller de Quinaldina 10 Figura 1.9. Mecanismo de reacción para la síntesis de Quinaldina 10 Figura 1.10. Síntesis de Doebner del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 11 Figura 1.11. Mecanismo de reacción para la síntesis del Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico 11 Figura 1.12. Hidroxilación heterocíclica de la 8-Hidroxiquinolina 12 Figura 1.13. Mecanismo de reacción para la síntesis de 8-Hidroxiquinolina 12 Figura 1.14. Espectro electromagnético 14 Figura 1.15. Distribución de dipolos antes (a) y después (b) de la aplicación

del campo eléctrico (Ē). 15 Figura 1.16. Tendencia de ε’ y ε’’ con la frecuencia y el tipo de onda. 16 Figura 1.17. Mecanismo de calentamiento convencional y por microondas 17 Figura 2.1. Trozos rectangulares de papel filtro impregnados con solución

de cloruro de cobalto (a) antes de radiación por microondas (b) después de radiación por microondas 25

Figura 2.2. Trozos circulares de papel filtro impregnados con solución de

cloruro de cobalto (a) antes de la irradiación (b) después de la irradiación 26

Figura 2.3. Sistema de reflujo con calentamiento directo 28

x

Figura 2.4. Distribución del equipo para la síntesis por microondas de Quinaldina 31

Figura 3.1. Curva de tendencia entre el tiempo de irradiación para el cambio

de color y el nivel de potencia del horno microondas 41 Figura 3.2. Zonas de mayor irradiación para el plato giratorio del horno

microondas 42 Figura 3.3. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de

Quinolina en función de la longitud de onda. 43 Figura 3.4. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de

Quinaldina en función de la longitud de onda. 44 Figura 3.5. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico en función de la longitud de onda 45

Figura 3.6. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de

8-Hidroxiquinolina en función de la longitud de onda. 46 Figura 3.7. Curva de calibración en HPLC para Quinolina 50 Figura 3.8. Curva de calibración en HPLC para Quinaldina 50 Figura 3.9. Curva de calibración en HPLC para Ácido 2-fenilquinoleín 4-

carboxílico 51 Figura 3.10. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de

Quinolina por microondas a un porcentaje de catalizador de 25 % 53

Figura 3.11. CT en función del porcentaje de catalizador para la síntesis de

Quinolina por microondas a un tiempo de irradiación de 50 s 54 Figura 3.12. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de

Quinaldina por microondas a un porcentaje de catalizador de 4% 55 Figura 3.13. CT en función del porcentaje de catalizador para la síntesis de

Quinaldina por microondas a un tiempo de irradiación de 30 s 55 Figura 3.14. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico por microondas a una relación entre Anilina : Ácido pirúvico de (1:4) 56

Figura 3.15. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y

porcentaje de catalizador para la CT en la síntesis por microondas de Quinolina 61

xi

Figura 3.16. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y porcentaje de catalizador para VC en la síntesis por microondas de Quinolina 63

Figura 3.17. Gráfico de interacción entre CT y VC para el Porcentaje de

Catalizador en la síntesis por el método convencional de Quinaldina 65

Figura 3.18. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y

porcentaje de catalizador para CT en la síntesis por microondas de Quinaldina 66

Figura 3.19. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y el

porcentaje de catalizador para VC en la síntesis en microondas de Quinaldina 67

Figura 3.20. Gráfico de interacción entre CT y VC para la relación reactivo

limitante : reactivo en exceso en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 70

Figura 3.21. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y la

relación reactivo limitante : reactivo en exceso para CT en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 71

Figura 3.22. Gráfico de interacciones entre el tiempo de irradiación y la

relación reactivo limitante : reactivo en exceso para VC en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 72

Figura A.I.1 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para

la Síntesis de Quinolina a 100 % ACN como fase móvil 92 Figura A.I.2 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para

la Síntesis de Quinolina a 90 % ACN 10 % MeOH como fase móvil 93


la síntesis de Quinolina a 70 % ACN 30 % MeOH como fase móvil 93


la síntesis de Quinaldina a 60% ACN 40% MeOH como fase móvil 94


la síntesis de Quinaldina a 50% ACN 50% MeOH como fase móvil 95


la síntesis de Quinaldina a 90% ACN 10% H2O como fase móvil 95

xii

Figura A.I.7 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinaldina a 75% ACN 25% H2O como fase móvil 96


la síntesis de Quinaldina a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 96 Figura A.I.9 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para

la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 97






la síntesis de 8-Hidroxiquinolina a 50% ACN 50% MeOH como fase móvil 99





Figura A.II.1 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de

Quinolina 2,14 [ppm] a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 101 Figura A.II.2 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Anilina

2,02 [ppm] a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 102 Figura A.II.3 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de

Nitrobenceno 1,83 [ppm] a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 102

Figura A.II.4 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de

Quinaldina 9,65 [ppm] a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 103 Figura A.II.5 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Anilina

10,08 [ppm] a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 103 Figura A.II.6 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para

la síntesis de Quinolina a 70% ACN 30% MeOH como fase móvil 104

xiii

Figura A.II.7 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinaldina a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 104

Figura A.II.8 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para

la síntesis de Quinaldina a 60% ACN 40% H2O como fase móvil 105

xiv

ÍNDICE DE ANEXOS

PÀGINA ANEXO I Descripción de las pruebas de determinación de las condiciones para el análisis por HPLC

92

ANEXO II Cromatogramas de análisis de las mezclas reactivas para la identificación de los compuestos

101

ANEXO III Resultados de la cuantificación de las réplicas de los compuestos sintetizados 106

xv

ABREVIATURAS

ACN: Acetonitrilo

ANOVA: Análisis de varianza

AFQC: Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

CT: Conversión Total

VC: Variación de la Conversión

HPLC: High Performance Liquid Chromatography (Cromatografía Líquida de

Alta Resolución)

MeOH: Metanol

UV-Vis: Ultravioleta y Visible

xvi

GLOSARIO

Absorbancia: Cantidad de luz absorbida por una muestra. Logaritmo de la

relación entre la potencia incidente en la muestra y la potencia que transmite la

muestra. (Skoog, Holler y Crouch, 2008, p. 336)

Alcaloides: Compuestos orgánicos heterocíclicos nitrogenados, se los encuentra

en la naturaleza como componentes de semillas, hojas y la corteza de plantas,

son compuestos de carácter alcalino y comúnmente poseen un sabor amargo.

(Ege, 2000, p. 1 104)

Alquitrán de hulla: Fase no acuosa del subproducto líquido destilado de la

fabricación de gas de carbón o coque por destilación seca. (Sociedad Española

de Ciencias Forestales, 2005, p. 55)

Aminas: Compuestos orgánicos derivados del amoniaco que resultan del

reemplazo de los hidrógenos por radicales alquilo (alquilaminas) o arilo

(arilaminas). (McMurry, 2008, p. 916)

Antiséptico: Sustancia que impide el crecimiento o destruye microorganismos

patógenos. (Tripathi, 2008, p. 486)

Antipirético: Fármaco que se usa para disminuir la fiebre. (Gennaro, 2003, p. 1

728)

Base de Schiff: Compuesto orgánico que posee en su estructura el agrupamiento

R2C=N-R’. (Beyer y Walter, 1987, p. 231)

Crotonaldehído: Compuesto químico líquido e incoloro de fórmula

CH3CH=CHCHO que posee un grupo metil (CH3) y otro formil (CHO) en su

estructura química. (Beyer y Walter, 1987, p. 226)

xvii

Elución isocrática: Procedimiento cromatográfico de elución efectuado con un

solo disolvente o a una combinación fija de disolventes. (Harris, 2001, p. 699)

Especie organometálica: Compuesto que posee enlaces entre átomos de

carbono y metales mediante enlaces covalentes. (Carriedo y San José, 1995, p. i)

Fluorescencia: Fenómeno producido por la absorción de fotones por las

moléculas y causa que se emita luz de menor energía y mayor longitud de onda.

(Freifelder, 2003, p. 459)

Gota: Enfermedad de las articulaciones producida por una alteración metabólica.

Causa la presencia de grandes cantidades de ácido úrico en la sangre. (Berg,

Stryer y Tymoczko, 2007, p. 726)

Malaria: Enfermedad parasitaria tropical provocada por la picadura del mosquito

Anopheles, debida a los parásitos del género Plasmodium. Causa escalofríos,

fiebre y debilidad. (Curtis, Barnes y Schnek, 2006, p. 363)

Piridina: Compuesto aromático heterocíclico análogo del benceno que posee

dentro de su anillo un átomo de nitrógeno. (McMurry, 2008, p. 949)

Prednisolona: Hormona sintética corticoide utilizada para combatir enfermedades

reumáticas, inflamatorias y alérgicas. (Olaeta y Cundín, 2011, p. 545)

Quinina: Alcaloide quinolínico natural de fórmula C20H24N2O2, efectivo contra la

malaria. Se los encuentra en plantas de la familia de las Rubiáceas como es el

caso del árbol de quina. (Fox y Whitesell, 2003, p. 98; Kouznetsov y Amado,

2008, p. 306)

xviii

RESUMEN

El propósito del presente estudio fue el desarrollo de la metodología de síntesis

por microondas para cuatro compuestos quinolínicos; Quinolina, Quinaldina,

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico y 8-Hidroxiquinolina; a través de los

mecanismos de síntesis de Skraup, Doebner-Von Miller, Doebner e hidroxilación

heterocíclica, respectivamente.

Para el método de síntesis por microondas, se trabajó con un horno doméstico a

una potencia constante. Se compararon los resultados con el método de síntesis

convencional obtenidos en un equipo para reflujo a tiempos de calentamiento de

60 min.

Se analizaron las muestras por HPLC y se concluyó que en la síntesis por

microondas de Quinolina la Conversión Total (CT) fue del 30,47 ± 1,55 % para un

tiempo de irradiación de 50 s y un porcentaje de catalizador del 25 %; mientras

que, por el método convencional no se obtuvo conversión alguna.

Para el caso de la Quinaldina se alcanzó una CT del 12,84 ± 2,26 % por el

método convencional para un porcentaje de catalizador del 6 %; mientras que,

para la síntesis por microondas se obtuvo, a un tiempo de irradiación de 60 s y un

porcentaje de catalizador del 4 %, una CT del 20,18 ± 1,59 %.

En la síntesis convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico se logró, a un

exceso de 1:4, una CT del 7,16 ± 0,06 %; mientras que, con el método de síntesis

por microondas se alcanzó una CT del 27,45 ± 0,56 %, en un tiempo de

irradiación de 90 s y una relación reactivo limitante : reactivo en exceso de 1:4.

Finalmente, se evaluó el beneficio económico del uso de la síntesis por

microondas en lugar del método de síntesis convencional mediante el análisis del

costo por gramo de la producción de cada compuesto quinolínico. Se obtuvo que

para la Quinaldina y el Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico se reduce el costo por

gramo de USD 35,28 a USD 3,64 y USD 32,21 a USD 0,39, respectivamente.

xix

INTRODUCCIÓN

Existen varios tipos de reacción que se utilizan para la síntesis de compuestos

quinolínicos. La síntesis de Skraup permite la obtención de Quinolina a través de

la condensación de Anilina con Glicerina, por la acción del Ácido sulfúrico

concentrado. (Geissman, 1974, p. 811)

La síntesis de Doebner permite obtener Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, a

partir de Anilina, Benzaldehído y Ácido pirúvico; mientras que, la síntesis de

Doebner-Von Miller, por condensación de Anilina con Acetaldehído en presencia

de Ácido clorhídrico permite la obtención de Quinaldina. (Li, 2006, p. 206; Beyer y

Walter, 1987, p. 835)

Otra reacción de síntesis que permite la obtención del compuesto quinolínico, 8-

Hidroxiquinolina, es la hidroxilación heterocíclica de Quinolina. (Allinger, Cava, De

Jongh, Johnson, Lebel y Stevens, 1984, p. 1 098)

La síntesis de derivados quinolínicos por microondas no ha sido estudiada en el

Ecuador; sin embargo, a nivel internacional, se han desarrollado algunas

investigaciones. (Castillo, 2008, p. 1)

Se han realizado estudios de los efectos del tiempo de irradiación y la potencia

del microondas en la síntesis de tetrahidroquinolinas por vía de condensación de

tres componentes cuyos resultados han evidenciado incrementos en el

rendimiento y mayor eficacia en las reacciones químicas en un horno microondas

doméstico y en procesos ensayados en ausencia de solvente orgánico. (Castillo,

2008, p. 1)

Además de las investigaciones relacionadas con la síntesis de compuestos

quinolínicos en ausencia de solventes, se han desarrollado procesos muy

eficientes sobre un soporte sólido, a través de la reacción de síntesis de Doebner-

Von Miller en equipos de microondas especializados y adecuados para este tipo

de procesos. (Javad, Sayed y Sepehr, 2009, p. 481 - 484)

xx

Un ejemplo es la investigación realizada para la síntesis de Quinaldina y sus

derivados obtenidos como producto de la reacción de Doebner-Von Miller, en un

soporte sólido de alúmina impregnado con un ácido inorgánico como catalizador

de la reacción, cuyos resultados confirman los beneficios del calentamiento por

microondas sobre el tiempo de reacción y los rendimientos de los compuestos

sintetizados comparados con los métodos de síntesis convencionales. (Javad,

Sayed y Sepehr, 2009, p. 481 - 484)

Los procesos de síntesis de compuestos químicos por microondas presentan

grandes beneficios frente a los procesos de síntesis convencionales por

calentamiento. La síntesis por microondas ha permitido minimizar tiempos de

reacción y costos, además de incrementar la eficiencia y velocidad de una

reacción. (Loupy, 2002, p. 267)

Uno de los beneficios más relevantes de la síntesis por radiación de microondas,

en comparación con las técnicas convencionales, es que permite trabajar sin

adición de solventes, lo cual reduce los costos y la cantidad de desechos

producidos a lo largo de estos procesos. (Loupy, 2002, p. 267)

1

1. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

1.1. COMPUESTOS QUINOLÍNICOS

1.1.1. ESTRUCTURA

Los compuestos quinolínicos o alcaloides quinolínicos son compuestos orgánicos,

cuya estructura química tiene un núcleo de un heterociclo aromático bicíclico

llamado Quinolina, que contiene dentro de uno de sus anillos un átomo de

nitrógeno, en lugar de un átomo de carbono. (Primo, 1995, p. 874; Kouznetsov y

Amado, 2008, p. 306)

La estructura de los compuestos quinolínicos varía de acuerdo con los

sustituyentes ligados al núcleo de Quinolina. En la Figura 1.1 se muestra la

estructura química de la Quinina, el primer alcaloide quinolínico aislado de la

naturaleza y donde se ha resaltado el núcleo de Quinolina característico de este

tipo de compuestos. (Primo, 1995, p. 874; Kouznetsov y Amado, 2008, p. 306)

Quinina

Figura 1.1. Estructura química de la Quinina

(Primo, 1995, p. 875)

1.1.2. GENERALIDADES

Los compuestos quinolínicos existentes son de origen natural o sintético.

Comúnmente, se los encuentra en plantas de la familia de las Rubiáceas del

Núcleo de Quinolina

2

género Cinchona; como es el caso del árbol de quina, una especie productora de

Quinina, el primer compuesto aislado de esta especie en presentar actividad en

contra de la malaria. (Kouznetsov y Amado, 2008, p. 306)

Los compuestos quinolínicos tienen gran importancia en el campo farmacéutico.

Se han encontrado compuestos que actúan como antimaláricos, otros como

antimicrobianos o, en algunos casos, como antibacteriales. (Javad et al., 2009, p.

481)

Las propiedades farmacológicas de este tipo de compuestos contra la malaria han

hecho necesaria la búsqueda y desarrollo de nuevas metodologías de síntesis,

que permitan obtener alcaloides quinolínicos sintéticos, con modificaciones para

mejorar su mecanismo de acción sobre los organismos vivos. (Javad et al., 2009,

p. 481; Kouznetsov y Amado, 2008, p. 306; Meléndez – Gómez y Kouznetsov,

2005, p. 5)

1.1.3. QUINOLINA

La Quinolina, cuya fórmula química es C9H7N, es también llamada 1-Benzazina o

2,3-Benzopiridina, es el miembro más simple de los compuestos quinolínicos.

(ALDRICH, 2012)

Es un compuesto aromático heterocíclico de nitrógeno, que contiene un anillo

bencénico y otro piridínico fusionados en dos átomos de carbono adyacentes,

como se ilustra en la Figura 1.2. (ALDRICH, 2012; McMurry, 2008, p. 533;

Morrison y Boyd, 1998, p. 1 202)

La Quinolina tiene la misma relación con respecto a la Piridina que el Naftaleno

con respecto al Benceno. La Quinolina se descubrió en 1834 como componente

del alquitrán de hulla, que es aún la fuente principal de Quinolina comercial y, poco

tiempo después, en 1842, al destilar Quinina. (Beyer y Walter, 1987, p. 835; Smith

y Cristol, 1970, p. 820)

3

Benceno

Piridina

Naftaleno

Quinolina

Figura 1.2. Estructura química del Naftaleno y la Quinolina

(Morrison y Boyd, 1998, pp. 476, 1 194)

1.1.3.1. Propiedades

La Quinolina es un líquido amarillo claro muy estable y de carácter básico. Sus

principales propiedades se detallan en la Tabla 1.1. (Gilchrist, 1995, p. 154)

Tabla 1.1. Principales propiedades físicas de la Quinolina

Propiedad Valor

Peso molecular 129,16 g/mol

Punto de ebullición 237 oC

Punto de fusión -17 a -13 oC

Densidad, 25 oC 1,093 g/mL

Presión de vapor, 20 oC 0,07 mmHg

Densidad relativa de vapor (aire = 1) 4,5

(ALDRICH, 2012)

1.1.3.2. Usos

La Quinolina se emplea tanto en la industria como en el laboratorio. En el sector

industrial, se la utiliza como materia prima para la obtención de colorantes,

productos químicos de agricultura y medicamentos contra la malaria. En los

laboratorios se usa la Quinolina como disolvente de alto punto de ebullición. Este

compuesto se emplea en metalurgia como catalizador o anticorrosivo. En otros

N

4

campos de aplicación también se utiliza como disolvente para resinas y terpenos.

(EPA, 2007; Gilchrist, 1995, p. 154)

1.1.4. QUINALDINA

La Quinaldina, C10H9N, llamada también 2-metilquinolina o α-metilquinolina, es un

compuesto aromático heterocíclico nitrogenado derivado de la Quinolina. Este

compuesto se diferencia de esta última, porque posee un grupo metilo enlazado al

carbono en la posición 2 de la Quinolina, como se muestra en la Figura 1.3.

(ALDRICH, 2012)

Figura 1.3. Estructura química de la Quinaldina

(ALDRICH, 2012)


La Quinaldina es un líquido café aceitoso con un olor picante. Para solubilizar esta

sustancia en agua, se requiere disolverla, al 20%, en acetona, alcohol etílico o

isopropanol. (Horn, Martin y Chotcowski, 1999, p. 11) Las principales propiedades

de este compuesto se detallan en la Tabla 1.2.

Tabla 1.2. Principales propiedades físicas de la Quinaldina

Propiedad Valor


Punto de ebullición 248 oC

Punto de fusión -9 a -3 oC

Densidad (25 oC) 1,058 g/mL

(ALDRICH, 2012)

1

2

3

7

6

5 4

8

5

1.1.4.2. Usos

La Quinaldina se emplea en la captura de peces por métodos químicos, puesto

que es un fuerte anestésico para estas especies. Esta sustancia se adiciona al

agua en concentraciones bajas, entre 5 y 10 ppm, para evitar el cambio de color y

la toxicidad; a estas concentraciones actúa rápidamente en los peces y estos

tardan poco tiempo en recuperarse de su efecto. (Horn et al., 1999, p. 11)

Se usa en la eutanasia de peces, las dosis varían de acuerdo con las especies, la

temperatura y la dureza del agua. El sistema nervioso central y sus núcleos

sensoriales son afectados directamente por la Quinaldina. (Horn et al., 1999, p. 11;

Close, 1986, p. 11)

1.1.5. ÁCIDO 2-FENILQUINOLIN 4-CARBOXÍLICO

En 1887, Doebner y Giesecke sintetizaron por primera vez el Ácido 2-fenilquinolin

4-carboxílico, también conocido como 2-Fenilquinolin 4-carboxilato o Cincofeno,

cuya fórmula química es C15H10NCOOH. (Shankerrao, Bodke y Mety, 2012, p. 2)

Es un compuesto heterocíclico nitrogenado de carácter aromático, derivado de la

Quinolina. Se diferencia de esta porque posee un grupo fenilo enlazado al carbono

en la posición 2 y un grupo carboxilo en la posición 4, como se muestra en la

Figura 1.4. (Merck, 2011)

Figura 1.4. Estructura química del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

(Merck, 2011)

1

2

3

7

6

5 4

8

6


El Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico es un producto sólido, cuyas propiedades

principales se detallan en la Tabla 1.3.

Tabla 1.3. Principales propiedades físicas del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Propiedad Valor


Punto de ebullición 456,9 oC

Punto de fusión 214 a 215 oC

Punto de inflamación 230,1 oC

(ALDRICH, 2012; ChemNet, 2012)

1.1.5.2. Usos

El Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico es un fuerte agente antimicrobiano, al igual

que sus derivados. Este compuesto se usó desde 1911 en el tratamiento de la

gota; sin embargo, su uso cesó en 1930, debido a que se descubrió que podía

causar un serio daño hepático. En la actualidad es todavía usado, en combinación

con Prednisolona, para tratar artritis en animales. (Wadher, Karande, Borkar y

Yeole, 2009, p. 1; Cutrín, Nieto, Batalla, Casal, Pérez y Lorenzo, 1991)

1.1.6. 8-HIDROXIQUINOLINA

La 8-Hidroxiquinolina, de fórmula C9H6NOH, que se conoce también como 8-

quinolinol, quinolin 8-ol u oxina, es un compuesto orgánico derivado de la

Quinolina, ligado al carbón de la posición 8 de su estructura química posee un

grupo OH, como se muestra en la Figura 1.5. La presencia de los átomos de

nitrógeno y oxígeno facilita la formación de complejos con iones metálicos, como

se muestra en la Figura 1.5. (ALDRICH, 2012; Allinger et al., 1984, p. 1097; Skoog

y West, 2002, p. 165)

7

8-Hidroxiquinolina

Complejo 8-Hidroxiquinolina - Mg

Figura 1.5. Complejo formado entre 8-Hidroxiquinolina y Magnesio

(Skoog y West, 2002, p. 165)


La 8-Hidroxiquinolina es un polvo sólido cristalino de color blanco, insoluble en

agua, pero soluble en acetona, alcohol, benceno, cloroformo, ácidos y álcalis. Sus

principales propiedades se detallan en la Tabla 1.4. (ScienceLab L., 2012)

Tabla 1.4. Principales propiedades físicas de la 8-Hidroxiquinolina

Propiedad Valor


Punto de ebullición 267 ºC

Punto de fusión 72,5 a 74 ºC

Densidad relativa 1,040 kg/L

(ScienceLab L. , 2012; Merck, 2011)

1.1.6.2. Usos

La 8-Hidroxiquinolina se utiliza como precipitante en el análisis inorgánico de

Magnesio, Aluminio, Hierro, Galio e Indio, ya que forma quelatos insolubles con

estos iones metálicos. (Allinger et al., 1984, p. 1097; Pino y Pérez, 1983, p. 303)

Además, los derivados halogenados de este compuesto son amebicidas por lo que

se utilizan en medicina para el tratamiento de amebiasis intestinal. (Gómez,

Cortés, Cuervo y López, 2007, p. 44)

1

2

3

7

6

5 4

8

8

1.2. TÉCNICAS DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS QUINOLÍNICOS

1.2.1. SÍNTESIS DE SKRAUP

En la mayoría de los procesos de síntesis de quinolinas, el anillo heterocíclico se

forma por ciclación a partir de un compuesto que ya contiene el anillo bencénico.

(Geissman, 1974, p. 811)

En la reacción de síntesis de Skraup, una amina primaria aromática, con una de

las posiciones orto libre, se calienta con Glicerina, Ácido sulfúrico y un agente

oxidante, que puede ser Nitrobenceno. (Geissman, 1974, p. 811)

La síntesis de Skraup se produce en una serie de etapas sencillas. En la primera

etapa del mecanismo de reacción, el Ácido sulfúrico cataliza la deshidratación del

Glicerol y produce Acroleína. La Acroleína, por adición nucleofílica a la Anilina,

forma el β-Fenilamino propionaldehído. (Morrison y Boyd, 1998, p. 1 202, 1 203)

El β-Fenilamino propionaldehído pasa a la etapa de cierre anular del anillo

aromático para producir la 1,2-Dihidroquinolina, que finalmente se aromatiza

después de la deshidrogenación, al reaccionar con Nitrobenceno. Se añade

Sulfato ferroso a la reacción para evitar que sea muy violenta. (Morrison y Boyd,

1998, p. 1 202, 1 203)

La reacción de síntesis de Skraup de la Quinolina y el mecanismo de reacción

para la obtención de este compuesto se presentan en las Figuras 1.6 y Figura 1.7,

respectivamente.

Anilina Glicerol Nitrobenceno Quinolina Nitrobenceno Agua

Figura 1.6. Síntesis de Skraup de la Quinolina

(Morrison y Boyd, 1998, p. 1 202, 1 203)

9

Glicerol Acroleína

Anilina Acroleína β-Fenilamino propionaldehído

1,2–Dihidroquinolina

1,2–Dihidroquinolina Quinolina

Figura 1.7. Mecanismo de reacción para la síntesis de Quinolina

(Morrison y Boyd, 1998, p. 1 202, 1 203)

1.2.2. SÍNTESIS DE DOEBNER-VON MILLER

La síntesis de Doebner-Von Miller es similar a la síntesis de Skraup. En este caso

se produce la condensación de una amina aromática con un aldehído alifático, en

presencia de un ácido inorgánico. (Geissman, 1974, p. 811)

10

Para la síntesis de la Quinaldina, se prepara in situ, por condensación aldólica,

Aldehído crotónico a partir de Acetaldehído. El Aldehído crotónico se condensa

con la Anilina y, debido a la presencia de Ácido clorhídrico concentrado, se

produce un cierre de anillo que origina la 2-Metil, 1,2-Dihidroquinolina, que se

oxida a Quinaldina o 2-Metil-quinolina, en presencia de aire, como agente de

deshidrogenación. La síntesis de Doebner-Von Miller de Quinaldina y el

mecanismo de reacción se muestran en las Figuras 1.8 y Figura 1.9. (Beyer y

Walter, 1987, p. 835; Geissman, 1974, p. 812; Javad et al., 2009, p. 3)

Anilina Acetaldehído Quinaldina

Figura 1.8. Síntesis de Doebner-Von Miller de Quinaldina

(Javad et al., 2009, p. 3)

Figura 1.9. Mecanismo de reacción para la síntesis de Quinaldina (Geissman, 1974, p. 811; Klages, 2006, p. 1 074; Javad et al., 2009, p. 3)

1.2.3. SÍNTESIS DE DOEBNER

Es una reacción de acoplamiento de tres componentes: Anilina, Ácido pirúvico y

un Aldehído para obtener un Ácido quinolínico 4-carboxílico. La síntesis del Ácido

HCl -H2O

Aire

11

2-fenilquinoleín 4-carboxílico requiere la reacción de Anilina, Ácido pirúvico y

Benzaldehído, como se presenta en la Figura 1.10, y sigue el mecanismo de

reacción que se describe en la Figura 1.11. (Li, 2006, p. 206)

Anilina Benzaldehído Ácido pirúvico Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Figura 1.10. Síntesis de Doebner del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

(Li, 2006, p. 206)

Figura 1.11. Mecanismo de reacción para la síntesis del Ácido 2-fenilquinoleín 4-

carboxílico (Li, 2006, p. 206)

Aire

12

1.2.4. HIDROXILACIÓN HETEROCÍCLICA

La hidroxilación heterocíclica es un proceso químico por el cual se introduce un

grupo hidroxilo a un compuesto aromático heterocíclico. (Allinger et al., 1984, p. 1

098)

En la Quinolina, la hidroxilación heterocíclica se da en dos etapas. La primera

ocurre cuando este compuesto reacciona con Ácido sulfúrico para formar Sulfato

de Quinolina mientras que en la segunda etapa el Sulfato de Quinolina; obtenido

de la primera etapa, se calienta con Hidróxido de sodio para producir 8-

Hidroxiquinolina. La reacción para la hidroxilación heterocíclica de la 8-

Hidroxiquinolina y el mecanismo de reacción para la obtención de este compuesto

se presentan en las Figuras 1.12 y Figura 1.13. (Allinger et al., 1984, p. 1 098)

Quinolina 8-Hidroxiquinolina

Figura 1.12. Hidroxilación heterocíclica de la Quinolina

(Allinger et al., 1984, p. 1 098)

Figura 1.13. Mecanismo de reacción para la síntesis de 8-Hidroxiquinolina

(Allinger et al., 1984, p. 1 098)

H2SO4

220 o

C

NaOH

calor

13

1.3. SÍNTESIS ORGÁNICA DE COMPUESTOS QUINOLÍNICOS POR

MICROONDAS

La química orgánica asistida por microondas tardó muchos años en convertirse en

una herramienta de la investigación química. El primer horno microondas

doméstico salió al mercado en 1955 y las primeras investigaciones de química

orgánica por microondas datan de 1986, año en el que se dieron las publicaciones

de R. Gedye y R. J. Giguere, quienes trabajaron con una serie de reacciones

químicas que se efectuaron en pocos minutos dentro de reactores cerrados, en un

horno microondas doméstico. (Loupy, 2002, p. XIX)

El uso de reactores cerrados para la síntesis por microondas causó problemas,

principalmente explosiones debidas a la sobrepresión generada en su interior. Sin

embargo, en Francia desde 1987 se desarrollaron procesos de síntesis por

microondas en reactores abiertos, así como reacciones en condiciones libres de

solvente, procesos más seguros para prevenir inconvenientes. (Loupy, 2002, p.

XIX)

Las ventajas principales del uso de esta tecnología son el ahorro en tiempo y el

aumento en el rendimiento de las reacciones químicas, con menor producción de

desechos y contaminación, principales objetivos de la Química Verde. (Álvarez,

2006, p. 1; Loupy, 2002, p. XIX)

1.3.1. LAS MICROONDAS

Las microondas son radiaciones electromagnéticas con componentes eléctricos y

magnéticos, tienen frecuencias entre 300 y 300 000 MHz, corresponden a

longitudes de onda entre 1 m y 1 mm y están ubicadas en el espectro

electromagnético entre la radiación infrarroja y las radio frecuencias, como se

muestra en la Figura 1.14. Las microondas en esta región del espectro

electromagnético producen la rotación molecular, que permite el calentamiento por

14

microondas de las sustancias. (Kappe, Stadler y Dallinger, 2012, p. 9, Taylor y

Francis Group, 2012, p. 2)

Figura 1.14. Espectro electromagnético

(Taylor y Francis Group, 2012, p. 2)

1.3.2. CALENTAMIENTO POR MICROONDAS

Esta forma de calentamiento es resultado de la interacción de las sustancias con

las microondas y depende de la capacidad que tienen para transformar en calor la

energía electromagnética, que absorben en este proceso. Los materiales

dieléctricos se calientan debido a que absorben las microondas; mientras que, los

materiales conductores y aislantes no lo hacen, debido a que las reflejan o son

transparentes a las mismas. (Loupy, 2002, p. 4; Kappe et al., 2012, pp. 11-12, 17-

18)

El calentamiento por microondas en las sustancias varía de acuerdo con el

momento dipolar, el ángulo de pérdida o a la presencia de iones. El componente

eléctrico de las microondas permite el calentamiento por dos mecanismos: la

Radiación Radio

Actividad química

Frecuencia (Hz)

Longitud de onda

Escala aproximada

Microondas

Organismo Unicelular

Rayos X y Rayos Gamma

UV Visible Infrarrojo

Ionización molecular Vibraciones Moleculares

Rotaciones Moleculares

Moléculas Átomos Edificios Arboles

Excitación de electrones de la capa

de valencia

Ruptura de enlaces

Palma humana (2,45 GHz 12,25 cm)

15

polarización dipolar y la conducción iónica. (Kappe et al., 2012, p. 11; Lidstrom,

Tierney, Wathey y Westman, 2001, p. 9 227)

El calentamiento, por polarización dipolar, se genera en las sustancias cuyas

moléculas poseen momentos dipolares. Sustancias como el agua, cuyo momento

dipolar es de gran magnitud, se calientan fácilmente; mientras que, sustancias

como el dioxano, cuyo momento dipolar es muy pequeño, no lo hacen; es decir,

que mientras mayor es el momento dipolar de la sustancia mayor es la

temperatura que se obtiene. (Lidstrom, Tierney, Wathey y Westman, 2001, p. 9

227)

En ausencia de un campo eléctrico aplicado, los momentos dipolares se

encuentran orientados en un perfecto equilibrio; en el cual, por cada uno que

apunta en una dirección, existe otro que apunta en la dirección opuesta, como se

muestra en la Figura 1.15 (a). (Loupy, 2002, p. 6)

(a)

(b)

Figura 1.15. Distribución de dipolos antes (a) y después (b) de la aplicación del campo

eléctrico (Ē). (Loupy, 2002, p. 6)

Cuando actúan sobre ellos las microondas, los dipolos rotan y tienden a alinearse

en la dirección del campo eléctrico, hasta alcanzar un nuevo equilibrio, como se

muestra en la Figura 1.15 (b), finalmente, como resultado del reordenamiento de

los dipolos, se pierde energía en forma de calor debido a la fricción molecular y se

produce el calentamiento. (Loupy, 2002, p. 6)

En sustancias con momentos dipolares similares, el ángulo de pérdida propio de

cada una de ellas define los resultados del calentamiento por microondas. La

16

tangente del ángulo de pérdida o factor de pérdida (tan δ = ε’’/ ε’) relaciona las

constantes dieléctricas ε’’ y ε’, que miden la capacidad de convertir la energía

absorbida en calor y de almacenar la energía potencial eléctrica obtenida del

campo eléctrico aplicado. Mientras mayor sea el valor para este factor de pérdida

mayor es el acoplamiento entre las microondas y las sustancias y por ende mayor

la temperatura final resultante. En la Figura 1.16 se muestra la tendencia de ε’ y ε’’

con la frecuencia y el tipo de onda. (Lidstrom, Tierney, Wathey y Westman, 2001,

p. 9 228, Kingston y Jassie, 1988, p. 8)

Figura 1.16. Tendencia de ε’ y ε’’ con la frecuencia y el tipo de onda. (Kingston y Jassie, 1988, p. 8)

El segundo mecanismo de calentamiento se debe a la conducción iónica y se

efectúa si las sustancias poseen iones en solución. Al comparar el calentamiento

por microondas del agua común y del agua destilada se obtiene como resultado

una mayor temperatura en el agua común, por la presencia de iones en solución,

que por influencia del campo eléctrico producido por acción de las microondas

tienden a moverse e incrementar las colisiones para convertir la energía cinética

en calor. (Lidstrom, Tierney, Wathey y Westman, 2001, p. 9 227)

17

1.3.3. LAS MICROONDAS Y EL CALENTAMIENTO CONVENCIONAL

El calentamiento convencional es un método lento e ineficiente de transferencia de

energía, que depende de las corrientes de convección y la conductividad de los

materiales. En una reacción química, el calor se transmite, en un inicio, por las

paredes del recipiente para, finalmente, llegar al disolvente y a los reactivos. Por

esto, la temperatura del recipiente de reacción es mucho mayor que la de la

mezcla reactiva, como se muestra en la Figura 1.17 (a). (Kappe et al., 2012, p. 19;

Aradilla, Oliver y Estrany, 2009, p. 55)

Por el contrario, la radiación de microondas produce un calentamiento interno

eficiente. La energía de las microondas actúa directamente sobre las moléculas

presentes en la mezcla reactiva. Los reactores empleados están diseñados con

materiales transparentes a las microondas, como cuarzo o teflón. La radiación

pasa por las paredes y produce un gradiente de temperatura invertido comparado

con el que produce el calentamiento convencional, como se muestra en la Figura

1.17 (b). Si la cavidad del horno microondas está bien diseñada el calentamiento

es homogéneo. (Kappe et al., 2012, p. 19; Aradilla et al., 2009, p. 55)

Figura 1.17. Mecanismo de calentamiento convencional y por microondas

(Aradilla et al., 2009, p. 56)

(a)

(b)

18

La energía, que suministran las microondas, permite superar la energía de

activación de una reacción y completarla con rapidez. Por medio de este

mecanismo de calentamiento se obtienen rendimientos más altos respecto a los

que se obtienen en los métodos convencionales, debido al aumento del

movimiento y el número de colisiones entre moléculas. (Aradilla et al., 2009, p. 55)

1.3.4. VENTAJAS DE LA RADIACIÓN DE MICROONDAS EN LAS

REACCIONES QUÍMICAS

El uso de la radiación de microondas en las reacciones químicas brinda una serie

de ventajas prácticas, sobre el calentamiento convencional, que se resumen en la

lista a continuación:

Calentamiento selectivo de las sustancias, sean estas solventes, catalizadores

o reactivos. La diferencia entre los momentos dipolares de las moléculas causa

que unas se calienten en mayor magnitud que otras, lo cual logra una reacción

más selectiva y evita la descomposición de los compuestos térmicamente

inestables. (De la Hoz, Díaz-Ortiz y Moreno, 2005, p. 176)

Aumento en la velocidad de reacción como producto del aumento rápido de

temperatura y la cinética de la reacción. Las sustancias polares pueden

sobrecalentarse y superar rápidamente su temperatura de ebullición en

reactores cerrados; mientras que, las sustancias con grandes factores de

pérdida pueden alcanzar fácilmente temperaturas de alrededor de 200 oC.

Estas temperaturas no se podrían lograr en el calentamiento convencional.

(Aradilla et al., 2009, p. 57; Kappe, 2004, p. 6 253)

Aumento en el rendimiento de la reacción. Se reducen las reacciones

secundarias. El campo eléctrico que se produce por la radiación de microondas

influye directamente sobre los compuestos intermediarios polares y en la

estabilización de estados de transición polares para favorecerlos. (De la Hoz,

Díaz-Ortiz y Moreno, 2005, p. 176)

19

Disminución de los desechos. La síntesis por radiación de microondas puede

llevarse a cabo con mayor eficiencia en ausencia de solvente sobre un soporte

sólido. Al utilizar solventes en los procesos de síntesis se obtienen gran

cantidad de desechos. (Aradilla et al., 2009, p. 57)

1.3.5. ESTUDIOS REALIZADOS ACERCA DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA DE

COMPUESTOS QUINOLÍNICOS POR MICROONDAS

La síntesis de derivados quinolínicos con el uso de radiación de microondas no ha

sido estudiada en el Ecuador; sin embargo, a nivel internacional, se han

desarrollado algunas investigaciones que utilizan diferentes mecanismos de

reacción. Se han realizado estudios para la síntesis de tetrahidroquinolinas por vía

de condensación de tres componentes, en un horno microondas doméstico con

variaciones en el tiempo de irradiación y potencia, en un proceso en ausencia de

un solvente orgánico, que produjo incremento en el rendimiento y mayor eficacia

en las reacciones químicas. (Castillo, 2008, p. 1)

Además de las investigaciones relacionadas con la síntesis de compuestos

quinolínicos en ausencia de solventes, se han desarrollado procesos muy

eficientes para la síntesis por microondas de Quinaldina y sus derivados a través

de la reacción de Doebner-Von Miller, en equipos de microondas especializados y

adecuados para este tipo de procesos, con un soporte sólido de alúmina

impregnado con un ácido inorgánico como catalizador de la reacción, los

resultados obtenidos confirman los beneficios del calentamiento por radiación de

microondas sobre el tiempo de reacción y los rendimientos de los compuestos

sintetizados, comparados con los métodos de síntesis convencionales (Javad et al,

2009, pp. 481 - 484).

Song, Cho, Park y Kwon (2002) estudiaron para la 2,4-Difenilquinolina, mediante

la reacción de Friedländer, la influencia de la variación de la concentración del

catalizador, Difenilfosfato, en la síntesis por microondas del compuesto quinolínico.

El estudio se realizó en un microondas doméstico y se demostró que no existía

20

efecto de la variación de difenilfosfato, como catalizador, en el rendimiento de la

reacción; mientras que, en ausencia de este, el rendimiento era muy bajo. (pp. 255

- 256)

Para la síntesis de derivados quinolínicos por la reacción de Friedländer; Muscia,

Bollini, Carnevale, Bruno y Asís (2006) estudiaron la influencia del tiempo de

reacción en un horno microondas doméstico. La investigación se realizó en

presencia de Ácido clorhídrico como catalizador. Como resultado se obtuvieron

tiempos a los cuales las reacciones se completaron entre 1,5 y 12,0 min y se

observó que a mayor tiempo de reacción no existió efecto alguno sobre el

rendimiento de la misma. (pp. 8 811 - 8 812)

1.4. ANÁLISIS POR HPLC

La cromatografía líquida de alta resolución o HPLC mejora la eficacia de la

separación de los compuestos en la columna y en la resolución de los picos

detectados. Esta técnica requiere de una presión elevada que force el paso del

disolvente, portador del soluto, por una columna que contiene partículas muy finas,

de alrededor de 3-10 µm. En la actualidad para incrementar la resolución,

velocidad y sensibilidad en HPLC se han introducido instrumentos que bombean la

fase móvil a presiones del orden de 15 000 o 100 000 psi (Harris, 2001, pp. 608-

609; Skoog, Holler y Nieman, 2001, pp. 785, 786).

1.4.1. COMPONENTES DE UN SISTEMA DE HPLC

1.4.1.1. Sistemas de bombeo

Los sistemas de bombeo de HPLC se construyen de materiales resistentes a la

corrosión; estos sistemas son capaces de producir presiones sobre los 6 000 psi y

generar un flujo sin pulsaciones, con caudales entre 0,1 y 10,0 mL/min. (Skoog et

al., 2001, p. 790)

21

1.4.1.2. Sistemas de inyección de muestra

Los sistemas de inyección para HPLC trabajan normalmente en un rango de 5 a

500 µL. Permiten la reproducibilidad en la inyección de las muestras sin

despresurizar el sistema. (Skoog et al., 2001, pp. 791-792)

1.4.1.3. Detectores

Los detectores usados en HPLC se basan en la medida de propiedades como el

índice de refracción, constante dieléctrica, densidad, absorbancia en el UV o

fluorescencia de la muestra analizada. (Skoog et al, 2001, p. 794)

1.4.1.4. Columnas

Las columnas para HPLC; generalmente, están construidas de acero inoxidable,

con longitudes de 5 a 30 cm y diámetros internos de 1 a 5 mm. En su interior

albergan un relleno de partículas porosas esféricas, con diámetros entre 3 y 10

µm. (Harris, 2001, p. 610; Skoog et al, 2001, pp. 787, 793)

El relleno de las columnas pueden ser sílice, alúmina, resina sintética o resina de

intercambio iónico. La eficacia de una columna es mayor a un menor tamaño de

partícula de relleno, ya que existe mayor área superficial, la cual está en el orden

de centenares de m2/g. (Harris, 2001, p. 610; Skoog et al, 2001, pp. 787, 793)

1.4.2. TIPOS DE HPLC

1.4.2.1. Cromatografía de fase normal

En este tipo de cromatografía la fase estacionaria es polar; mientras que, la fase

móvil tiene polaridad baja o media y puede contener hexano, tolueno, isopropanol,

22

entre otros. En este proceso de separación, los compuestos no polares salen de la

columna en primer lugar; mientras que, los compuestos polares quedan retenidos

por más tiempo. (Harris, 2001, p. 614; Primo, 1995, p. 1 228)

1.4.2.2. Cromatografía en fase reversa

En la cromatografía en fase reversa se utiliza una fase estacionaria o fase fija

sólida no polar y una fase móvil polar, que puede contener agua, metanol,

acetonitrilo, entre otros. Con esta combinación entre fase fija y móvil, se logra lo

opuesto que con la cromatografía en fase normal; es decir, los compuestos no

polares quedan retenidos en la columna; mientras que, los compuestos polares

salen con mayor rapidez. (Harris, 2001, p. 614; Primo, 1995, p. 1 228)

1.4.3. MODOS DE ELUCIÓN EN HPLC

Existen en HPLC dos modos básicos de elución: isocrático y gradiente. En el

primero de ellos la composición de la fase móvil es fija; mientras que, en el modo

gradiente se tiene una mezcla de dos disolventes y la composición de la fase móvil

cambia durante la separación, debido al aumento de uno de ellos, en un gradiente

continuo. (Harris, 2001, p. 614)

23

2. PARTE EXPERIMENTAL

2.1. MATERIALES, REACTIVOS Y EQUIPOS

2.1.1. MATERIALES

Para el desarrollo de la presente investigación se utilizaron los siguientes

materiales:

Celdas de cuarzo para espectrofotometría de 3 mL y camino óptico de 1 cm

Matraces volumétricos de 10, 25, 50, 250 y 500 mL

Puntas plásticas para micropipeta

Reactor de teflón con cierre hermético, SAVILLEX de 60 mL

Vasos de precipitación de 50, 100 y 500 mL

Columna Agilent HPLC-Columns, ZORBAX Eclipse Plus C18 Analytical 4,6 150

mm, 5 µm

Filtros preparativos, Millipore Millex – HV Hydrophilic PVDF, con un tamaño de

poro de 0,45 µm

Viales ámbar con tapa metálica de 2 mL

Papel filtro

Micropipeta, BOECO, rango de operación: 100 µL – 1 000 µL

2.1.2. REACTIVOS

Acetaldehído, 99%, BDH

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, 99%, ALDRICH

Ácido clorhídrico, 37,7%, BDH

Ácido pirúvico, 98%, ALDRICH

Acido sulfúrico, 95,3%, BDH

Agua grado HPLC

Anilina, 98,5%, BDH

24

Benzaldehído, 100%, BDH

Cloruro de cobalto, 100%, ALDRICH

Etanol absoluto, ALDRICH

Glicerina, 98%, BDH

Hidróxido de sodio, 98%, ALDRICH

8-Hidroxiquinolina, 100%, BDH

Metanol grado HPLC, ALDRICH

Nitrobenceno, 95%, BDH

Quinaldina, 95%, ALDRICH

Quinolina, 98%, ALDRICH

Sulfato ferroso, 95%, Judex

2.1.3. EQUIPOS

Balanza analítica, CITIZEN, con una escala de operación mínima de 10 mg y

máxima de 220 g (d = 0,1 mg; e = 1 mg)

Equipo para reflujo, MRC, modelo K_1/6; provisto de 6 balones de 250 mL, 6

cuerpos extractores de 125 mL y 6 refrigerantes modelo Dimroth (espiral

externo y recto central), 3 300 W (10 niveles de potencia), 230 AC y 50 Hz.

Material de vidrio, ILMABOR con uniones esmeriladas

Espectrofotómetro UV-Vis HITACHI, modelo U-1 900

Horno convencional de microondas, PANASONIC. Modelo: NN-ST978S.

Rango de operación: 120 W – 1 200 W (10 niveles), 60 Hz, 120 V y 12,7 A

Equipo de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), AGILENT, código

L1120, con detector UV-Vis y FLD-VWD

2.2. CARACTERIZACIÓN DEL HORNO MICROONDAS

Para la caracterización del horno microondas se utilizaron fragmentos de papel

filtro impregnados con una solución acuosa de 50 g/L de Cloruro de cobalto. Se

cortaron en el laboratorio varios trozos rectangulares de papel filtro del largo

25

correspondiente al diámetro del plato circular giratorio del horno microondas y de

ancho de 14 cm. Se redondearon sus extremos, como se muestra en la Figura 2.1

(a). Se impregnaron los fragmentos de papel filtro con la solución acuosa de

Cloruro de cobalto, de manera homogénea, y se dejaron en reposo por un tiempo

de 2 min.

Los trozos de papel filtro impregnados con la solución, fueron sometidos a la

radiación de microondas el tiempo necesario para que el color del papel cambiara

de rosa a azul, como se puede observar en la Figura 2.1 (b). Este ensayo se

realizó a cada nivel de potencia del horno microondas (Potencias 1 - 10).

(a)

(b)

Figura 2.1. Trozos rectangulares de papel filtro impregnados con solución de cloruro de

cobalto (a) antes de la irradiación por microondas (b) después de la irradiación por microondas

Se construyó la curva tiempo de irradiación en función de la potencia y se

determinó la potencia a la cual se requería el menor tiempo de irradiación, la

misma que fue utilizada en todo el proceso de experimentación.

Se determinaron, además, las zonas de mayor irradiación en el plato giratorio,

para lo cual se cortó un trozo de papel filtro de igual forma y medidas del plato

circular giratorio del horno microondas, como se muestra en la Figura 2.2 (a).

El papel filtro fue impregnado con la solución acuosa de Cloruro de cobalto, de

manera homogénea, y se dejó en reposo por 2 min; luego fue sometido a la

radiación de microondas el tiempo necesario para que el color del papel cambiara

de rosa a azul, como se puede observar en la Figura 2.2 (b).

26

(a)

(b)

Figura 2.2. Trozos circulares de papel filtro impregnados con solución de cloruro de

cobalto (a) antes de la irradiación (b) después de la irradiación

2.3. CARACTERIZACIÓN DE REACTIVOS Y PRODUCTOS POR

ESPECTROFOTOMETRÍA UV-VIS

2.3.1. SELECCIÓN DE LOS COMPUESTOS QUINOLÍNICOS A SINTETIZAR

Se seleccionaron 4 compuestos quinolínicos que se pudieran caracterizar por

espectrofotometría UV-VIS e identificar mediante HPLC: Quinolina, Quinaldina,

Ácido 2-fenilquinolein 4-carboxílico y 8-Hidroxiquinolina.

Para obtener el compuesto quinolínico base, Quinolina, se utilizó la reacción de

síntesis de Skraup entre Anilina, Glicerina y Nitrobenceno, con Ácido sulfúrico

como catalizador. (Morrison y Boyd, 1998, pp. 1 202, 1 203)

La reacción de síntesis que se eligió para la Quinaldina fue la de Doebner-Von

Miller, a partir de Anilina y Acetaldehído, en presencia de Ácido clorhídrico como

catalizador. (Javad et al., 2009, p. 3)

La reacción de síntesis de Doebner se seleccionó para obtener el Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico, mediante la reacción de Anilina, Ácido pirúvico y

Benzaldehído. (Li, 2006, p. 206)

27

Para obtener la 8-Hidroxiquinolina se realizó la hidroxilación heterocíclica de la

quinolina en presencia de Ácido sulfúrico e Hidróxido de sodio. (Allinger et al.,

1984, p. 1 098)

2.3.2. CARACTERIZACIÓN DE REACTIVOS Y PRODUCTOS POR

ESPECTROFOTOMETRÍA UV-VIS

Debido a la presencia de grupos cromóforos, tanto en los reactivos necesarios

para la síntesis como en los compuestos quinolínicos obtenidos como productos,

estas sustancias se caracterizaron por espectrofotometría UV-VIS, y se definieron

las longitudes de onda del análisis por HPLC, para la cuantificación de los

productos sintetizados en cada mezcla reactiva (mezcla de reactivos y productos

que intervienen en la síntesis de cada compuesto quinolínico, medida a lo largo

del proceso de síntesis, desde el tiempo de irradiación cero).

Se prepararon soluciones diluidas en etanol absoluto, tanto de los reactivos como

de los productos de las reacciones de síntesis, en las concentraciones que se

detallan en la Tabla 2.1.

Tabla 2.1. Concentración de las soluciones de reactivos y productos para el análisis espectrofotométrico

Compuesto quinolínico a sintetizar Compuesto Concentración de la solución

[ppm] [µM]

Quinolina

Quinolina 1,71 13,24

Anilina 4,03 43,27

Nitrobenceno 0,60 4,87

Quinaldina Quinaldina 1,61 11,24

Anilina 4,03 43,27

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 1,01 4,05

Benzaldehído 4,18 39,43

Anilina 4,03 43,27

8-Hidroxiquinolina 8-Hidroxiquinolina 4,08 28,11


28

Con cada solución se realizó un barrido en la zona del UV desde 190 a 400 nm, en

un espectrofotómetro, para obtener los espectros de absorbancia en función de la

longitud de onda de cada compuesto. Se superpusieron los espectros de los

reactivos y los productos correspondientes a cada reacción de síntesis y se

seleccionó la longitud de onda para el análisis de las mezclas reactivas por HPLC.

2.4. DETERMINACIÓN DE LA METODOLOGÍA DE SÍNTESIS POR

EL MÉTODO CONVENCIONAL

2.4.1. DETERMINACIÓN DE LAS CONDICIONES DE OPERACIÓN PARA LA

SÍNTESIS POR EL MÉTODO CONVENCIONAL

Para la síntesis convencional, se instaló un sistema de reflujo con calentamiento

directo, como se muestra en la Figura 2.3. Se utilizó etanol absoluto como

solvente. Sobre él se adicionó la mezcla reactiva correspondiente a cada reacción,

en las cantidades que se muestran en la Tabla 2.4.

1. Núcleos de ebullición

2. Balón

3. Brazo para ascenso del vapor

4. Solvente más mezcla reactiva

5. Solvente más mezcla reactiva

6. Entrada del sifón

7. Descarga del sifón

8. Adaptador

9. Refrigerante (condensador)

10. Entrada del agua de refrigeración

11. Salida del agua de refrigeración

12. Camisa de calentamiento

12

Figura 2.3. Sistema de reflujo con calentamiento directo

29

La carga total se homogeneizó y se sometió a calentamiento con reflujo por 60

min. Existen estudios para la síntesis de quinolinas que determinan que para

tiempos de calentamiento mayores no se produce un cambio significativo en el

rendimiento de la reacción. (Prola, Buriol, Frizzo, Caleffi, Marzari, Moreira,

Bonacorso, Zanatta y Martins; 2012; p. 1 666)

2.4.2. DETERMINACIÓN DEL DISEÑO EXPERIMENTAL PARA LA SÍNTESIS

POR EL MÉTODO CONVENCIONAL

Para la síntesis convencional de los compuestos quinolínicos se determinó un

diseño experimental unifactorial, para un tiempo de calentamiento fijo de 60 min.

El factor del diseño experimental para las reacciones que se desarrollaron en

presencia de un catalizador fue la cantidad de catalizador; mientras que para las

reacciones que no requirieron presencia de catalizador, el factor del diseño

experimental fue la relación entre el reactivo limitante y el reactivo en exceso.

Las variables de salida respuesta del experimento para todos los casos, se

establecieron como: la CT y la VC. La CT expresa el porcentaje de la cantidad real

de producto obtenida después del calentamiento respecto a la cantidad teórica de

producto calculada para una conversión del 100 %; mientras que, la VC expresa,

en porcentaje, la relación entre la diferencia de la cantidad de producto obtenida

antes y después del calentamiento y la cantidad teórica de producto calculada

para una conversión del 100 %, las mismas que se establecieron de acuerdo con

las ecuaciones 1 y 2.

[1]

[2]

La Tabla 2.2 muestra los parámetros para el diseño experimental de los

compuestos quinolínicos. Se detalla el número de niveles establecidos para los

30

factores y el número de tratamientos, para cada uno de los cuales se efectuaron 3

réplicas.

Tabla 2.2. Parámetros del diseño experimental para la síntesis por el método convencional de los compuestos quinolínicos a 60 min de tiempo de calentamiento

Producto Factor Número de

Niveles Número de

Tratamientos

Quinolina Porcentaje de catalizador

(Ácido sulfúrico) 3 3

Quinaldina Porcentaje de catalizador

(Ácido clorhídrico) 3 3

Ácido 2-fenilquinoleín

4-carboxílico

Reactivo limitante : Reactivo en exceso

(Anilina : Ácido pirúvico) 2 2

8-Hidroxiquinolina Reactivo limitante : Reactivo en exceso

(Quinolina : Hidróxido de sodio) 2 2

Los valores de los niveles determinados para cada uno de los factores del diseño

experimental, para la síntesis por el método convencional, fueron los mismos que

se establecieron, como se explica en el apartado 2.5, para el diseño experimental

de la síntesis por radiación de microondas. Trabajar con niveles similares para los

factores del diseño experimental permite tener las mismas condiciones y realizar

comparaciones entre estos dos métodos de síntesis.

2.5. DETERMINACIÓN DE LA METODOLOGÍA DE SÍNTESIS POR

RADIACIÓN DE MICROONDAS

2.5.1. DETERMINACIÓN DE LAS CONDICIONES DE OPERACIÓN PARA LA

SÍNTESIS POR RADIACIÓN DE MICROONDAS

Para la síntesis por microondas se trabajó en un horno microondas doméstico

PANASONIC, con una potencia entre 120 y 1 200 W, además de reactores de

teflón, con cierre hermético. Se colocó en los reactores la mezcla reactiva

correspondiente a cada prueba de síntesis, se homogeneizó la mezcla y se cerró

el reactor. Se trabajó sin solventes. El reactor con la mezcla reactiva se sometió a

31

calentamiento por microondas. Se montó el equipo dentro del horno microondas

para la irradiación, como se observa en la Figura 2.4, junto con un vaso de

precipitación de 1 000 mL con 900 mL de agua, a temperatura ambiente, como

medida de seguridad.

1. Vaso de precipitación 2. Agua 3. Mezcla reactiva 4. Reactor de teflón 5. Plato giratorio 6. Interior del horno

microondas

Figura 2.4. Distribución del equipo para la síntesis por microondas de Quinaldina

2.5.2. DETERMINACIÓN DE LA UTILIDAD DEL SOPORTE SÓLIDO

La síntesis por radiación de microondas para compuestos quinolínicos recomienda

el uso de sílice como soporte sólido (Loupy, 2002, p. 271). Para determinar el

efecto del uso de sílice en la reacción de síntesis de Quinolina que es el

compuesto quinolínico base, se prepararon dos reactores con la misma mezcla

reactiva y se añadió únicamente a uno de ellos, sílice en un 10% de la carga total

como soporte sólido.

Las mezclas reactivas para la síntesis de Quinolina a través de la reacción de

síntesis de Skraup (Figura 1.6), se prepararon por combinación de Anilina,

Glicerina, Nitrobenceno y Ácido sulfúrico en las cantidades que se muestran en la

Tabla 2.3. Estas cantidades se calcularon con base en la cantidad de Anilina como

reactivo limitante (Gilman, 1950, p. 464). Finalmente, las mezclas reactivas se

homogeneizaron, se sellaron los reactores y se sometieron a un tiempo de

irradiación de 120 s, para comparar la CT alcanzada en el reactor, con y sin el uso

de un soporte sólido.

1

2

3

4 5

6

32

Tabla 2.3. Mezcla reactiva para la síntesis de Quinolina

No. Reactivo Limitante Reactivos Catalizador

Compuesto [mL] [mol] Compuesto [mL] [mol] Compuesto [mL] [mol]

1 Anilina 2,7 0,0292

Glicerina

Nitrobenceno

8,6

(1:4)

1,8

(2:1)

0,1153

0,0167

Ácido sulfúrico

2,0 (21%)

0,0357

2.5.3. DETERMINACIÓN DE LA MEZCLA REACTIVA PARA LA SÍNTESIS

DE CADA COMPUESTO QUINOLÍNICO

Para establecer la mezcla reactiva para cada proceso de síntesis se determinó, en

todos los casos, la relación entre el reactivo limitante y el reactivo en exceso de

1:4 (Gilman, 1950, p. 464). La Tabla 2.4 muestra las cantidades de los reactivos

para las mezclas en la síntesis de los compuestos quinolínicos.

Tabla 2.4. Composición de la mezcla reactiva para la síntesis de cada compuesto quinolínico

No. Producto Reactivo Limitante Reactivos en exceso Catalizador

Compuesto Compuesto [mL] [mol] Compuesto [mL] [mol] Compuesto

1 Quinolina Anilina 1 0,0108

Glicerina

Nitrobenceno

3,2 (1:4)

0,7 (2:1)

0,0429

0,0065

Ácido sulfúrico

2 Quinaldina Anilina 1 0,0108 Acetaldehído 4,9

(1:4) 0,0860

Ácido clorhídrico

3 Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico

Anilina 1 0,0108

Benzaldehído

Ácido pirúvico

4,4 (1:4)

1,5* (1:1)

3,1* (1:4)

0,0435

0,0212

0,0437

-

4 8-Hidroxiquinolina Quinolina 2 0,0169

Ácido sulfúrico

Hidróxido de sodio

3,7 (1:4)

5,4 [g]

(1:4)

0,0661

0,1336

-

* Se probaron dos niveles de exceso de Ácido pirúvico en la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico.

33

2.5.4. PRUEBAS PRELIMINARES PARA LA DETERMINACIÓN DE LOS

LÍMITES DE OPERACIÓN DE LOS FACTORES DEL DISEÑO

EXPERIMENTAL PARA LA SÍNTESIS POR MICROONDA

Las pruebas preliminares de síntesis por microondas se desarrollaron para

determinar los límites de operación de los factores del diseño experimental. Los

límites máximos se establecieron de acuerdo a las limitaciones de los reactores

utilizados, para evitar la elevada presión en los mismos y que estos se hinchen, o

las muestras se calcinen. Los límites mínimos se establecieron de manera que se

pudiera obtener una conversión detectable de producto.

Para la síntesis de Quinolina y Quinaldina, compuestos 1 y 2 de la Tabla 2.4, que

requieren catalizador, se realizó la primera prueba con un porcentaje de

catalizador constante, con tiempos de irradiación variables y la segunda prueba a

un tiempo de irradiación fijo, con porcentajes de catalizador variables. Se analizó

la CT, se construyeron las curvas de CT, en función del porcentaje de catalizador y

CT en función del tiempo de irradiación. Se fijaron los límites de operación para el

porcentaje de catalizador y para el tiempo de irradiación, definidos como factores

del diseño experimental.

Para la síntesis del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, compuesto 3 de la Tabla

2.4, que no requiere catalizador, se realizó una prueba con una relación entre

Anilina : Ácido pirúvico de 1:4 y tiempos de irradiación variables. Se analizó la CT,

se construyó la curva de CT en función del tiempo de irradiación y se establecieron

los límites de operación para este factor del diseño experimental.

2.5.5. DETERMINACIÓN DEL DISEÑO EXPERIMENTAL PARA LA SÍNTESIS

POR RADIACIÓN DE MICROONDAS

Para la síntesis por radiación de microondas de los compuestos quinolínicos, se

determinó un diseño experimental multifactorial. Para todos los casos se

seleccionó, como primer factor, el tiempo de irradiación; mientras que, el segundo

factor se escogió entre la cantidad de catalizador y la relación reactivo limitante :

34

reactivo en exceso, de acuerdo con el mecanismo de síntesis seleccionado para

cada compuesto quinolínico. Finalmente, al igual que en el diseño experimental

para la síntesis convencional, las variables de salida del experimento, para todos

los casos, se establecieron como la CT y la VC.

La Tabla 2.5 muestra los parámetros del diseño experimental para la síntesis por

microondas de los compuestos quinolínicos. Se presenta el número de niveles de

los factores y el número de tratamientos, para los que se efectuaron 3 réplicas.

Tabla 2.5. Parámetros del diseño experimental para la síntesis por microondas de los compuestos quinolínicos

Producto Factores Número de

Niveles Número de

Tratamientos

Quinolina

Porcentaje de catalizador

(Ácido sulfúrico) 3

9

Tiempo de irradiación 3

Quinaldina


(Ácido clorhídrico) 3

9




(Anilina : Ácido pirúvico) 2

6


8-Hidroxiquinolina


(Quinolina : Hidróxido de sodio) 2

6


2.6. IDENTIFICACIÓN Y CUANTIFICACIÓN POR HPLC DE LOS

PRODUCTOS OBTENIDOS

2.6.1. PREPARACIÓN DE MUESTRAS PARA EL ANÁLISIS POR HPLC

Se tomaron muestras de las mezclas reactivas, antes y después del calentamiento

para cada prueba de síntesis realizada, tanto para el método convencional como

para el método por irradiación de microondas. Se diluyeron las muestras en

35

MeOH, grado HPLC, y se filtraron a un poro de 0,45 μm. Para la preparación de

las muestras obtenidas de la síntesis convencional, se tomó una alícuota de 1 mL

y se diluyó con los factores de dilución indicados en la Tabla 2.6.

Tabla 2.6. Factores de dilución para las muestras sintetizadas por el método convencional

Muestra Factor de dilución

Quinolina 100

Quinaldina 100

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 250

8-Hidroxiquinolina 250

Para las pruebas de síntesis por microondas, se tomó un peso de mezcla reactiva

entre 0,05 y 0,20 g; se efectuó una dilución primaria con MeOH grado HPLC a 25

mL y a partir de ella se realizó una dilución secundaria con el factor de dilución

indicado en la Tabla 2.7.

Tabla 2.7. Factores de dilución secundarios para las muestras sintetizadas por microondas

Muestra Factor de dilución secundaria

Quinolina 10

Quinaldina 50

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 10

8-Hidroxiquinolina 10

Las muestras diluidas y filtradas se colocaron en viales ámbar de 1,8 mL, que se

sellaron y analizaron en el equipo HPLC.

2.6.2. DETERMINACIÓN DE LAS CONDICIONES PARA EL ANÁLISIS POR

HPLC

Las mezclas reactivas para la síntesis de cada compuesto quinolínico, que se

prepararon como se describió en el apartado 2.6.1, se analizaron por HPLC a

diferentes concentraciones de fase móvil. Para las fases móviles se utilizaron

combinaciones como ACN:agua y ACN:MeOH en las proporciones que se

36

muestran en la Tabla 2.8 tal y como se describe en el Anexo I hasta obtener la

separación entre los picos detectados en la muestra.

Tabla 2.8. Combinaciones de fases móviles probadas para el análisis por HPLC de cada compuesto quinolínico

Compuesto quinolínico a sintetizar Fase Móvil

Quinolina

100 % ACN

90 % ACN 10 % MeOH

70 % ACN 30 % MeOH

Quinaldina

60 % ACN 40 % MeOH

50 % ACN 50 % MeOH

90 % ACN 10 % H2O

75 % ACN 25 % H2O

60 % ACN 40 % H2O


70 % ACN 30 % MeOH

60 % ACN 40 % MeOH

50 % ACN 50 % MeOH

8-Hidroxiquinolina

80 % ACN 20 % MeOH

50 % ACN 50 % MeOH

20 % ACN 80 % MeOH

Para el análisis por HPLC se trabajó a una temperatura de columna de 25oC y un

flujo de fase móvil de 1 mL/min en una columna ZORBAX Eclipse Plus C18

Analytical, de 4,6 150 mm y diámetro de partícula dP = 5 μm.

El volumen de inyección de muestra se fijó en 5 μL y la longitud de onda para el

análisis de cada compuesto por HPLC se seleccionó de las pruebas realizadas

como se describió en el apartado 2.3.2.

2.6.3. IDENTIFICACIÓN DE LOS COMPUESTOS PRESENTES EN LA

MEZCLA REACTIVA DE CADA REACCIÓN DE SÍNTESIS

Se prepararon soluciones diluidas de los reactivos y productos puros que

intervienen en las reacciones de síntesis de cada uno de los compuestos

quinolínicos, en las concentraciones que se muestran en la Tabla 2.9. Se

analizaron por HPLC cada una de las soluciones preparadas y se determinó el

37

tiempo de retención para cada compuesto puro, a las condiciones de análisis para

cada mezcla reactiva que se establecieron como resultado de las pruebas

realizadas, como se explicó en el apartado 2.6.2. Una vez determinado el tiempo

de retención para los compuestos puros, se identificó cada uno de los picos

detectados en las mezclas reactivas.

A las mezclas reactivas diluidas se añadieron una a una las soluciones de los

compuestos puros de los reactivos y productos de cada reacción de síntesis. Se

evaluó la variación de los picos de los cromatogramas resultantes después de la

adición de cada solución de compuesto puro realizada.

Finalmente se determinó el tiempo de retención de los reactivos y productos

dentro de la mezcla reactiva.

Tabla 2.9. Concentración de las soluciones de los reactivos y productos correspondientes a cada reacción de síntesis de los compuestos quinolínicos

Compuesto quinolínico a sintetizar Compuesto Concentración de la solución

[ppm] [µM]

Quinolina


Anilina 2,02 21,69



Anilina 10,08 108,24


Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 10,00 40,12


Anilina 10,10 108,45

8-Hidroxiquinolina 8-Hidroxiquinolina 102,00 702,67


2.6.4. CONSTRUCCIÓN DE LAS CURVAS DE CALIBRACIÓN PARA CADA

PRODUCTO Y CUANTIFICACIÓN DE LAS MUESTRAS

Para la construcción de las curvas de calibración de cada compuesto quinolínico

se prepararon varias diluciones en el rango de concentraciones que se presentan

38

en la Tabla 2.10. Se analizó cada una de ellas por HPLC a las condiciones

determinadas para cada mezcla reactiva, que fueron resultado de las pruebas

realizadas como se describió en el apartado 2.6.2.

Tabla 2.10. Rangos de concentración de las soluciones para la construcción de las curvas de calibración

Producto Rango de Concentración

[ppm] [µM]

Quinolina 2,14 – 34,28 16,57 – 265,41

Quinaldina 1,61 – 9,65 11,24 – 67,40

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 2,56 – 20,48 10,27 – 82,16

8-Hidroxiquinolina NA NA

Se construyeron las curvas de calibración correspondientes a cada compuesto

quinolínico y se determinó la relación lineal del área detectada de los picos

presentes en el cromatograma del análisis HPLC a cada concentración de la

dilución analizada de cada compuesto quinolínico.

La cuantificación de la concentración de los productos sintetizados en la mezcla

reactiva se realizó mediante la comparación de las áreas de los picos de los

cromatogramas obtenidos del análisis de las mezclas reactivas, con las áreas de

las curvas de calibración construidas.

2.6.5. METODOLOGÍA PARA EL ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE DATOS

Con ayuda del programa STATGRAPHICS Centurion XVI Versión 16.1.15, se

construyeron las gráficas de interacción entre los factores analizados del diseño

experimental, para cada reacción de síntesis de los compuestos quinolínicos.

Se realizó un análisis de varianza (ANOVA) y se evaluó el efecto individual de los

factores del diseño experimental, el efecto de la interacción entre los factores y el

tratamiento más adecuado de los factores para obtener la mayor conversión de

39

producto, en el proceso de síntesis de los compuestos quinolínicos tanto para la

síntesis por el método convencional como por microondas.

2.7. ANÁLISIS DE COSTOS

2.7.1. ANÁLISIS DE INVERSIÓN

Se desarrolló un análisis de inversión de los activos fijos necesarios para la

ejecución del proyecto tanto por el método de síntesis convencional como por

microondas. Dado que el equipo de laboratorio utilizado en la síntesis

convencional permite la operación con 6 cargas simultáneas en reflujo, se

consideró la operación del mismo número de cargas en el análisis de la inversión

necesaria del equipo para la síntesis en el horno microondas doméstico.

2.7.2. ANÁLISIS DE COSTOS DIRECTOS E INDIRECTOS

Se calculó el número de cargas diarias posibles para cada método de síntesis, se

consideró un tiempo aproximado de preparación de la muestra de 20 min y

tiempos de reacción de 60 min y 2 min tanto en el método convencional como por

radiación de microondas, respectivamente.

Se realizó un análisis de costos mensual para 8 h al día y 20 días al mes. Se

consideraron los costos en la síntesis de cada compuesto quinolínico requeridos

en cada método de síntesis ya sea convencional o por microondas.

Los datos de los costos de los equipos, insumos y reactivos directos e indirectos

que se utilizaron en los cálculos correspondientes se resumen en la Tabla 2.11.

Finalmente, se calculó la cantidad de dinero necesaria para costear el proceso de

producción mensual de cada compuesto y el costo por cada gramo de producto

obtenido.

40

Tabla 2.11. Costos de equipos, insumos y reactivos

No. Ítem Costo Unitario

USD

1 Equipo de extracción Soxhlet, modelo K_1/6 completo 2 561,00

2 Horno Microondas Doméstico 1200 [W], marca Panasonic 256,00

3 Reactor de Teflón con tapa y juego de llaves, marca SAVILLEX 71,04

4 Etanol Absoluto P.A. ACS, marca MERCK, 1L 22,40

5 Electricidad , en Quito D.M., 1 [kW-h] 0,07

6 Agua potable en Quito D.M. con servicios, 1 metro cúbico 0,50

7 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma ALDRICH 107,80

8 Glicerina, 98,0%, 1L, Sigma ALDRICH 115,88

9 Nitrobenceno, 99%, 1L, Sigma ALDRICH 59,80

10 Ácido sulfúrico, 95,3% 1L 30,76

11 Acetaldehído, 99%, 1L, Sigma ALDRICH 205,50

12 Ácido clorhídrico, 37,7% 1L, Sigma ALDRICH 103,40

13 Benzaldehído, 100%, 1L, Merck 37,85

14 Ácido pirúvico, 98,0%, 1 g, Sigma ALDRICH 3,17

(ESPECTROCROM, 2010; Escuela Politécnica Nacional, 2011; Savillex Corporation, 2009; Empresa Eléctrica Quito S.A., 2005; MIDUVI, 2009, p. 8-9)

41

3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

3.1. CARACTERIZACIÓN DEL HORNO MICROONDAS

La Figura 3.1 muestra la curva de tendencia entre el tiempo de irradiación

necesario para el cambio de color del papel impregnado con solución de cloruro

de cobalto y el nivel de potencia seleccionado para cada prueba de irradiación en

el horno microondas.

Figura 3.1. Curva de tendencia entre el tiempo de irradiación para el cambio de color y el

nivel de potencia del horno microondas

Se observó que a potencias altas, fueran necesarios menores tiempos de

irradiación para lograr el cambio de color en el papel. Además, para la potencia 9

se encontró el menor tiempo de irradiación, como se muestra en la Figura 3.1. Se

determinó la potencia 9 como la potencia a la cual el horno microondas doméstico

entrega la máxima energía y se seleccionó como la potencia de trabajo para los

procesos de síntesis por microondas de los cuatro compuestos quinolínicos.

Se determinó como zona de mayor irradiación en el plato giratorio a la banda entre

los radios correspondientes a 8,5 cm y 14,2 cm, además de la zona central

comprendida dentro de un radio de 5,3 cm, como se muestra en la Figura 3.2.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Tie

mp

o d

e Ir

rad

iaci

ón

[s]

Nivel de Potencia

Potencia de Trabajo

42

Figura 3.2. Zonas de mayor irradiación para el plato giratorio del horno microondas

3.2. ESPECTROFOTOMETRÍA UV-VIS DE REACTIVOS Y

PRODUCTOS

Los 4 compuestos quinolínicos y los reactivos utilizados en la síntesis de los

mismos, se caracterizaron por espectrofotometría UV-VIS para determinar la

longitud de onda más adecuada en el análisis de las mezclas reactivas por HPLC.

3.2.1. ESPECTROFOTOMETRÍA DE REACTIVOS Y PRODUCTOS PARA LA

REACCIÓN DE SÍNTESIS DE QUINOLINA

En la Figura 3.3, se observan los espectros superpuestos de los reactivos y

productos de la reacción de síntesis de Quinolina.

La zona de mayor absorbancia de estos compuestos se encuentra entre 190 y 260

nm. La solución de Nitrobenceno presentó la mayor absorbancia a 225 nm, a

43

pesar de tener la menor concentración de las tres soluciones analizadas. La

solución de Anilina presentó dos puntos de mayor absorbancia en esta zona, pero

de menor intensidad, en comparación con el pico que presentó el Nitrobenceno: el

primero a 205 nm y el segundo a 235 nm.

La solución de Quinolina, al igual que la Anilina, presentó dos picos de mayor

absorbancia en esta zona, pero de menor intensidad en comparación con el pico

que presentó el Nitrobenceno: el primero a 205 nm y el segundo a 225 nm.

Figura 3.3. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de Quinolina en

función de la longitud de onda

Puesto que la absorbancia de la solución de Nitrobenceno fue siempre mayor que

la de la solución de Quinolina, se escogió la longitud de onda de 225 nm, para el

análisis por HPLC.

El punto está marcado con rojo, en la Figura 3.3, donde se presentó la mayor

absorbancia de la solución de Quinolina a la más baja absorbancia posible de la

solución de Anilina. Esta longitud de onda permitió cuantificar el producto de la

reacción de síntesis, que para este caso es la Quinolina, dentro de la mezcla

reactiva que se analizó por HLPC.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

2,2

190 210 230 250 270 290 310 330 350

Ab

sorb

anci

a

λ [nm]

4,87 [µM] Nitrobenceno 43,27 [µM] Anilina 13,24 [µM] Quinolina

(225 [nm]; 0,4)

44


REACCIÓN DE SÍNTESIS DE QUINALDINA

La Figura 3.4 muestra los espectros superpuestos de las soluciones de Anilina y

Quinaldina que son el reactivo y el producto para esta reacción de síntesis de este

compuesto quinolínico.

Figura 3.4. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de Quinaldina en

función de la longitud de onda

Para la cuantificación de la Quinaldina, producto de la reacción de síntesis, dentro

de las mezclas reactivas, se seleccionó la longitud de onda de 225 nm para el

análisis por HPLC, como se observa en la Figura 3.4, con un punto resaltado en

rojo.

La Quinaldina y Anilina presentaron absorbancia entre 190 y 260 nm. La solución

de Anilina presentó dos picos de mayor absorbancia en esta zona: el primero a

205 nm y el segundo a 235 nm.

La solución de Quinaldina, al igual que la de Anilina, presentó dos picos de mayor

absorbancia en esta zona: el primero a 205 nm y el segundo a 225 nm.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

190 210 230 250 270 290 310 330 350

Ab

sorb

anci

a

λ [nm]

43,27 [µM] Anilina 11,24 [µM] Quinaldina

(225 [nm]; 0,3)

45


REACCIÓN DE SÍNTESIS DEL ÁCIDO 2-FENILQUINOLEIN 4-

CARBOXÍLICO

En la Figura 3.5 se observan los espectros superpuestos de los reactivos y

productos para la reacción de síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico.

Figura 3.5. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico en función de la longitud de onda

Los reactivos y productos de la reacción de síntesis de ácido 2-fenilquinoleín 4-

carboxílico presentaron como la zona de mayor absorbancia el rango entre los 190

y 275 nm del espectro de absorción.

En esta zona las tres soluciones mostraron dos picos de mayor absorbancia. La

solución de Benzaldehído presentó el primer pico a 205 nm y el segundo a 245

nm, la solución de Anilina presentó el primer pico a 205 nm y el segundo a 235 nm

y la solución de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, al igual que para las otras dos

soluciones, presentó dos picos de mayor absorbancia, pero de baja intensidad en

comparación con los picos de las otras soluciones: el primero se presentó a 205

nm y el segundo a 260 nm.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

190 210 230 250 270 290 310 330 350

Ab

sorb

anci

a

λ [nm]

39,43 [µM] Benzaldehido 4,05 [µM] AFQC 43,27 [µM] Anilina

(260 [nm]; 0,2)

46

La absorbancia de las soluciones de Benzaldehído y Anilina hasta los 250 nm son

más altas que la del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico, por lo que se escogió

como longitud de onda para el análisis y cuantificación de este compuesto

quinolínico por HPLC, 260 nm, que corresponde al punto resaltado en rojo. En

este punto la absorbancia de la solución de ácido es mayor que la de la solución

de Anilina como se observa en la Figura 3.5.


REACCIÓN DE SÍNTESIS DE 8-HIDROXIQUINOLINA

En la Figura 3.6 se observan los espectros de absorción de las soluciones de

Quinolina y 8-Hidroxiquinolina, reactivo y producto para la reacción de síntesis.

Figura 3.6. Espectro de absorción de reactivos y producto para la síntesis de 8-

Hidroxiquinolina en función de la longitud de onda

La absorbancia de la solución de 8-Hidroxiquinolina en el segundo pico fue mayor

que la absorbancia de la Quinolina, por lo que se escogió como longitud de onda

para el análisis por HPLC de este compuesto, 240 nm, que corresponde al punto

resaltado en rojo que se muestra en la Figura 3.6.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

190 210 230 250 270 290 310 330 350 370 390

Ab

sorb

anci

a

λ [nm]

28,11 [µM] 8-Hidroxiquinolina 13,24 [µM] Quinolina

(240 [nm]; 1,2)

47

Las dos soluciones presentaron dos picos de mayor absorbancia en la zona entre

190 y 260 nm del espectro de absorción. La solución de 8-Hidroxiquinolina

presentó el primer pico a 210 nm y el segundo, de mayor absorbancia, a 240 nm.

La solución de Quinolina, al igual que la de 8-Hidroxiquinolina presentó dos picos:

el primero a 205 nm y el segundo a 225 nm, estos picos presentaron menor

intensidad en comparación con los picos de la 8-Hidroxiquinolina.

En la Tabla 3.1, se muestran las longitudes de onda seleccionadas para el análisis

por HPLC de los compuestos quinolínicos a sintetizar.

Tabla 3.1. Longitud de onda seleccionada para el análisis por HPLC de las reacciones de síntesis de los compuestos quinolínicos

No. Compuesto quinolínico a sintetizar λ [nm]

1 Quinolina 225

2 Quinaldina 225

3 Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico 260

4 8-Hidroxiquinolina 240

3.3. ANÁLISIS HPLC DE LOS PRODUCTOS OBTENIDOS

3.3.1. CONDICIONES PARA EL ANÁLISIS POR HPLC

El tipo de HPLC utilizado para el análisis de los compuestos quinolínicos fue la

cromatografía en fase reversa. Se usaron combinaciones de fase móvil polares de

ACN:agua y ACN:MeOH y una fase fija no polar. Los compuestos no polares

quedan retenidos en la columna; mientras que, los compuestos polares salen con

mayor rapidez. (Harris, 2001, p. 614; Primo, 1995, p. 1 228)

Las condiciones de análisis por HPLC se determinaron después de probar las

combinaciones de fase móvil entre ACN:agua y ACN:MeOH, que se detallaron en

la Tabla 2.8 del apartado 2.6.2, hasta lograr la separación de los picos presentes

en las mezclas reactivas correspondientes a la síntesis de cada compuesto, como

se describe en el ANEXO I.

48

En la Tabla 3.2, se muestran los resultados de las proporciones de fase móvil

determinadas para cada mezcla reactiva de la síntesis de los compuestos

quinolínicos, después de las pruebas realizadas, a las condiciones de análisis por

HPLC, definidas en el apartado 2.6.2.

Tabla 3.2. Condiciones de análisis de las mezclas reactivas de cada compuesto quinolínico por HPLC

Producto Columna [nm] Flujo

[mL/min] Inyección

[μL]

Temperatura de Columna

[°C] Fase Móvil

Quinolina

ZORBAX Eclipse Plus

C18 Analytical

dP = 5 [μm]

4,6 150 [mm]

225

1,0 5 25

ACN : MeOH

(70:30)

Quinaldina

225 ACN : agua

(60:40)

Ácido 2-fenilquinoleín 4-

carboxílico 260

ACN : MeOH

(50:50)

8-Hidroxiquinolina 240 NA*

*NA: No aplica

Para la síntesis de 8-Hidroxiquinolina no se logró la separación de los picos

presentes en la mezcla reactiva, se detectó únicamente un solo pico como lo

muestran los cromatogramas en el ANEXO I.

En el análisis por HPLC, de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinolina, no se

lograron separar los picos de Nitrobenceno y de este compuesto presentes en la

muestra, como se observa en los cromatogramas del ANEXO II. Por lo cual se

resolvió no añadir Nitrobenceno a la mezcla reactiva para evitar interferencias en

la cuantificación de este compuesto quinolínico.

El mecanismo descrito en la Figura 1.7 del numeral 1.2.1 muestra que el

Nitrobenceno actúa, al final de la reacción de síntesis de Quinolina como un

agente de deshidrogenación de la 1,2 dihidroquinolina que es un compuesto muy

similar a la Quinolina, que presentó el mismo tiempo de retención que la Quinolina

en el análisis por HLPC lo que permitió la cuantificación de este compuesto

quinolínico.

49

3.3.2. IDENTIFICACIÓN DE LOS COMPUESTOS PRESENTES EN LA

MEZCLA REACTIVA DE CADA REACCIÓN DE SÍNTESIS

Se identificaron los picos detectados en las mezclas reactivas de la síntesis de

cada compuesto quinolínico, de acuerdo con los tiempos de retención que

presentaban los reactivos y productos después en el análisis por HPLC. La Tabla

3.3 muestra los tiempos de retención determinados para los compuestos puros y

en la mezcla reactiva, después de las pruebas realizadas, como se describe en el

apartado 2.6.3. El detalle de las pruebas se presenta en el ANEXO II.

Tabla 3.3. Tiempos de retención para cada uno de los reactivos y productos que intervienen en las reacciones de síntesis de los compuestos quinolínicos

Compuesto quinolínico a sintetizar

Compuesto Tiempo de retención

[min]

Tiempo de retención en la mezcla reactiva

[min]

Quinolina

Quinolina 1,78 1,77

Anilina 1,55 1,56



Anilina 2,18 2,19



1,12 1,12


Anilina 1,58 1,58

En la Tabla 3.3 se observa que los tiempos de retención determinados para los

compuestos puros y en la mezcla reactiva no presentaron variación, a excepción

de la Quinaldina que cuando se analizó pura presentó un tiempo de retención de

2,84 min y cuando fue parte de la mezcla reactiva de 3,59 min.

3.3.3. CURVAS DE CALIBRACIÓN DE LOS PRODUCTOS

Una vez definido el tiempo de retención de los compuestos en el análisis HPLC, se

construyeron las curvas de calibración para los compuestos quinolínicos, como se

detalló en el apartado 2.6.4. En las Figura 3.7, Figura 3.8 y Figura 3.9 se muestran

50

las curvas de calibración, para los compuestos quinolínicos producidos. La

tendencia entre la concentración del compuesto analizado por HPLC y el área

determinada para los picos de los cromatogramas es lineal. La ecuación de la

recta y el coeficiente de dispersión (R2) se muestran en cada una de ellas.

Figura 3.7. Curva de calibración en HPLC para Quinolina

(70% ACN 30% MeOH y λ=225 nm)

Figura 3.8. Curva de calibración en HPLC para Quinaldina

(60% ACN 40% agua y λ=225)

A = 1,6E+11C + 6,3E+5R² = 0,999

0,0E+0

5,0E+6

1,0E+7

1,5E+7

2,0E+7

2,5E+7

3,0E+7

3,5E+7

4,0E+7

4,5E+7

5,0E+7

0,0E+0 5,0E-5 1,0E-4 1,5E-4 2,0E-4 2,5E-4 3,0E-4

Áre

a

Concentración [M]

A = 1,6E+11C - 7,0E+4R² = 0,999

-2,0E+6

0,0E+0

2,0E+6

4,0E+6

6,0E+6

8,0E+6

1,0E+7

1,2E+7

0,0E+0 1,0E-5 2,0E-5 3,0E-5 4,0E-5 5,0E-5 6,0E-5 7,0E-5 8,0E-5

Áre

a

Concentración [M]

51

Figura 3.9. Curva de calibración en HPLC para Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

(50% ACN 50% MeOH y λ=260)

3.4. RESULTADOS DE LA SÍNTESIS POR RADIACIÓN DE

MICROONDAS

La CT de los compuestos quinolínicos para las pruebas de síntesis, se calculó con

base en las curvas de calibración presentadas en el apartado 3.3.3.

3.4.1. UTILIDAD DEL SOPORTE SÓLIDO

El efecto de la sílice como soporte sólido en la reacción de síntesis de Quinolina,

se evaluó, de acuerdo con la CT obtenida, después de las pruebas realizadas,

como se describió en el apartado 2.5.2.

En la síntesis de Quinolina para el reactor sin sílice la CT fue de 4,00 %; mientras

que, en el reactor con sílice la CT fue de 3,83 %, se observó que para cargas

reactivas iguales en la síntesis por microondas de Quinolina, sometidas a un

mismo tiempo de irradiación, el suprimir el uso de sílice como soporte sólido, no

A = 1,0E+6C + 1,2E+5R² = 0,999

0,0E+0

5,0E+6

1,0E+7

1,5E+7

2,0E+7

2,5E+7

0,0E+0 1,0E-5 2,0E-5 3,0E-5 4,0E-5 5,0E-5 6,0E-5 7,0E-5 8,0E-5 9,0E-5

Áre

a

Concentración [M]

52

causó variaciones en la CT obtenida, por lo que se no se usó sílice como soporte

sólido en las reacciones de síntesis por microondas ensayadas.

3.4.2. PRUEBAS PRELIMINARES Y LÍMITES DE OPERACIÓN PARA LOS

FACTORES DEL DISEÑO EXPERIMENTAL

En las pruebas preliminares, descritas en el apartado 2.5.4, se observó que existe

un límite máximo de operación para cada factor, debido a las limitaciones del

equipo, puesto que los reactores se hinchan a causa del aumento de vapores a lo

largo de la síntesis. Además del límite máximo, se estableció un límite mínimo de

operación, que permita obtener una conversión detectable de producto.

En la Tabla 3.4 se presentan los resultados de las pruebas preliminares de síntesis

para Quinolina, realizadas a un porcentaje de catalizador constante de 25% y

tiempos de irradiación variables entre 0 y 50 s. La curva de CT en función del

tiempo de irradiación se muestra en la Figura 3.10.

En la Figura 3.10, se observa que a un porcentaje de Ácido sulfúrico de 25 %, a

mayor tiempo de irradiación se obtiene una mayor CT de Quinolina. El tiempo de

irradiación máximo fue de 50 s, mientras que, el tiempo de irradiación mínimo para

iniciar la conversión de Quinolina fue de 30 s, por lo que se decidió realizar la

segunda prueba a niveles inferiores de catalizador y a un tiempo máximo de

irradiación de 50 s. No se trabajó con tiempos mayores de irradiación porque los

vapores producidos durante la reacción hinchaban el reactor.

Tabla 3.4. CT de Quinolina a tiempos de irradiación variable y porcentaje de catalizador de 25 %

Tiempo de Irradiación

[s] CT %

0 0,00

15 0,00

30 0,31

45 11,05

50 28,69

53

Figura 3.10. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de Quinolina por

microondas a un porcentaje de catalizador de 25 %

En la Tabla 3.5, se presentan los resultados de la segunda prueba realizada a un

tiempo de irradiación constante de 50 s y porcentajes de catalizador variables de 0

a 25 %.

La curva de CT en función del porcentaje de catalizador, construida con base en

los resultados se muestra en la Figura 3.11.

Los resultados de la segunda prueba indican que a porcentajes inferiores de

catalizador disminuye la conversión de producto. Se obtuvo la conversión

significativa de producto entre un porcentaje de catalizador mínimo y máximo de

15% y 25%, respectivamente.

Tabla 3.5. CT de Quinolina a porcentajes de catalizador variable y tiempo de irradiación de 50 s

Catalizador

%

CT

%

0 0,00

15 2,14

20 6,36

25 32,43

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

0 10 20 30 40 50 60

Co

nv

ersi

ón

To

tal [

%]

Tiempo [s]

54

Figura 3.11. CT en función del porcentaje de catalizador para la síntesis de Quinolina por

microondas a un tiempo de irradiación de 50 s

Las Tabla 3.6 y Tabla 3.7 presentan los resultados de las pruebas de síntesis para

Quinaldina. Las curvas de CT, en función del tiempo de irradiación, y CT, en

función del porcentaje de catalizador, se muestran en las Figura 3.12 y Figura

3.13.

Tabla 3.6. CT de Quinaldina a tiempos de irradiación variable y porcentaje de catalizador constante de 4 %


[s]

CT

%

0 1,9

30 10,5

60 18,7

90 27,9

En la Figura 3.12 se observa que, a un porcentaje de catalizador constante de 4

%, la CT de Quinaldina tuvo una relación lineal con el tiempo de irradiación. Se

estableció un tiempo de irradiación máximo de 90 s y uno mínimo de 30 s. Puesto

que en el desarrollo de esta reacción se presentaron vapores que hincharon el

reactor, se resolvió hacer la segunda prueba con porcentajes de catalizador

variable, a un tiempo de irradiación de 30 s. Se trabajó hasta un porcentaje de

catalizador de 8 %, pero se obtuvo gran cantidad de vapores, por lo que se fijó un

porcentaje máximo de catalizador de 6 % y uno mínimo 2 %.

0

5

10

15

20

25

30

35

0 5 10 15 20 25 30

Co

nv

ersi

ón

To

tal [

%]

Catalizador [%]

55

Figura 3.12. CT en función del tiempo de irradiación para la síntesis de Quinaldina por

microondas a un porcentaje de catalizador de 4%

Tabla 3.7. CT de Quinaldina a porcentajes de catalizador variable y tiempo de irradiación de 30 s

Catalizador

%

CT

%

2 8,8

6 21,4

8 25,8

Figura 3.13. CT en función del porcentaje de catalizador para la síntesis de Quinaldina por

microondas a un tiempo de irradiación de 30 s

CT = 0,2878t + 1,7988R² = 0,9995

0

5

10

15

20

25

30

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Co

nv

ersi

ón

To

tal [

%]

Tiempo de irradiación [s]

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Co

nv

ersi

ón

To

tal [

%]

Catalizador [%]

56

En la Tabla 3.8, se presentan los resultados de las pruebas preliminares de

síntesis para el Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico. La curva de CT en función del

tiempo de irradiación se muestra en la Figura 3.14.

Tabla 3.8. CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico a tiempos de irradiación variable y la relación Anilina : Ácido pirúvico de (1:4)

Tiempo de irradiación

[s]

CT

%

0 14,14

30 24,62

60 25,05

90 27,57

En la Figura 3.14 se observa, que con una relación Anilina : Ácido pirúvico de 1:4,

a mayor tiempo de irradiación se obtuvo mayor CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-

carboxílico. Se escogió como tiempo de irradiación máximo 90 s y como tiempo de

irradiación mínimo 30 s para evaluar el efecto del Ácido pirúvico en exceso.

Figura 3.14. CT en función del tiempo de irradiación en la síntesis de Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico por microondas a una relación Anilina:Ácido pirúvico de (1:4)

Se estableció como límite máximo, la relación Anilina : Ácido pirúvico de 1:4 y

como límite mínimo la relación 1:2, para las reacciones de síntesis de Quinolina y

Quinaldina.

0

5

10

15

20

25

30

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Co

nv

ersi

ón

To

tal [

%]

Tiempo [s]

57

La Tabla 3.9 resume los límites de operación para los factores del diseño

experimental establecido para la síntesis por microondas de cada compuesto

quinolínico.

Tabla 3.9. Límites de operación para los factores del diseño experimental de la síntesis por microondas de los compuestos quinolínicos

Producto Factor Límites

Mínimo Máximo

Quinolina


[s] 30 50


% 15 25

Quinaldina


[s] 30 90


% 2 6



[s] 30 90

Reactivo Limitante : Reactivo en exceso

Anilina : Ácido pirúvico 1:2 1:4

3.4.3. DISEÑO EXPERIMENTAL PARA LA SÍNTESIS POR RADIACIÓN DE

MICROONDAS

Con base en los resultados de las pruebas preliminares para los límites máximos y

mínimos de los factores del diseño experimental de la síntesis por microondas

detallados en el numeral 3.4.2, se establecieron los niveles para el diseño

experimental multifactorial de la síntesis por microondas de los compuestos

quinolínicos, valores que se presentan en la Tabla 3.10.

Se efectuaron 3 réplicas para cada tratamiento a las mismas condiciones, tanto

para el tiempo de irradiación como para el porcentaje de catalizador o la relación

reactivo limitante : exceso de reactivo, de acuerdo con el diseño experimental

determinado para la síntesis por microondas de cada uno de los compuestos

quinolínicos.

58

Tabla 3.10. Niveles del diseño experimental para la síntesis por microondas de los compuestos quinolínicos

Producto Factores Límites

Niveles Mínimo Máximo

Quinolina

Tiempo de irradiación 30 50

30 s

40 s

50 s



15 %

20 %

25 %

Quinaldina


30 s

60 s

90 s



2 %

4 %

6 %



30 s

60 s

90 s


(Anilina : Ácido pirúvico) 1:2 1:4

1:2

1:4

3.5. SÍNTESIS POR EL MÉTODO CONVENCIONAL

Para la síntesis convencional de los compuestos quinolínicos, se establecieron los

mismos niveles que para el diseño experimental de la síntesis por microondas; es

por esto que los valores para los niveles del diseño experimental unifactorial

seleccionado para la síntesis convencional se basaron en los límites de operación

determinados en las pruebas preliminares realizadas para la síntesis por

microondas de los compuestos quinolínicos, las mismas que se describieron en el

numeral 3.4.2.

La Tabla 3.11 muestra los valores para los niveles del diseño unifactorial

establecido para la síntesis por el método convencional.

59

Tabla 3.11. Niveles para el diseño experimental de la síntesis por el método convencional de los compuestos quinolínicos, durante 60 min

Producto Factor Límites

Niveles Mínimo Máximo

Quinolina Porcentaje de Catalizador


15%

20%

25%

Quinaldina Porcentaje de Catalizador


2%

4%

6%


Reactivo Limitante : Reactivo en Exceso

(Anilina : Ácido pirúvico) 1:2 1:4

1:2

1:4

Para cada tratamiento se efectuaron 3 réplicas a las mismas condiciones para un

tiempo de calentamiento de 60 min y cada uno de los niveles determinados para el

porcentaje de catalizador o la relación entre el reactivo limitante y el reactivo en

exceso, de acuerdo con el diseño experimental para la síntesis por el método

convencional de cada compuesto quinolínico.

3.6. RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE SÍNTESIS DE LOS

COMPUESTOS QUINOLÍNICOS

Con base en las curvas de calibración construidas mediante el análisis HPLC para

los productos, como se detalló en el apartado 3.3.3, se cuantificó la CT y la VC de

las mezclas reactivas sometidas a la síntesis por el método convencional y por

microondas. Los resultados que se presentan a continuación, incluyen el valor de

la desviación estándar, el coeficiente de error y el análisis estadístico de datos,

calculado con base en los datos para las 3 réplicas, de cada tratamiento, que se

detallan en el ANEXO III.

El coeficiente de error (ε) permite comparar el grado de variación entre los datos

obtenidos para las réplicas de cada tratamiento y se calcula como el porcentaje de

la desviación estándar respecto a la media (desviación estándar × 100 % /

promedio). (Guisande, 2006, p. 25)

60

3.6.1. SÍNTESIS DE QUINOLINA

El análisis de las mezclas reactivas de la síntesis de Quinolina, por el método

convencional, dio como resultado que no existió conversión después del tiempo de

calentamiento; por lo que no se presentaron datos para las variables CT y VC.

Esto puede ser resultado de que las pruebas de síntesis convencional se

trabajaron en presencia de etanol como solvente, lo que determina que sea un

método menos eficiente frente a la síntesis por radiación de microondas.

Otro factor que influye en la CT de las reacciones de síntesis es la temperatura, en

la síntesis por radiación de microondas se alcanza fácilmente temperaturas de

alrededor de 200 oC, temperatura que no se podrían lograr en el calentamiento

convencional. (Aradilla et al., 2009, p. 57; Kappe, 2004, p. 6 253)

Los resultados de la síntesis por microondas de Quinolina, se muestran en la

Tabla 3.12 para las variables CT y VC para cada uno de los tratamientos del

diseño experimental multifactorial establecido.

Tabla 3.12. CT y VC para la síntesis por microondas de Quinolina

Variables

Factores CT

%

VC

%

Porcentaje de

Tiempo de Catalizador

irradiación %

[s]

15 20 25 15 20 25

30 ND ND 1,10 ± 0,20

ε = 18% ND ND

1,10 ± 0,20

ε = 18%

40 ND 3,46 ± 0,87

ε = 25%

12,79 ± 1,77

ε = 14%

0,00 ± 0,00

ε = 0%

3,46 ± 0,87

ε = 25%

12,79 ± 1,77

ε = 14%

50 2,79 ± 0,84

ε = 30%

23,83 ± 1,29

ε = 5%

30,47 ± 1,55

ε = 5%

2,79 ± 0,84

ε = 30%

23,83 ± 1,29

ε = 5%

30,47 ± 1,55

ε = 5%

*ND: No detectable

Los valores para VC y CT de Quinolina son iguales para el método de síntesis por

microondas debido a que no existe conversión inicial de Quinolina como se explica

en el ANEXO III.

61

En la Tabla 3.13 se muestran los resultados del ANOVA para la CT de la síntesis

por microondas de Quinolina; la contribución de cada factor y el efecto de la

interacción de los dos factores se midió de acuerdo con el valor para la Razón-F

que se calculó, el ANOVA considera que a mayor magnitud para el valor de la

Razón-F existe mayor contribución del factor analizado ya que este mide la

variabilidad total del factor.

Se determinó que en la síntesis por microondas de Quinolina, el efecto del tiempo

de irradiación fue mayor que el efecto del porcentaje de catalizador, mientras que,

el efecto de la interacción de los dos factores fue significativo, pero con menor

incidencia sobre la síntesis ya que el valor para la Razón-F calculado para la

interacción de los factores presentó el menor valor. Los valores-P prueban la

significancia estadística de cada uno de los factores. Puesto que los 3 valores-P

son menores que 0,05, el tiempo de irradiación y el porcentaje de catalizador

tienen un efecto estadísticamente significativo sobre la CT de Quinolina en la

síntesis por microondas con un 95,0 % de nivel de confianza.

En la Figura 3.15 se presenta el gráfico de interacción entre el tiempo de

irradiación y el porcentaje de catalizador para la CT en la síntesis por microondas

de Quinolina. Se observa que el tratamiento más adecuado para la síntesis por

microondas se dio a un tiempo de irradiación de 50 s y con un porcentaje de

catalizador del 25 % debido a que se obtiene la CT mayor de Quinolina.

Figura 3.15. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y porcentaje de

catalizador para la CT en la síntesis por microondas de Quinolina


-1

9

19

29

39

Co

nve

rsió

n T

ota

l

30 40 50

Porcentaje de Catalizador152025

Porcentaje de Catalizador

%

[s]

62

Tabla 3.13. Análisis de varianza para la CT en la síntesis por microondas de Quinolina

Fuente Suma de

Cuadrados Gl

Cuadrado Medio

Razón-F Valor-P

EFECTOS PRINCIPALES

A:Tiempo de Irradiación 1 677,59 2 838,80 862,38 0,00

B:Porcentaje de Catalizador 873,54 2 436,77 449,05 0,00

INTERACCIONES

AB 645,04 4 161,26 165,79 0,00

RESIDUOS 17,51 18 0,97

TOTAL (CORREGIDO) 3 213,69 26

Para la VC en la síntesis por microondas de Quinolina, se muestran en la Tabla

3.14 los resultados del ANOVA; de acuerdo con el valor para la Razón-F, se

determinó que el efecto del tiempo de irradiación fue mayor con respecto al efecto

del porcentaje de catalizador sobre esta variable. El efecto de la interacción de los

factores en la VC fue significativo pero no tuvo la misma incidencia que el efecto

independiente de cada factor.

Además dentro del nivel de confianza del 95,0 % se determinó que los efectos de

cada factor, así como la interacción de los mismos, son estadísticamente

significativos sobre la VC de Quinolina en la síntesis por microondas.

Algunos estudios han demostrado que no existe efecto de la variación del

porcentaje de catalizador, en el rendimiento de la reacción para la síntesis de

compuestos quinolínicos, sin embargo para el caso de la Quinolina del presente

estudio se tiene que existe un efecto estadísticamente significatico del porcentaje

de catalizador en la síntesis. (Song, Cho, Park y Kwon, 2002, pp. 255-256)

En el gráfico de interacción entre el tiempo de irradiación y el porcentaje de

catalizador que se presenta en la Figura 3.16 se puede observar que, el mayor

valor para la VC de Quinolina a un tiempo de irradiación de 50 s y un porcentaje

de catalizador del 25 % por lo que se determinó esta combinación de factores

como la más adecuada para este proceso ya que se obtiene la mayor VC.

63

Figura 3.16. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y porcentaje de catalizador para VC en la síntesis por microondas de Quinolina

Tabla 3.14. Análisis de varianza para la VC en la síntesis por microondas de Quinolina

Fuente Suma de

Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F Valor-P

EFECTOS PRINCIPALES

A:Tiempo de Irradiación 1 677,59 2 838,80 862,38 0,00

B:Porcentaje de Catalizador

873,54 2 436,77 449,05 0,00

INTERACCIONES

AB 645,04 4 161,26 165,79 0,00

RESIDUOS 17,51 18 0,97

TOTAL (CORREGIDO)

3 213,69 26

3.6.2. SÍNTESIS DE QUINALDINA

En la Tabla 3.15 se presentan los valores calculados para las variables CT y VC

de las pruebas para el diseño unifactorial establecido en la síntesis por el método

convencional de Quinaldina a un tiempo de calentamiento de 60 min.

Los resultados de las pruebas de síntesis por microondas para la Quinaldina se

resumen en la Tabla 3.16 donde se muestran los valores calculados para las

variables CT y VC para los tratamientos del diseño experimental multifactorial

correspondiente.


-1

9

19

29

39

Var

iaci

ón

de

la C

on

vers

ión

30 40 50



%

[s]

64

Tabla 3.15. CT y VC para la síntesis por el método convencional de Quinaldina para un tiempo de calentamiento de 60 min

Factor Variables


%

CT

%

VC

%

2 6,70 ± 0,55

ε = 8%

4,80 ± 0,55

ε = 11%

4 9,45 ± 0,54

ε = 6%

8,14 ± 0,54

ε = 7%

6 12,84 ± 2,26

ε = 18%

11,41 ± 2,26

ε = 20%

Tabla 3.16. CT y VC para la síntesis por microondas de Quinaldina

Factores CT

%

VC

%

Porcentaje de

Tiempo de Catalizador

irradiación %

[s]

2 4 6 2 4 6

30 1,04 ± 0,01

ε = 1%

9,71 ± 0,66

ε = 7%

9,81 ± 0,38

ε = 4%

0,67 ± 0,01

ε = 2%

6,16 ± 0,66

ε = 11%

8,19 ± 0,38

ε = 5%

60 7,38 ± 1,75

ε = 24%

20,18 ± 1,59

ε = 8%

16,16 ± 0,32

ε = 2%

7,00 ± 1,75

ε = 25%

16,63 ± 1,59

ε = 10%

14,53 ± 0,32

ε = 2%

90 9,88 ± 1,49

ε = 15%

19,12 ± 1,21

ε = 6%

15,52 ± 2,44

ε = 16%

9,50 ± 1,49

ε = 16%

15,57 ± 1,21

ε = 8%

13,90 ± 2,44

ε = 18%

Al comparar los resultados para las variables CT y VC para cada tratamiento a un

mismo porcentaje de catalizador, para la síntesis por el método convencional de la

Tabla 3.15 como para la síntesis por microondas de la Tabla 3.16, se observa que

los valores de las variables en la síntesis por microondas son mayores.

El análisis estadístico de los datos del diseño experimental unifactorial de la

síntesis por el método convencional de Quinaldina se efectuó a un 95,0 % de nivel

de confianza. Se determinó que el factor cantidad de catalizador tiene un efecto

estadísticamente significativo debido a que el valor-P que se calculó fue menor a

0,05 como se muestra en la Tabla 3.17.

Del análisis del gráfico entre CT y VC que se presenta en la Figura 3.17 se

determinó que el tratamiento más adecuado para la síntesis por el método

65

convencional se alcanzó a un porcentaje de catalizador del 6 % debido a que se

obtuvo el mayor valor para CT y VC de Quinaldina.

Figura 3.17. Gráfico de Interacción entre CT y VC para el Porcentaje de Catalizador en la

síntesis por el método convencional de Quinaldina

Tabla 3.17. Análisis de varianza para CT y VC en la síntesis por el método convencional de Quinaldina

Fuente Suma de

Cuadrados Gl

Cuadrado Medio

Razón-F Valor-P

EFECTOS PRINCIPALES


56,63 2 28,32 14,92 0,0047

Intra grupos 11,39 6 1,89

Total (Corr.) 68,02 8

Para la síntesis por microondas de Quinaldina el análisis estadístico determinó que

el efecto de los dos factores, porcentaje de catalizador y tiempo de irradiación, así

como el efecto de la interacción de los mismos fue significativo, sin embargo el

efecto del porcentaje de catalizador fue mayor que el efecto del tiempo de

irradiación como se puede observar al comparar los resultados presentados en la

Tabla 3.18 del ANOVA para la Razón-F y los valores-P, que miden la contribución

y la significancia estadística de cada uno de los factores respectivamente a un

95,0% de nivel de confianza.


4,7

6,7

8,7

10,7

12,7

14,7

Co

nvers

ión

2 4 6

VariablesConversión Total %Var. Conversión %

%

%

66

Se estableció el tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas a un

tiempo de irradiación de 60 s y un porcentaje de catalizador del 4 % debido a que

se obtuvo el mayor valor para la Conversión de Quinaldina. La Figura 3.18

presenta el gráfico de interacción entre el tiempo de irradiación y el porcentaje de

catalizador para la CT donde, se puede observar el comportamiento de esta

variable para cada uno de los tratamientos del diseño experimental multifactorial.

Para la síntesis de Quinaldina por microondas los estudios demuestran que se han

logrado desarrollar procesos muy eficientes a través del mecanismo de Doebner-

Von Miller en equipos de microondas especializados para este tipo de procesos,

obteniéndose una CT del 88 % para un tiempo de irradiación de 7 min (Javad et al,

2009, pp. 481 - 484).

Estos valores se pueden comparar con los resultados obtenidos en esta

investigación para la síntesis por microondas de Quinaldina, los cuales arrojan que

en un horno microondas convencional para un tiempo de calentamiento de 60 s y

un porcentaje de catalizador del 4 % se obtiene una CT del 20,18 %. Como se

observa la CT obtenida en esta investigación es menor a la CT obtenida en los

estudios presentados por Javad debido a que el tiempo de irradiación es menor,

ya que el uso de un horno microondas doméstico limita las condiciones operativas

para la síntesis por microondas debido a que por seguridad se requiere trabajar a

tiempos cortos de irradiación.

Figura 3.18. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y porcentaje de

catalizador para CT en la síntesis por microondas de Quinaldina


0

4

8

12

16

20

24

Co

nve

rsió

n T

ota

l

30 60 90



%

[s]

67

Tabla 3.18. Análisis de varianza para CT en la síntesis por microondas de Quinaldina

Fuente Suma de

Cuadrados Gl

Cuadrado Medio

Razón-F Valor-P

EFECTOS PRINCIPALES

A:Tiempo de Irradiación 370,43 2 185,22 104,58 0,00


INTERACCIONES

AB 26,85 4 6,71 3,79 0,02

RESIDUOS 31,88 18 1,77

TOTAL (CORREGIDO) 941,52 26

Para el caso de la variable VC, la Tabla 3.19 muestra los resultados de la Razón-F

y valores-P del ANOVA para la síntesis por microondas de Quinaldina, con base

en los cuales se determinó que el efecto del tiempo de irradiación es mayor que el

efecto del porcentaje de catalizador y que la interacción de los dos factores es

significativa, pero causa un efecto menor en comparación con el efecto individual

de cada factor.


irradiación y el porcentaje de catalizador para la VC en la síntesis por microondas

de Quinaldina. Se observa que el tratamiento más adecuado para la síntesis por

microondas se logra a un tiempo de irradiación de 60 s y un porcentaje de

catalizador del 4 % ya que se obtuvo el mayor valor para VC de Quinaldina.

Figura 3.19. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y el porcentaje de

catalizador para VC en la síntesis en microondas de Quinaldina

Gráfico de Interacciones


0

3

6

9

12

15

18

Var

iaci

ón

de

la C

on

vers

ión

30 60 90



%

[s]

68

Tabla 3.19. Análisis de varianza para VC en la síntesis por microondas de Quinaldina

Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F Valor-P

EFECTOS PRINCIPALES



INTERACCIONES

AB 26,82 4 6,70 3,78 0,02

RESIDUOS 31,96 18 1,78


Se compararon los resultados de las Tabla 3.18 y Tabla 3.19 del ANOVA para la

CT y la VC, para evaluar la influencia de la conversión inicial de Quinaldina sobre

los efectos de cada factor y se determinó que sobre la CT, el mayor efecto

presentó el porcentaje de catalizador mientras que para la VC lo hace el tiempo de

irradiación, de los resultados se determina que el porcentaje de catalizador influye

directamente sobre la conversión inicial, debido a que causa un aumento en la CT,

mientras que el tiempo de irradiación tiene el mayor efecto sobre el proceso de

síntesis por microondas.

3.6.3. SÍNTESIS DEL ÁCIDO 2-FENILQUINOLEÍN 4-CARBOXÍLICO

Los valores determinados para la CT como para la VC para la síntesis de Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico por el método convencional se muestran en la Tabla

3.20; se presentan para cada uno de los niveles del diseño unifactorial respectivo.

Tabla 3.20. CT y VC para la síntesis por el método convencional de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico para un tiempo de calentamiento de 60 min

Factor Variables


Anilina : Ácido pirúvico

CT

%

VC

%

(1:2) 4,80 ± 0,22

ε = 5%

2,53 ± 0,22

ε = 9%

(1:4) 7,16 ± 0,06

ε = 1%

4,78 ± 0,06

ε = 1%

69

Para la síntesis por microondas del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico se detallan

en la Tabla 3.21 los resultados para las variables CT y VC del diseño multifactorial

respectivo.

Los resultados de la Tabla 3.20 calculados para las variables CT y VC, obtenidos

para los tratamientos de la síntesis por el método convencional, muestran que

para una misma relación entre el reactivo limitante y el reactivo en exceso los

valores para estas variables en la síntesis por microondas son siempre más altos

como se observa en la Tabla 3.21.

Tabla 3.21. CT y VC para la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Factores CT

%

VC

%

Exceso de

Tiempo de Reactivo

irradiación %

[s]

(1:2) (1:4) (1:2) (1:4)

30 13,21 ± 0,38

ε = 3%

24,51 ± 1,04

ε = 4%

4,87 ± 0,38

ε = 8%

10,43 ± 1,04

ε = 10%

60 19,91 ± 0,40

ε = 2%

24,94 ± 0,35

ε = 1%

11,57 ± 0,40

ε = 3%

10,86 ± 0,35

ε = 3%

90 18,35 ± 0,25

ε = 1%

27,45 ± 0,56

ε = 2%

10,01 ± 0,25

ε = 2%

13,37 ± 0,56

ε = 4%

El análisis estadístico de datos presentado en la Tabla 3.22 muestra los resultados

del ANOVA para las variables CT y VC del diseño experimental para la síntesis por

el método convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico.

Los resultados mostraron que el efecto de la relación entre el reactivo limitante y el

reactivo en exceso fue significativo ya que el valor-P calculado fue menor que

0,05, sin embargo presentó un valor bajo para la Razón-F.

El tratamiento más adecuado para la síntesis por el método convencional del

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico se dio a una relación entre Anilina : Ácido

pirúvico de (1:4) debido a que se obtiene el mayor valor para CT y VC tal y como

se puede observar en la Figura 3.20.

70

Figura 3.20. Gráfico de Interacción entre CT y VC para la relación reactivo limitante :

reactivo en exceso en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Tabla 3.22. Análisis de varianza para CT y VC en la síntesis por el método convencional del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Fuente Suma de

Cuadrados Gl

Cuadrado Medio

Razón-F Valor-P

EFECTOS PRINCIPALES

Reactivo Limitante : Reactivo en exceso 8,38 1 8,38 309,53 0,00

Intra grupos 0,11 4 0,03

Total (Corr.) 8,49 5

El ANOVA para la CT en la síntesis por microondas del Ácido 2- fenilquinoleín 4-

carboxílico determinó que el efecto del tiempo de irradiación es menor que el

efecto de la relación reactivo limitante y reactivo en exceso, y que el efecto de la

interacción de los dos factores es significativo; sin embargo presentó el menor

valor para la Razón-F, la Tabla 3.23 muestra los resultados.

Los valores-P prueban la significancia estadística de cada uno de los factores.

Puesto que los 3 valores-P son menores que 0,05, el tiempo de irradiación y la

relación reactivo limitante : reactivo en exceso, tienen un efecto estadísticamente

significativo sobre la CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico en la síntesis por

microondas con un 95,0% de nivel de confianza.

La Figura 3.21 presenta los resultados del gráfico de interacción entre el tiempo de

irradiación y la relación reactivo limitante : reactivo en exceso para la CT en la

síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico. Se observó que el

Exceso de Reactivo

0

1

2

3

4

5

6

7

8C

on

vers

ión

2 4

%Conversión Total %Var. Conversión %

VariablesConversión Total %

%

71

tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas se dio a un tiempo de

irradiación de 90 s y una relación reactivo limitante : reactivo en exceso de (1:4)

debido a que se obtiene el mayor valor para la CT.

Figura 3.21. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y la relación reactivo

limitante : reactivo en exceso para CT en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Tabla 3.23. Análisis de varianza para CT en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Fuente Suma de Cuadrados Gl Cuadrado Medio Razón-F Valor-P

EFECTOS PRINCIPALES


B: Reactivo limitante : Reactivo en exceso

323,17 1 323,17 1029,80 0,00

INTERACCIONES

AB 30,43 2 15,21 48,48 0,00

RESIDUOS 3,76 12 0,31


La Tabla 3.24 muestra los resultados del ANOVA para la VC en la síntesis por

microondas del Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico. El valor para la Razón-F que

se calculó mide la contribución de cada factor y el efecto de la interacción de los

dos factores en la reacción. Se determinó que el efecto del tiempo de irradiación

fue ligeramente mayor que el efecto de la relación reactivo limitante : reactivo en

exceso, mientras que el efecto de la interacción de los dos factores fue

significativo pero presentó el menor valor para la Razón-F. Los valores-P prueban



13

16

19

22

25

28

Co

nvers

ión

To

tal

30 60 90

Exceso de Reactivo24%

[s]

72

la significancia estadística de cada uno de los factores. Puesto que los 3 valores-

P son menores que 0,05, el tiempo de irradiación y la relación reactivo limitante :

reactivo en exceso, tienen un efecto estadísticamente significativo sobre la VC de

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico en la síntesis por microondas con un 95,0 %

de nivel de confianza.


irradiación y la relación reactivo limitante : reactivo en exceso, para la VC en la

síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico. Se observa que el

tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas se logra a un tiempo de

irradiación de 90 s y una relación Anilina : Ácido pirúvico de (1:4) debido a que se

obtiene el mayor valor para la CT de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico.

Se compararon los resultados de las Tabla 3.23 y Tabla 3.24 del ANOVA para la

CT y la VC, para evaluar la influencia de la Conversión inicial de Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico sobre los efectos de cada factor, se determinó que

sobre la CT el mayor efecto presentó la relación entre el reactivo limitante y

reactivo en exceso, mientras que para la VC lo hace el tiempo de irradiación, de

los resultados se determina que la relación entre reactivo limitante y reactivo en

exceso influye directamente sobre la conversión inicial, debido a que causa un

aumento en la CT; mientras que el tiempo de irradiación tiene el mayor efecto

sobre el proceso de síntesis por microondas.

Figura 3.22. Gráfico de Interacciones entre el tiempo de irradiación y la relación reactivo

limitante : reactivo en exceso para VC en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico



4,8

6,8

8,8

10,8

12,8

14,8

Var

iaci

ón

de

la C

on

vers

ión

30 60 90

Exceso de Reactivo24

%

[s]

73

Tabla 3.24. Análisis de varianza para VC en la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Fuente Suma de

Cuadrados Gl

Cuadrado Medio

Razón-F Valor-P

EFECTOS PRINCIPALES


B:Reactivo limitante : Reactivo en exceso

33,65 1 33,65 107,22 0,00

INTERACCIONES

AB 30,43 2 15,21 48,48 0,00

RESIDUOS 3,77 12 0,31

TOTAL (CORREGIDO)

126,29 17

Del análisis estadístico para cada compuesto, se presentan en la Tabla 3.25, los

tratamientos más adecuados para maximizar la CT y la VC, tanto para la síntesis

por microondas como para la síntesis por el método convencional de los

compuestos quinolínicos.

Tabla 3.25. Tratamientos más adecuados para la síntesis de cada compuesto quinolínico por microondas

Producto

Síntesis por Microondas

Factores

Variables

CT

%

VC

%

Quinolina


[s] 50

30,47 ± 1,55

ε = 5% 30,47 ± 1,55

ε = 5% Porcentaje de catalizador

% 25

Quinaldina


[s] 60

20,18 ± 1,59

ε = 8% 16,63 ± 1,59


% 4



[s] 90

27,45 ± 0,56

ε = 2% 13,37 ± 0,56

ε = 4% Reactivo limitante : Reactivo en exceso

(Anilina : Ácido pirúvico) 1:4

74

Del análisis estadístico para cada compuesto, se presentan en la Tabla 3.26, los

tratamientos más adecuados para maximizar la CT y la VC, tanto para la síntesis

por el método convencional de los compuestos quinolínicos.

Tabla 3.26. Tratamientos más adecuados para la síntesis de cada compuesto quinolínico por el método convencional

Producto

Síntesis por el Método Convencional

Factores

Variables

CT

%

VC

%

Quinolina

Tiempo de Calentamiento

[min] 60

0 0 Porcentaje de catalizador

% 25

Quinaldina


[min] 60

12,84 ± 2,26

ε = 18% 11,41 ± 2,26


% 6



[min] 60

7,16 ± 0,06

ε = 1% 4,78 ± 0,06

ε = 1% Reactivo limitante : Reactivo en exceso

(Anilina : Ácido pirúvico) 1:4

Para las variables CT y VC de cada producto, se obtienen valores superiores por

el método de síntesis por microondas, respecto a los conseguidos a través de la

síntesis por el método de síntesis convencional; para tiempos más cortos de

calentamiento.

Estos resultados confirman los beneficios que se obtienen con el calentamiento

por radiación de microondas sobre el tiempo de reacción y los rendimientos de los

compuestos quinolínicos sintetizados comparados con los métodos de síntesis

convencionales.

El aumento en el rendimiento de la reacción es efecto de la reducción de las

reacciones secundarias. (Javad et al, 2009, pp. 481 – 484; De la Hoz, Díaz-Ortiz y

Moreno, 2005, p. 176)

75

3.7. ANÁLISIS DE COSTOS

Para el análisis de costos de la producción de cada compuesto quinolínico se

consideró la CT obtenida para los tratamientos más adecuados determinados para

cada compuesto quinolínico, los cuales se mostraron en las Tabla 3.25 y Tabla

3.26.

3.7.1. ANÁLISIS DE INVERSIÓN

En la Tabla 3.27 se muestran los resultados del análisis de inversión de los activos

fijos necesarios para el método de síntesis convencional y el método de síntesis

por microondas.

Tabla 3.27. Análisis de inversión de los activos fijos necesarios para cada método de síntesis

Inversión Inicial

Síntesis por el Método Convencional Síntesis por Microondas

Equipos Costo

Unitario

USD Unidades

Costo Total

USD Equipos

Costo Unitario

USD Unidades

Costo Total

USD

Equipo de extracción

Soxhlet, modelo K_1/6 completo

2 561,00 1 2 561,00

Horno Microondas

Convencional 1200

[W], marca Panasonic

256,00 6 1 536,00

Reactor de Teflón con

tapa y juego de llaves,

marca SAVILLEX

71,04 6 426,24

Costo Total de Inversión 2 561,00 Costo Total de Inversión 1 962,24

De la Tabla 3.27 se deduce que el costo total de inversión del equipamiento

necesario para el método de síntesis por microondas es menor que el costo total

de inversión requerido para la síntesis por el método convencional y representa el

76,62 % con respecto a este valor.

76

3.7.2. ANÁLISIS DE COSTOS DIRECTOS E INDIRECTOS

En la Tabla 3.28 y Tabla 3.29 se muestran los resultados del análisis para los

costos indirectos de los insumos necesarios para la operación de cada método de

síntesis, sea este convencional o por microondas.

Tabla 3.28. Análisis de costos indirectos de los insumos necesarios para la síntesis por el método convencional

Costos Indirectos

Síntesis por el Método Convencional

No.

Insumos Costo

USD Consumo por

Carga Número de Cargas/Mes

Costo Total

USD

1 Etanol Absoluto P.A.

ACS, marca MERCK, 1L 22,40 0,14

720

2 257,92

2 Electricidad, en Quito D.M., 1 [kW-h] 0,07 1,00 51,12

3 Agua potable en Quito D.M. con

servicios, 1 metro cúbico 0,50 5,47 1 970,08

Total Costos Indirectos 4 279,12

Tabla 3.29. Análisis de costos indirectos de los insumos necesarios para la síntesis por

microondas

Costos Indirectos

Síntesis por Microondas

No.

Insumos Costo

USD Consumo por

Carga Número de Cargas/Mes

Costo Total

USD

1 Electricidad, en Quito D.M., 1 [kW-h] 0,07 0,03 2 880 6,82

Total Costos Indirectos 6,82

Como resultados de las Tabla 3.28 y Tabla 3.29 se tiene que los costos indirectos

necesarios para la operación del método de síntesis por microondas son muy

bajos con respecto a los costos totales indirectos necesarios para la operación del

método de síntesis convencional y representan el 0,30 % de este valor. En las

Tabla 3.30, Tabla 3.31, Tabla 3.32, Tabla 3.33 y Tabla 3.34 se muestran los

resultados del análisis de costos directos de materia prima para la síntesis por el

77

método convencional y por microondas de Quinolina, Quinaldina y Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico.

Tabla 3.30. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis por microondas de Quinolina

No.

Materia Prima Costo

USD Consumo por

Carga

Número de Cargas

/Mes

Costo Total

USD

1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma ALDRICH 107,8

0 1,00

2 880

310,46

2 Glicerina, 98,0%, 1L, Sigma

ALDRICH 115,8

8 3,20 1 067,95

3 Nitrobenceno, 99%, 1L, Sigma

ALDRICH 59,80 0,70 120,56

4 Ácido sulfúrico, 95,3% 1L 30,76 0,75 66,44

Total Costos Directos para la síntesis de Quinolina 1 565,41

Tabla 3.31. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis convencional de Quinaldina

No.

Materia Prima Costo USD

Consumo por Carga

Número de Cargas

/Mes

Costo Total

USD

1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma ALDRICH 107,80 1,00

720

77,62

2 Acetaldehído, 99%, 1L, Sigma

ALDRICH 205,50 4,90 725,00

3 Ácido clorhídrico, 37,7% 1L, Sigma

ALDRICH 103,40 0,53 39,46

Total Costos Directos 842,08

Tabla 3.32. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis por microondas de Quinaldina

No.

Materia Prima Costo

USD Consumo por

Carga

Número de Cargas

/Mes

Costo Total

USD

1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma

ALDRICH 107,80 1,00

2 880

310,46

2 Acetaldehído, 99%, 1L, Sigma

ALDRICH 205,50 4,90 2 900,02

3 Ácido clorhídrico, 37,7% 1L,

Sigma ALDRICH 103,40 0,35 104,23

Total Costos Directos 3 314,71

78

Tabla 3.33. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis convencional de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

No.

Materia Prima Costo USD

Consumo por Carga

Número de Cargas

/Mes

Costo Total

USD

1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma ALDRICH 107,80 1,00

720

77,62

2 Benzaldehído, 100%, 1L, Merck 37,85 4,40 119,91

3 Ácido pirúvico, 98,0%, 1 g, Sigma

ALDRICH 3,168 3,10 7,07


Tabla 3.34. Análisis de costos directos de la materia prima necesaria para la síntesis por microondas de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

No.

Materia Prima Costo

USD Consumo por

Carga

Número de Cargas

/Mes

Costo Total

USD

1 Anilina, 99,0%, 1L, Sigma

ALDRICH 107,80 1,00

2880

310,46

2 Benzaldehído, 100%, 1L, Merck 37,85 4,40 479,64

3 Ácido pirúvico, 98,0%, 1 g, Sigma

ALDRICH 3,168 3,10 28,28


Se observa en las Tabla 3.30, Tabla 3.31, Tabla 3.32, Tabla 3.33 y Tabla 3.34 que

los costos totales directos necesarios para el método de síntesis por microondas

son mayores con respecto a los costos totales directos necesarios el método de

síntesis convencional. Este rubro corresponde únicamente al costo de materia

prima y para el método de síntesis por microondas es alto, ya que se pueden

realizar mensualmente un número mayor de cargas debido a que el método

requiere un menor tiempo de reacción.

La Tabla 3.35 muestra que para los procesos de síntesis convencional se tienen

costos mensuales altos a tasas de producción bajas debido a los bajos

rendimientos obtenidos para la CT. Por lo tanto, en los procesos de síntesis

convencional, los costos por gramo de producto son superiores a los costos por

gramo de producto obtenidos para la síntesis por microondas que demanda un

79

menor costo mensual y genera una tasa de producción más alta. Estos costos se

pueden comparar con los costos por gramo de producto fijados en el mercado

para la distribución de los mismos; así se tiene para la Quinolina, Quinaldina, y

Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico los valores de 0,89, 0,41 y 5,95 USD/g,

respectivamente.

80

Tab

la 3

.35.

Aná

lisi

s de

los

cost

os p

or g

ram

o de

pro

duct

o

Pro

du

cto

Mét

odo

de

sín

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du

cció

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C

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1

[g]

CT

2

%

Nú

mer

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Pro

du

cció

n

Men

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[g/m

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D

Cos

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or g

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[US

D/g

]

Qu

inol

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Sín

tesi

s p

or M

icro

ond

as

1,40

30

,47

2880

12

28,5

5 15

72,2

3 1,

28

Sín

tesi

s p

or e

l Mét

odo

Con

ven

cion

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1,40

N

A

NA

N

A

NA

N

A

Qu

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Sín

tesi

s p

or M

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ond

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1,57

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2880

91

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21,5

2 3,

64

Sín

tesi

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or e

l Mét

odo

Con

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720

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Sín

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3 El c

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men

sual

tota

l par

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pro

ducc

ión

men

sual

de

cada

com

pues

to.

81

4. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

4.1. CONCLUSIONES

1. El horno microondas doméstico utilizado en el desarrollo del presente

estudio entrega la máxima energía a la potencia 9, que es la potencia más

adecuada para los procesos de síntesis por microondas de los cuatro

compuestos quinolínicos.

2. Para la síntesis de Quinolina por el método convencional, en presencia de

solvente, no se encontró un tratamiento adecuado para obtener conversión

del producto.

3. El tratamiento más adecuado para la síntesis de Quinolina, por microondas,

se alcanzó a un tiempo de irradiación de 50 s y un porcentaje de Ácido

sulfúrico como catalizador del 25%, con una CT del 30,47 ± 1,55 % y una VC

de 30,47 ± 1,55 %.

4. El tratamiento más adecuado para la síntesis de Quinaldina, por el método

convencional para un tiempo de calentamiento de 60 min, se alcanzó a un

porcentaje de Ácido clorhídrico como catalizador del 6 % para una CT del

12,84 ± 2,26 % y una VC de 11,41 ± 2,26 %.

5. El tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas de Quinaldina

se dio a un tiempo de irradiación de 60 s y un porcentaje de Ácido clorhídrico

como catalizador del 4% para una CT del 20,18 ± 1,59 % y una VC de 16,63

± 1,59 %.

6. El tratamiento más adecuado para la síntesis convencional de Ácido 2-

fenilquinoleín y 4-carboxílico por el método convencional para un tiempo de

calentamiento de 60 min se alcanzó con un exceso de Ácido pirúvico 1:4

para una CT del 7,16 ± 0,06 % y una VC de 4,78 ± 0,06 %.

82

7. El tratamiento más adecuado para la síntesis por microondas de Ácido 2-

fenilquinoleín y 4-carboxílico se alcanzó a un tiempo de irradiación de 90 s y

un porcentaje de exceso de Ácido pirúvico 1:4 para una CT del 27,45 ± 0,56

% y una VC de 13,37 ± 0,56 %.

8. El uso de la metodología de síntesis por microondas permitió la obtención de

Quinolina a un costo por gramo de producto de USD 1,28.

9. La metodología de síntesis por microondas en lugar de la metodología de

síntesis convencional produjo una disminución en el costo por gramo de

Quinaldina de USD 35,28 a USD 3,64.

10. La aplicación de la metodología de síntesis por microondas en lugar de la

metodología de síntesis convencional para la obtención de Ácido 2-

fenilquinoleín 4-carboxílico produjo una disminución en el costo por gramo

de producto de USD 32,21 a USD 0,39.

4.2. RECOMENDACIONES

1. Evaluar la influencia de la potencia del microondas sobre la conversión

alcanzada, en las reacciones de síntesis por microondas.

2. Utilizar equipos con alivios de presión, que permitan trabajar con tiempos de

irradiación más prolongados.

3. Realizar pruebas comparativas entre la síntesis de compuestos por

microondas desarrollada en un equipo especializado monomodo y la síntesis

de compuestos en un horno microondas doméstico convencional.

4. Elaborar pruebas comparativas para la síntesis de compuestos por

microondas en presencia de un soporte sólido neutro y un soporte sólido

ácido para los productos que requieran de un catalizador ácido.

83

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2L2&sig=8fHnvEnxsElw73X7C2EOpEbfWR8&hl=es&sa=X&ei=zIOtUNqX

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91

ANEXOS

1. 92

ANEXO I

1. DESCRIPCIÓN DE LAS PRUEBAS PARA LA DETERMINACIÓN DE LAS CONDICIONES PARA EL ANÁLISIS POR HPLC

1.1. Variación de la concentración de fase móvil en el análisis de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinolina

Para determinar las concentraciones del análisis HPLC de las mezclas reactivas

para la síntesis de Quinolina se trabajó con una combinación de fases móviles de

ACN y MeOH, se varío la proporción de estos solventes desde un 100 % de ACN

a 70 % ACN 30 % MeOH en la fase móvil hasta lograr la separación de los picos

detectados. En los cromatogramas de las Figuras A.I.1, A.I.2 y A.I.3 se muestran

en orden secuencial los resultados de los cromatogramas para cada una de las

combinaciones de fase móvil probadas hasta lograr la separación de los picos de

la mezcla reactiva a una concentración de fase móvil de 70 % ACN 30 % MeOH

como se muestra en la Figura A.I.3.

Figura A.1.1 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinolina que utiliza como fase móvil 100 % ACN

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6

mA

U

0

100

200

300

400

500

600

mA

U

0

100

200

300

400

500

600VWD: Signal A, 225 nmQN2 filt100 landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.8p4QN2 filt100 landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.8p4

1. 93

Figura A.1.2 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinolina que utiliza como fase móvil 90 % ACN 10 % MeOH

Figura A.1.3 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinolina que utiliza como fase móvil 70 % ACN 30 % MeOH

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6

mA

U

0

20

40

60

80

100

120

140

mA

U

0

20

40

60

80

100

120

140

VWD: Signal A, 225 nmQN2 filt90 landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.83QN2 filt90 landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.83.dat

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6

mA

U

0

20

40

60

80

100

120

140

mA

U

0

20

40

60

80

100

120

140

VWD: Signal A, 225 nmQN2 filtrada landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.83QN2 filtrada landa 225 +0.12QN3.42+0.1AN2.015+.3A10+NB0.26 1.83.dat

1. 94

1.2. Variación de la concentración de fase móvil en el análisis de la mezcla reactiva para la síntesis de Quinaldina

Al igual que en análisis HPLC de las mezclas reactivas para la síntesis de

Quinolina se trabajó con una combinación de fases móviles de ACN y MeOH para

las mezclas reactivas de la síntesis de Quinaldina, sin embargo no se lograron

separar los picos presentes en la mezcla reactiva por lo que se cambió la

composición de la fase móvil a ACN y Agua, se varío la proporción de estos

solventes desde un 90 % de ACN y 10 % Agua a 60 % de ACN y 40 % Agua en

la fase móvil hasta lograr la separación de los picos detectados. En los

cromatogramas de las Figuras A.I.6, A.I.7 y A.I.8 muestran en orden secuencial

los resultados de los cromatogramas para cada una de las combinaciones de fase

móvil probadas hasta lograr la separación de los picos de la mezcla reactiva a una

concentración de fase móvil de 60 % de ACN y 40 % Agua como se muestra en

la Figura A.I.8.

Figura A.1.4 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinaldina que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% MeOH

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0

mA

U

0

50

100

150

200

250

300

mA

U

0

50

100

150

200

250

300VWD: Signal A, 225 nmQD1 Rx02 p60ACN 1,1 minQD1 Rx02 p60ACN 1,1 min-Rep1

1. 95

Figura A.1.5 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinaldina que utiliza como fase móvil 50% ACN 50% MeOH

Figura A.1.6 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis

de Quinaldina que utiliza como fase móvil 90% ACN 10% H2O

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0

mA

U

0

50

100

150

200

250

300

mA

U

0

50

100

150

200

250

300VWD: Signal A, 225 nmQD1 Rx02 p160ACN 1,1 minQD1 Rx02 p150ACN 1,1 min-Rep1

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0

mA

U

0

50

100

150

200

250

300

mA

U

0

50

100

150

200

250

300VWD: Signal A, 225 nmQD1 F1 Rx02 p190ACN 10H2O 1,1 minQD1 F1 Rx02 p190ACN 10H2O 1,1 min-Rep1

1. 96

Figura A.1.7 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinaldina que utiliza como fase móvil 75% ACN 25% H2O


Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0

mA

U

0

50

100

150

200

250

300

mA

U

0

50

100

150

200

250


Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0

mA

U

0

50

100

150

200

250

300

mA

U

0

50

100

150

200

250


1. 97

1.3. Variación de la concentración de fase móvil en el análisis de la mezcla reactiva para la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico

Como se muestra en detalle en las Figuras A.I.9, A.I.10 y A.I.11 en el análisis

HPLC de las mezclas reactivas para la síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-

carboxílico se trabajó con una combinación de fases móviles de ACN y MeOH en

proporciones desde 70 % de ACN y 30 % MeOH hasta 50 % de ACN y 50 %

MeOH hasta lograr la separación de los picos de la mezcla reactiva a una

concentración de fase móvil de 50 % de ACN y 50 % MeOH como se muestra en

la Figura A.I.11.

Figura A.1.9 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Ácido 2-fenilquinoleín 4-carboxílico que utiliza como fase móvil 70% ACN 30%

MeOH

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

U

50

100

150

200

250

300

350

mA

U50

100

150

200

250

300

350VWD: Signal A, 260 nmAQ 400 80s 70ACN 30 MetOH

1. 98


MeOH


MeOH

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

U

0

50

100

150

200

250

300

350

mA

U

0

50

100

150

200

250

300

350VWD: Signal A, 260 nmAQ 400 80s 60ACN 30 MetOH

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

U

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

mA

U

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

VWD: Signal A, 260 nmAQ 200 80s 50ACN 30 MetOH1

1. 99

1.4. Variación de la concentración de fase móvil en el análisis de la mezcla reactiva para la síntesis de 8-Hidroxiquinolina

En las Figuras A.I.12, A.I.13 y A.I.14 se presentan los cromatogramas de las

pruebas realizadas para la mezcla reactiva de la síntesis de 8-hidroxiquinolina con

una combinación de fases móviles de ACN y MeOH en proporciones desde 50 %

de ACN y 50 % MeOH hasta 80 % de ACN y 20 % MeOH sin embargo como se

puede observar no se logró la separación de los picos presentes en la mezcla

reactiva.

Figura A.1.12 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de 8-Hidroxiquinolina que utiliza como fase móvil 50% ACN 50% MeOH

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

U

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

mA

U

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450VWD: Signal A, 240 nmHQ CS 30s 50ACN 50MetOH2+QN+HQ

1. 100



Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

U

0

50

100

150

200

250

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350

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mA

U

0

50

100

150

200

250

300

350

400

VWD: Signal A, 240 nmHQ CS 30s 20ACN 80MetOH2+QN+HQ

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

U

0

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250

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350

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250

300

350

400

450

VWD: Signal A, 240 nmHQ CS 30s 80ACN 20MetOH2+QN+HQ

1. 101

ANEXO II

2. CROMATOGRAMAS DEL ANÁLISIS DE LAS MEZCLAS REACTIVAS PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS

COMPUESTOS

Para identificar los picos presentes en las mezclas reactivas de cada uno de los

compuestos quinolínicos sintetizados se determinaron los tiempos de retención de

los compuestos puros y los tiempos de retención de los compuestos en la mezcla

reactiva tal y como se detalla a continuación.

2.1. Cromatogramas de los compuesto puros

A las condiciones determinadas para el análisis HPLC de las mezclas reaactivas

de cada uno de los compuestos quinolínicos, se analizaron cada uno de los

compuestos puros que intervienen en la reaccción de síntesis para determinar el

tiempo de retención de cada reactivo y producto.

2.1.1. Síntesis de Quinolina

Figura A.2.1 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Quinolina 2,14 [ppm] que utiliza como fase móvil 70% ACN 30% MeOH

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

U

0

10

20

30

40

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70

mA

U

0

10

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30

40

50

60

70VWD: Signal A, 225 nmQN 70ACN 30MetOH 2,14ppm

1. 102

Figura A.2.2 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Anilina 2,02 [ppm] que utiliza como fase móvil 70% ACN 30% MeOH

Figura A.2.3 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Nitrobenceno 1,83 [ppm] que utiliza como fase móvil 70% ACN 30% MeOH

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

U

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0

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50

60

70VWD: Signal A, 225 nmAnilina 2,015ppm ACN MetOHAnilina 2,015ppm ACN MetOH-Rep2

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

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0

100

200

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U

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100

200

300

400

500

600

700

800VWD: Signal A, 225 nmNitrobenceno 1,83 ppm ACN MetOHNitrobenceno 1,83 ppm ACN MetOH-Rep1

1. 103

2.1.2. Síntesis de Quinaldina

Figura A.2.4 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Quinaldina 9,65 [ppm] que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% H2O

Figura A.2.5 Cromatograma del análisis por HPLC de la solución de Anilina 10,08 [ppm] que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% H2O

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0

mA

U

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250

300

mA

U

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50

100

150

200

250

300VWD: Signal A, 225 nmQD 60 ACN 40H2O 9,65ppm p11QD 60 ACN 40H2O 9,65ppm p11-Rep2

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0

mA

U

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250

300VWD: Signal A, 225 nmAN 10,076ppmp1 60ACN40H2OAN 10,076ppmp1 60ACN40H2O-Rep2

1. 104

2.2. Cromatogramas para la determinación del tiempo de retención de cada compuesto en la mezcla reactiva

2.2.1. Síntesis de Quinolina

Figura A.2.6 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis de Quinolina que utiliza como fase móvil 70% ACN 30% MeOH

2.2.2. Síntesis de Quinaldina

Figura A.2.7 Cromatograma del análisis por HPLC de la mezcla reactiva para la Síntesis

de Quinaldina que utiliza como fase móvil 60% ACN 40% H2O

Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0

mA

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90

100VWD: Signal A, 225 nmQN1filtrada landa 225 +0.12QN3.42+.1Q1028+0.1AN2.015+NB0.06+1.83QN1filtrada landa 225 +0.12QN3.42+.1Q1028+0.1AN2.015+NB0.06+1.83.dat

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

mA

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90

100VWD: Signal A, 225 nmQD1 F1 Rx03 p460ACN 40H2O 1,1 min12+0,2QD9,65+0,13AN10,076QD1 F1 Rx03 p460ACN 40H2O 1,1 min12+0,2QD9,65+0,13AN10,076.dat

Anilina Quinolina

Nitrobenceno

Anilina Quinaldina

1. 105


Minutes

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0

mA

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140

160

180

VWD: Signal A, 260 nmAQ 200 80s 50ACN 30 MetOH3+AN

1.

10

6

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