FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO DE FIN DE GRADO

Esclerosis Lateral Amiotrófica:

Enfermedad, tratamiento actual y nuevas

líneas de investigación. Masitinib.

Autora: Teresa Madero Jiménez

D.N.I: 05441929 Z

Tutora: Covadonga Álvarez Álvarez

Convocatoria: Junio 2017

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Índice

1. Resumen-Abstract ................................................................................................... 3

2. Glosario .................................................................................................................... 4

3. Introducción ............................................................................................................. 5

3.1. ¿Qué es la ELA? ................................................................................................ 5

3.2. Anatomía patológica .......................................................................................... 5

3.3. Etiología ............................................................................................................. 6

3.4 ¿A quién afecta? ................................................................................................. 9

3.5 Clínica .............................................................................................................. 10

3.6. Diagnóstico ...................................................................................................... 11

3.7. Tratamiento ...................................................................................................... 12

3.7.1. Medidas generales ............................................................................................... 13

3.7.2. Tratamiento no farmacológico ............................................................................ 13

3.7.3. Tratamiento farmacológico específico ................................................................ 13

3.7.4. Tratamiento farmacológico sintomático .............................................................. 15

5. Objetivos ................................................................................................................ 16

6. Métodos y materiales ............................................................................................ 16

7. Resultados y Discusión .......................................................................................... 16

7.1. Nuevas líneas de Investigación: Masitinib .......................................................... 16

7.2. ¿Qué opinan los expertos? ................................................................................... 18

7.3. Sobre Masitinib .................................................................................................... 18

8. Conclusiones .......................................................................................................... 19

9. Bibliografía ............................................................................................................ 19

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1. Resumen-Abstract

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), es una enfermedad degenerativa de las

neuronas motoras que afecta tanto a hombres como a mujeres, sin importar la raza, de

edades comprendidas entre los 40 y 70 años. Actualmente carece de una terapia efectiva

para su tratamiento. El único fármaco autorizado hasta el momento es el riluzol

(Rilutek®) del que se han demostrado unos escasos e insuficientes beneficios que alargan

la vida del paciente de dos a tres meses. Es por ello una labor importante fomentar la

investigación y los ensayos clínicos en pacientes, con fármacos en los que se haya

demostrado la eficacia y seguridad.

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa en la que, entre otros muchos factores,

la interacción entre la microglía, mastocitos y astrocitos puede causar la destrucción de

las neuronas motoras. El fármaco en estudio, Masitinib, afecta tanto a los mastocitos

como a la microglía y se demostró que es capaz de reducir la muerte y la atrofia de las

motoneuronas.

El objetivo de esta revisión bibliográfica es proporcionar una visión general a cerca

de los tratamientos actuales para la ELA y nuevas terapias con fármacos como Masitinib.

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a degenerative disease of motor neurons that

affects both men and women, regardless of race, between the ages of 40 and 70. It

currently lacks effective therapy for its treatment. The only currently authorized drug is

riluzole (Rilutek®) which has shown poor and insufficient elongation of the patient's life,

only for two or three months. It is therefore important to promote research and clinical

trials in patients with drugs that have shown efficacy and safety.

ALS is a neurodegenerative disease in which, among many other factors, the

interaction between microglia, mast cells and astrocytes can cause the destruction of

motor neurons. The study drug, Masitinib, affects both mast cells and microglía, and has

shown to be able to reduce motor neuron death and atrophy.

The objective of this literature review is to provide an overview of current treatments

for ALS and new therapies with drugs such as Masitinib.

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2. Glosario

ELA: La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es un síndrome caracterizado por la

presencia de síntomas y signos de degeneración de la neurona motora superior y de la

neurona motora inferior, generalizados. Es la forma más frecuente de enfermedad

progresiva de la neurona motora.

Enfermedades de la neurona motora: son un grupo de trastornos neurológicos

progresivos que destruye las neuronas motoras, las células que controlan la actividad

muscular voluntaria esencial, como hablar, caminar, respirar y tragar.

Enfermedad neurodegenerativa: Es la muerte progresiva de neuronas en diferentes

regiones del sistema nervioso, que origina los signos y síntomas neurológicos y

neuropsicológicos característicos de cada trastorno. Los más frecuentes son Esclerosis

Múltiple, Alzheimer, Parkinson o la ELA.

Neurona motora superior: células nerviosas que se encuentran en la corteza cerebral

y emiten terminaciones nerviosas que forman la llamada vía piramidal que conecta

con la médula espinal. Las neuronas motoras superiores dirigen a las neuronas

motoras inferiores para producir movimientos como caminar y masticar.

Neurona motora inferior: Están situadas en el asta anterior de la médula espinal y

emiten terminaciones nerviosas que llegan directamente a los músculos del organismo

y provocan su contracción voluntaria. Las neuronas motoras inferiores controlan el

movimiento de los brazos, las piernas, el tórax, la cara, el cuello y la lengua.

Masitinib: nuevo inhibidor de tirosina quinasas de administración oral que inhibe un

número limitado de quinasas y cuya diana son mastocitos y macrófagos, células que

juegan un papel importante en el desarrollo de la ELA.

5

3. Introducción

3.1.¿Qué es la ELA?

La Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un síndrome caracterizado por la presencia

de síntomas y signos de degeneración de la neurona motora superior y de la neurona

motora inferior, generalizados. Puede considerarse el prototipo de enfermedad neuronal

y es, probablemente, el más devastador de todos los trastornos neurodegenerativos.

Es la forma más frecuente de enfermedad progresiva de la neurona motora. En Francia

se la conoce como enfermedad de Charcot y en Estados Unidos como enfermedad de Lou

Gehrig (1).

3.2.Anatomía patológica

Es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, en la cual las motoneuronas

superiores e inferiores, un tipo de células nerviosas localizadas en el cerebro y en la

médula espinal que inervan los músculos voluntarios, disminuyen progresivamente su

funcionamiento y mueren, lo que supone que estos músculos no reciben señales nerviosas

por lo que se debilitan y atrofian, de ahí el término “amiotrófica”. Esta debilidad y atrofia

muscular evoluciona progresivamente hasta la parálisis total de dichos músculos.

Figura 1: Célula nerviosa normal que inerva el músculo y célula nerviosa afectada por la ELA (2).

6

Inicialmente la ELA puede suponer la pérdida de la función selectiva de una de las

motoneuronas, que con el transcurso del tiempo produce la pérdida progresiva de ambos

tipos de neuronas motoras. De hecho, si no existe una clara afectación de dos tipos de

motoneuronas, el diagnóstico de ELA puede ser cuestionable.

El término "Lateral" hace referencia a las áreas de la médula espinal donde se

localizan las fibras o axones nerviosos responsables últimos del control de los músculos

voluntarios. A medida que esta área se va degenerando, produce la cicatrización o el

endurecimiento ("esclerosis") en dicha región (1).

Figura 2: Regiones de la médula espinal afectadas por la ELA (3).

3.3.Etiología

En el 90% de los casos son de origen desconocido y se conoce como ELA

esporádica, puede afectar a cualquier persona sin distinguir raza ni género, y no hay

evidencia de herencia genética familiar.

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Un 10% de los casos son de origen genético y se denomina ELA familiar

(dominante), es de herencia autosómica dominante. Existe otro tipo de ELA familiar

recesiva o forma tunecina, que tiene este nombre porque esta solo descrita en familias de

origen tunecino y es de herencia autosómica recesiva. Es muy poco frecuente (1).

Lo que se tiene claro, es que el desarrollo de la ELA es multifactorial, es decir,

existen varios mecanismos implicados, con una cada vez más clara interacción entre

genética y vías moleculares.

En cuanto a la genética, se conocen varios genes que están relacionados con la ELA:

- SOD1m: Es la forma mutada de la Superóxido dismutasa de Cobre/Zinc (SOD1),

la principal enzima antioxidante neuronal que cataliza la eliminación de radicales. Una

alteración en la actividad de la SOD1 causaría un aumento de radicales de oxígeno libre

(ROS) conduciendo al estrés oxidativo con el consiguiente daño celular que produce la

muerte de la neurona. Ha sido identificada en un 25% de los casos de ELA familiar (4), (5),

(6).

- TDP-43: Las mutaciones en el gen que produce la TDP-43 pueden causar que esta

proteína se acumule en las células. La acumulación de TDP-43 en el interior de las

neuronas motoras puede alcanzar niveles tóxicos, unirse al ARN y alterar sus funciones

(7).

- VCP, CHMPB, DCTN1: genes relacionados con la autofagia: proceso celular que

se encarga de la degradación y reciclaje de componentes celulares. Se han visto

implicados en varios casos de ELA familiar (1).

8

Entre los factores bioquímicos implicados en el desarrollo de la ELA, caben destacar:

Estrés oxidativo, inflamación, agregación proteica, activación anómala de la apoptosis,

disfunción de la mitocondria y excitotoxicidad del glutamato entre otros.

Figura 3: Factores bioquímicos que participan de numerosas vías moleculares implicados en la ELA.

1. Excitotoxicidad por glutamato: el glutamato es el principal neurotransmisor

excitador dentro del sistema nervioso, activa receptores de la neurona motora

produciendo una alteración mitocondrial y estrés oxidativo, que se pueden combinar

en un círculo vicioso que culmina finalmente con la muerte de la neurona motora.

2. Alteración de función de las mitocondrias: son los orgánulos celulares responsables

del mantenimiento energético tanto de la neurona como del músculo, así como de la

producción de la señal que precede a la muerte neuronal programada (apoptosis). En

los estudios post-mortem de pacientes con ELA encontramos inmuno-marcaje

relacionado con apoptosis (caspasas) en las neuronas motoras.

9

3. Alteración del citoesqueleto neuronal: En los estudios post-mortem de pacientes

con ELA se han encontrado cuerpos de inclusión, acúmulo de neurofilamentos y

balonamientos axonales, apoyando la hipótesis de que hay una alteración en el

trasporte axonal involucrada en la ELA.

4. Alteración de células gliales: astrocitos y microglía, que rodean las neuronas

motoras: este mecanismo puede explicar el proceso por el cual la degeneración de

neurona motora comienza focalmente pero gradualmente se extiende a grupos

contiguos de neuronas motoras. La interacción entre neuronas motoras y células

gliales es importante en la evolución progresiva y puede contribuir a la desaparición

de las neuronas motoras (6), (14).

3.4 ¿A quién afecta?

La proporción hombre/mujer es de 1,5:1, aunque tiende a igualarse e incluso invertirse

en las últimas décadas de la vida (1).

El rango de edad para desarrollar la enfermedad va desde 20 hasta los 90 años, siendo

40-70 años el pico máximo de desarrollo de la misma. La supervivencia media es de 3

años, depende sobre todo de la precocidad con la que se vea afectada la respiración, y la

edad de comienzo, cuanto más mayor, más mortal. El 20% vive cinco años o más y

aproximadamente el 10% vivirá más de diez años (Gráfico 2) (15).

Gráfico 2. Supervivencia media de pacientes con ELA

10

Los datos de incidencia y prevalencia se han obtenido mediante estudios de población

a través de datos recogidos de distintas fuentes. En estos trabajos se analizan diferentes

estudios europeos, norteamericanos y uno de Oriente medio, y se ha encontrado una

incidencia de 1,4 a 2,6 por 100.000 habitantes, con una prevalencia de 2,7 a 3,1 (1).

Según la Fundación Española para el Fomento de la Investigación de la ELA

(FUNDELA), se estima que en España cada año se diagnostican casi unos 900 nuevos

casos de ELA (2 a 3 por día) y que el número total de casos ronda las 4.000 personas. La

incidencia de esta enfermedad en la población española es de 1 por cada 50.000 habitantes

y la prevalencia es de 1/10.000 (4).

3.5 Clínica

Se distinguen tres formas de comienzo de ELA (1):

1. Atrofia muscular progresiva (por lesión motora espinal).

2. Parálisis bulbar progresiva: de comienzo con disartria y disfagia.

3. Combinación de lesión de motoneuronas superior e inferior desde el inicio.

En cuanto a la evolución y a la anatomía patológica, las tres formas casi siempre se

acaban confundiendo.

Los síntomas iniciales varían de unos pacientes a otros, lo que sí experimentan todos

en común, es una debilidad y una parálisis muscular progresiva. Los síntomas y signos

más frecuentes derivados de la degeneración de las neuronas motoras en la médula espinal

incluyen debilidad, atrofia muscular, hipo/arreflexia, hipotonía o flacidez, fasciculaciones

y calambres musculares (Tabla1).

Estos síntomas pueden comenzar como debilidad en manos, brazos, piernas o los

músculos del habla, de la acción de tragar, o de la respiración en las últimas fases de la

enfermedad, en la cual el paciente necesitará ayuda permanente para respirar para poder

sobrevivir.

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Motoneurona inferior Motoneurona superior

Debilidad (acentuada) Debilidad (leve)

Atrofia muscular (acentuada, precoz) Atrofia muscular (leve)

Hiporreflexia o arreflexia Hiperreflexia, clonus

Hipotonía Espasticidad

Fasciculaciones Perdida de la destreza

Calambres musculares Reflejos patológicos (signo de Babinski)

Tabla 1. Síntomas y signos más frecuentes, por afectación de la motoneurona superior e inferior.

Otros síntomas frecuentes, que normalmente aparecen como consecuencia de los

síntomas anteriores, son:

- Síntomas respiratorios: consecuencia de la debilidad muscular respiratoria. La

insuficiencia respiratoria es la causa más frecuente de muerte.

- Pérdida de peso: en los estadíos finales de la enfermedad por una pérdida de

progresiva de masa muscular.

- Fatiga, estreñimiento, edemas.

Síntomas muy poco frecuentes de la enfermedad son: alteraciones sensitivas,

demencia, Parkinson y/o alteraciones del Sistema Nervioso Autónomo.

Asimismo, existen algunas funciones que permanecen inalteradas durante el

transcurso de la enfermedad, tales como: la sensibilidad, la inteligencia, el sentido de la

vista, del tacto, del oído, del gusto y del olfato. También se conservan los movimientos

oculares, la función sexual y los músculos de los esfínteres que controlan la defecación y

la micción (1).

3.6.Diagnóstico

El diagnóstico es fundamentalmente clínico, es decir, no existe ninguna prueba

específica que determine el diagnóstico definitivo. Para confirmar el diagnóstico de ELA,

se deben practicar numerosas pruebas para descartar otras enfermedades que pueden tener

síntomas similares a los de la ELA.

Entre las pruebas que se realizan se encuentran: la resonancia nuclear magnética,

cerebral o espinal, un estudio electromiográfico de la función neuromuscular y una batería

12

de análisis de sangre y de orina específicos. Se recomienda que los pacientes tengan un

segundo diagnóstico realizado por un médico con experiencia en ELA, con el fin de

reducir el número de diagnósticos incorrectos.

Con estas pruebas, el estudio de la historia clínica del paciente, exploración física y

un detenido examen neurológico, los especialistas pueden llegar al diagnóstico definitivo

que en muchas ocasiones, puede tardar varios meses en producirse.

A la hora de comunicar el diagnóstico al paciente es recomendable ser honesto y

esperanzador. Se trata de un momento delicado para el paciente donde le surgirán muchas

preguntas e incertidumbre a la hora de afrontar la situación, es por ello aconsejable que a

cada paciente se le trate de manera individualizada, tratando de cubrir las necesidades

particulares de cada individuo (1), (8), (9).

3.7.Tratamiento

Aun siendo la ELA una enfermedad que sigue un curso inexorable, la calidad de vida

de los pacientes, e incluso su tiempo de supervivencia, cambia significativamente con una

actuación médica correcta. Por ello la calidad de vida del paciente va a depender en gran

medida de la atención que reciban.

A la hora de planificar el tratamiento hay que tener en cuenta que como se trata de un

proceso donde intervienen numerosas vías moleculares y genes, serán varias las unidades

del hospital encargadas de planificar el tratamiento. El equipo multidisciplinar debe

contar con un neurólogo, un gastroenterólogo, un neumólogo, un rehabilitador, el

coordinador de enfermería, endocrinólogo/dietista, un psicólogo/psiquiatra y un asistente

social.

Para establecer el tratamiento se puede distinguir entre:

1. Medidas generales

2. Tratamiento no farmacológico:

a. Asistencia nutricional.

b. Asistencia psicológica.

c. Asistencia respiratoria.

d. Ayuda social y autoayuda.

3. Tratamiento farmacológico Específico: Rilutek® y antioxidantes

4. Tratamiento farmacológico Sintomático

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3.7.1. Medidas generales

- Actividad física (rehabilitación) y mental.

- Dieta rica y variada.

- No fumar.

- Vacunación antigripal y antineumocócica: para prevenir las infecciones respiratorias.

3.7.2. Tratamiento no farmacológico

- Asistencia nutricional: valoración del estado nutricional cada trimestre. Determinar el

grado de disfagia: si es moderada/severa, la nutrición será por sonda

nasogástrica/nasoentérica o gastrostomía endoscópica percutánea (GEP).

- Asistencia psicológica: el objetivo del apoyo emocional es ayudar a la unidad familiar

a afrontar la enfermedad, intentando conseguir bienestar psicológico. Tarea a realizar

por un equipo interdisciplinario formado por médicos, psicólogos, fisioterapeutas,

terapeutas ocupacionales, dietistas, trabajadores sociales, voluntarios y familia.

- Asistencia respiratoria: el soporte ventilatorio mecánico es el único tratamiento eficaz

de la disfunción respiratoria, aconsejándose instaurarla desde sus estadios iniciales en

función de la presencia de síntomas respiratorios, acompañados o no de alteraciones

gasométricas o de pruebas funcionales. La ventilación mecánica domiciliaria puede

hacerse con acceso no invasor de la vía aérea (mascarilla nasal, BiPAP) o invasor

(traqueostomía, respirador volumétrico).

3.7.3. Tratamiento farmacológico específico

1. Riluzol (10).

Indicación terapéutica: Actualmente el Riluzol, es el único fármaco aprobado para el

tratamiento patogénico de la enfermedad. RILUTEK® está indicado para prolongar la

vida o el tiempo hasta la instauración de la ventilación mecánica en pacientes con ELA.

Los ensayos clínicos han demostrado que RILUTEK® aumenta la supervivencia de

pacientes con ELA, sin intubación y sin traqueotomía, mientras que en las últimas etapas

de la enfermedad no se ha demostrado que sea efectivo.

14

Mecanismo de acción: puesto que se ha demostrado con numerosos estudios que el

glutamato juega un papel importante en la muerte de las células, se ha propuesto que el

riluzol actúa por inhibición de procesos relacionados con el glutamato. El mecanismo de

acción no está claro.

Eficacia y seguridad clínica: En un ensayo, 155 pacientes aleatorizados recibieron

riluzol 100 mg/día (50 mg dos veces al día) o placebo y se sometieron a un seguimiento

de 12 a 21 meses. La mediana del tiempo de supervivencia fue respectivamente de 17,7

meses para el grupo de riluzol frente a 14,9 meses para el grupo placebo.

En un ensayo dosis-respuesta, 959 pacientes con ELA fueron aleatorizados para

recibir uno de los cuatro tratamientos: riluzol 50, 100, 200 mg/día, o placebo y fueron

sometidos a un seguimiento de 18 meses. La mediana del tiempo de supervivencia

alcanzó 16,5 meses para el grupo de riluzol 100 mg/día frente a 13,5 meses para el grupo

placebo respectivamente.

Reacciones adversas más frecuentes

- Náuseas y vómitos

- Astenia, somnolencia.

- Parestesias periorales

- Hepatotoxicidad:

o Elevación transaminasas (leve, transitoria). Suspender si las transaminasas

se elevan cinco veces lo normal.

o Controles analíticos tres primeros meses y trimestrales hasta completar el

año.

Ensayo (n) Riluzol/placebo Supervivencia (meses) Riluzol vs

Placebo

155 50mg/12h Riluzol vs Placebo 17,7 meses Riluzol vs 14,9 meses

Placebo

Dosis-respuesta

959

50,100,200mg/día Riluzol vs

Placebo

16,5 meses (Riluzol 100mg) vs 13,5

Placebo

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2. Vitaminas antioxidantes

Como se explicó anteriormente el estrés oxidativo, juega un papel importante en la

patogenia de la enfermedad. Se pueden administrar agentes antioxidantes pues aunque no

existen ensayos a gran escala, han demostrado retrasar el inicio de síntomas en ratones

transgénicos SOD1. Fármacos baratos, fácil acceso y buen perfil seguridad (1).

- Vitamina E: se administra una dosis de 2000UI/día.

- Vitamina C: 500-1000 mg/día

3.7.4. Tratamiento farmacológico sintomático

Para tratar los síntomas derivados de los procesos patogénicos de esta enfermedad, se

utilizan los siguientes medicamentos:

- Sialorrea, es la dificultad para tragar saliva, se puede administrar amitriptilina,

anticolinérgicos, antihistamínico (difenhidramina), glicopirrolatos, parches de

escopolamina y sulfato de atropina. Si la secreción salivar muy espesa, añadir

propranolol. Otra opción es una infiltración de toxina botulínica.

- Síntomas pseudobulbares que se manifiestan como trastornos deglución,

fonación, perdida movilidad de la lengua y risas espasmódicas, el fármaco de

elección es la amitriptilina. Otros: ISRS, carbonato de litio y la L-dopa.

- Fasciculaciones, por contracciones de unidades motoras secundarias a impulsos

que nacen en la parte distal de los axones motores. Se recomienda reducir la

ingesta de cafeína y nicotina. Tratar con benzodiazepinas (lorazepam), magnesio

o antiepilépticos (fenitoína, carbamacepina o gabapentina).

- Calambres por hiperexcitabilidad de los axones motores. Elección: Sulfato de

quinina o antiepilépticos (fenitoína, carbamacepina, gabapentina).

- Edemas producidos por una inmovilidad prolongada y falta de bombeo muscular.

El tratamiento de elección son los diuréticos.

- Espasticidad por degeneración de las motoneuronas superiores. Tratamientos de

elección: Baclofeno, Diazepam, o Infiltraciones toxina botulínica.

- Estreñimiento: modificaciones dietéticas e hidratación, así como laxantes como

lactulosa.

- Dolor: AINEs, antidepresivos tricíclicos, antiepilépticos (para el dolor

neuropático) y opiáceos.

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5. Objetivos

El objetivo de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica sobre la enfermedad

de la ELA, los tratamientos actuales y las nuevas líneas de investigación de fármacos para

curar esta enfermedad. El trabajo está centrado en el tratamiento actual y en los ensayos

clínicos realizados con Masitinib que arrojan resultados positivos para los pacientes de

ELA.

6. Métodos y materiales

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y Google

Académico, a lo largo de los meses Marzo, Abril y Mayo de 2017.

PubMed a través de los siguientes términos Mesh: (als treatment) AND (masitinib)

Mediante filtros adicionales se seleccionaron aquellos artículos pertenecientes a

revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y revisiones. Se limitaron los resultados a

artículos en inglés y castellano. Se excluyeron los estudios no relacionados directamente

con el tema del trabajo, al mismo tiempo que se incluían artículos a los que hacía

referencia la bibliografía de los diferentes estudios seleccionados.

Además, se han utilizado otras bases de datos referenciales, tales como MedlinePlus

y la Agencia Española del medicamento y productos sanitarios (AEMPS).

Una de las principales herramientas de trabajo fue el libro especializado del Doctor

Luis Mora, Esclerosis Lateral Amiotrófica, una enfermedad tratable.

Por último, se obtuvo información de artículos publicados en las siguientes revistas:

Médecine/sciences y AB Science.

7. Resultados y Discusión

7.1. Nuevas líneas de Investigación: Masitinib

Existen numerosas evidencias que sugieren que la ELA es una enfermedad

neurodegenerativa en la que, entre otros muchos factores, la interacción entre la

microglía, mastocitos y astrocitos puede causar la destrucción de las neuronas motoras.

El fármaco en estudio, Masitinib, afecta tanto a los mastocitos como a la microglía y se

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demostró que es capaz de reducir la muerte y la atrofia de las motoneuronas en modelos

de ratones y ratas.

Por primera vez en 20 años, desde el Riluzol, un ensayo clínico arrojó resultados

positivos para los pacientes de ELA, procedentes de un ensayo clínico realizado con

Masitinib. El estudio AB10015 fue un ensayo doble ciego, randomizado, con control

placebo, en fase II/III multicéntrico que compara la eficacia y seguridad de Masitinib en

combinación con Riluzol frente a la combinación de placebo con Riluzol en pacientes de

ELA.

AB Science SA, compañía farmacéutica especializada en la investigación, desarrollo

y comercialización de inhibidores de proteína quinasas, afirmó que un análisis intermedio

predefinido de su ensayo fase III de control al azar para evaluar el tratamiento de ELA,

ha cumplido su objetivo primario.

De acuerdo con el protocolo del estudio, se planificó un análisis intermedio en 191

pacientes (el 50%) que alcanzó el punto de tratamiento de 48 semanas. El punto de

terminación del análisis intermedio se basó en un cambio desde el inicio hasta la semana

48 de tratamiento en la escala funcional de evaluación de la ELA (ALSFRS-R). El valor

de la ALSFRS-R es un instrumento de evaluación validado para medir la progresión de

la discapacidad en pacientes con ELA que relaciona significancia con calidad de vida y

supervivencia. Esta evaluación está recomendada por la agencia europea del

medicamento (EMA) y la FDA para medir la eficacia en pacientes de ELA.

Los análisis secundarios significaron cambios en la capacidad de fuerza vital,

indicador de la función respiratoria, y evaluación combinada de función, que supone otro

punto de terminación validado que clasifica a los pacientes en base al tiempo de

supervivencia y puntuación en ALSFRS. El análisis intermedio fue diseñado para que

fuera un éxito si la diferencia previamente especificada entre los grupos de tratamiento

podía ser detectada con un valor p menor a 0,0311.

El análisis primario fue un éxito, con un valor p menor de 0.01. Todos los análisis de

sensibilidad del punto primario de terminación fueron positivos. El estudio también

obtuvo un éxito en sus criterios secundarios (FVC y CAFS). La frecuencia de eventos

adversos tanto graves como los que llevaron al abandono del tratamiento, fueron similares

entre las dos ramas del tratamiento (8), (11), (12), (13).

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7.2. ¿Qué opinan los expertos?

Alain Moussy, presidente de AB Science SA, afirmó que “el resultado positivo del

estudio en ELA es un hito importante en el desarrollo de Masitinib en neurología.

Pretendemos compartir los datos con la EMA y la FDA para discutir la posibilidad de

presentar una petición para la comercialización autorizada de Masitinib para el

tratamiento de la ELA”.

El presidente del comité científico Olivier Hermine, aseguró que “los datos no

clínicos (datos estadísticos) demostraron que Masitinib es efectivo en modelos animales

de ELA al bloquear las proliferación de células gliales, lo que resulta en una reducción

de la atrofia neuronal. El resultado positivo de este estudio clínico demuestra que este

novedoso mecanismo de acción es relevante para el tratamiento de la ELA en humanos”.

Según el doctor Mora, coordinador en España del Proyect MinE y jefe de sección del

Hospital Carlos III donde se ha desarrollado el ensayo en España, “los resultados de este

análisis intermedio del ensayo en fase III de Masitinib son muy impresionantes y dan

esperanza de que podríamos tener pronto nuevos y más efectivos tratamientos

disponibles, dependiendo de la aprobación de las agencias reguladoras” (8), (11), (12), (13).

7.3. Sobre Masitinib

Masitinib es un nuevo inhibidor de tirosina quinasas de administración oral que

inhibe un número limitado de quinasas y cuya diana son mastocitos y macrófagos, células

importantes en el sistema inmune.

El mecanismo de acción primario de Masitinib es regular la activación anormal de la

neuroglía al causar la inhibición del receptor CSF-1R. A través de esta diana, Masitinib

es capaz de inhibir la proliferación de las células gliales y su activación, incluyendo los

fenotipos malignos que inducen la muerte de las motoneuronas. Como mecanismo

secundario de acción, Masitinib actúa en los mastocitos, a través de la inhibición de las

rutas de señalización de c-kit/SCF y LYN/FYN. En consecuencia, Masitinib es capaz de

modular la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y modula la actividad de los

mastocitos, incluyendo la comunicación ente las mastocitos y la microglía lo que resulta

en una reducción de los mediadores de inflamación.

19

En base a este mecanismo de acción, Masitinib puede tener un efecto en los síntomas

asociados con la inflamación, enfermedades del sistema nervioso central y en la

degeneración causada por estas enfermedades.

Estado de droga huérfana: Masitinib recibió la designación de droga huérfana para la

ELA, por la FDA y la EMA (8), (11), (12), (13).

8. Conclusiones

Resulta objetiva la necesidad de nuevas terapias para el tratamiento de la ELA, ya que

actualmente es una patología de difícil diagnóstico y sin tratamiento curativo.

El Riluzol es el único fármaco aprobado hasta el momento y aunque alarga la vida de

los pacientes, de dos a tres meses, resulta insuficiente como terapia definitiva.

Gracias a las nuevas líneas de investigación poco a poco se van descubriendo nuevas

moléculas. En este trabajo se explica cómo Masitinib se está desarrollando en diferentes

enfermedades incluyendo el cáncer, inflamación y en ciertas enfermedades del sistema

nervioso central. A través de su acción en mastocitos y microglía, provoca la inhibición

de procesos inflamatorios.

Masitinib puede tener un efecto en los síntomas asociados con la inflamación y

enfermedades del sistema nervioso central y en la degeneración causada por estas

enfermedades.

9. Bibliografía

1. Mora Pardina Jesús S. Esclerosis Lateral Amiotrófica, una enfermedad tratable.

España. Prous Science S.A. 1999.

2. Stanford Giving Tree: About ALS [Internet]. Disponible en:

http://web.stanford.edu/group/givingtree/aboutALS.html

3. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) | Institut Guttmann [Internet]. Disponible en:

http://www.guttmann.com/en/treatment/amyotrophic-lateral-sclerosis-als

4. Información General | FUNDELA [Internet]. Disponible en:

http://www.fundela.es/ela/informacion-general/

20

5. Dupuis, Luc. Loeffer, Jean-Philippe. Sclérose latérale amyotrophique, jonction

neuromusculaire et déficit énergétique. Med Sci (médecine/sciences) (Paris). 2008;

Vol 24: 1077-1082.

6. Enfermedades de Motoneurona Familiares | ARAELA. Asociación Aragonesa de

Esclerosis Lateral Amiotrófica. [Internet]. [citado 26 de abril de 2017]. Disponible

en: http://www.araela.org/la-ela/enfermedades-de-motoneurona-familiares/

7. Scotter, Emma L. Chen, Han-Jou. Shaw, Christopher E. TDP-43 Proteinopathy and

ALS: Insights into Disease Mechanisms and Therapeutic Targets. Neurotherapeutics.

2015. Vol 12: 352-363.

8. Boletín Científico Nº55 | FUNDELA [Internet]. Disponible en:

http://www.fundela.es/documentacion/boletines/2016/boletin-cientifico-n55/

9. ALS association. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) [Internet]. Disponible en:

http://www.health.pa.gov/My Health/Diseases and Conditions/A-D/Amyotrophic

Lateral Sclerosis ALS/Pages/Amyotrophic-Lateral-Sclerosis-ALS.aspx

10. Página web oficial AEMPS, cima. Ficha Técnica del RILUTEK®.

11. Salvado M, Vargas V, Vidal M, Simon-Talero M, Camacho J, Gamez J.

Autoimmune-like hepatitis during masitinib therapy in an amyotrophic lateral

sclerosis patient. World J Gastroenterol. 28 de sept. de 2015; 21(36):10475-9.

12. Trias E, Ibarburu S, Barreto-Núñez R, Babdor J, Maciel TT, Guillo M, et al. Post-

paralysis tyrosine kinase inhibition with masitinib abrogates neuroinflammation and

slows disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis. J

Neuroinflammation. 11 de julio de 2016; 13(1):177.

13. AB SCIENCE - Pharmaceutical Company [Internet]. Disponible en: http://www.ab-

science.com/en/human-medicine/masitinib-in-neurodegenerative-disease

14. Estrés Oxidativo y Patología en la Esclerosis Lateral Amiotrófica | ARAELA.

Asociación Aragonesa de Esclerosis Lateral Amiotrófica. [Internet]. Disponible en:

http://www.araela.org/la-ela/estres-oxidativo-y-patologa-en-la-esclerosis-lateral-

amiotrofica/

15. Los enfermos de ELA tardan cerca de 20 meses en obtener un diagnóstico correcto,

EfeSalud.http://www.efesalud.com/noticias/diagnostico-pacientes-enfermedades-

ela/

16. Estudio AB10015: “ALS” and “Masitinib”// www.ClinicalTrials.gov.

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=%22ALS%22+AND+%22masitinib%22&

Search=Search.