Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)Aspectos genéticos y asesoramiento genético

Patricia Muñoz

Asesora genética

Unidad de Genética Clínica, Hospital del Mar

Introducción a la genética

Avances genéticos en ELA

Asesoramiento genético

Seguimiento multidisciplinar

Breve introducción a la genética

• Durante la primera mitad del s.XX se determinó que el ADN conforma el “materialgenético” responsable de la herencia.

• El año 1953, James Watson y Francis Crick, proponen el modelo de la molécula delADN (“dos cadenas de nucleótidos complementarias y antiparalelas que forman unadoble hélice”)

• El Proyecto Genoma Humano empezó en 1990. En el año 2000 se publicó el primerborrador del genoma humano (3000 millones $)-es el conjunto del materialgenético, situado en todas y cada una de las células de nuestro cuerpo-. Se organizaen:

• Genoma nuclear (~99%)• Genoma mitocondrial (~1%)

-Contiene la información necesaria para el desarrollo del organismo y lareproducción.

(Greenwood Genetic Center. Genetic Counseling Aids, Greenville SC, 2002)

Genoma nuclear

•< 4% ADN codificante

• ~ 24,000 genes

• ~ 700-3000 genes/cromosoma

• Enfermedad neurodegenerativa de inicio en la edad adulta con afectación de motoneuronassuperiores e inferiores

• Prevalencia 4-8/100.0000

• Clínica inicial variable▫ Tropiezos, dificultad en habilidades manipulativas, disartria, disfagia…

• Diagnóstico ▫ Clínico▫ Electrodiagnóstico (EMG)▫ Exclusión de otras enfermedades con clínica solapante

• Mayoría casos esporádicos (sALS) ,~5-10% tienen historia familiar (fALS)▫ Clínicamente son similares ▫ Edad media de aparición síntomas ~46 años fALS , ~56 años en sALS

• Estudio genético▫ Base genética▫ Ofrecer un adecuado asesoramiento genético y pronóstico

(Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview 2015, GeneReviews)

Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

• Históricamente, a la mayoría de pacientes (con sALS) se les aseguró que nadie más enla familia estaría riesgo; fALS, aunque se les comunicaba que sus hijos estaban a riesgo,el estudio se limitaba al único gen conocido (SOD1, 20%de los casos familiares).

• En los últimos años, el panorama ha cambiado gracias a la tecnología NGS (NextGeneration Sequencing)

▫ Secuenciación masiva: permite el análisis simultáneo de varios -incluso todos-genes

Avances genéticos en ELA

Genes asociados a ELA hasta la actualidad

(J. Roggenbuck et al. 2016. Genetic testing and genetic counseling for amyotrophic lateral sclerosis: anupdate for clinicians,Genetics in Medicine)

40%

7%

12%

1-2%

Frecuencias varían según etnia/origen geográfico

Estrategia estudio genético ELA

• Descubrimiento de nuevos genes (~36 – 43 genes) asociados a ELA. Esto hapermitido establecer las bases genéticas de 70% de fALS y 10% de sALS.

• Mayoría de estos genes siguen una herencia autosómica dominante, perotambién herencia recesiva y ligada al cromosoma X.

Información sobre estudio genético

• Heterogeneidad alélica

▫ Diferentes mutaciones en el mismo gen, causan el mismo fenotipo

• Pleiotropia genética

▫ Misma mutación, produce diferentes fenotipos. Ej. expansión gen C9orf72 asociado a ELA o demencia frontotemporal, entre otros.

• Correlación genotipo-fenotipo

• Penetrancia variable, edad y gen dependiente

▫ Porcentaje de portadores de la mutación que presentan fenotipo.

▫ Ej. C9orf72 (0% a los 35 años, 50%a los 58 años y 100%a los 80 años) // SOD1 (50% a los 60 años, 88% a los 80 años)

• Expresividad Variable

▫ Variabilidad en cuanto a la edad de inicio de los síntomas, progresión de la enfermedad …

▫ Inter (diferentes mutaciones) e Intra-familiar (influencia de otros factores)

Tener en cuenta, que un estudio genético negativo no necesariamente descarta el diagnóstico clínico ni el riesgo a otros familiares (genes por descubrir…)

Información sobre estudio genético

Asesoramiento genético - terminología

¿“Asesoramiento” o “consejo” genético?

• Genetic counselling

• Counselling = asesoramiento; consejo = advice

• Información más que consejo

• Respeto al principio de autonomía, evitar paternalismo (no dirigido)

• Incertidumbre, no decisiones “buenas” o “malas”

Asesoramiento genético - definición

“Proceso por el que pacientes o familiares en riesgo de padecer una anomalía o

enfermedad hereditaria son asesorados sobre sus consecuencias, sobre la probabilidad de

desarrollarla o transmitirla, y sobre la forma en que esta se puede prevenir, evitar o

mejorar” (Peter Harper, 1993)

(Harper PS. Practical Genetic Counselling. 7th ed. Hodder Arnold: London 2010)

“No vemos pacientes, sino familias”

Asesoramiento genético – Consulta de genética clínica

• Asesoramiento riesgo genético

• Asesoramiento genético pre test

• Asesoramiento genético post test

• Estudios genéticos presintomáticos

Asesoramiento genético en ELA

Consulta

• Recoger historia personal

• Elaboración de árbol familiar de tres generaciones. Permite identificar el modo de herencia

• Riesgo de recurrencia

• Orienta el estudio genético concreto

• Riesgo de recurrencia en función de historia familiar

• Complejidad pruebas genéticas

▫ Heterogeneidad génica y alélica

▫ Penetrancia variable edad y gen dependiente

▫ Expresividad variable (intra e inter familiar)

• Consentimiento informado

• Posibles resultados estudio genético:

▫ Negativo

▫ No informativo

▫ Positivo

• En el caso de identificar la alteración genética, permite plantear opciones reproductivas: diagnóstico prenatal y/o preimplantacional

• Resolver dudas

• Plazo de resultados

Asesoramiento pre test

Consulta

Asesoramiento post test

• En el caso de identificar la causa genética en un paciente es necesario:

▫ Proporcionar información al paciente sobre el gen, mutación, correlación genotipo-fenotipo (si existe…)

▫ Patrón de herencia

� Implicaciones a otros familiares

▫ Resolver dudas

▫ Realizar informe de consulta para el paciente

� Deber de informar a los familiares a riesgo

• En el caso de no identificar la causa genética:

▫ Informar al paciente

▫ Reevaluar el caso. Estudios genéticos adicionales (ampliar panel de genes? investigación?)

Consulta

Estudios genéticos presintomáticos

• Al identificar la alteración genética en una familia, es posible extender el estudio genético a otros familiares adultos a riesgo asintomáticos en la actualidad

• Motivaciones

▫ “Reducir incertidumbre, hacer planes de futuro, tomar decisiones en cuanto a la planificación familiar…”

• Protocolo adecuado

Consulta de asesoramiento genético

• Alcanzar el diagnóstico etiológico no suele ser el fin, sino más bien el comienzo del proceso…

• “Oferta de esta misma atención médica a otros familiares en riesgo

• Mayor relevancia en condiciones de expresividad variable y manifestaciones de aparición progresiva y relacionadas con la edad

• Necesidad de abordaje multidisciplinar (equipo de especialistas motivados y familiarizados con las complicaciones de la enfermedad; incluyendo apoyo psicológico)

Seguimiento multidisciplinar

• Equipo integrado por diversos especialistas:

▫ Neurólogo▫ Enfermera ▫ Neumólogo▫ Terapeuta del habla▫ Fisioterapeuta▫ Terapeuta ocupacional▫ Terapeuta respiratorio▫ Nutricionista▫ Psicólogo▫ Asistente social▫ Genetista clínico/Asesor genético

Seguimiento multidisciplinar

¡Muchísimas gracias por vuestra atención!