Enfermedades Oncológicas . Tumores Digestivos

Medicine. 2013;11(25):1505-11 1505

Cncer de esfagoR. Molina Villaverdea, A.M. Jimnez Gordob, A. Lamarca Letea y M. lvarez-Mon SotoaaServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. bUnidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa). Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. cServicio de Oncologa. Hospital Universitario de Getafe. Getafe. Madrid. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenEl carcinoma de esfago (CE) es un tumor poco frecuente que ocupa el cuarto lugar dentro de las neoplasias digestivas. Se identifican dos grandes grupos histolgicos, el epidermoide y el adenocar-cinoma que muestran distinta evolucin y tratamiento. La mayora de los pacientes presenta enfer-medad localmente avanzada en el momento del diagnstico, con una supervivencia global a 5 aos del 15 al 25%. En la enfermedad localizada el tratamiento de eleccin es la reseccin radical, mien-tras que en la enfermedad localmente avanzada es difcil la realizacin de ciruga de entrada y se suele recurrir a la quimioterapia o a la quimiorradioterapia como tratamientos neoadyuvantes. En la enfermedad diseminada, la quimioterapia ms empleada es la basada en platino y 5-fluoracilo.

AbstractEsophageal cancer

Esophageal cancer (EC) is a relatively uncommon cancer and is the forth more frequent digestive tumor. It embodies two distinct histopathologic types, squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. The majority of patients present locally advanced disease at diagnosis with a 15-25% global survival at 5 years. In general, the treatment of localized disease is the surgical resection. There is considerably controversy as to the ideal therapeutic approach for the treatment of locally advanced disease and chemotherapy or chemoradiotherapy are neoadjuvant treatments. The patients with unresectable or stage IV disease can treated with chemotherapy based in cisplatin and 5-fluoracil.

Palabras Clave:

- Cncer de esfago

- Disfagia

- Carcinoma epidermoide

Keywords:

- Esophageal cancer

- Dysphagia

- Squamous cell carcinoma

Introduccin

El carcinoma de esfago (CE) es un tumor poco frecuente que representa el 7% de todas las neoplasias digestivas. En las ltimas dcadas, coincidiendo con el cambio en la fre-cuencia relativa de los distintos tipos histolgicos y en la lo-calizacin del tumor primario, se ha producido un aumento de su incidencia en los pases occidentales. As, actualmente en Estados Unidos (EE. UU.) y en Europa Occidental el adenocarcinoma de esfago (ACE) es ms frecuente que el de clulas escamosas (CEE), y la mayora de los tumores apa-

recen en el tercio distal1. El enfoque teraputico de los dos tipos histolgicos es diferente, y hay que considerarlos como entidades anatomoclnicas distintas.

A pesar de su baja frecuencia, su morbimortalidad es ele-vada y ocupa el sexto lugar en cuanto a mortalidad se refiere2. Este mal pronstico se explica por las caractersticas anat-micas de esta vscera, lo que suele explicar un diagnstico habitualmente tardo cuando la enfermedad neoplsica se ha podido ya diseminar por va sangunea o linftica o, lo que es ms frecuente, comprometer estructuras contiguas como los grandes vasos, el rbol respiratorio y la columna.

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)

Etiopatogenia

Distintos factores se han asociado con este tumor (tabla 1).

Sociodemogrficos

El CE tiene una amplia variedad geogrfica en relacin con el nivel socioeconmico con incidencias que van desde los 100 casos/100.000 habitantes/ao en pases del Sureste Asi-tico (el llamado cinturn asitico del cncer de esfago) a menos de 5 casos en algunas poblaciones de EE. UU. En Espaa, la incidencia anual es de 5/100.000 habitantes varo-nes y 0,5 en mujeres3.

Enfermedades hereditarias

En regiones de alta incidencia de CEE como China, se ha descrito la presencia de agregaciones familiares de este tu-mor, aunque los factores hereditarios que podran estar im-plicados todava son inciertos4.

Enfermedades esofgicas

Distintas lesiones se consideran premalignas del CE.

AcalasiaSe ha estimado que el riesgo de padecer CEE es 16 veces mayor, habitualmente con un largo intervalo para su apari-cin5.

Estenosis esofgica crnicaAumenta el riesgo aos despus de su diagnstico y suele ser ms frecuente en el tercio medio esofgico.

EsofagitisUn importante porcentaje de los pacientes con CEE tiene antecedentes de esofagitis.

Gastritis atrficaSe ha asociado con un incremento del riesgo de incidencia de CEE6.

Enfermedad por reflujo gastroesofgicoEs el principal factor de riesgo de aparicin de ACE. El es-fago de Barrett tiene un riesgo de ACE de hasta 40 veces su-perior que la poblacin normal. En ste se produce una me-taplasia por el reflujo cido gstrico sobre el epitelio

escamoso que recubre el tercio inferior del esfago y la unin esofagogstrica. Se han establecido directrices para el diag-nstico y seguimiento de esta patologa con la realizacin de endoscopias peridicas7. Tambin los pacientes con un estado hipersecretor gstrico, como el caso del sndrome de Zollin-ger-Ellison, pueden tener un aumento del riesgo de ACE.

OtrosEl CEE se ha asociado tambin con la tilosis palmoplantar, la ingesta de custicos, la gastrectoma parcial previa y el sn-drome de Plummer-Vinson.

Factores ambientales

El consumo de tabaco y alcohol son los principales factores etiolgicos asociados con el CEE8, y el reflujo gastroesofgi-co y la obesidad con el ACE9. Adems se ha estimado que el tabaco y el alcohol combinados contribuyen a la etiopatoge-nia del 75% del CEE y el 40% de ACE.

En cuanto a los factores dietticos, se han estudiado va-rias asociaciones con distintos alimentos, sobre todo en los pases asiticos. Los ms frecuentes han sido aqullos ricos en nitrosaminas que pueden ejercer un potencial mutagni-co10. Tambin el consumo de alimentos demasiado calientes pueden ocasionar lesiones en la mucosa esofgica y constituir a un factor de riesgo asociado11.

Clnica Los sntomas ms frecuentes del CE suelen ser la disfagia progresiva y la prdida de peso de varios meses de evolucin (fig. 1). Esto ocurre en ms del 90% de los casos de CEE del tercio superior y medio.

La disfagia se debe a la obstruccin mecnica que produ-ce el tumor y que condiciona una dificultad para el paso de alimentos. Suele ocurrir cuando el dimetro de la luz esof-gica es menor de 13 mm, lo que indica enfermedad local avanzada. Esta obstruccin mecnica contribuye de forma importante a la desnutricin de los pacientes, que se suma a la caquexia asociada a la enfermedad neoplsica.

El dolor es otro de los sntomas, y puede ser en forma de odinofagia o dolor con la deglucin, o en forma de dolor retroesternal o epigstrico que a veces puede simular incluso un dolor tipo angor.

Debido a la habitual afectacin locorregional, pueden aparecer problemas relacionados con la invasin de estructu-ras cercanas. As puede darse con relativa frecuencia un sn-drome de vena cava superior, fstulas traqueoesofgicas, pa-

rlisis de cuerdas vocales por afectacin del nervio recurrente o la presencia de un sndrome de Horner (ptosis, miosis y enoftal-mos).

En el ACE, la prdida de peso es menos frecuente como forma de presentacin, y suele haber una historia de reflujo gastroesofgico de larga evolucin.

TABLA 1Etiopatogenia del carcinoma de esfago

Carcinoma escamoso Adenocarcinoma

Hombre/mujer 3:1 7:1

Localizacin ms frecuente Tercio medio Tercio distal

Principales factores de riesgo Tabaco, alcohol Reflujo gastroesofgico

Enfermedades predisponentes Acalasia, esofagitis, gastritis atrfica, tilosis palmoplantar, sndrome de Plummer-Vinson

Esfago de Barrett

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CNCER DE ESFAGO

En los casos de enfermedad diseminada pueden aparecer sntomas derivados de la localizacin metastsica como dolor seo, disnea y disfuncin heptica. En cualquier caso, aunque alguno de los sntomas (sobre todo el conjunto de ellos) son sospechosos, ninguno es especfico y pueden darse en el con-texto de otras patologas crnicas esofgicas.

Adems, hay que tener presente que puede haber neopla-sias sincrnicas o metacrnicas hasta en un 5% de los pacien-tes, generalmente localizadas en la cabeza y el cuello o en el pulmn (es lo que se ha denominado clsicamente canceri-zacin de campo).

Diagnstico

Ante una sospecha de neoplasia esofgica se debe realizar una cuidadosa historia clnica, con especial atencin a los dis-tintos sntomas que puedan requerir un tratamiento de so-porte y una exploracin fsica completa, con especial aten-cin al estado nutricional del paciente, a la existencia de adenopatas supraclaviculares o cervicales, alteraciones respi-ratorias, visceromegalias, ascitis y signos neurolgicos pato-lgicos. El diagnstico y el estadio de la enfermedad se esta-blecen con las pruebas complementarias.

Pruebas analticas

Son inespecficas y sus alteraciones suelen venir determina-das por el estado nutricional del paciente o por la afectacin metastsica. Dentro de los marcadores tumorales, suele estar elevado el antgeno carcinoembrionario (CEA) y, con fre-cuencia, el Ca 19.9, marcador que suele presentar cifras altas en la mayora de los tumores digestivos. En cualquier caso, su determinacin no sirve como prueba de cribado, y se uti-lizan en el seguimiento de estos pacientes y para la monito-rizacin de la respuesta al tratamiento.

Pruebas de imagen

Radiografa de traxPuede proporcionar una informacin de inters en cerca de la mitad de los pacientes. Inicialmente, sirve para descartar otros procesos ms frecuentes, como neoplasias de pulmn, al mis-mo tiempo que permite descartar metstasis en el parnquima pulmonar en determinadas complicaciones como neumona aspirativa o derrame pleural. Adems, aporta signos indirectos, como un nivel hidroareo en el espacio prevertebral que su-giere la presencia de alguna alteracin esofgica o un ensan-chamiento mediastnico por afectacin ganglionar. No obs-tante, en muchos casos no presenta alteraciones valorables.

Endoscopia digestiva alta La exploracin endoscpica del esfago (fig. 2) permite co-nocer la localizacin y caractersticas macroscpicas del tu-mor, y es el procedimiento diagnstico esencial para obtener el diagnstico definitivo a travs de la biopsia de la lesin. Con frecuencia se observa un estrechamiento de la luz eso-fgica por la presencia de una masa oclusiva. A veces, se trata de una zona friable que sangra al roce del endoscopio. Ade-ms, permite, si es preciso, la colocacin de prtesis.

Tiene como principal problema su incapacidad para de-terminar la longitud exacta del tumor y el estado gstrico cuando hay una estenosis que no deje pasar el endoscopio. Por otro lado, si el tumor se extiende por la submucosa, la superficie puede ser aparentemente normal, y si la biopsia no es profunda se obtiene una muestra significativa.

Ecoendoscopia Adems de la visualizacin tumoral, esta tcnica aade a la endoscopia el poder evaluar la infiltracin transmural y la po-sible presencia de invasin vascular, ganglionar o de rganos vecinos (fig. 3). Para ello, emplea ultrasonidos de alta frecuen-cia, con lo que logra una penetracin superficial, fundamental para investigar la pared esofgica. Esto, unido a una ptica especial que permite una imagen completa de toda la circun-

Inte

nsid

ad

+

Disfagia Prdidade peso

GastroscopiaTAC toraco-abdominal

Dolorabdominal

Evolucin temporal

Focalidadtumoral

metastsica

Fig. 1. Historia natural del carcinoma de esfago. TAC: tomografa axial com-putadorizada.

Fig. 2. Imagen de carcinoma de esfago en endoscopia.

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ferencia, hace de esta tcnica un mtodo muy eficaz. La sen-sibilidad y especificidad para definir el tamao tumoral (T) es del 70-100%; para la afectacin ganglionar son del 60-100% y el 40-100% respectivamente12. Como limitaciones, presenta la dificultad para diferenciar un tumor de un tejido inflama-torio o fibrtico, y no es til si existe una estenosis completa que impide el paso del endoscopio. Adems, requiere expe-riencia del gastroenterlogo para evitar confusiones diagns-ticas.

Tomografa computadorizadaAporta informacin sobre la afectacin de estructuras adya-centes y de los ganglios regionales, as como permite la de-teccin de enfermedad a distancia. En cuanto al tumor pri-mario, la tomografa computadorizada (TC) tiende a infraestimar el tamao real del tumor.

Resonancia magnticaDefine mejor la extensin a estructuras vasculares y a la tr-quea. No es una tcnica de eleccin sistemtica en la estadi-ficacin del CE.

Esofagografa baritadaAdems de detectar la presencia de tumor, aporta informa-cin sobre su localizacin, longitud y grado de estenosis.

FibrobroncoscopiaCuando el tumor se localiza en el tercio superior y, sobre todo en el tercio medio, debe llevarse a cabo una fibrobron-coscopia para descartar infiltracin y fistulizacin de la va respiratoria. Hasta un 25% de estas neoplasias infiltran el rbol traqueobronquial.

Tomografa por emisin de positronesLa tomografa por emisin de positrones (PET) tiene una tasa de sensibilidad del 90% y de especificidad del 75% en los estadios diseminados. Es poco especfica para la valora-cin de la afectacin ganglionar locorregional.

Otras pruebasEn los casos de sospecha de otras localizaciones metastsicas ante determinados sntomas y signos clnicos, es necesario completar el estudio de extensin con otras pruebas como la TC cerebral y la gammagrafa sea.

Estadificacin

De todos los factores implicados en el CE, el tamao tumo-ral y la posible afectacin de estructuras adyacentes o a dis-tancia son los parmetros de mayor valor pronstico.

La clasificacin ms utilizada del CE es la TNM del American Join Committe on Cancer (AJCC) donde la T repre-senta el tamao tumoral de la lesin primaria, la N la afecta-cin ganglionar regional y la M la presencia de enfermedad a distancia. La ltima versin es del ao 2010 (7 edicin)11 (tabla 2).

En la prctica clnica, el CE se clasifica en localizado, lo-calmente avanzado y metastsico a la hora de la toma de deci-siones de tratamiento.

Histopatologa y biologa molecularEl CEE y el ACE suponen el 95% de las neoplasias esofgi-cas. Otros tumores que se producen en este rgano son los linfomas y sarcomas o incluso metstasis.

En cuanto a la localizacin, un 15% de los CE asientan en el tercio superior, repartindose el resto prcticamente por igual entre los otros dos tercios. En el trayecto superior y medio, el CEE supone ms del 90% de los tumores, mien-tras que en el inferior predomina el ACE.

El CE suele seguir una progresin que se caracteriza por una fase inicial de crecimiento local extenso, con una poste-rior afectacin de los ganglios locorregionales antes de dise-minarse a distancia13. Se calcula que un tumor puede tardar entre 3 y 4 aos en pasar de un estadio de carcinoma in situ a un estadio avanzado. Dado que el esfago es un rgano sin serosa, el tumor se puede extender con facilidad a estructuras adyacentes.

Las mltiples alteraciones moleculares descritas en el CE se han relacionado de una u otra forma con el comporta-miento de esta neoplasia. Se han observado alteraciones ge-nticas a todos los niveles de la maquinaria celular: desde aneuploida que determina un aumento de inestabilidad ge-ntica, hasta modificaciones en los mecanismos de sealiza-cin y transmisin de la seal situados en la membrana y en el citoplasma celular, desajustes en el equilibrio del control proliferativo nuclear entre genes supresores y activadores, supresin de apoptosis, prdidas de los sistemas de adhesin celular o activacin de los procesos de diseminacin y de me-tstasis14.

Se han encontrado alteraciones genticas tipo delecin en los cromososmas 3p14, 11 y 12 y amplificacin en 11q13 hasta en un 20% de los CE15.

Tratamiento

A la hora de plantear un tratamiento, es necesario sobre todo tener en cuenta estos factores: el estado general del paciente, la histologa, la estadificacin tumoral y la localizacin del tumor primario en los casos localizados.

Mediante endoscopia, las lesiones esofgicas se localizan tomando la distancia desde los incisivos centrales. Por tanto,

Fig. 3. Imagen de carcinoma de esfago en ecoendoscopia.

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el esfago comienza a los 15-19 cm y termina a los 38-40 cm (unin gastroesofgica). El espacio torcico comienza a los 20 cm (a nivel de D1). La AJCC realiza una divisin del es-fago en cervical, torcico superior y medio y torcico inferior (tabla 3). Sin embargo, en la prctica clnica se suele utilizar una clasificacin ms simple, en tercio superior (por encima del arco artico), tercio medio (de la vena pulmonar inferior a la parte superior del arco artico) y tercio inferior (de la vena pulmonar inferior a la unin gastroesofgica).

Cncer de esfago localizado

Estadio ILa ciruga es el tratamiento clave. La mortalidad operatoria ha disminuido hasta un 6-8% en equipos entrenados, por una mejora en las tcnicas y en los cuidados perioperatorios.

Existen diversas tcnicas de esofaguectoma, cada una con sus ventajas e inconvenientes aunque, a grandes rasgos,

se pueden agrupar en dos tipos: la esofaguectoma por va transtorcica o tcnica de Lewis, que requiere la realizacin de una toracotoma y laparotoma, y la esofaguectoma tran-shiatal, que reseca el esfago entero traccionando a travs del hiato esofgico, evitando la toracotoma y realizando la anastomosis a nivel cervical. La decisin de elegir una u otra no ha demostrado ventajas en la supervivencia, y depende de la experiencia del equipo quirrgico16. Para hacer una co-rrecta ciruga oncolgica, es necesaria una reseccin comple-ta con mrgenes libres de infiltracin (ciruga R0)17,18.

En este estadio, el tratamiento complementario no ha demostrado beneficio en la supervivencia, aunque se podra completar con quimiorradioterapia en los casos con mrge-nes quirrgicos afectos.

Estadio IIALa ciruga reglada es tambin el tratamiento estndar. En el caso de los tumores de la unin gastroesofgica, hay un es-tudio que engloba a los adenocarcinomas junto con pacien-tes con cncer gstrico, y en el que se demostr un beneficio tanto en supervivencia global (SG) como en supervivencia libre de enfermedad (SLE) con la administracin tras la ci-ruga de quimiorradioterapia basada en 5-fluoracilo. Inclua a pacientes a partir del estadio IB hasta el estadio IVA y, aunque ha recibido muchas crticas (la mayora de los pa-cientes no tenan una linfadenectoma adecuada, haba un alto porcentaje de resecciones R1, tuvo una importante tasa de abandonos y una elevada toxicidad), en algunos pases como EE. UU. se ha establecido como estndar.

En pacientes no candidatos a ciruga por patologas con-comitantes, rechazo o dificultad en la tcnica de reseccin o CE de localizacin cervical se puede plantear un tratamiento radical con quimiorradioterapia en los T3N0M0. En un es-tudio fase III, llevado a cabo por el grupo cooperativo de la RTOG, se aleatorizaron pacientes con CE a recibir trata-miento radical con radioquimioterapia frente a radioterapia sola. Se obtuvo un aumento de SG (14,1 meses frente a 9 meses). La SG a 5 aos fue del 27% en el grupo de trata-miento combinado, frente al 0% en el grupo con monotera-pia. Adems, hubo un mejor control local y a distancia de la enfermedad, aunque con una mayor tasa de efectos secunda-rios (44 frente a 25%)19.

Cncer de esfago localmente avanzado (IIB, III y IVA)

En estos casos se han intentado varias modalidades terapu-ticas con el objetivo de realizar una reseccin del tumor en un segundo tiempo. Hay estudios tanto con quimiorradiote-rapia como con quimioterapia neoadyuvante, aunque la ne-

TABLA 2Clasificacin TNM del cncer epidermoide de esfago

Tumor primario (T)

T0 No evidencia de tumor primario

Tis Displasia de alto grado

T1 Tumor invade lmina propia, muscular propia o submucosa

T1a Tumor invade lmina propia o muscular propia

T1b Tumor invade submucosa

T2 Tumor invade muscular propia

T3 Tumor invade adventicia

T4 Tumor invade estructuras adyacentes

T4a Tumor resecable que invade pleura, pericardio o diafragma

T4b Tumor irresecable que invade otras estructuras como la aorta, vrtebras, trquea

Ganglios linfticos regionales (N)

N0 No metstasis linfticas regionales

N1 Metstasis en 1-2 ganglios linfticos regionales

N2 Metstasis en 3-6 ganglios linfticos regionales

N3 Metstasis en 7 o ms ganglios linfticos regionales

Metstasis a distancia (M)

M0 No metstasis a distancia

M1 Metstasis a distancia

Estadio T

0 Tis

IA T1

IB T1

T2-3

IIA T2-3

T2-3

IIB T2-3

T1-2

IIIA T1-2

T3

T4a

IIIB T3

IIIC T4a

T4b

Cualquiera

IV Cualquiera

TABLA 3Divisin del esfago segn el American Join Committe on Cancer (AJCC)

Esfago cervical Desde cricofaringe al espacio torcico

Esfago torcico superior y medio

Del espacio torcico (a 18 cm) a 10 cm por encima de la unin esofagogstrica a nivel D8 (31 cm)

Esfago torcico inferior 10 cm distales del esfago

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cesidad de ciruga despus de un tratamiento de quimiorra-dioterapia es controvertida20,21. No hay estudios que comparen directamente la quimioterapia con la quimiorra-dioterapia neoadyuvante.

En cuanto a los ACE de la unin gastroesofgica, el estu-dio MAGIC realizado con quimioterapia perioperatoria en pacientes con adenocarcinoma gstrico tambin inclua a este grupo de pacientes. Reciban 3 ciclos antes de la ciruga y 3 ciclos despus con cisplatino, 5-fluoracilo y epirrubicina a partir de estadio II frente a la ciruga sola. La SG y la SLE fueron mayores en el primer brazo, con una reduccin del riesgo de muerte del 25%22. Hay otro estudio similar pero sin epirrubicina en el esquema de quimioterapia23.

En el ao 2007, se public un metaanlisis que inclua 8 estudios aleatorizados con un total de 1.274 pacientes con CE de tercio medio e inferior de cualquier histologa y con-clua que haba un beneficio en la supervivencia utilizando quimioterapia neoadyuvante. Sin embargo, por subgrupos este beneficio no resultaba significativo para los CEE24.

Cncer de esfago metastsico

Las metstasis a distancia ms frecuentes se dan en el pulmn (30-40%), hgado (10-20%) y hueso. El enfoque del trata-miento va dirigido fundamentalmente a mejorar la calidad del paciente, incrementando, si es posible, la supervivencia.

Si el paciente tiene un buen estado general, la quimiote-rapia puede producir paliacin de sntomas, mejora en la ca-lidad de vida y aumento de la supervivencia.

En el CEE la poliquimioterapia logra respuestas entre el 25 y el 45%, pero la SG no supera, en general, el ao. El tratamiento de eleccin es la combinacin de cisplatino y 5-fluoracilo tras los resultados del estudio fase III que com-paraba esta rama de tratamiento frente a cisplatino en mono-terapia, aunque slo aumentaba la tasa de respuestas (35 frente a 19%)25. Se han estudiado otros esquemas en ensayos fase I y II como combinaciones con taxanos, irinotecn o vinorelbina. En cualquier caso, estos pacientes son candida-tos para ensayos que exploren nuevos tratamientos.

La radioterapia se puede emplear para paliar el dolor del tumor primario o de las metstasis, y tener un papel hemos-ttico en caso de lesiones sangrantes. La braquiterapia intra-luminal puede aliviar los sntomas locales en un porcentaje de casos. Adems, suele ser necesario un tratamiento para la complicacin ms frecuente de este tipo de neoplasias, la dis-fagia. Dejando aparte la ciruga paliativa, que cada vez se emplea menos, uno de los tratamientos ms tiles es la colo-cacin de una endoprtesis autoexpandible. Es un procedimien-to que se puede realizar de una forma rpida y eficaz por va endoscpica. Sus complicaciones principales son la migra-cin de la prtesis y, en casos aislados, hemorragia o perfora-cin esofgica. La fulguracin endoscpica con lser y la te-rapia fotodinmica son otros medios eficaces de control de este sntoma, pero menos accesibles en la prctica habitual26.

Es tambin necesario hacer nfasis en el soporte nutri-cional bien con suplementos entricos si la disfagia es leve o moderada, nutricin enteral por sonda nasogstrica si la obs-truccin no es completa o por gastrostoma (puede ser colo-

cada de forma percutnea sin necesidad de recurrir a la ciru-ga en muchas ocasiones) o nutricin parenteral en algn caso seleccionado.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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Cncer de estmagoA. Lamarca Lete, R. Molina Villaverde, F. Navarro Expsito y M. lvarez-Mon SotoServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa). Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenEl cncer gstrico (CG) es uno de los tumores ms frecuentes y representa la segunda causa de muerte por cncer en todo el mundo. En este artculo vamos a destacar los puntos ms importan-tes de los tumores gstricos. La incidencia est en ligero descenso, sobre todo por el manejo de algunos de los factores implicados en su etiopatogenia como la erradicacin de H. pylori. Existen dos tipos histolgicos de adenocarcinoma gstrico: el enteroide o intestinal y el difuso, con dife-rencias clnicas y pronsticas. La localizacin ms frecuente del CG es el antro gstrico, y la mayo-ra de los casos se diagnostican por sndrome constitucional y epigastralgia que conlleva la reali-zacin de una endoscopia. Tras la estadificacin del tumor con ecoendoscopia y tomografa com-putadorizada (TC) se clasifican los pacientes en tres grupos con diferente tratamiento y pronstico: enfermedad localizada, localmente avanzada y metastsica.

AbstractStomach cancer

Gastric cancer is one of the most frequent tumors and the second cause of oncologic death around the world. In this article we will review the most important items of this disease. The incidence is decreasing because of the treatment of risk factors such as H pylori. Two histologic subtypes of gastric adenocarcinoma must be defined: intestinal and diffuse gastric cancer which natural evolution and prognosis are different. The most frequent symptoms for the diagnosis are weight loss and epigastric pain. The spread of the disease is studied by ecoendoscopy and tomography with which three different groups of patients can be defined: localized disease, locally advanced disease and metastatic disease.

Palabras Clave:

- Cncer gstrico

- Adenocarcinoma

- Estmago

- Quimioterapia

Keywords:

- Gastric cancer

- Adenocarcinoma

- Stomach

- Chemotherapy

Introduccin

El cncer gstrico (CG) es uno de los tumores ms frecuentes y representa la segunda causa de muerte por cncer en todo el mun-do. Es especialmente frecuente en pases del Sudeste Asitico, Sudamrica y Europa del Este. La actuacin sobre algunas de las causas de esta entidad como la gastritis por H. pylori ha provocado una disminucin de su incidencia global. La alta morbimortalidad de estos tumores condiciona su importancia.

Epidemiologa

Como ya se ha mencionado, el CG constituye la segunda causa de muerte por cncer1,2. Aproximadamente 22.000 per-sonas son diagnosticadas de un tumor gstrico al ao en Es-tados Unidos, y aproximadamente el 50% morirn por ello. Sin embargo, la incidencia est en un ligero descenso que se relaciona con el control de algunos de los factores implicados en su etiopatogenia como la erradicacin de Helicobacter pylo-

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ri. La velocidad de este descenso ha sido ms marcada y pre-coz en pases con una baja prevalencia, como Estados Uni-dos, mientras que en los que la tienen elevada, como los pases asiticos, se ha tardado ms en evidenciar.

En los ltimos aos, a pesar de la disminucin en su in-cidencia, se ha experimentado un ligero incremento del n-mero de casos. Las razones para este fenmeno parecen ser una mayor supervivencia de la poblacin, as como un incre-mento en el diagnstico a edades ms precoces.

En lo que a la distribucin geogrfica se refiere, donde mayor nmero de casos existe en el mundo es en los pases del este de Europa y Asia y en Sudfrica. Aqullos con menor incidencia son frica y Amrica del Norte. La migracin in-ternacional, con la modificacin en la exposicin a factores de riesgo ambientales que ello implica, tambin modifica es-tos datos epidemiolgicos. Estudios en inmigrantes japone-ses en Estados Unidos han confirmado que la exposicin a factores ambientales tiene elevada influencia en la mortali-dad e incidencia, al parecer mayor que los factores genticos.

Factores de riesgo

Hay muchos estudios acerca de los factores implicados en el desarrollo del CG3,4 entre los que destacan los siguientes:

Lesiones premalignas

Sobre todo relacionadas con tumores de subtipo intestinal como las gastritis crnicas (por H. pylori, anemia perniciosa, gastritis crnica atrfica y metaplasia intestinal).

Factores medioambientales

El tabaco, la dieta rica en sal y grasas y baja en fibra, el con-sumo de compuestos nitrogenados, la obesidad y el nivel so-cioeconmico bajo. Uno de los factores que merecen una mencin especial es la dieta. Se ha relacionado la mayor in-cidencia de CG en Japn en aparente asociacin con el con-sumo de pescado. Otros ejemplos de esta asociacin son Chi-le, Noruega y Espaa.

Otros factores

Presencia de lceras gstricas o cirugas previas que tambin favorecen el desarrollo tumoral, esfago de Barrett y sndro-mes hereditarios (sndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar, cncer gstrico difuso hereditario, etc.) relacionados con cncer gstrico familiar.

Cncer gstrico con entidad hereditaria

El cuadro hereditario ms frecuente en el que est implicado el CG es el cncer gstrico difuso hereditario5. Es una enti-dad que asocia en la misma familia casos de tumores gstri-

cos de subtipo difuso con alta invasividad y mal pronstico. Son tpicamente casos en los que el diagnstico se realiza de un modo tardo (enfermedad avanzada) y en una edad tem-prana. Aproximadamente un 30-50% de los pacientes que cumplen los criterios clnicos presentan mutaciones en el gen CDH1, sin que hasta ahora se haya podido identificar un hotspot (zona del gen en la que se concentran mutaciones: zona caliente) en el que se acumulen dichas mutaciones. Se hereda de una forma autosmica dominante e implica la pr-dida de funcin de la E-cadherina, molcula implicada en las uniones intercelulares y la migracin celular. Los pacientes portadores de esta mutacin tienen un riesgo acumulado de presentar CG en algn momento de su vida entre un 40-67% en varones y un 60-83% en mujeres. La mediana de edad de desarrollo de tumor est en torno a los 38 aos.

Prevencin y cribado de tumores gstricos

El cribado rutinario no est recomendado6,7. La erradicacin de H. pylori tiene potencial para reducir la incidencia de CG. Sin embargo, no est clara la poblacin en la que se deben realizar pruebas diagnsticas para la deteccin de gastritis por H. pylori. Por el momento, la indicacin de realizar prue-bas diagnsticas como la gastroscopia debe individualizarse segn los factores de riesgo individuales de cada paciente.

Caractersticas histolgicas

Segn la clasificacin de Lauren8 se identifican dos tipos his-tolgicos de adenocarcinoma gstrico que es importante di-ferenciar, pues su etiologa, historia natural y evolucin son distintos.

Adenocarcinoma gstrico de tipo intestinal

Es el subtipo ms frecuente (hasta en un 70% de los casos). En su etiopatogenia se ha implicado la infeccin por H. pylo-ri y algunos tipos de gastritis crnica autoinmune. En estas situaciones, el epitelio normal del estmago sufre una trans-formacin con desarrollo de lesiones displsicas que ante la persistencia de un estmulo lesivo puede malignizarse con-virtindose en CG. Predomina en hombres y la mediana de edad de presentacin es mayor que la del subtipo difuso. Es el subtipo histolgico ms frecuente en reas de alta inciden-cia, y est muy influenciado por factores ambientales.

Adenocarcinoma de tipo difuso

Es el subtipo menos frecuente. En este caso, el tumor no deriva de lesiones premalignas, sino que el carcinoma es la primera expresin de la enfermedad. Se han relacionado con mutaciones en el gen de la E-cadherina, y es la entidad de CG en la que con ms frecuencia existe historia familiar. Son tumores ms agresivos y de peor pronstico. La frecuencia es

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similar en ambos sexos, siendo ms frecuente en grupos de menor edad.

En general, la localizacin ms frecuente del CG es el antro gstrico. Los tumores de la parte ms proximal (car-dias), cuya incidencia se ha incrementado en los ltimos tiempos, se relacionan con factores como el esfago de Ba-rret.

Caractersticas clnicas

A continuacin se enumeran los principales sntomas de es-tos pacientes8-10. La historia natural de los sntomas que pre-sentan estos pacientes se resumen en la figura 1.

Sntomas relacionados con el tumor primario gstrico

Los principales sntomas que presentan estos pacientes son bastante inespecficos, lo que conlleva muchas veces un re-traso en el diagnstico. Los ms frecuentes son el sndrome constitucional (astenia, anorexia y prdida de peso) y el dolor abdominal, que aparece en ms de un 60% de los pacientes. El dolor suele ser de localizacin epigstrica en los estadios iniciales de la enfermedad, pasando a ser un dolor abdominal difuso en los casos de enfermedad ms avanzada. Otros sn-tomas que se presentan con relativa frecuencia son nuseas, disfagia, sensacin de saciedad con ingesta escasa de alimen-to y dolor de caractersticas ulcerosas.

En los casos de tumores ulcerados con sangrado activo, la hematemesis y las melenas pueden estar presentes. Se es-tima que aproximadamente un 20% de los pacientes pueden presentar signos de hemorragia digestiva alta.

La afectacin pilrica con obstruccin de la salida de contenido gstrico puede provocar un estmago de reten-cin con vmitos ftidos, putrefactos y muy voluminosos. La obstruccin en la unin gastroesofgica (tumores de cardias) puede provocar la regurgitacin de alimento sin digerir por acumulacin en el esfago.

Sntomas derivados de la enfermedad metastsica

Las localizaciones ms frecuentes de afectacin metastsica en el CG son: hgado, peritoneo, ganglios locorregionales y a distancia, ovario, sistema nervioso central, hueso y pulmn.

En ocasiones la exploracin fsica puede ayudar en la de-teccin de adenopatas patolgicas como por ejemplo: ade-nopata supraclavicular izquierda (ndulo de Virchow), n-dulo periumbilical (ndulo de hermana Mara Jos) y ndulo axilar izquierdo (ndulo de Irish). Los casos en los que existe afectacin metastsica ovrica se conocen como tumores de Krukemberg, y el estudio histolgico de la pieza tumoral del ovario es el que da el diagnstico de origen gstrico.

Las zonas de afectacin metastsica pueden tambin te-ner una implicacin en los sntomas que tiene el paciente. De

este modo, la afectacin peritoneal (carcinomatosis perito-neal) puede provocar estreimiento, dolor abdominal difuso y ascitis. La existencia de metstasis hepticas en gran nme-ro o tamao pueden provocar una hepatomegalia que en ocasiones puede ser dolorosa. Las lesiones seas pueden con-dicionar dolor en la zona afectada, as como fracturas patol-gicas en algunos casos. La afectacin pulmonar puede produ-cir disnea o incluso derrame pleural.

Cuadros paraneoplsicos

Las manifestaciones sistmicas de la enfermedad son ms frecuentes en los estadios avanzados de la enfermedad. En cualquier caso, su presencia es bastante infrecuente y ningu-na aparece exclusivamente en pacientes con CG. Lo ms prevalente es el estado de hipercoagulabilidad (sndrome de Trousseau) que condiciona que se tenga que prestar especial atencin al riesgo de enfermedad tromboemblica como la trombosis venosa profunda o el tromboembolismo pulmo-nar. Por otro lado, pueden aparecer lesiones cutneas como queratosis seborreicas o acantosis ngricans y vasculitis sist-micas como la anemia hemoltica microangioptica y la po-liarteritis nodosa.

Diagnstico y estadificacin de la enfermedad

Diagnstico

El diagnstico del CG se fundamenta en su identificacin histolgica en la pieza tisular entregada al anatomopatlo-go11. Es importante disponer de una muestra suficiente para el estudio, prefiriendo siempre la realizacin de una biopsia que incluya tejido potencialmente tumoral a su obtencin por una puncin.

En la mayora de los casos el diagnstico se establece con una biopsia de una lesin sospechosa de malignidad en la

Sndromeconstitucional,

pirosis

Dolorabdominal

Focalidad tumoralmetastsica

Dolor abdominal difuso,estreimiento, caquexia

Fig. 1. Historia natural del cncer gstrico. Inicio como sndrome constitucio-nal, pirosis y dolor abdominal epigstrico. Con la progresin a distancia: dolor abdominal difuso, estreimiento (carcinomatosis peritoneal) y caquexia.

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pared gstrica, obtenida en una gastroscopia (fig. 2). En ocasiones, la sospecha clnica de una neofor-macin gstrica puede apoyarse en tcnicas baritadas con trnsito eso-fagogstrico12. Sin embargo, estas tcnicas radiolgicas no permiten conseguir muestra para estudio histolgico, por lo que la tcnica estndar de diagnstico es la en-doscopia digestiva alta (gastrosco-pia) en la mayora de los casos.

En pacientes en los que la gas-troscopia sea normal, o se haya de-tectado en primer lugar la afecta-cin a distancia, la biopsia o PAAF (puncin aspiracin con aguja fina) de esas lesiones puede dar el diag-nstico. Sin embargo, tambin en estos casos, la tendencia suele ser efectuar una gastroscopia que se realiza con varios objetivos:

1. Valorar la existencia o no de un tumor primario: confirmacin del diagnstico.

2. Analizar el tumor primario: su tamao, su riesgo de sangrado o perforacin o los riesgos de obstruccin del trnsito gstrico. Es una forma de antici-parse a las complicaciones que el tumor primario pudiera ocasionar durante la evolucin de la enfermedad.

Estadificacin

Para la adecuada estadificacin de la enfermedad se utilizan tanto pruebas de imagen como estudios quirrgicos directos. El proceso de estadificacin consiste en analizar el tamao y profundidad de afectacin del tumor primario (T), la exis-tencia o no de afectacin ganglionar locorregional (N) y la existencia de metstasis a distancia (M). Con ello se pretende definir cmo de avanzada se encuentra la enfermedad, em-pleando los sistemas de estadificacin TNM (tabla 1)13.

Adems es importante en los tumores gstricos la dife-rencia entre la estadificacin clnica (o radiolgica) y la pato-lgica.

Estadificacin clnica (c) Es la que se realiza mediante las pruebas de imagen y la ex-ploracin fsica. Por ejemplo, el hallazgo de un ndulo de Virchow nos indicar un estadio clnico metastsico (cM1); el hallazgo de dos adenopatas mediastnicas mayores de 1 cm, un estadio con afectacin ganglionar (cN1); la afectacin de la capa muscular en una ecoendoscopia constituir un es-tadio cT2.

Estadificacin patolgica (p) Es la que se obtiene tras el estudio anatomopatolgico de la pieza. Por ejemplo, se puede tener un tumor pT2 tras el es-tudio de una muestra de gastroscopia o tras una gastrectoma

en la que no se observa infiltracin ms all de la capa mus-cular; del mismo modo, el estudio microscpico de los gan-glios linfticos determinar el nmero de ellos que estn in-filtrados por tumor: as aquellas linfadenectomas en las que exista infiltracin en 8 de los ganglios afectos ser un estadio pN3a; finalmente una citologa positiva para clulas malig-

Fig. 2. Pruebas de imagen para el diagnstico de cncer gstrico. A. Gastroscopia que muestra lesin primaria. B. Ecoendoscopia donde se observan adenopatas locorregionales. C. Tomografa pulmonar: ndulo pulmonar. D. PET-TC que revela una afectacin heptica metastsica.

A

C

B

D

TABLA 1Estadificacin TNM del cncer gstrico (7 edicin 2009)

TNM Hallazgo anatomopatolgico

T1a Lmina propia

T1b Submucosa

T2 Muscularis propia

T3 Subserosa

T4a Serosa

T4b Estructuras adyacentes

N0 0 ganglios afectos

N1 1-2 ganglios afectos

N2 3-6 ganglios afectos

N3a 7-15 ganglios afectos

N3b 16 ganglios afectos

M0 No afectacin de rganos a distancia

M1 Afectacin de rganos a distancia

Estadio T y N M

IA T1N0 M0

IB T2N0; T1N1 M0

IIA T3N0; T2N1; T1N2 M0

IIB T4aN0; T3N1; T2N2; T1N3 M0

IIIA T4aN1; T3N2; T2N3 M0

IIIB T4bN0-1; T4aN2; T3N3 M0

IIIC T4bN2-3; T4aN3 M0

IV Cualquier T y N M1

Adaptada de: Santiago JM, et al13.

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nas de lquido asctico establece el diagnstico de un estadio metastsico (pM1).

Para la estadificacin clnica de los tumores gstricos las pruebas ms importantes son14 las que enumeramos a conti-nuacin.

EcoendoscopiaAadir la ecografa a la gastroscopia permite una mejor valo-racin de la profundidad de la afectacin de las capas de la pared gstrica (T), as como la mayor sensibilidad para la deteccin de adenopatas patolgicas (N).

Tomografa computadorizadaPara el estudio de la posible afectacin metastsica a distan-cia (M) se utilizan sobre todo tcnicas de imagen que valoren el cuerpo completo, como la realizacin de una tomografa computadorizada (TC) traco-abdmino-plvica. Esta tc-nica permite, adems, el estudio de la afectacin ganglionar (N), considerndose sospechosas de malignidad aquellas ade-nopatas con dimetro mayor de 1 cm.

Tomografa por emisin de positronesTambin con el mismo objetivo que la TC puede realizarse la tomografa por emisin de positrones (PET)-TC en casos seleccionados. Hay que conocer que esta prueba puede dar tanto falsos positivos como falsos negativos, por lo que aun-que su uso est siendo cada vez ms extendido, no es una prueba imprescindible15.

Laparoscopia exploradoraEn algunos casos, la existencia de carcinomatosis peritoneal puede ser indetectable mediante pruebas diagnsticas de ima-gen rutinarias. Con intencin de disminuir estos errores en la estadificacin de pacientes con implantes peritoneales de pe-queo tamao, puede plantearse la realizacin de una laparos-copia exploradora16. Al igual que la PET-TC, no siempre se realiza, pero empieza a tener cada vez ms importancia.

Pruebas analticasMediante la realizacin de otras pruebas complementarias como una analtica completa con hemograma y bioqumica,

as como con la determinacin de marcadores tumorales, podemos obtener mucha informacin: cono-cer el estado funcional del organis-mo que muchas veces va a condi-cionar el tratamiento (insuficiencia heptica, insuficiencia renal, ane-mia, etc.) y el estudio de los marca-dores tumorales, sobre todo el an-tgeno carcinoembrionario (CEA) y el antgeno carbohidratado (CA) 19,9 permite monitorizar la evolu-cin de la enfermedad y hacerse una idea de la carga tumoral. Hay que tener en cuenta que no en to-dos los casos existe elevacin de los marcadores tumorales.

Bases del tratamiento del cncer gstrico

Una vez diagnosticado y realizadas las pruebas complemen-tarias, utilizando la clasificacin TNM previamente mencio-nada (tabla 1), clasificaremos a los pacientes en tres grandes grupos (fig. 3)11,14,17. Este proceso es de radical importancia, ya que los diferentes grupos van a diferenciarse no slo en el tratamiento, sino tambin en el pronstico del paciente. Los estadios con menores supervivencias (menos de un ao desde el diagnstico) son los IV, en los que existe enfermedad a distancia. Sin embargo, la mayora de los pacientes diagnos-ticados en estadios localizados se curan con la ciruga sin precisar otros tratamientos y, por lo tanto, su supervivencia no se ve afectada por el cncer en la mayora de los casos. Por otro lado, en lo que a la enfermedad localizada y la localmen-te avanzada se refiere, el clasificar bien el estadio al que per-tenece el paciente va a permitir conocer aqullos con mayor riesgo de recidiva y, por lo tanto, aqullos que pueden bene-ficiarse de un seguimiento ms estricto tras finalizar el trata-miento.

Enfermedad localizada y localmente avanzada

Pacientes hasta T2N0: enfermedad localizadaLa ciruga o en casos seleccionados el tratamiento endosc-pico es la base de la terapia. No precisan de tratamiento adyuvante. Tras una ciruga correcta (reseccin completa con bordes libres de afectacin tumoral) la supervivencia a largo plazo de los pacientes con enfermedad en estadios iniciales es del 70%, aproximadamente.

Tratamiento endoscpico. En casos seleccionados en los que la lesin sea pequea (menos de 2 cm, con menos de 1 cm de profundidad sin afectacin ms all de la mucosa y la submucosa) se puede resecar el tumor por va endoscpica, evitando la agresividad de la ciruga18.

Ciruga. Consiste en realizar una gastrectoma parcial o to-tal segn la extensin del tumor. Suele incluir adems una

Diagnstico de ca gstrico:Endoscopia

Estadiaje: ecoendoscopia, TC body, RMN,PET-TC, laparoscopia exploradora

Enfermedad localizada (T2, no M1)

Enfermedad metastsica (M1)

Fig. 3. Algoritmo de actuacin ante el diagnstico de neoplasia gstrica. PET: tomografa por emisin de positrones; RNM: resonancia nuclear magntica; Qt: quimioterapia; QtRt: quimio-radioterapia concomitante; TC: tomografa computadorizada.

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linfadenectoma regional. La ms ptima es aqulla que in-cluye los ganglios de la regin D2.

Tumores ms profundos que T2 o con afectacin ganglionar pero que no tengan enfermedad a distancia (M0): enfermedad localmente avanzadaEstos pacientes se tratan con intencin curativa, es decir, lo que se quiere es resecar todo el tumor sin que quede enfer-medad residual. Dado que son tumores ms grandes con ms afectacin de la profundidad, y que en ocasiones presentan tambin afectacin de los ganglios regionales, la probabili-dad de que a pesar de la ciruga la enfermedad vuelva a apa-recer ms adelante es mayor que en la enfermedad localizada. Muchos de estos pacientes sufren recadas de la enfermedad a nivel local, y un tercio de ellos presentarn enfermedad metastsica en algn momento de su evolucin. Con el obje-tivo de reducir esa tasa de recadas y aumentar la superviven-cia de los pacientes, tras la ciruga se plantea un tratamiento complementario (quimioterapia o radioterapia, adyuvante o perioperatoria). Por ello, aunque la ciruga sigue siendo la base del tratamiento, tan importante como sta es comple-mentarla con quimioterapia o radioterapia. Se han estudiado diferentes maneras de administrar este tratamiento comple-mentario sin que hoy en da se tenga claro cul es la mejor opcin. Tras el estudio MAGIC, con una mejora en la super-vivencia global en pacientes a partir del estadio II con qui-mioterapia perioperatoria, en Europa se ha incluido este es-quema de tratamiento en estos estadios tumorales.

Tratamiento de los tumores localmente avanzados. Como ya hemos comentado, la terapia base de estos pacien-tes es la ciruga (gastrectoma con linfadenectoma D2). Sin embargo, cuando nicamente se realiza la reseccin, la tasa de recidivas de la enfermedad es muy alta. Para evitarlo, se ha establecido como norma administrar un tratamiento com-plementario que disminuya la posibilidad de que la enferme-dad vuelva a aparecer tras la ciruga. En lo que a este trata-miento complementario se refiere, existen dos opciones ampliamente utilizadas, sin que se haya establecido cul es superior. Las decisiones teraputicas en esta situacin debe-ran realizarse en el seno de equipos multidisciplinares, don-de onclogos y cirujanos diseen de manera conjunta el tra-tamiento, individualizando cada caso:

1. Ciruga seguida de tratamiento adyuvante con quimio-radioterapia19. El frmaco utilizado es el 5FU en bolo, junto con leucovorn antes, durante y tras finalizar la radioterapia.

2. Otra opcin es administrar quimioterapia (el esquema ms ampliamente utilizado es el ECF20 [epirrubicina-cisplati-no-5FU]) antes (neoadyuvancia) y despus (adyuvancia) de la ciruga (quimioterapia perioperatoria). Lo que se pretende con esto es que administrando tres ciclos antes de la ciruga se reduzca el tumor lo mximo posible, siendo as ms fcil la intervencin; y con los tres ciclos posteriores, disminuir al mximo la tasa de recadas.

Enfermedad metastsicaSe considera enfermedad metastsica (M1) aquella afecta-cin ganglionar fuera de la zona regional gstrica y la afec-

tacin de otros rganos slidos como el hgado, los huesos o el peritoneo. En este caso, la supervivencia es menor de un ao y el objetivo no es curar sino paliar. En esta situa-cin, la ciruga no est indicada, excepto en casos seleccio-nados (ciruga paliativa en casos de sangrado digestivo por el tumor u obstruccin intestinal). La base del tratamiento es la quimioterapia, y lo que pretende es frenar el creci-miento del tumor (estabilizacin de la enfermedad) para poder tener as menores sntomas relacionados con la en-fermedad y una supervivencia mayor que si no se adminis-trara la quimioterapia. Son muy escasos los casos en los que el tumor desaparece con la quimioterapia: puede reducirse (respuesta parcial) pero no suele desaparecer del todo. Es-tos pacientes van a tener una gran fragilidad, y en ellos va a ser importante un buen control de las posibles complica-ciones.

Quimioterapia paliativaEl esquema de quimioterapia histricamente ms activo es cisplatino-5FU (esquema ms conocido como Al-Sarraf21). Con los aos, se han ido realizando cambios en este esque-ma:

1. Por un lado se le ha aadido docetaxel22 para una ma-yor tasa de respuestas (esquema DCF: docetaxel, cisplatino, 5FU).

2. El aadir antraciclinas (epirrubicina) demostr tam-bin beneficio. En el ensayo REAL223 se combina con oxali-platino y capecitabina (esquema EOX) con una mejor tole-rancia y facilidad en la administracin que el DCF sin perder la eficacia.

3. Finalmente merece la pena realizar un pequeo co-mentario sobre la terapia personalizada en el CG. El trata-miento de estos tumores ha tenido importantes cambios en los ltimos aos. En aquellos tumores en cuyas clulas se sobreexpresa el receptor de membrana HER2, son suscepti-bles de recibir trastuzumab24, junto con la quimioterapia. El receptor HER2 est asociado a proliferacin y divisin ce-lular, y ha sido ampliamente estudiado en el cncer de mama. Esta combinacin ha demostrado beneficios en tasas de respuesta y en supervivencia global. En la misma lnea de investigacin se estn llevando a cabo estudios con pertuzu-mab y TDM1 que tambin tienen como diana el receptor HER2.

Tratamiento sintomtico paliativoPor otro lado, no hay que olvidar las mltiples complicacio-nes que estos pacientes pueden sufrir durante toda la enfer-medad. Es importante mantener un contacto con el equipo de cuidados paliativos, sobre todo en aquellos casos de mal control del dolor o de cuadros pseudoobstructivos. Normal-mente estos pacientes requieren mltiples ingresos durante la enfermedad. Una de las complicaciones ms importantes es la hematemesis, por su alto riesgo de muerte y escasas posibilidades teraputicas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Cncer colorrectalA. Lamarca Lete, R. Molina Villaverde, J.L. Lpez Gonzlez y M. lvarez-Mon SotoServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa). Madrid. Espaa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

ResumenEl cncer colorrectal (CCR) es la neoplasia ms frecuente del aparato digestivo y el tercer tumor por incidencia a nivel mundial. Son varios los factores de riesgo y protectores de cncer colorrec-tal que se han descrito a lo largo de la historia. Tras el diagnstico histolgico de CCR hay que rea-lizar pruebas complementarias que permitan conocer la extensin de la enfermedad (estadifica-cin), para poder as emplear el mejor esquema teraputico. En los estadios I y II, tumores localiza-dos, el tratamiento es nicamente quirrgico y, en los casos de estadios II de alto riesgo se complementa con quimioterapia adyuvante. Los estadios III, tumores localmente avanzados, son operables, aunque el riesgo de recada es alto y los pacientes se benefician de tratamiento quimio-terpico complementario. Para el manejo de la enfermedad metastsica (estadio IV) se utilizan combinaciones de quimioterapia y frmacos biolgicos. Es importante tener en cuenta el beneficio de la metastasectoma heptica en los casos de enfermedad metastsica de esa nica localiza-cin.

AbstractColorectal cancer

Colorectal cancer is the third most frequent malignant tumor around the world. Different risk and protective factors for colorectal cancer have been defined. After the initial diagnosis, some image techniques for the study of the spread of the disease must be done so the best treatment option can be offered. For stages I and II, localized disease, surgery is the treatment of choice. For stage III, locally advanced disease, adyuvant chemotherapy after the surgery has reduced the relapse rate. Selected stage II patients may have some benefit from adyuvant treatment. Metastatic disease is treated with combination of different chemothery drugs and targeted therapies. There is survival benefit of hepatic metastasectomy in selected patients.

Palabras Clave:

- Cncer de colon

- Cncer de recto

- Cncer colorrectal

- Quimioterapia

- Colonoscopia

Keywords:

- Colon cancer

- Rectal cancer

- Colorectal cancer

- Chemotherapy

- Colonoscopy

ACTUALIZACIN

Introduccin

El cncer colorrectal (CCR) es la neoplasia ms frecuente del aparato digestivo y el tercer tumor por incidencia a nivel mundial, responsable, segn datos de la Organizacin Mun-dial de la Salud (OMS) de la muerte de ms de 600.000 pa-cientes en el ao 2008, por lo que representa un problema de salud pblica.

Epidemiologa

El CCR es el segundo tumor ms frecuente en hombres y el tercero en mujeres. Las reas mundiales con mayor inciden-cia de esta enfermedad son Australia, Nueva Zelanda, Am-rica del Norte y Europa. Las reas con menor incidencia son frica y Asia. Aparentemente, estas diferencias geogrficas se relacionan con factores ambientales y dietticos que comple-

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mentan a factores genticos. El riesgo de padecer cncer de colon se estima en torno a un 5% en poblaciones sin factores de riesgo aadido1,2.

Se ha observado un incremento en el nmero de casos de cncer de colon derecho o proximal, con predominio de aqullos ubicados en el ciego. Parece que este fenmeno puede estar relacionado con el mayor empleo de las rectosig-moidoscopias para el cribado, lo que implica una mayor re-seccin de plipos del colon izquierdo.

La mortalidad del CCR ha ido disminuyendo de mane-ra progresiva en los ltimos 30 aos. Esta mejora en las cifras se debe a una deteccin ms precoz y a un mejor tratamiento de esta enfermedad. Se estima que en el mo-mento actual el 61% de los pacientes tratados en pases de-sarrollados estn vivos a los cinco aos del diagnstico. Por otro lado, en pases con infraestructuras en salud ms limi-tadas (Amrica Central, Amrica del Sur, Europa del Este) an se est viviendo un incremento en la mortalidad de esta enfermedad.

Debe recordarse que el factor pronstico ms importan-te de CCR es el estadio al diagnstico. La precocidad del diag-nstico es un objetivo clnico esencial en el manejo del CCR.

Factores de riesgo

Son varios los factores de riesgo y factores protectores de CCR que se han descrito a lo largo de la historia. Aqu se resumen los ms importantes3-5.

Factores intrnsecos al paciente

Edad Es uno de los factores de riesgo ms importantes para el de-sarrollo de CCR espordico. Es infrecuente su diagnstico en poblacin por debajo de los 40 aos, mientras que a partir de esta edad la incidencia se incrementa cada dcada.

Sexo masculinoEl CCR es ms frecuente en la poblacin masculina que en la femenina. Hoy en da no se tiene una clara explicacin para este fenmeno.

Cuadros genticosSndromes de cncer hereditarios, que se describen ms ade-lante.

Enfermedades intestinales inflamatoriasComo la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, etc.

Factores ambientales y del estilo de vida

Tales como: diabetes mellitus y resistencia a la insulina, uso de terapia deprivadora de andrgenos, radioterapia abdomi-nal previa, consumo de alcohol y tabaco, obesidad y dieta rica en grasas y baja en fibra.

Factores protectores de cncer colorrectal

Actividad fsica

La realizacin de ejercicio fsico parece relacionarse con una menor incidencia de cncer de colon. A lo largo de la historia se ha estudiado su relacin tambin con el cncer de mama.

Dieta

La dieta rica en fruta, fibra, vegetales, cido flico, vitamina B6, calcio, vitamina D, magnesio, ajo y pescado es tambin uno de los factores protectores de cncer de colon. Muchos estudios epidemiolgicos han relacionado estos factores am-bientales con una menor incidencia de esta enfermedad.

Frmacos

La toma de frmacos como cido acetilsaliclico (AAS), anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), estatinas, antioxidantes y bifosfonatos parecen ser un factor protector. En la actuali-dad no existe indicacin de quimioprofilaxis clara.

El cncer colorrectal en el seno de sndromes hereditarios

Hasta un 30% de los pacientes tienen carga familiar, y el 5% de los casos se debe a sndromes hereditarios6,7. El diagns-tico de estos tumores suele realizarse a edades ms tempra-nas, y no es infrecuente la presencia de otros tumores.

Sndrome de Lynch

Cuadro autosmico dominante con alta penetrancia. Se debe a mutaciones en genes encargados de la reparacin del ADN. Los pacientes presentan CCR no polipsico, pudien-do adems presentar tumores de endometrio, estmago, ovario, urter, pelvis renal, cerebro, intestino delgado, va biliar o piel. Mediante los criterios de Amsterdan y Bethes-da se puede seleccionar a aquellos individuos en los que merece la pena realizar el estudio gentico por un elevado riesgo de padecer el cuadro hereditario. En los casos por-tadores de mutacin, se recomienda iniciar el cribado con colonoscopia a los 20-25 aos, con una frecuencia entre anual y trianual.

Poliposis adenomatosa familiar

Estos pacientes heredan una mutacin en el gen APC de ma-nera autosmica dominante. El cuadro se caracteriza por el desarrollo de ms de 100 plipos en colon de variante ade-

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CnCer ColorreCtal

nomatosa. El riesgo de CCR en las personas portadoras de la mutacin es de 100% a lo largo de la vida, aunque existen variantes atenuadas con menor penetrancia. Por otro lado, no slo presentan sntomas colnicos. En la poliposis adeno-matosa familiar (PAF) existe indicacin de realizar una colec-toma profilctica en aquellas personas portadoras de la mu-tacin.

Clnica y forma de presentacin

La mayora de los pacientes son diagnosticados en estadios localizados de la enfermedad8. En estos casos, los sntomas ms frecuentes en el momento del diagnstico son aqullos derivados del propio tumor: alteracin del ritmo intestinal, anemia ferropnica por sangrado oculto y hematoquecia. Por otra parte, hay sntomas ms especficos de las neoplasias rectales como el tenesmo y la rectorragia.

Los sntomas sistmicos, como el sndrome constitucio-nal, son tambin muy frecuentes. En ocasiones, los pacientes pueden ser diagnosticados por cuadros de mayor gravedad como una obstruccin intestinal o una perforacin. En la fi-gura 1 se resume la evolucin natural de estos pacientes que habitualmente comienzan con sntomas locales para luego evolucionar a molestias sistmicas.

Sin embargo, en el momento del diagnstico entre el 20-25% de los pacientes presentarn metstasis, y ms del 50% de los pacientes diagnosticados en estadios iniciales acabar desarrollndolas. Por ello, es importante conocer los snto-mas derivados de la enfermedad metastsica, sobre todo para seleccionar aquellos casos en los que podamos realizar prue-bas de extensin ms precisas por una sospecha clnica de enfermedad a distancia. La forma de diseminacin ms fre-cuente de los CCR son los ganglios linfticos, hgado, pul-mones y peritoneo. Un apunte importante es que por la ana-toma del drenaje venoso de la zona rectal, los tumores rectales tienden a metastatizar en los pulmones antes que en el hgado, mientras que los tumores colnicos presentan me-tstasis hepticas en primer lugar.

Los sntomas que presenten los pacientes con tumores metastsicos van a depender de las localizaciones de los im-plantes: carcinomatosis peritoneal (estreimiento, dolor ab-dominal, obstruccin), hgado (ictericia, hepatomegalia do-lorosa, coagulopata), pulmn (disnea, tos seca, hemoptisis), etc.

En general, se considera que los pacientes asintomticos tienen un mejor pronstico que aqullos que se presentan con obstruccin o con perforacin intestinal. Sin embargo, aqullos con tendencia al sangrado son diagnosticados antes (y por lo tanto en estadios ms precoces), por lo que parecen relacionarse con un mejor pronstico.

Diagnstico y localizacin del tumor primario

El diagnstico del tumor primario suele realizarse por colo-noscopia, que debe ser completa, visualizando todo el colon,

para descartar la presencia de tumores sincrnicos, que ocu-rre hasta en el 3-5% de los casos9. Esta prueba, adems de la localizacin del tumor primario, permite la toma de biopsias que dar el diagnstico de certeza. Consideramos tumores rectales aqullos incluidos en los ltimos 15 cm de intestino grueso. En los casos en los que por comorbilidad del pacien-te no sea posible la realizacin de una colonoscopia, la tomo-grafa computadorizada (TC) con reconstruccin colnica puede ayudar a localizar la lesin primaria y a descartar la existencia de lesiones sincrnicas.

Los enemas baritados se han empleado ms para tumores izquierdos o rectales, sin que sea una prueba de eleccin en la actualidad, excepto en casos muy seleccionados.

El obtener la muestra para el estudio anatomopatolgico de certeza es el objetivo de estas primeras pruebas. Ms del 95% de los CCR sern adenocarcinomas.

Pruebas complementarias para la estadificacin de la enfermedad

Tras el diagnstico histolgico de CCR se realizarn pruebas complementarias (fig. 2) que permitan conocer la extensin de la enfermedad (estadificacin), para poder as emplear el mejor esquema teraputico (fig. 2)10.

El sistema de estadificacin TNM se basa en el estudio de T (tamao, profundidad del tumor primario), N (afecta-cin ganglionar locorregional) y M (existencia de enferme-dad a distancia). Mediante la valoracin de estos tres parme-tros clasificaremos a los pacientes en tres grandes grupos con implicaciones pronsticas y teraputicas (tabla 1).

Estadios I y II: tumores localizados

Buen pronstico con tratamiento quirrgico nicamente. En algunos casos de alto riesgo puede estar indicado un trata-miento quimioterpico adyuvante.

Fig. 1. Historia natural del cncer de colon.

Inte

nsid

ad

+

Focalidad tumoralmetastsica

Prdidade peso

GastroscopiaTAC toraco-abdominal

Dolorabdominal

Evolucin temporal

Ictericia

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Estadio III: tumores localmente avanzados

Existe afectacin ganglionar. Son operables, aunque el riesgo de recada es mayor; se benefician de tratamiento quimiote-rpico complementario.

Estadio IV: enfermedad metastsica

Son los de peor supervivencia, con medianas de 2 aos de vida desde el diagnstico con las distintas modalidades tera-puticas. Se benefician de un tratamiento sistmico como la quimioterapia.

Por las diferencias anatmicas entre los tumores colni-cos y los rectales, no son iguales las pruebas complementarias a realizar para la estadificacin de estos tumores.

Estadificacin de cncer de colon

Se completa el estudio de extensin con una TC completa, ya que todos aquellos casos en los que no existe enfermedad me-tastsica (localizados y localmente avanzados) van a ser opera-dos directamente. En caso de duda en la TC sobre la existencia de implantes metastsicos, puede completarse el estudio con

resonancia magntica (RM) abdo-minal o tomografa por emisin de positrones (PET). Para la filiacin de la enfermedad heptica, la RM es la prueba de eleccin, va a permi-tir detectar implantes metastsicos mejor que la TC, y permite tam-bin una mejor valoracin de la po-sible resecabilidad de las mismas.

Estadificacin del cncer de recto

En este caso es importante cono-cer la extensin no slo a distancia sino tambin local de la enferme-dad, ya que el tratamiento entre los estadios localizados y los local-mente avanzados, a diferencia de lo que ocurre en el colon, no son iguales. Para conocer la T y la N, la ecoendoscopia rectal tiene un papel importante, sobre todo apo-yada por la RM plvica. Para el estudio de la enfermedad a distan-cia (M), la TC completa es la prue-ba de eleccin.

En ambos casos, podemos tambin completar el estudio con la determinacin de marcadores tumorales como el antgeno carci-noembrionario (CEA) y el Ca 19.9

que en ocasiones permitirn una monitorizacin de la evolu-cin de la enfermedad. Es adems importante realizar una analtica completa con perfil frrico para valorar la necesidad de suplementos en caso de existir anemia ferropnica.

Bases del tratamiento

Como se resume en la figura 2, el tratamiento va a depender del estadio en el que nos encontremos9,11. A continuacin se explica detalladamente el manejo de cada uno de ellos.

Enfermedad localizada en recto y enfermedad localizada y localmente avanzada en colon

El tratamiento inicial es la ciruga. sta consiste en una he-micolectoma (derecha o izquierda, segn la zona colnica afectada) o en una reseccin anterior baja en caso de tratarse de un tumor de recto. En casos seleccionados en los que el riesgo de un segundo cncer de colon sea elevado, puede plantearse una colectoma subtotal (sndromes hereditarios) o cuando haya varios tumores sincrnicos. Junto con la re-seccin del tumor se realizar una linfadenectoma regional

Enfermedadlocalizada Ciruga

Enfermedad localmenteavanzada Neoadyuvancia

Realizar RMN plvica y ecoendoscopia rectal

Valorar RMN heptica, PET en

caso de enfermedad nicamente

heptica

Ciruga

No

M1? M1?

Realizar TCRealizar TC

AP: adenocarcinoma de intestino grueso

Tumor en colon Tumor en recto

NoS

Clnica compatible con tumor colorrectal: alteracin del ritmo intestinal, anemia ferropnica,

rectorragia

Colonoscopia: masa sospechosa

de malignidad

Fig. 2. Tratamiento de tumores colorrectales segn el estadio de la enfermedad. Qt: quimioterapia; QtRt: quimioterapia y radioterapia.

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CNCER COLORRECTAL

para su posterior estudio anatomopatolgico. Lo recomen-dable es obtener en la ciruga al menos 12 ganglios linfticos. Tras la ciruga, el estudio microscpico de la pieza quirrgica permitir clasificar estos pacientes en tres grupos.

Cncer de colon y recto localizado, N0, estadios I-IINo hay indicacin de completar el tratamiento. La ciruga se considera suficiente. Existen estudios que han demostrado be-neficio en la administracin de quimioterapia adyuvante en algunos cnceres de colon estadio II de alto riesgo: tumores diagnosticados por obstruccin o perforacin, linfadenectoma de menos de 12 ganglios, CEA prequirrgico elevado, invasin linfovascular histolgica y los tumores indiferenciados.

Cncer de colon con afectacin ganglionar: estadio IIIExiste indicacin de tratamiento adyuvante con quimiotera-pia12. Tras la ciruga, la supervivencia a 5 aos de los pacientes vara mucho en funcin del estadio de la enfermedad, supe-

rando el 90% en los estadios ms iniciales y siendo menor del 30% en los pacientes con ms de 4 ganglios afectados (estadio IIIc). Con la quimioterapia postoperatoria (adyuvante), se re-duce el riesgo de recurrencia de la enfermedad y se aumenta la supervivencia de los pacientes13. Los frmacos que han de-mostrado utilidad en el tratamiento adyuvante del cncer de colon son fluoropirimidinas (5 FU, capecitabina, UFT) y oxa-liplatino. Irinotecn, utilizado en CCR metasttico, no es til en este escenario. En la actualidad, el estndar de tratamiento adyuvante actualmente consiste en 6 meses de quimioterapia basada en la combinacin de oxaliplatino con 5-FU/LV (FOLFOX) o con capecitabina (CAPOX).

Cncer de recto localmente avanzadoFinalmente puede que, tras el estudio anatomopatolgico de la pieza tumoral del cncer de recto, se determine que un tumor de recto que se estimaba estadio localizado fuera en realidad un estadio localmente avanzado. En estos casos, tras la ciruga se debe completar el tratamiento con un esquema complementario de quimio-radioterapia. Este esquema es el empleado en la neoadyuvancia del cncer de recto como se explicar a continuacin.

SeguimientoTras finalizar el tratamiento, el seguimiento se realiza me-diante exploracin fsica y determinacin de CEA cada 3-6 meses durante 3 aos y posteriormente cada 6-12 meses has-ta los 5 aos tras el diagnstico14. Se realiza una colonoscopia al ao del diagnstico y posteriormente cada 3 aos. En pa-cientes de alto riesgo tambin se puede realizar una TC cada 6 meses los primeros 3 aos.

Cncer de recto localmente avanzado

Por la regin anatmica en la que se encuentran, los tumores rectales de gran tamao o con afectacin ganglionar requie-ren cirugas muy agresivas. Esto implica un porcentaje muy alto tanto de recadas (por no haberse retirado toda la zona afectada) como de complicaciones (impotencia o incontinen-cia fecal o urinaria por la afectacin de los nervios de la zona). Con intencin de disminuir todos estos problemas, en los tumores con ganglios de la zona afectos o en aquellos que afectan ms all de la capa muscular se realiza un tratamien-to previo a la ciruga con quimioterapia y radioterapia concomi-tante. Esta terapia previa a la ciruga ha reducido las posibili-dades de recada local de un 30% a tan solo un 8% en unidades multidisciplinares experimentadas.

El frmaco que ms se usa junto con la radioterapia en este caso es la capecitabina15. Este frmaco tiene funcin radiosen-sibilizante (aumenta la sensibilidad del tumor a la radiote-rapia).

Tras finalizar el tratamiento con quimioterapia y radiote-rapia, se procede a la ciruga, que en este momento suele resultar ms fcil y con menos efectos secundarios, ya que el tumor se ha reducido. Finalmente se completa el tratamiento con quimioterapia, hasta cumplir los seis meses de trata-miento con los esquemas habituales usados en el colon (ca-pecitabina y oxaliplatino).

TABLA 1Estadificacin TNM de los tumores colorrectales

Tumor primario (T)

T1 Tumor invade la submucosa

T2 Tumor invade la muscularis propria

T3 Tumor atraviesa la muscularis propria hasta tejidos pericolorrectales

T4a Tumor invade la superficie del peritoneo visceral

T4b Tumor invade o se adhiere a otros rganos o estructuras

Afectacin de ganglios loco-regionales (N)

N0 No afectacin ganglionar regional

N1 Metstasis en 1-3 ganglios regionales

N1a Metstasis en 1 ganglio regional

N1b Metstasis en 2-3 ganglios regionales

N1c Depsitos tumorales en subserosa, mesenterio tejidos periclicos/perirrectales no peritonealizados sin afectacin ganglionar regional

N2 Metstasis en cuatro o ms ganglios regionales

N2a Metstasis en 4-6 ganglios regionales

N2b Metstasis en 7 o ms ganglios regionales

Metstasis a distancia (M)

M0 No metstasis a distancia

M1 Metstasis a distancia

M1a Metstasis en un nico rgano (pulmn, hgado, ganglios a distancia, etc.)

M1b Metstasis en ms de un rgano o en peritoneo

Estadios T N M

I T1-2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1-2 N1/N1c M0

T1 N2a M0

IIIB T3-T4a N1/N1c M0

T2-T3 N2a M0

T1-T2 N2b M0

IIIC T4a N2a M0

T3-T4a N2b M0

T4b N1-N2 M0

IVA Cualquier T Cualquier N M1

IVB Cualquier T Cualquier N M1b

Adaptada de: www.cancerstaging.org.

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Enfermedad diseminada

Como ya se ha comentado, hasta una cuarta parte de los pa-cientes con CCR presentan metstasis (las ms frecuentes hepticas y pulmonares) en el momento del diagnstico.

El papel de la ciruga en los estadios metastsicos es es-caso. En casos seleccionados, puede ser subsidiario de ciru-ga. Si el tumor primario causa problemas, como obstruccin o sangrado, puede realizarse una reseccin del tumor prima-rio para paliar estos sntomas.

El caso de la ciruga de las metstasis hepticas, merece una mencin aparte. En casos en los que exista enfermedad metas-tsica nicamente heptica se ha demostrado un beneficio en supervivencia con la metastasectoma16. Para que esto sea posi-ble es necesario contar con un equipo multidisciplinar donde onclogos y cirujanos experimentado

Enfermedades Oncológicas . Tumores Digestivos

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