SESIÓN 18

TUMORES DIGESTIVOS II: TUMORES PANCREÁTICOS

Dra Paula Jimenez Fonseca

SºOncología Médica. Hosp Univ Central Asturias. Oviedo

PERSONALIZANDO EL TRATAMIENTO EN TNEP.

Definiendo una secuencia óptima

1. Localización: páncreas vs intestino

2. Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP

3. Extensión tumoral: hígado y resecabilidad

4. Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus

• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?

• SECUENCIA y sinergismo

• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

Modified from Capdevila J, et al. Cancer Discovery 2011

SSAPasireotide

EverolimusTemsirolimus

VEGF Bevacizumab

Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib

AMG 479HER1,2-3

PertuzumabErlotinib

BEZ235

Temozolomide

MK-2206

AMG706DovitinibCabozantinib

pS6K

LY2584702

LY3039478

LDE225

C-MET

INC280

GDC0980

BYL719

BKM120

MEK162

CDK4/CDK6

Palbociclib

1. Localización: páncreas vs intestino

2. Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP

3. Extensión tumoral: hígado y resecabilidad

4. Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus

• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?

• SECUENCIA y sinergismo

• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

Sunitinib

SLP: 11.4 mRO: 9.3%

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

Everolimus

SLP: 11.4 mRO: 9.3%

SLP: 11 mRO: 4.8%

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

Análogos Somatostatina

ASS

Octreoscan G≥2 (escala Krenning)No: IFN, QT, TAE en 6 m previos

45% TNEPSLP en pancreáticos: 12.1m placebo, 29.7m lanreotide

p=0.064 HR=0.58 [IC95%: 0.3-1.04]

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

ESQUEMA Nº RR (%) SLP (meses)

SG (meses)

Toxicidad G3-4

PUBLICACIÓN

5FU + Estreptozotocina

33 45* 6.9 16.8 >41% Moertel, 1992 Estudio fase III

Doxorrubicina +Estreptozotocina

36 69* 20 26.4 >nefro y leuco

Capecitabina +Temozolamida

30 80MGMT-

18 92% 2a 12% Strosberg, 2009

1. Localización: páncreas vs intestino

2. Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP3. Extensión tumoral: hígado y resecabilidad

4. Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus

• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?

• SECUENCIA y sinergismo

• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

2. OPTIMIZANDO: Ki67 - SLP

Ki67 1-19 Ki67 >20%

Quimioterapia: Platino + VP16

SunitinibEverolimus

Análogo Somatostatina

Ki67 1-19 Ki67 >20%

QuimioterapiaSunitinib

EverolimusAnálogo Somatostatina

Supervivencia libre progresión: precisión, predictor

2. OPTIMIZANDO: Ki67 - SLP

1. Localización: páncreas vs intestino

2. Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP

3. Extensión tumoral: hígado y resecabilidad4. Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus

• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?

• SECUENCIA y sinergismo

• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

3. OPTIMIZANDO: extensión y resecabilidad

T. locales hepáticas: • embolización:

• TAE, TACE• radioembolización

• ablativas: • radiofrecuencia• crioablación

Resecables LIMITADA AL HÍGADO Irresecable

Resecable ENFERMEDAD EXTENSA IrresecableRadionúclidos:‒ Estado general‒ Fx renal, hematológica‒ Accesibilidad‒ Carecen ensayo clínico

4. OPTIMIZANDO: nuevas dianas

4. Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus

• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?

• SECUENCIA y sinergismo

• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

4.1 OPTIMIZANDO: eficacia

• Cambio en tamaño < con citostáticos que con QT.

• Más en TNEP: progresión lenta, muy vascularizados y heterogéneos.

• RECIST no adecuado para medir las respuestas a sunitinib.

No recoge los cambios biológicos, en densidad, perfusión y

necrosis.

• Dreyer C, ESMO 2012, Poster 1163 y Solis P, SEOM 2014, PD-254:

Respuesta en TNEP con sunitinib:

• Choi: 75% (15% densidad y 10% tamaño),

• RECIST: <10%. TC con 2 fases

RM

4.1 OPTIMIZANDO: eficacia- criterios CHOI

4.2 OPTIMIZANDO: secuencia

• Resistencia a anti-VEGFR, activación rutas alternativas mediadas por factores de crecimiento, FGF/FGFR, HGF/MET y TGFR-beta. mTOR interviene en esta cascada, everolimus buena alternativa a la progresión a sunitinib.

• Estudio Pazonet, Grande y col. ESMO2014: análisis de subgrupos mostraron un beneficio clínico y en SLP de pazopanib en 1ª línea o tras ITK sugiriendo que la secuencia ITK-mTOR podría ser una buena alternativa en TNEP.

• Estudios fase II en cáncer renal, RECORD-3 y ESPAN: sunitinib -everolimus tendencia a > SLP y SG.

Ensayo clínico SEQTOR: secuencia QT-Everolimus

4.2 OPTIMIZANDO: secuencia

Pazonet: Grande y col. ESMO 2012

4.2 OPTIMIZANDO: secuencia

Análogo de somatostatina: funcionantes - mantener

BIOMARCADORES Respuesta a Sunitinib

VEGF-A (VEGF) >

sVEGFR-2, -3, c-KIT <

VEGF-C > 1º, después <

CTC endoteliales >

Progenitores, SDF-1alfa <

Comorbilidad - perfil toxicidad• Diarrea, hematológica, vascular

• Mucositis, hiperglucemia, neumonitis

Investigación: ensayos abiertos• Sunitinib: SALSUN

• Everolimus: SEQTOR

Experiencia del clínico

4.3 OPTIMIZANDO: dosis y mantenimiento

• Metaanálisis sunitinib: > SLP y SG con máxima intensidad de dosis y tratamiento hasta progresión.

• TNEP:

• 17% discontinuación por toxicidad

• 31% reducción de dosis: intensidad de dosis 91.3%

• 30% interrupciones

• Varias toxicidades revierten/se controlan con el tiempo.

• Toxicidades limitantes de dosis: astenia y sd palmo-plantar

• Toxicidades prevenibles y tratables: diarrea, HTA e hipotiroidismo

J.W. Valle et al. Cancer Treatment Reviews 2014

4.3 OPTIMIZANDO: sunitinib, calidad de vida

40

0

–40

2 3 4 5 6 7 89 10 CICLOS

Cam

bio

s en

cal

idad

de

vid

a

SunitinibPlacebo

Vinik A, et al. Oral presentation at the 46th Annual Meeting (ASCO), Chicago, IL, USA, June 4–6, 2010. (Abstract 4003)

4.3 OPTIMIZANDO: toxicidad

Hiperglucemia 13% 5%

Sunitinib Everolimus

Hipoglucemia 5%

G1-2 G3-4 G3-4

OPTIMIZANDO: resumenANTIDIANA SUNITINIB EVEROLIMUS LANREOTIDE

FÁRMACO INTENSIDAD DOSIS EVALUACIÓN RESPUESTAS

SECUENCIA Y SINERGIA

TUMOR LOCALIZACIÓN EXTENSIÓN Y RESECABILIDAD Ki67 y tiempo a progresión

PACIENTE COMORBILIDAD TOLERANCIA PREFERENCIAS

Optimizando

No hay retos imposibles sino decisiones acertadas

La vía del éxito en la oncología y en la vida viene de la lucha, esfuerzo y superación.

Muchas gracias por su atención

FÁRMACO SUNITINIB EVEROLIMUS LANREOTIDEEFICACIA: RECIST ¿?

RECIST: 9.3% CHOI >>>

RECIST: 4% RRTC de perfusión

RECIST: <5% bioquímica o/y clínica

SLP, mejor objetivo

11.4 meses 11 meses Población favorable (84% 1ª línea, 96% sin PE): >18 m

SECUENCIA Antiangiogénico-antimTOR: renal, estudios preclínicos

No Fx: combinar y mantener a la progresión ¿?

Intensidad dosisDiscontinuación

por toxicidad

91.3%17% (prevención y

manejo)

86%17%

Mantenida dada la escasa toxicidad

PERSONALIZARRespuesta ***

Patología pulmonar y trastornos

metabólicos severos

InsulinomaPatología

cardiovascular descompensada

Tumores funcionantesTumores sin progresión

Octreoscan grado ≥2 (escala Krenning)

Pacientes frágiles