Enfermedad ósea en cáncer de próstata avanzado: Bifosfonatos

(Ácido Zoledrónico).

María José Méndez Vidal

Servicio de Oncología MédicaHospital Reina Sofía Córdoba

Metástasis óseas en cáncer de próstata

• Hueso: sitio más frecuente de metástasis– Lesiones aparecen primero en esqueleto axial. Blásticas/líticas.

– Principal fuente de morbilidad asociada a cáncer de próstata

– Microambiente favorable para célula tumoral

1. Roodman GD, et al. N Engl J Med. 2004;15:1655-1664.

el “círculo vicioso” de la metástasis ósea y el crec. de la cel. Tumoral en la M.O.[1]

RANKL

Tumor Cells

PTHrPIL-6

PGE2

TNFM-CSF

Osteoclast

Bone

BMPPDGFFGFsIGFs

TGF-β

Osteoblast

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas

•Fracturas patológicas

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas

•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas

•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas•Radioterapia

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas

•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas•Radioterapia•Compresiones medulares (parálisis)

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas

•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas•Radioterapia•Compresiones medulares (parálisis)•Hipercalcemia

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas

•Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas•Radioterapia•Compresiones medulares (parálisis)•Hipercalcemias: •Otras: – Dolor óseo generalizado o localizado– Dificultades para la movilidad – Infiltración de médula ósea (Anemia, Leucopenia,

Trombopenia)

Saad F. Cancer 2007. 15;110

Incidencia de complicaciones óseas (SREs) en Ensayos clínicos

48

49

51

68

0 20 40 60 80

Patients with SREs (%)*

*Placebo arm of pamidronate or zoledronic acid randomized trials; †24 months; ‡21 months.Coleman RE. The Oncologist. 2004;9(suppl 4):14-27.

Lung cancer/Others‡

Prostate cancer†

Multiple myeloma‡

Breast cancer†

Prevalencia de ERES en ensayos clínicos cáncer de próstata (Grupo Placebo)

Total ERES 49 %

Radioterapia 33%

Fracturas 25%

Hipercalcemia 1%

Cirugía del hueso 4%

Compresión medular 8%

Observación 24 meses

Bifosfonatos y metástasis óseas

• Análogos de pirofosfato caracterizados por una estructura central (PCP) que se une a hueso y una cadena lateral variable.

• Los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea inhibiendo la actividad osteoclástica y la proliferación.

• 25-40% de la dosis se excreta por riñón.• Escasa biodisponibilidad oral.• Alivian dolor.• Representan el estandar en tratamiento y prevención de

ERE en cáncer de próstata.

Potencia relativa de los bifosfonatos

101000 101011 101022 101033 101044 101055

101000

101011

101022

101033

EtidronateEtidronateEtidronateEtidronate

ClodronateClodronateClodronateClodronate NeridronateNeridronateNeridronateNeridronatePamidronatePamidronatePamidronatePamidronate

AlendronateAlendronateAlendronateAlendronateRisedronateRisedronateRisedronateRisedronate

IbandronateIbandronateIbandronateIbandronate

Zoledronic acidZoledronic acidZoledronic acidZoledronic acid

Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.

1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.

0,05 1,00 2,77 7,44 35,90 43,60

847

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

clodronatopamidronatoolpadronatoalendronatorisedronatoibandronato ZOMETA (ácido zoledrónico)

Potencias relativas de los bisfosfonatos1

Potencias de los bisfosfonatos

Po

ten

cia

re

lati

va

al

pa

mid

ron

ato

dis

ód

ico

in

viv

o

(ra

ta h

ipe

rca

lcé

mic

a),

es

ca

la l

ine

al

• El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos de alta potencia

• Bisfosfonato heterocíclico, con contenido de nitrógeno, compuesto por:

– Una estructura central bisfosfonato

– Una cadena lateral formada por un anillo imidazólico que contiene dos átomos de nitrógeno cuya posición es crítica

NN

O

O

P

P

HO OH

OH

OH

OH

Acido Zoledrónico

• 10% efectos adversos

• Dolor espalda

• Náuseas

• Astenia

• Artralgias (20%)

• Fiebre

• NTA

• Sind gripal (20%) primera infusión

• Ajustar dosis si aclaramiento <60ml/min

• Infusión no inferior a 15 minutos

• OTM baja incidencia. Valoracion bucodental previa a tratamiento.

Seguridad y efectos secundarios

Time

Initial Diagnosis and Therapy ADT

Death

Bone Mets

HRPC

SRETreatment of Bone Mets

Prevention of Bone Mets

Treatment-Induced

Bone Loss

PSA/Tumour Burden

Estadios del cáncer de próstata

ADT, androgen-deprivation therapy; HRPC, hormone-refractory prostate cancer; PSA, prostate-specific antigen; SRE, skeletal-related event

Etapas del desarrollo del Ac Zoledrónico en pacientes con cáncer de prostata

• Ensayo clínico 039– Pacientes hormono-resistentes

• Datos de los subestudios retrospectivos del ensayo 039

• Estudios en pacientes hormonosensibles

• Ensayos clínicos en adyuvancia ZEUS– Prevención de metástasis óseas, accion antitumoral

A. Zoledrónico en cáncer de próstata HR y metástasis óseas

RANDOMIZED Placebo q3wk

Zoledronic acid q3wk

DISEÑO DEL ENSAYO CLINICO

0 15 monthsCore analysis

24 monthsFinal analysis

Saad et al. JNCI 2002;94:1458 Saad et al. JNCI 2004; 96:879

639 pts

CPHR

Complicaciones esqueléticas

26

17

46

20

33

25

8 74

1

0

5

10

15

20

25

30

35

Radiation tobone

Fractures Spinal cordcompression

Antineoplastictherapy

Surgery to bone Hypercalcemia

Perc

ent of patients

Zoled acid 4 mg (N = 214) Placebo (N = 208)

Saad et al. JNCI 2004; 96:879

Median, Days

P Value

Zol acid, 4 mg 488.009

Placebo 321

Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.

No. at RiskZoledronic Acid4 mg 214 149 97 70 47 353Placebo 208 128 78 44 32 203

Pat

ien

ts W

ith

ou

t E

ven

t (%

)

167 days

0

20

40

60

80

100

0 120 240 360 480 600 720Days From Start of Treatment

Tiempo hasta 1er SRE en Cancer Prostata: Zoledronico vs Placebo

Ensayo pivotal Acido Zoledronico:

• Ac. Zoledrónico reduce de forma significativa las complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas”25% reducción en nº pacientes con EREs (P = .021)

• Mayor tiempo hasta primer SRE (P = .01)

Cu

mu

lati

ve e

xpec

ted

B

on

e C

om

plic

atio

ns

(n)

per

100

pat

ien

ts

Months since randomization

Placebo

Zoledronic acid 4 mg

P = 0.002

20

40

60

100

120

80

0 3 6 9 12 15 2118 24 27

Riesgo de desarrollar una complicación osea

Major PP, et al. ASCO : Prostate Cancer symposium. 2005; Abstract 282.

Cambios en la escala de dolor

Mean change in Brief Pain Inventory (BPI) score from baseline in patients with prostate cancer compared with placebo

Schulman C et al. EAU 2005; abstract 567

Importancia del tratamiento precoz de las complicaciones óseas

• Los pacientes que han tenido un ERE tienen mayor riesgo de tener otras complicaciones (HR = 2.08)1

• Los pacientes pueden tener mejores resultados si el tratamiento con bisfosfonatos es iniciada antes y se previenen los ERES

1. Conte PF, et al. European Society of Medical Oncology. 2004. Abstract 463PD.

Estudios retrospectivos de beneficio Zoledrónico en metástasis óseas iniciales

• Conclusiones

– Reducción dolor en CPHR

– Reducción a largo plazo de EREs independientemente del número de metástasis o escala dolor.

– Mayor reducción de EREs si se inicia antes de aparición del dolor.

Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer Symposium: A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 234.

A. Zoledrónico en cáncer de próstata HS y metástasis óseas

Prevención pérdida masa ósea en hormonosensibles

• Pacientes recibiendo ADT, zoledrónico incrementa densidad ósea y t hasta ERE.

• Disminuye morbilidad y mejora calidad de vida.

Polascik TJ. 2005 Urology. 661054-9NCCN Prostate cancer

Zolud

ESTUDIO OBSERVACIONAL, PROSPECTIVO, MULTICÉNTRICO

OBJETIVOS

• EVENTOS ÓSEOS: FRACTURAS, COMPRESIÓN

MEDULAR

• ANALGÉSICA: MEJORÍA DOLOR Y MOVILIDAD

• SECUNDARIOS: ESTADO FUNCIONAL Y CALIDAD DE

VIDA

TANTO EN HORMONOSENSIBLE COMO EN HORMONORESISTENTE!

Zolud

o PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA EN SUPRESIÓN

ANDROGÉNICA. HORMONOSENSIBLE (36%) Y HORMONORESISTENTE

(64%) 218 pacientes.

o METÁSTASIS ÓSEAS

o ESTADO GENERAL ACEPTABLE

– ECOG ≤ 2. KARNOFSKY ≥ 70%

o DOLOR ÓSEO POR LAS METÁSTASIS

o NO FRACTURAS NI Radioterapia EN EL MES PREVIO

o NO BIFOSFONATOS PREVIOS

Zolud

Disminución significativa del dolor (EVA)

La calidad de vida mejoró en todos los pacientes

Marcadores óseos

Zoledronic Acid Normalizes NTX Levels in a Majority of Patients With Prostate Cancer at 3 Months

*Mean NTX/CR is reported as nmol/mmol. NTX = N-telopeptide of type I collagen; CR = Creatinine.Lipton A, et al. Presented at: 31st European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress; 29 September-3 October 2006; Istanbul, Turkey. Abstract 870P.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts, %

Normalized NTX

Elevated NTXNormal NTX

Elevated NTX

Baseline 3 months

– Normalization of NTX levels correlated with increased overall survival compared with patients whose NTX levels remained elevated at 3 months

NTX = N-telopeptide of type I collagen; E-E = Patients whose NTX levels remained elevated at 3 months; E-N = Patients whose NTX levels normalized at 3 months from elevated baseline levels. Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer Symposium:A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 235.

Normalization of Elevated NTX Levels With Zoledronic Acid Treatment Correlates With a Survival Benefit in Patients With Bone Metastases From Prostate Cancer

A. Zoledrónico en cáncer de próstata de alto riesgo

Estudio ZEUS

• Prevención o retraso en metástasis óseas• 1300 pacientes • Aleatorizado prospectivo• Pacientes de alto riesgo. (gleason 8-10), N+, PSA

>20 M0• Zoledrónico cada 3 meses, 48 meses + supls Ca vs

solo supls.• No datos en ASCO 09

Uso óptimo de los bifosfonatos en las metástasis óseas

• Todos los pacientes con ca. de próstata y metástasis óseas podrían beneficiarse con su uso para prevenir complicaciones óseas (se recomienda que haya fracasado a una linea hormonal).

• Una vez iniciado debe continuarse siempre que sea bien tolerado o hasta disminución PS.

• No administrar si IR severa (Creat. >3)

• Los marcadores óseos pueden predecir el paciente de riesgo para EREs.

• Su potencial en la prevención de M1 óseas en pacientes sin lesiones evidentes no está aclarado.