REACCIONES ADVERSAS A

BIFOSFONATOS

LIDIA HOLGADO CASTELLMédico Residente de MFyC. Departamento de Salud de la Ribera.

INTRODUCCIÓN• Fármacos INHIBIDORES DE LA RESORCIÓN ÓSEA• Han sido utilizados con éxito durante más de 20 años

FARMACOVIGILANCIA

Complicaciones potencialmente gravesSeguridad ???Dosis elevadas:

o oncologíao osteoporosis

Este hecho junto a la comercialización de nuevos agentes y formas de administración, así como la ampliación de sus indicaciones, ha hecho que un mayor número de pacientes se hayan visto sometidas a tratamientos prolongados con estos medicamentos, detectándose nuevos efectos adversos asociados a su uso como son el dolor grave, la fibrilación auricular o las fracturas atípicas.

En los últimos años se ha producido un aumento considerable de la utilización de BF para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica

Antes de la década de los 80 la osteoporosis solo se diagnosticaba tras producirse una fractura. En 1994 y gracias a la posibilidad demedir la densidad mineral ósea (DMO), la OMS publica una guía con los primeros criterios diagnósticos de osteoporosis.

Cada año se producen en el mundo cerca de 1,5 millones de fracturas de cadera, la incidencia aumenta debido al envejecimiento de la poblaciónImportante problema morbi-mortalidad

BIFOSFONATOS

INTRODUCCIÓN

La adición de un grupo amino a una de las cadenas ha permitido la síntesis de BP más potentes:

vo• Alendronato• Risedronato• Ibandronato

iv• Pamidronato• Ibandronato• Zoledronato

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BIFOSFONATOS

Cuando empieza la resorción del hueso, el BF es liberado y captado por el osteoclasto, deteriorando su capacidad de formar el borde en cepillo, de adherirse a la superficie del hueso y de producir los protones y enzimas lisosómicas necesarios para llevar a cabo a resorción ósea

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BIFOSFONATOS

• Los BF pueden dividirse en 2 tipos en función de su estructura química y mecanismo de acción:

+ ANTIGUOS- POTENTES

Interfieren en la activación y

diferenciación de células precursoras

osteoclásticas en osteoblastos maduros,

modificando la adherencia al hueso y originando apoptosis.

Profármaco

+ NUEVOS+ POTENTES

Actúan inhibiendo la farnesildifosfato sintasa

(enzima de la vía de síntesis del colesterol a partir de mevalonato)Contienen nitrógeno, inhiben la actividad

osteoclastica.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BIFOSFONATOSLos BF alteran el metabolismo óseo a nivel:

TISULAR

CELULAR

MOLECULAR

Disminuir recambio óseo

Alternando el reclutamiento, adhesión apoptosis y actividad de los osteoblastos

Alternando la función osteoclástica mediante la interacción con receptores de superficie o enzimas intracelulares

La absorción de los bifosfonatos por vía oral es muy baja con una biodisponibilidad del 1 al 10%. Su afinidad por el tejido óseo hace que un 20- 50% de la dosis quede fijada.

ALENDRONATO 1º autorizado en España1996

IBANDRONATO Último comercializado en España2004

BIFOSFONATOS DISPONIBLES EN ESPAÑA

Amplia indicación de

usoTratamientos prolongados RAM

Osteonecrosis de maxilaresDolor grave

Fracturas atípicasEstomatitis

Trastornos inflamatorios oculares…

Alarma social

EFECTOS ADVERSOS DEL

USO DE BIFOSFONATOS

EFECTOS ADVERSOS GASTROESOFÁGICOS

IRRITACIÓN DE LA MUCOSA

GASTROESOFÁGICA

• Náuseas• Vómitos• Dispepsia• Esofagitis• Erosiones esofágicas

Medidas preventivas

Tomar el fármaco con vaso de 180-240 ml de agua en posición erguida evitando acostarse hasta que no hayan trascurrido 30 min

HDAÚlcera péptica activa

Esófago de Barret

CONTRAINDICACIÓN PARA EL USO

DE BF

Enfermedades de

motilidad esofágica:

estenosis, acalasia, esclerodermiaVarices

gástricas o esofágica

ERGE

CONTRAINDICACIÓN RELATIVA

Disminuye incidencia

Si un paciente desarrolla dispepsia relacionada con el BF, se aconseja la vía intravenosa o el cambio de molécula, ya que no es aconsejable la utilización de inhibidores de la bomba de protones de forma prolongada porque incrementan el riesgo de fractura.

CÁNCER DE

ESÓFAGO

1995-2009FDA

• Informes de 34 pacientes de EEUU con dx de cáncer de esófago después de usar alendronato

• 34 pacientes de Europa y Japón dx de cáncer de esófago tras tto con BF

Se requiere más investigación para confirmar o refutar la asociación potencial

Las razones para cualquier asociación potencial de cáncer de esófago y bifosfonatos no se entiende, aunque material cristalino similar al alendronato se ha identificado en las biopsias de pacientes con esofagitis erosiva, lo que sugiere un posible mecanismo de inflamación crónicaEn la actualidad, la FDA recomienda que BF no sean utilizados en pacientes con esófago de Barret

EFECTOS ADVERSOS OCULARES

CONJUNTIVITIS

• Incidencia baja• Responde muy bien al tratamiento

tópico

UVEÍTIS • Menos frecuente, incidencia baja entre 2 y5 casos cada 10000

• Localización anterior más frec• Incidencia mayor en pacientes tratados con BF

iv• Se ha relacionado con la respuesta de fase

aguda provocada por liberación de IL-6 por linf T activados

• Predisposición: espondiloartropatías, Behçet, Wegener, sarcoidosisEdema

periorbitalDesprendimiento de retina

Miastemia ocular Neuritis óptica Visión

borrosa

Etidronatotiludronat

o

TOXICIDAD RENAL

• Infrecuente• INSUFICIENCIA RENAL

• Utilizarlos con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (risedronato, ibandronato) a 35 ml/min (alendronato, ácido zoledrómico)

• No se dispone de directrices de uso de BF en pacientes con ERC preexistente

FDA

• BF intravenosos >>> BF orales

• Patrones más comúnmente descritos:

NTAGlomeruloesclerosi

s segmentaria y focal

FACTORES QUE INCREMENTAN TOXICIDAD

Nefropatía

crónica preexistente

DMHTAMielom

a múltipl

e

Hipercalcemia

Quimioterapia

Tratamiento

previo con BF

Además, hay que tener en cuenta otros factores potenciadores de riesgo renal:- Dosis total acumulada- Velocidad de infusión- Intervalo entre dosis

Teniendo en cuenta que los BF se utilizan con frecuencia en personas de edad avanzada…

Es aconsejable realizar CONTROLES DE

FUNCIÓN RENAL, ANTES Y DURANTE el tratamiento con BF

orales

Asegurarse de una

adecuada

hidratación

HIPOCALCEMIA

Inhibición de resorción ósea Descenso de los niveles de calcio

• Frecuente en pacientes tratados con zoledronato iv (oncología)

• Incluso adecuada profilaxis de calcio y vitamina D

Deficit vit D

IR

HPT BF oral rara, semanas después del inicio de la terapia

Si se alcanzan concentraciones altas de

forma brusca

Estudio HORIZON

La hipocalcemia (calcio < 8,3 mg/dL) era más común con ácido zoledrómico vs placebo

Suplementos de calcio interfieren en absorción de BF administrar una hora después de la toma de BF

RESPUESTA DE LA FASE AGUDA

• Reacción conocida desde hace más de 20 años

• Cuadro agudo y transitorio de fiebre y mialgias

• Duración 1-3 días ( ocasionalmente entre 7-14 d)

• Responde al paracetamol

• Frecuente tras la primera infusión de BF intravenoso ( incidencia del 10-30%)

• El mecanismo de acción parece relacionado con la liberación de factor de necrosis tumoral α y IL-6

FIBRILACIÓN AURICULAR

HORIZON: • Zoledronato iv en pacientes con

osteoporosis• Indicencia de FA “grave” ( ingreso o

morbilidad significativa mayor al placebo (riesgo absoluto:1,3% frente al 0,5%, p>0,001)

ANÁLISIS RETROSPECTIVO:• Incremento estadísticamente no

significativo de la incidencia de FA “grave” (RR=1,51 con un IC del 95% de 0,97 a 2,40)

ESTUDIO OBSERVACIONAL DINAMARCA:No observaron incremento significativo del riesgo de FA relacionado con BF orales

ESTUDIO CASOS Y CONTROLES EEUUIncidencia del 6,5% en pacientes tratados con alendronato oral frente a un 4,1% en grupo control

FDA

Riesgo de FA con BF es muy bajo, si es que existe, y los beneficios del tratamiento superan claramente a los riesgosSe sospecha que los BF no desencadenan FA sino que podrían agravar una alteración preexistente

Extremar la vigilancia en pacientes de riesgo, realizar control de pulso radial y ECG

La hipocalcemia puede estar relacionada con la FA. Sin embargo, la mayoría de los eventos ocurrieron más de 30 días después de la infusión, momento en el que se habría resuelto hipocalcemia transitoria leve

DOLOR MÚSCULO-ESQUELÉTICO

ENERO 2008 FDA DOLOR ÓSEO

+DOLOR ARTICULAR y/o

MUSCULAR (ocasionalmente incapacitante)

• Comienzo variable, desde los primeros días de tto hasta meses e incluso años después

• La retirada suele ser suficiente• Recuperación lenta y raramente

incompleta

NO debe confundirse con la respuesta de fase aguda

2005Wysowski y

Chang

Serie de casos formada por 116 pacientes con dolor severo óseo, muscular y articular relacionado con la toma de alendronato y risedronato desde 1995 y 2002

• Es más frecuente en dosis semanales y mucho más raro en diarias

• Sugiere tto con dosis bajas “sensibiliza” al paciente y evita la aparición de dolor

• Estudio con numerosa cohortes de pacientes• NO mostró un incremento significativo de

dolor musculo-esquelético relacionado con BF, cuando se tenía en cuenta los numerosos factores de confusión que pueden influir en la aparición de un síntoma tan prevalente en la población diana de estos fármacos

Dolor agudo en muslos

Descartar fractura de estrés de fémur

FRACTURAS ATÍPICAS DE LA DIÁFISIS FEMORAL

• Primeros casos publicados en 2005

• Marcada supresión de la formación ósea en las superficies trabeculares, con un número de osteoblastos muy reducido y una síntesis de la matriz reducida

• Las superficies osteoclásticas y las superficies de erosión también están muy por debajo de la normalidad.

“Recambio óseo severamente suprimido”

Dolor en muslo previo

Fisuras de estrés

Patrón radiológico

Línea de fractura transversal u

oblicua

Incidencia7,8 por 100000 personas-año

Corticales hipertrófica

s

Capacidad de curación

disminuida por bajo recambio

Riesgo/beneficio

Frente a fx diafisarias que ocurren en personas de edad avanzada: espirales y conminutas

OSTEONECROSIS DE LOS MAXILARES

2002 FDA Primeras notificaciones de OM en pacientes con cáncer tratados con BF

IMPACTO SOCIAL

“Presencia de hueso expuesto en la región máxilo-facial que no cura tras 8 semanas desde la identificación por un profesional de salud, en un paciente que sigue tratamiento o ha estado expuesto a los BP y no ha recibido radioterapia en la región”

1/10000 y 1/100000 pacientes-año

FACTORES PRECIPITANTES:

Extracción

dentalImplan

teCirugía oral

Enfermedad periodontal

Mala higiene

Ausencia de

piezas dental

es

Traumatismo local de

repetición

( prótesis)

Neoplasia

avanzada

Tratamientos oncológicos

Glucocorticoides

TabaquismoAlcohol Diabetes

SINTOMATOLOGÍA:

• Comienzo insidioso, con escaso dolor o nulo• Con el paso del tiempo, dolor en la zona e inflamaciones

locales• Manifestaciones generales: fiebre, síndrome general de difícil

controlDIAGNÓSTICO: • Inspección visual: lesiones que pueden ser líticas, escleróticas o

mixtas. Pueden extenderse a tejidos blandos adyacentes, con sobreinfección asociada.

• Rx simple: poca información.

1. Es importante que la decisión de iniciar tto con BF se realice una vez evaluados los beneficios (prevención de fracturas por fragilidad ósea) y los riesgos para el paciente individual, teniendo en cuenta que normalmente el tratamiento debe mantenerse a largo plazo.

2. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones de las guías clínicas actuales publicadas en los respectivos servicios de salud de las CCAA y las sociedades cientificas

3. Una vez decidido el tratamiento, se deberá llevar a cabo las medidas preventivas:

- Valoración inicial del estado de salud buco-dental del paciente y revisiones odontológicas con regularidad. Acudir a consulta ante síntomas

- Cuando sean necesarias intervenciones dentales, éstas deberán ser tan conservadoras como sea posible

- Si son necesarias extracciones o procedimientos invasivos, se recomiendan centros con experiencia en este tipo de pacientes

- Los pacientes que desarrollen OM deberán recibir el tratamiento apropiado por profesionales con experiencia en esta patología

4. Es fundamental el desarrollo de Guías y Protocolos

SEIOMM Tto con BF

< 4 años > 4 años

¿Antecedentes de FR?

No interrupmpir BF (grado 2C)

NoSi

Interrumpir BF ( grado 2C)2 meses antes

GESTACIÓN Y LACTANCIA

• No se ha estudiado con suficiente rigor• Mayor parte de paciente POSTMENOPÁUSICAS• No se conoce paso trasplacentario ni si afecta a la fertilidad• No se ha observado teratogenia “reducción del crecimiento

óseo en ratas”

Grupo C

MISCELÁNEA

REACCIONES CUTÁNEAS

LEVES: Exantema, prurito

SD Stevens- Johnson

Hepatotoxidad leve aumento

de transaminasasAsteniaCefalea

VértigoDisgeusia

ESPAÑAMenor tasa de incidencia de fx de cadera a países del norte de Europa

CONSUMO

X 6 (2000-2009)

• Cada vez se conocen más efectos secundarios

• Eficacia muy LIMITADA en la reducción de fracturas

• En mujeres postmenopáusicas con una DMO baja y antecedente de fractura ALENDRONATO • Evita 3 fracturas vertebrales sintomáticas y 1 fractura

de férmur por cada 100 tratados durante 3 años• En prevención primaria reduce 2 fracturas vertebrales

asintomáticas por cada 100 pacientes tratadas durante 3-4 años

¿Qué sentido tiene tratar farmacológicamente la osteoporosis, a un

coste tan elevado de efectos secundarios, si con ello apenas se consigue reducir el

numero de fracturas?

Los BF continúan apareciendo en todas la guías como los fármacos más EFICACES y de ELECCIÓN en la prevención y el tto de la osteoporosisALENDRONATO más costo-efectivo

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO EN OSTEOPOROSIS

• Conseguir una máxima densidad ósea al principio de la edad adulta (30 años)

• Realizar un buen control de las enfermedades crónicas que provocan desmineralización ósea

• Modificar los factores que predisponen a la aparición de osteoporosis:• Toxicidad por fármaco

• Favorecer hábitos de vida saludables• Ejercicio físico• Abandono del tabaco• Disminución del consumo de alcohol• Reforzar alimentación saludable

• Prevenir situaciones que puedan aumentar el riesgo de caídas

Medidas SEGURAS, EFICACES, con costes bajos y FÁCILES de aplicar desde cualquier nivel asistencial

ASPECTOS CLAVE

• Pueden causar irritación local de la mucosa GI ERGE, esofagitis, úlceras esofágicas

• NO en pacientes con trastornos esofágicos (ej: acalasia, estenosis esofágica, varices esofágicas, esófago de Barret)

• Los BF iv pueden dar reacción de fase aguda fiebre, mialgias, artralgias

• El tratamiento con antipiréticos, mejora los síntomas, la recurrencia disminuye con las infusiones subsiguientes

• BF orales e iv hipocalcemia.• Factores predisponentes : insuficiencia renal, hipoparatiroidismo,

déficit de vit D• Se deben administrar suplementos de calcio y vit D pueden

interferir en la absorción de BF y no deben tomarse hasta una hora después de la toma de BF.

• Dolor musculoesquelético

• NO se recomienda BF en pacientes con aclaramiento de Cr < 30 ( risedronato, ibandronato) y < 35 (alendronato, ácido zoledrónico)

Factores de riesgo OM:Cáncer, procedimientos dentales invasivos, dentaduras mal ajustadas, glucocorticoides, tabaquismo, diabetes

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