PAPEL DE LOS BIFOSFONATOS EN EL CÁNCER PRÓSTATA AVANZADO

Dra. López GarcíaHospital Universitario Ramón y Cajal

• Introducción• Papel en la prevención de eventos óseos en

pacientes con CPHR y CPHS y MTS óseas• Papel en pacientes con CPHS tratados con

bloqueo hormonal• Otros posibles efectos: supervivencia y efecto

antitumoral• Conclusiones

INTRODUCCIÓN

• Las metástasis óseas están presentes en el 80% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico

• Los pacientes con CPHR están “especialmente presdispuestos a enfermedad ósea progresiva e incapacitante”

• La osteolisis está presente en las metástasis óseas del CP, aunque en las pruebas de imagen tengan morfología osteoblástica

Disease Progression of Prostate Cancer Disease Progression of Prostate Cancer and Therapeutic Optionsand Therapeutic Options

Localized Disease

Watchful

waiting

Surgery

Radiation

New patient PSA rising

Advancing Disease

Restage patient

Initiate chemotherapy

Check for bone Check for bone metastasesmetastases

PSA begins to rise againPSA begins to rise again

Average 7 years

Average 3-5 years

Recurrent Disease

Hormone therapy initiated (generally

no bone metastases)

PSA begins to risePSA begins to rise

Check for cancer treatment-induced

bone loss (baseline BMD and risk factors)

Radiation

4Abbreviations: BMD, bone mineral density; PSA, prostate-specific antigen.Reprinted from Crawford DE. European Urology Suppl. 2004;3:10-15.

24 months

Pat

ien

ts W

ith

SR

E, % Spinal cord

compression

Pathologic fracture

Radiation therapy

Surgical intervention

Any

Patients With Bone Metastases From Patients With Bone Metastases From

Prostate Cancer Are at High Risk for Developing SREsProstate Cancer Are at High Risk for Developing SREs

Saad F, et al. JNCI. 2002;94(19):1458-1468; Saad F, et al. Eur Urol Suppl. 2007;6(11):683-688.5

Bifosfonatos

• Análogos de pirofosfato caracterizados por una estructura central que se une al hueso y una cadena lateral variable.

• Los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea inhibiendo la actividad osteoclástica y la proliferación.

• 25-40% de la dosis se excreta por riñón.• Escasa biodisponibilidad oral.• Tienen utilidad en situaciones caracterizadas por un

aumento de la resorción ósea: enf paget, osteoporosis.• Representan un estándar en tratamiento y prevención de

EREs en cáncer de próstata.

Green J. J Bone Miner Res. 1994.

POTENCIA DE LOS BISFOSFONATOS

• Potencia relativa Potencia relativa in vivoin vivo e e in vitroin vitro de los bifosfonatos de los bifosfonatos11

Potencia relativa in vivo ED50

100 101 102 103 104 105

Pote

ncia

rela

tiva

in v

itro

IC

50

100

101

102

103

Ácido zoledrónicoÁcido zoledrónico

Etidronato

ClodronatoNeridronato

Pamidronato

Dimetil-APDAlendronato

Risedronato

Ibandronato

Indicaciones

HCM Ca mamaMieloma

Mult. Ca Prost.Otros Tm

sólidos

Clodronato Pamidronato Ac Zoledronico Ibandronato

= aprobación Europea = aprobación global

BIFOSFONATOS

1. Green J, et al. J Bone Miner Res. 1994. 2. Green J, et al. Pharmacol Toxicol. 1997.

ZOMETA® (ácido zoledrónico)

• ZOMETAZOMETA®® (ácido zoledrónico) pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos (ácido zoledrónico) pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos altamente potentesaltamente potentes1,21,2

•Bisfosfonato heterocíclico con nitrógeno compuesto de:Bisfosfonato heterocíclico con nitrógeno compuesto de:

– Un núcleo de bisfosfonato central Un núcleo de bisfosfonato central – Una cadena lateral de anillo de imidazol que contiene dos átomos de Una cadena lateral de anillo de imidazol que contiene dos átomos de NN

NN

O

O

P

P

HO OH

OH

OH

OH

Osteoclast(Bone

Resorption)

Osteoblast(Bone Formation)

Papel en la prevención de eventos óseos en pacientes con CPHR y MTS óseas

Papel en la prevención de eventos óseos en pacientes con CPHR y MTS óseas

Criterios de inclusión• Pacientes con CPHR con MTS óseas• No requerir el uso analgésicos opiáceos mayores.• No radioterapia previa en los 3 meses previos• No bifosfonatos previos• No enfermedad cardiovascular severa, hipertensión

refractaria, síndrome coronario sintomático• Creatinina sérica 3.0 mg/dL (265 µmol/L)• Calcio corregido entre 8 y 11.6 mg/dl• ECOG estado funcional de 0, 1, o 2• Terapia antineoplásica apropiada en el momento de inclusión

en el estudio

12

RANDOMIZACIÓN

+ diariamente vitamina D 400IUI vía oral y calcio 500 mg

ZOMETA® 4 mg cada 3 semanas

0 15 mesesCore análisis

24 mesesAnálisis Final

n = 214n = 214

n = 208

ZOMETA 8 mg cada 3 semanasn = 221n = 221

Placebo cada 3 semanas

Durante 15 meses

Opcional seguir a 24 meses

Papel en la prevención de eventos óseos en pacientes con CPHR y MTS óseas

13

Objetivo Primario

Proporción o porcentaje de pacientes con al menos un evento relacionado con el esqueleto (ERE)ERE

Fractura ósea patológica (vertebral o no vertebral)

Compresión medula espinal

Cirugía ósea

Radioterapia ósea (paliativa para el dolor y para tratar o prevenir fracturas patológicas o la compresión de la médula espinal)

Cambio de tratamiento antitumoral debido a dolor óseoLos pacientes se seguían con gamma ósea a los 6 y 15 meses y

con serie ósea cada 3 meses

14

Objetivo Primario

Proporción o porcentaje de pacientes con un evento relacionado con el esqueleto (ERE)

Objetivos Secundarios Tiempo hasta el primer ERE

Tasa de Morbilidad Esquelética (TME) Número de EREs por año

Calidad de vida

Análisis de Múltiples EventosCosidera todos los EREs aparecidos durante el estudio y su momento de aparición y compara ambas distribuciones: placebo vs Zometa

Se usa para eventos que pueden suceder varias veces en el mismo paciente

Resultados de Dolor/analgesia

Tiempo a progresión tumoral ósea (NCPCP criteria)

Respuesta tumoral radiológica (IUAC criteria)

Marcadores tumorales

Características de los pacientes

16

Características de los pacientes

Kaplan–Meier estimates of event rates for time to the first on-study skeletal-related event for all intent-to-treat patients with metastatic prostate cancer randomly assigned to receive

zoledronic acid at 4 mg, zoledronic acid at 8/4 mg, or placebo.

Saad F et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2002;94:1458-1468

© Oxford University Press

Tasa de morbilidad esquelética. Número de EREs/ año. 15 meses

P = .028

Proporción de pacientes con CPHR con complicaciones óseas a 15 meses

Actualización de eficacia: 24 meses

P = .028

6 meses de diferencia

Tiene en cuenta los EREs clínicamente relevantes y el momento de aparición

Tiempo a primer ERE (24 meses)

Proporción de pacientes con complicaciones óseas

(24 meses)

0

20

40

60

80

100

0 120 240 360 480 600 720

Days after start of study drugP

erce

nt

wit

ho

ut

eve

nt

167 days

22

Seguridad

P = .028

Balancing Clinical Benefit of Bisphosphonates Versus Risk Balancing Clinical Benefit of Bisphosphonates Versus Risk of Adverse Eventsof Adverse Events

• Common adverse events– Flu-like symptoms and/or fever

• Generally manageable with paracetamol (acetaminophen)

– Myalgia/Arthralgia

• Uncommon adverse events– Renal-function effects – Osteonecrosis of the jaw

23

Conclusiones

Ac. Zoledrónico fue el primer y único bisfosfonato de efectividad probada y bien

tolerado para el tratamiento de la metástasis ósea en cáncer de próstata

Ac. Zoledrónico reduce de forma significativa las complicaciones esqueléticas en pacientes

con cáncer de próstata y metástasis óseas: 22% de reducción relativa en nº pacientes con

EREs (P = .021)

Mayor tiempo hasta primer SRE (P = .01)

Retrasa y reduce significativamente:

El primer acontecimiento relacionado con el esqueleto (ERE)

La proporción de pacientes con el acontecimiento

La primera fractura

La proporción de pacientes con fractura

La tasa de morbilidad esquelética

A. Zoledrónico en cáncer de próstata hormonosensible y metástasis óseas

• Estudio abierto prospectivo, multicéntrico• Pacientes con CP con MTS óseas en tratamiento con ADT y

situación de hormonosensibilidad• Recibieron ácido zoledrónico 4mg iv /3 sem x 12 meses• El objetivo del estudio era evaluar la eficacia y seguridad en la

prevención de pérdida de masa ósea en pacientes con CPHS y MTS óseas

• Se incluyeron 221 pacientes• El aumento de BMD en CL fue del 7.7% (p<0.001) y en cadera de

3.6% (p<0.001)

• La administración de ácido

zoledrónico en pacientes

con CPHS y MTS óseas

ADT es segura y bien

tolerada

• Incrementa densidad

mineral ósea en columna

lumbar y cadera

• Disminuye los niveles de

marcadores de resorción

ósea

A. Zoledrónico en cáncer de próstata hormonosensible y metástasis óseas

Papel en pacientes con CPHS sin MTS óseas tratados con bloqueo hormonal

GnRH agonist, 5-8 doses (n = 2,171)GnRH agonist, ≥ 9 doses (n = 5,061)

No ADT (n = 32,931)

Fra

ctur

e-F

ree

Sur

viva

l, %

Time After Diagnosis, years

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10

GnRH agonist, 1-4 doses (n = 3,763)

Orchiectomy (n = 3,399)

N = 50,613 men listed in the SEER database and Medicare as having received a diagnosis of prostate cancer in the period from 1992 through 1997 and with follow-up through 2001

Abbreviations: ADT, androgen-deprivation therapy; GnRH, gonadotropin-releasing hormone; SEER, Surveillance, Epidemiology and End Results.

Adapted from Shahinian VB. et al. NEJM. 2005;352:154-164.

Antiresorptive Therapy Trials to Prevent ADTIBL in Men Antiresorptive Therapy Trials to Prevent ADTIBL in Men With Prostate CancerWith Prostate Cancer

Study N Arms Resultsa

ZENITH(US 45)1

45 ZOL vs Placebo BMD LS +6.7%, TH +3.7% ZOL vs Placebo (P < .0001 both sites)

US 052 120 ZOL vs Placebo BMD LS +6.7%, FN +3.8% ZOL vs Placebo (P < .0001)

US 433 42 ZOL vs Placebo BMD LS +7.1%, FN +4.2% ZOL vs Placebo

US 604 44 ZOL BMD LS +4.0% ZOL vs –3.1% Placebo (P < .001)

US 635 93 ZOL vs Placebob BMD LS ZOL vs Placebo: ADT < 1yr +8.25% (P = .0029); ADT ≥ 1yr +3.83% (P = .0013)

US 7056 106 ZOL vs Placebo BMD LS +5.6% ZOL vs –2.2% Placebo (P < .001)

Study ZZ7 200 Early ZOL + GOS vs Delayed ZOL

+ GOS

BMD LS 12 mo +4.8% GOS/ZOL vs GOS alone (P < .01); BMD LS 24 mo +5.3% GOS/ZOL vs GOS alone, +3.6 vs GOS/ZOL delayed vs GOS alone

HALT-PC8 1,435 Dmab vs placebo

BMD LS +5.6% vs –1.0% Placebo (P < .001) incidence of new vertebral fractures at 36 months (1.5% Dmab vs 3.9% Placebo; P = .006)

aP values are for between-group comparisons; bStratified by length of ADT.

1. Israeli RS, et al. Clin Genitourin Cancer. 2007; 5: 271-277; 2. Ryan CW, et al. J Urol. 2006; 176: 972-978; 3. Ryan CW, et al. BJU Int. 2007; 100: 70-75; 4. Michaelson MD, et al. JCO. 2007;25:1038-1042; 5. Bhoopalam N, et al. J Urol. 2009; 182: 2257-2264; 6. Smith MR, et al. J Urol. 2003; 169: 2008-2012; 7. Casey R, et al. Can J Urol. 2010;17(3):5170-5177; 8. Smith MR, et al. NEJM. 2009;361(8):745-755.

28

Bifosfonatos para prevenir la pérdida de masa ósea durante la deprivación androgénica en cáncer de próstata

N Dosis Resultados

Pamidronato vs placeboN Engl J Med 2001;345(13): 948

47 60 mg/12 sem iv A las 48 sem: BMD en el grupo placebo ↓ 3.3% en CL y 1.8% en cadera frente a no descenso p<0.001 y 0.005

Pamidronato vs placeboCancer 2001; 92(6): 1444

21 90 mg iv dosis única

A los 6 meses: BMD en el grupo placebo ↓ y ↑ 7.3% en el grupo de pamidronato p= 0.0005

Alendronato vs placeboAnn Intern Med 2007; 146(6): 416

112 70 mg vo semanal A 12 meses: BMD en CL difieren entre ambos grupos 5.1% p= 0.001 y 2.3% en cadera p< 0.001

Alendronato vs placeboBJU Int 2009;104(11):1637

61 70 mg vo semanal A 12 meses: ↑ BMS en CL 1.06% en el grupo de alendronato con respecto a placebo y ↓ riesgo de fractura de cadera p=0.004

Risedronato vs placeboBJU Int 2010;106(10):1473

40 35 mg/semanal vo x 6 meses

A 6 meses: BMD en CL y cadera ↓ en el grupo placebo frente a no cambios en el grupo risedronato p= 0.001

RisedronatoInt J Urol 2007; 14: 1071

61 2.5 mg vo /24 horas x 6 meses

BMD en CL ↑ 4.9%

Overall survival of patients who received zoledronic acid or placebo Zoledronic acid increased overall survival by ~ 2.75 months (P = NS)

a After start of study drug. Abbreviations: NS, not significant; ZOL, zoledronic acid.

Adapted from Saad F. Cancer Treat Rev. 2008;34(2):183-192.

0

20

40

60

80

100

0 120 240 360 480 600 720 840 960

Pro

bab

ility

of

Su

rviv

al,

%

MedianP value

ZOL 4 mg 546 d.103Placebo 469 d

Patients, nZOL 4 mg 214 162 113 56 10Placebo 208 148 94 40 5

Zoledronic Acid: Effect on SurvivalZoledronic Acid: Effect on Survival

30

Time, daysa

31

Zoledronic Acid Inhibits theZoledronic Acid Inhibits the ProgressionProgressionof Prostate Cancer Osteoblastic Lesions in Animalsof Prostate Cancer Osteoblastic Lesions in Animals

LuCaP 23.1 (blastic)

Vehicle Treatment

PSA, prostate-specific antigen; ZOL, zoledronic acid.

1. Reprinted from Corey E, et al. Clin Cancer Res. 2003;9(1):295-306; 2. Adapted from Corey E, et al. Clin Cancer Res. 2003;9(1):295-306.

Zoledronic acid 200 µg/kg twice a week1

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1,000

0 20 27 35 42 48 56

Control

ZOL

Serum PSA (ng/mL)

Time after tumor cell inoculation, days2

P = .01

Clodronate: PR05 StudyClodronate: PR05 Study

Dearnaley DP et al, Lancet Oncol 2009: 10(9):872-876

Metastatic PCStarting or responding to long-term

hormone therapy(N = 311)

RANDOMIZE

Clodronate4 tab/day (2,080 mg)

for 3 years

Placebo4 tab/day

for 3 years

Primary endpoints: Symptomatic bone-progression-free survival

Secondary endpoints: Toxicity, overall survival

Long-term safety data were not reported. Adapted from Dearnaley DP et al, Lancet Oncol 2009: 10(9):872-876

Oral Clodronate May Improve Long-Term Survival in Patients With Metastatic Prostate Cancer

HR = 0.80 (95% CI 0.62-1.03)P = .032

ClodronatePlacebo

Number at riskClodronate 138 (42) 96 (45) 51 (15) 36 (12) 24 ( 6) 18 (5) 32

Placebo 140 (60) 80 (42) 38 (14) 24 (5) 19 (6) 13 (5) 1

0

0.7

0.8

1.0

0

Years from randomisation

Pro

po

rtio

n a

live

0.9

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

ZEUS: Zoledronic Acid for the PreventionZEUS: Zoledronic Acid for the Preventionof Bone Metastases in Prostate Cancerof Bone Metastases in Prostate Cancer

Zoledronic acid 4 mg q 3 months

No zoledronic acid

1,433 patientsProstate cancer, M0

+/- previous local curative treatment, +/- ADT

High-risk PCa with at least 1 of the following criteria• Gleason Score 8 - 10• pN+

• PSA 20 at diagnosis Treatment duration 4 years

R

Key endpoints: Time to bone metastases, overall survival, PSA doubling time, substudies on bone markers, adverse events

ADT, androgen deprivation therapy; PC, prostate cancer; PSA, prostate-specific antigen.

Accrual complete

RADAR: Zoledronic Acid for the Prevention of Bone RADAR: Zoledronic Acid for the Prevention of Bone Metastases and Effects on Overall Survival in PCMetastases and Effects on Overall Survival in PC

• Key endpoints: PSA relapse-free survival, overall survival, local failure, QOL, bone metastases-free survival, bone mineral density

1,071 patients Prostate Cancer

T2a (Gleason score >/= 7 and PSA >/= 10), T2b-4, N0, M0

Stratification• T2a/T2b/T3,4

• <60 yr/60 - 70 yr/>70 yr• Gleason primary pattern 1 - 3/4, 5

• PSA <10/10 - 20/>20• Treatment center

Short-term AD (STAD) – LHRH analogue for 5 mo before and during first mo of radiation treatment (total 6 mo) + ZOL 4 mg q 3 mo / 18 mo

Intermediate term AD – LHRH analogue as for STAD arm, but continued for further 12 mo (total 18 mo)

Short-term AD (STAD) – LHRH analogue for 5 mo before and during first mo of radiation treatment (total 6 mo)

ZOL treatment 18 mototal follow-up 5 years +

Intermediate term AD – LHRH analogue as for STAD arm, but continued for 12 mo (total 18 mo) + ZOL 4 mg q 3 mo / 18 mo

R

Participating Countries: Australia, New Zealand ClinicalTrials.gov identifier: NCT00193856

36

STAMPEDE: Zoledronic Acid for the effects on failure-STAMPEDE: Zoledronic Acid for the effects on failure-free survival in prostate cancerfree survival in prostate cancer

• Key endpoints: Failure-free survival (PSA failure, new lesions or increase of baseline lesions, death), QOL, cost-effectiveness, toxicity, SREs, overall survival

AD + zoledronic acid (Z)

AD + celecoxib + Z

1,264 patientsa

Prostate Cancer

High-risk newly diagnosed or relapsed after prostatectomy or radiotherapy who start ADT therapy (patients with or without bone metastases)

Androgen suppression (AD)

AD + T + Z

AD + celecoxib

AD + Taxotere (T)

R

24 months ZOL

PilotConfir

m Safety in 210 patient

s on trial for min 18 weeks

Efficacy stages I -

IVReject

arms not improving

Failure- Free

Survival at each stage

• Follow-up until deathFollow-up until death

• Participating Countries: United Kingdom

a Enrollment current as of October 2009. Planned enrollment is between 2,800 and 3,600 patients.

Conclusiones

• Está bien definido el papel de los bifosfonatos en la prevención de eventos óseos en pacientes con CPHR y MTS óseas

• Son un tratamiento estándar en este contexto• Hay datos sobre aumento de BMD en pacientes con

CPHS y MTS óseas• Datos en el contexto de prevención de pérdida de

masa ósea en pacientes con deprivación hormonal. • Empieza a haber datos sobre actividad antitumoral

de algunos bifosfonatos. Hay estudios en marcha

Gracias!!!