EL TRASPLANTE HOY: ¿De dónde venimos? ¿Dónde estamos ...€¦ · resolver, qué es lo que...

80 Medicina Infantil Vol. XVI N° 2 Junio 2009

EDITORIALES

EL TRASPLANTE HOY: ¿De dónde venimos? ¿Dónde estamos? ¿Hacia dónde vamos?

El número especial de Medicina Infantil sobretrasplante constituye un ámbito oportuno para ha-cernos las preguntas de siempre, las inherentesa toda actividad humana intelectual, individual ysocial: ¿de dónde venimos? ¿dónde estamos?¿hacia dónde vamos?

Necesitamos comprender las dificultades sor-teadas en el pasado y los desafíos del presente,para ver claramente qué es lo que nos queda porresolver, qué es lo que sentimos que tal vez nun-ca resolveremos, qué es lo que nos alienta ennuestra práctica de cada día, en nuestra investi-gación cotidiana.

¿De dónde venimos?La historia del trasplante de órganos y tejidos

es rica en descubrimientos, innovación y luchapor el conocimiento.

Uno de sus aspectos notables es que varias delas figuras responsables del desarrollo de estadisciplina están aún vivos para dar testimonio dela explosiva naturaleza de los avances en el co-nocimiento que impulsaron el desarrollo del trans-plante como una opción de tratamiento válida enrelativamente poco tiempo, especialmente duran-te los últimos 30 años.

Puede ayudarnos para dimensionar la revolu-ción en el conocimiento médico que ha significa-do la actividad trasplantológica, el número de Pre-mios Nobel que fueron otorgados por estudios re-lacionados con el trasplante de órganos y tejidos.Alexis Carrel, de la francesa Universidad de Lyon,recibió el Premio Nobel en 1902 por desarrollarlas técnicas de anastomosis vascular que aún seutilizan y que hicieron posible el trasplante de ór-ganos sólidos1. y desde 1960 diez y siete PremiosNobel contribuyeron en forma directa a su avan-ce.

Sin lugar a dudas, el trasplante revolucionó ycatalizó los conocimientos de la inmunología, im-prescindible etapa que debió ser transitada paracomprender y superar las barreras que se opo-nían a la durabilidad de los injertos, una vez quelos aspectos técnicos básicos del trasplante ha-bían sido resueltos.

Ya en la segunda mitad del siglo XVI el italia-no Tagliacozzi realizaba solo auto-injertos de piel,porque cuando la piel era de otro individuo, una“fuerza” inexplicable impedía que estos aloinjer-tos sobrevivieran.

El británico Sir Peter Brian Medawar, nacidoen Brasil, hijo de madre brasilera y de padre liba-nés, compartió el Premio Nobel de Medicina en1960 por sus estudios de injerto de piel iniciadosen la II Guerra Mundial para resolver la dramáti-ca situación de los heridos. Sus estudios en ra-tas mostraron que un injerto entre miembros deuna familia era mejor tolerado que cuando se rea-lizaba entre individuos no familiares2, hechos quea su vez permitieron describir las bases de la res-puesta inmune: reconocimiento, destrucción y me-moria, iniciando una nueva etapa en la compren-sión de las causas del fracaso de los injertos.

Otro Premio Nobel de Medicina marcó el si-guiente hito en el desarrollo del trasplante: el fran-cés de Toulouse, Jean Dausset, quien recibió elPremio Nobel compartido en 1980 por sus estu-dios que se originaron, al igual que los de Meda-war, en el monstruoso catalizador del conocimien-to que fue la II Guerra.

Cuando terminó sus estudios de medicina enla París ocupada de 1940, se alistó en las fuerzasfrancesas que combatían en el norte de África,donde se introdujo en la inmunohematología aldedicarse a las transfusiones de sangre para losheridos de la guerra. Fue Dausset el que recono-

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ció que los individuos que habían recibido múlti-ples transfusiones tenían leucoaglutininas en sussueros, mientras que aquellos que habían sidotransfundidos escasas o ninguna vez no teníanaglutininas leucocitarias3.

Estas observaciones permitieron describir laexistencia de alo y auto anticuerpos y facilitaronel descubrimiento del Locus HLA en humanos yla comprensión ulterior del Sistema Mayor de His-tocompatibilidad (HLA) y la manera en que el or-ganismo define lo suyo y lo extraño: la codifica-ción de sus antígenos de histocompatibilidad que,ubicados en la superficie de las membranas delas células nucleadas, permiten el reconocimien-to de lo propio y lo ajeno y la oportunidad y la se-veridad de la respuesta inmune que había descri-to Medawar.

Sabemos que los inicios del trasplante de ri-ñón como tratamiento de la insuficiencia renal ter-minal se desarrolló inicialmente, a fines de los ´50y comienzos de los ´60 como una carrera entreBoston con Merrill y Murray4 y Paris con Hambur-ger5. Las herramientas inmunológicas básicas pa-ra el desarrollo del trasplante se completaron conlos métodos de testeo de anticuerpos pre-forma-dos publicados por Terasaki en 19646.

La técnica de citotoxicidad basada en la con-frontación del suero del paciente con linfocitos deldonante específico, con el agregado de comple-mento para evaluar la lisis linfocitaria como indica-dor de la presencia de anticuerpos permitió la de-tección segura de anticuerpos, en el receptor con-tra los linfocitos del donante y mejoró dramática-mente los resultados inmediatos del trasplante.

Esta técnica, implementada en la “placa de Te-rasaki” significó otra etapa crucial ganada parallegar a nuestros días. La brillante simpleza deestas placas, que constan de micro pocillos don-de se colocan linfocitos de diferentes donantesde sangre tomados al azar (un donante, un mi-cropocillo) y el suero del paciente a estudiar a losque se agrega complemento, permitió detectarde una manera expresada en porcentajes, segúnel número de micro pocillos con reacción de citotoxicidad positiva, la presencia de anticuerpos enel suero del paciente contra una población toma-da al azar y definir de una manera mucho másprecisa el riesgo inmunológico del paciente parael trasplante y la consecuente estrategia inmuno-supresora adaptada a la realidad inmunológicadel receptor.

Estas mismas placas permiten hoy una tipifi-cación de antígenos de HLA sistematizada y re-producible, cuando en los micro pocillos se colo-can antisueros o anticuerpos monoclonales antiHLA conocidos, que permiten identificar por citotoxicidad los antígenos de los linfocitos T y B delpaciente en estudio.

A los espectaculares avances en el descubri-miento y comprensión del sistema inmune y surespuesta ante un alo injerto se debió asociar untratamiento inmunosupresor que permitiera la so-brevida del injerto sin dañar al receptor.

Este fue un factor dominante para lograr queel trasplante se transforme en un tratamiento po-sible y sistematizado para el reemplazo de un ór-gano con insuficiencia terminal e irreversible.

La inmunosupresión inducida fue inicialmentebasada en la irradiación de cuerpo entero. JohnLoutit en 1950 la intentó en ratones con injertosde piel. En 1958 fue aplicada en humanos porHamburger en Paris5 y Murray y Mirrell en Bos-ton7.

Sin embargo, esta forma de inmunosupresiónno demostró poder controlar el rechazo y debió serabandonada por las mortales complicaciones in-fecciosas.

Fue la inmunosupresión farmacológica la quelograría sostener el desarrollo del trasplante alobtener los resultados deseados: adecuado con-trol del rechazo sin una morbimortalidad excesi-va para el receptor. Se inició con los trabajos deSchwartz y Dameshek sobre el antimetabolito 6-mercaptopurina8, que cambió el curso del tras-plante. A partir de esta droga se desarrolló la azat-hioprina, un agente antiproliferativo que fue par-te de los esquemas inmunosupresores durante 40años. Calne en 1960 fue el primero en publicarresultados de su uso en transplante renal en pe-rros9 y Murray y Merril en humanos10. Starzl com-binó la azathioprina con esteroides logrando elesquema inmunosupresor que se impuso hastaque fue mejorado dramáticamente con el uso dela ciclosporina en los ´80.

La ciclosporina contribuyó espectacularmenteal control del rechazo agudo, reduciéndose la in-cidencia del mismo en el primer año de 70 a 80% a 40% . La aparición del otro miembro de losinhibidores de la calcineurina, el tacrolimus, com-pletó la mejoría en el control del rechazo redu-ciendo a menos del 40% su incidencia en el pri-mer año posttrasplante.

¿Dónde estamos?Los inhibidores de la calcineurina (la ciclospo-

rina y el tacrolimus) indudablemente prolongaronla sobrevida del injerto y de los pacientes en for-ma muy significativa.

Su mecanismo de acción se basa en la “down-regulation” de varios genes de citoquinas, en es-pecial de la interleuquina (IL-2), un activador ma-yor de los linfocitos T y estimulador de los linfo-citos B y la producción de anticuerpos. Tambiénejercen una acción inhibitoria sobre las célulaspresentadoras del antígeno del injerto al sistemainmune del receptor.




Pero a pesar de los espectaculares resultadosen el control del rechazo agudo del primer año, es-tas drogas son claramente nefrotóxicas, tanto enforma aguda por toxicidad arteriolar, como deevolución crónica por vasoconstricción crónica,producción de endotelina, tromboxan A, estimu-lación del sistema renina-angiotensina local y re-ducción de vasodilatadores como el ácido nítricoy la prostaciclina11. Los inhibidores de calcineuri-na también estimulan la producción de la citoqui-na TG_ (transforming grouth factor_) profibrótica.La isquemia prolongada lleva a la atrofia tubulary fibrosis. En los estudios clínicos de trasplanta-dos renales ha sido muchas veces difícil diferen-ciar la nefrotoxicidad producida porlos inhibido-res de la calcineurina de la nefropatía crónica se-cundaria a otros mecanismos de injuria, incluidoslos inmunológicos.

La aparición de los micofenolatos y de los in-hibidores del mTor, con mecanismos de acción, ba-sados en la inhibición de la división celular, dife-rentes al de los inhibidores de la calcineurina per-mitió optimizar el control del rechazo y disminuirlas dosis de inhibidores de calcineurina sin au-mentar el riesgo de su aparición, en la búsquedade reducir la nefrotoxicidad. Esto se impuso co-mo una necesidad al comprender que perdíamosinjertos renales, ya no por rechazo pero si por ne-frotoxicidad, o agregábamos insuficiencia renal alos transplantes no renales, con el impacto que esosignifica en la morbi-mortalidad de los pacientes.(Figura 1).

Wolfe12 mostró claramente que el trasplante esla mejor opción de tratamiento para los pacientescon insuficiencia renal crónica terminal cuandodescribió una reducción de 4 veces en la morta-lidad de los pacientes transplantados respecto alos dializados en general y de 2 veces respecto alos dializados inscriptos en lista de espera queno accedían al transplante.

Este beneficio es debido a una reducción de lamortalidad cardiovascular a pesar del uso de in-munosupresores que aumentan la hipertensiónarterial, causan o agravan la diabetes y contribu-yen a la anemia. De todas maneras, los eventoscardiovasculares e infecciosos siguen siendo laprimera causa de mortalidad en pacientes tras-plantados y ocurren más frecuentemente que enla población general.

Estas evidencias y otras que mostraron queaún los transplantes con donantes subóptimos ycon relativa escasa sobrevida del injerto aportanuna reducción en la mortalidad, nos han dado elmarco científico y ético para impulsar el accesoal trasplante a la mayor cantidad de pacientes po-sible.

Uno de los aspectos importantes que tienenrelevancia en la actualidad fue estudiado, entreotros, por Hariharan y colaboradores cuando enel 2002 mostraron que la función renal al año pre-dice la sobrevida a largo plazo de los injertos re-nales13. En este estudio los autores analizaron losdatos de más de 100.000 receptores de trasplan-te renal en Estados Unidos que recibieron un ri-ñón entre 1988 y 1998, tanto de donante cadavé-rico como de donante vivo. Se pudo observar unamarcada correlación entre las cifras de creatini-na al año y la pérdida del injerto: el riesgo relati-vo de pérdida del injerto fue 1,63% mayor por ca-da incremento de 1 mg/dl de creatinina al año deltransplante. La creatinina al año < 1 mg% deter-mina según este estudio una sobrevida del injer-to mayor al 80% a los 5 años, mientras que aque-llos pacientes que llegan al año con una creatini-na >3mg% tienen una sobrevida del injerto menordel 40%. (Figura 2).

Por otra parte en los pacientes trasplantados,la creatinina al año correlaciona directamente conel riesgo de muerte cardiovascular independien-

Figura 1: Impacto de los diferentes Inmunosupresores enel Rechazo Agudo.

Figura 2: Sobrevida a largo plazo del Tx Renal c/donantecadvérico. según creatinina al año. (Simplificado de Hari-haran et al. Kidney Int 2002; 62:311-318).



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temente de los otros factores de riesgo CDV co-nocidos14.

Con el advenimiento de los modernos esque-mas inmunosupresores, el mejor control del re-chazo permitió a lo largo de los años mejorar lafunción renal al año y, consecuentemente, la ex-pectativa de vida del injerto.

Un interesante estudio de Meier-Kriesche15

muestra que la recuperación de la función renalluego de un episodio de rechazo es más indicati-vo del pronóstico de sobrevida del injerto a 3 y 6años que la existencia del rechazo per se. La re-cuperación del 95% de la función después de su-perado el rechazo no aumenta el riesgo de pérdi-da del injerto, mientras que los que recuperan en-tre el 75 y 85% tienen un riesgo de 2,7 veces deperder el riñón a largo plazo. Los que recuperanmenos del 75% de la función tienen un riesgo deperder el injerto 5,1 veces mayor, mostrando unavez más a la función renal como un marcador pro-nóstico duro al resumir status funcional y capaci-dad anátomo-funcional renal de proyección futu-ra.

La menor incidencia de rechazo por un mejorcontrol del mismo gracias a esquemas inmuno-supresores de mantenimiento más poderosos ymejor dosificados ha determinado que cuando losrechazos aparecen, sean más severos, con unamenor proporción de los mismos que recuperanla línea de base de la función renal. Es así que el54% de los rechazos del estudio de Meier-Kries-che regresaban a su función renal de base en1995, mientras que en 2001 solo lo hacían el38.9%, con el consiguiente impacto en la funciónrenal y en la sobrevida del injerto. Estos pacien-tes con rechazo que no recuperan la función re-nal de base son los más vulnerables para la pér-dida del injerto y son un desafío para mejorar lasobrevida del injerto a largo plazo.

Todo esto nos ha llevado a comprender la ne-cesidad de agregar a nuestro objetivo del controldel rechazo la preservación de la función renal alargo plazo.

Sorprendentemente, a pesar de la espectacu-lar mejoría en la sobrevida del injerto en el primeraño desde la aparición de la ciclosporina, debidaa un mejor control del rechazo agudo, la tasa depérdida de función a largo plazo es similar en losúltimos 20 años.

En 1995, Opelz publicó en Kidney Internatio-nal la sobrevida del injerto renal a largo plazo en76602 pacientes que recibieron 4 diferentes esque-mas inmunosupresores con ciclosporina y la com-paró con los resultados del tradicional esquemade azathioprina y esteroides en 14204 pacientesde su registro. En este estudio se ve claramenteque la mejoría que produce la ciclosporina es enel primer año, pero que la pendiente de la curva

de pérdida de injertos después del primer año nocambia con la introducción de la ciclosporina aso-ciada a esteroides, sola o con azathioprina. Lacaída se produce desde un punto más alto de so-brevida al año, pero la pendiente es la misma. Lapendiente representa la rapidez con que se pier-den los injertos. (Figura 3)

Esa misma realidad la muestra unos años mástarde Hariharm16, analizando en la base de datosamericana la sobrevida del injerto a 5 años, segúnel año de transplante entre 1988 y 1996. Cuandotoma todos los injertos funcionantes al primer añoy grafica la sobrevida a largo plazo, se ve clara-mente que la mejoría de resultados es sólo del4% después del primer año, manteniéndose lapendiente de la curva en todos los años analiza-dos, a pesar de los avances en la inmunosupre-sión. (Figura 4)

Figura 3: Después del primer año, no hay mejoría en la so-brevida del Injerto Renal con la Ciclosporina. (Simplificadode Opelz et al. Kidney Int 1995).

Figura 4: Sobrevida del Injerto después del 1° año segúnmomento del tx. (Esquematizado de Hariharan et al, NEJM,342:605-612, 2000) .




Tanto el estudio de Opelz sobre el impacto dela ciclospoarina en la sobrevida a largo plazo, co-mo el efecto de los diferentes años del transplan-te del estudio de Hariharan muestran la realidady el desafío del presente: mejorar los resultadosa largo plazo de la sobrevida del injerto que hanvariado poco a pesar del espectacular avance ob-tenido en el primer año.

Dos razones preponderantes ocasionan el 80%de la pérdida de injertos a largo plazo: la Nefro-patía Crónica del Aloinjerto (CAN) y la muerte delreceptor con riñón funcionante.

La CAN es frecuente. Causa el 40% de las pér-didas de injerto a largo plazo y persiste como undesafío actual para el progreso del transplante re-nal17,18. Los hallazgos histológicos incluyen atrofiatubular, fibrosis intersticial, engrosamiento intimalde las arterias y lesión glomerular. La presentaciónclínica de HTA, proteinuria de diferentes grados ydegradación de la función renal, asociada a la his-tología comentada es indicativa de CAN.

Escapa a esta editorial el análisis de las difi-cultades de definición y evaluación etiopatológi-ca de la entidad que llamamos CAN, pero pare-ciera ser un camino final común de origen multi-causal, que lleva a la insuficiencia renal tanto porla isquemia y lesiones vasculares de la nefrotoxi-cidad por inhibidores de la calcineurina como tam-bién por inflamación crónica por rechazos malcontrolados o subclínicos, además del daño vas-cular mediado por anticuerpos anti HLA.

En suma, los daños del injerto a largo plazoson de causa variada y de muy difícil tratamien-to: respuesta alloinmune, estímulos inflamatorioscon injuria tubular y respuesta profibrótica conuna acumulación de daño en todos los compar-timentos del injerto. Los cambios esclerosantesasociados con los daños tubulares están media-dos por un proceso activo de fibrosis, diferente dela fibrosis residual inactiva, que produce pérdidadel epitelio tubular y fibrosis crónica intersticial.

El desafío que tenemos por resolver es el depoder intervenir antes de que la fibrosis y el da-ño del tejido renal se instale de una manera sig-nificativa y determine la pérdida progresiva de lafunción del injerto. Para eso deberemos poderidentificar marcadores que nos indiquen la fisio-patología de las lesiones para poder implementarestrategias acertadas de prevención del daño18.

La función renal del injerto resume diversas si-tuaciones que tienen impacto en la sobrevida delinjerto: las condiciones del donante, en especialla edad, las características del mantenimiento y laduración de los tiempos de isquemia, así comolas ligadas en forma directa al transplante en simismo: el rechazo y la nefrotoxicidad secundariaa los inmunosupresores empleados.

En la actualidad, el desafío de continuar con la

mejoría en los resultados necesita incluir a la fun-ción renal como un objetivo de tratamiento per se.Esta realidad nefrológica no puede ni debe cir-cunscribirse al ámbito de la transplantología re-nal, ya que cada vez son más las evidencias quenos obligan a tener en cuenta la función renal enel diseño de las estrategias de tratamiento de lostransplantes no renales. En estos el impacto de lainsuficiencia renal de los riñones nativos del re-ceptor, secundaria a la nefrotoxicidad de los in-munosupresores es un factor de riesgo muy sig-nificativo de mortalidad del paciente receptor.

El trasplante de órganos y tejidos es tambiénun tratamiento aceptado como una manera desalvar vidas o mejorar sobrevidas en los niños.

En Estados Unidos, según los datos de OPTN,los niños aportaron al pool de donantes cadavé-ricos entre 1996 y 2005 el 12% de todos los do-nantes19.

En el 2005, el 2% de la lista de espera paratransplante en Estados Unidos era menor de 18años. Pero el 7% de los trasplantes realizados enese período fueron en niños.

Entre 1995 y 2006 el número de inscriptos pe-diátricos para transplante creció un 23%, mientrasque los adultos aumentaron un 44%.

El trasplante renal, tanto cadavérico como dedonante vivo, ofrece una dramática mejoría en laexpectativa de vida en niños con insuficiencia re-nal terminal: entre 0 y 14 años, la mejoría es de30 años para los receptores de transplante respec-to a los que dializan, entre 15 y 19 años la gana-cia en la expectativa de vida es de 25 años19.

Tanto en la Argentina como en el resto de lospaíses se ha dado por esta razón prioridad a losniños en el acceso al trasplante, con una distri-bución de riñones cadavéricos que ha reducidosignificativamente los tiempos de espera en los pa-cientes pediátricos.

En Estados Unidos la espera en lista para tras-plante de niños entre 0 y 6 años es de 6 meses;los receptores de entre 7 y 12 años esperan 12 me-ses, y los que tienen entre 13 y 18 años se tras-plan en 18 meses.

Comparando globalmente la población adultavs la pediátrica con punto de corte a los 18 años,los niños esperaron una media de 300 días, mien-tras que los adultos lo hicieron 920 días19.

Respecto a los resultados de la función del in-jerto, se ha informado una sobrevida a 5 años delos pacientes pediátricos mejor que la de los adul-tos, salvo los receptores cercanos a los 18 años.Los adolescentes tienen resultados de sobrevidadel injerto renal peor que los receptores mayoresde 65 años. Probablemente se deba a las dificul-tades que conocemos en lograr una adecuadaadherencia al tratamiento inmunosupresor en es-te grupo de pacientes.



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En los niños también se ha observado un im-pacto negativo en la función renal en los recep-tores de trasplantes no renales. Los niños que so-brevivieron por lo menos un año como receptoresde un trasplante cardíaco realizado entre 1990 y1999 en Estados Unidos, tuvieron un riesgo dedesarrollar insuficiencia renal crónica del 12%, yun 4% de padecer una insuficiencia renal cróni-ca terminal, con necesidad de diálisis o trasplan-te renal20.

En la Argentina hoy hay inscriptos para tras-plante renal 96 receptores potenciales menoresde 18 años, lo que representa el 2% de los 4745pacientes inscriptos.

En la lista cardiaca hay 16 pacientes pediátri-cos inscriptos, el 17% de un total de 95 pacien-tes, 53 pacientes menores de 18 años esperan untrasplante de hígado, el 10% de la lista.

El 11% de los pacientes que se trasplantaroncon riñón cadavérico en 2008 fue menor de 18años; 17 pacientes pediátricos recibieron un tras-plante renal con donante vivo en el mismo perío-do (www.incucai.gov.ar)

Entrevistas InternacionalesPara completar este editorial me pareció inte-

resante preguntar a algunas figuras internaciona-les del mundo del trasplante su visión sobre loque nos queda por resolver en lo inmediato en eltrasplante de órganos, qué es lo que para ellos nopodremos resolver y deberemos aceptar comouna limitación de nuestra actividad, qué es lo quelos alienta en la práctica diaria, y hacia dónde va-mos. Todos fueron informados que sus respues-tas serían publicadas en este Editorial.

Mi criterio de selección de los encuestadosestuvo basado en la existencia de una relaciónpersonal con ellos y en que fueran referentes in-ternacionales indiscutidos.

Profesor Emérito Jueles TraegerAsí fue como contacté al Profesor Emérito Ju-

les Traeger, de la Universidad de Lyon, Francia,fundador del Centro más activo en trasplante re-nal y reno-pancreático de Europa, quién supo apo-yar los inicios del Profesor J.Michel Dubernard enla puesta a punto de las técnicas quirúrgicas deltrasplante renal y reno-pancreático.

Es uno de los pioneros del inicio del trasplan-te aún activo, nefrólogo integral, quien supo disen-tir con Dausset en que había que desarrollar tam-bién la diálisis porque el trasplante, por muchosaños, no iba a ser una solución definitiva y se ne-cesitaría de una buena diálisis para sostener lasobrevida de los pacientes con insuficiencia renalterminal. El Prof. Traeger re-inventó los anticuer-pos policlonales (timoglobulina) cuando pensóque era una forma extraordinaria de tratamiento,

pero que los resultados iniciales eran decepcio-nantes por la mala tolerancia debida a una cues-tión de purificación del suero equino con el quese producía en Estados Unidos. Y buscó a un ve-terinario que conociera mucho de proteínas equi-nas y encontró a Marcel Merieux, a quién le diólos linfocitos de los drenajes torácicos de los pa-cientes para trasplantar, usados entonces comotratamiento inmunosupresor, para que fueran in-yectados en los equinos de Merieux. Este purifi-có de la mejor manera posible las inmunoglobu-linas que los caballos producían contra los linfo-citos humanos, desarrollándose la linfoglobulina,que fuera un pivote fundamental en la mejoría delos resultados del en trasplante de Francia. Perotambién desarrolló la diálisis, creando centros deauto diálisis y la diálisis domiciliaria, para reducircostos de personal sin disminuir la calidad de losinsumos y evitar el reuso de los filtros. Hoy esuno de los referentes del uso de la diálisis coti-diana para reducir el riesgo cardiovascular de lospacientes y acercarlos a la indicación del trans-plante.

El Prof. Traeger respondió, respecto a lo inme-diato que nos queda por resolver: “la tolerancia,un viejo sueño del cual escucho hablar desde ha-ce 50 años…”

Y cuando leyó la pregunta sobre cuál era elpunto que no podríamos resolver, escribió: “la to-lerancia….?. Imposible ponerla a punto para un in-dividuo determinado”.

La 3° pregunta, sobre lo que más lo entusias-maba: “ el transplante de tejidos compuestos(miembros, cara). Lyon ha tenido un impresionan-te entusiasmo en desarrollar este tipo de transplan-te con equipos multidisciplinarios liderados porel Prof. Dubernard.

La 4° pregunta era para saber qué lo frustra-ba, y fue concreto: ” la dificultad persistente pa-ra el acceso al transplante”

Y ante el interrogante de hacia donde vamos,prefirió decir “hacia la puesta a punto del xeno-transplante”

Profesor Joseph Grinyó BoiraEl otro entrevistado fue el Profesor. Josep Grin-

yó Boira, Jefe de Nefrología del Hospital Bellvit-ge, de la Universidad de Barcelona, quién ha par-ticipado del espectacular desarrollo del transplan-te renal en la España de las últimas décadas, di-rige un servicio integral, donde la investigacióntiene un lugar importante, y lo caracterizan unalucidez, honestidad y apertura que hacen siempreagradable intercambiar ideas con él.

Para el Prof. Grinyó, lo que nos queda por re-solver en lo inmediato es” la prevención del da-ño crónico del aloinjerto, la disminución de lascomplicaciones metabólicas derivadas del uso de




los inmunosupresores que se asocian con un au-mento del riesgo cardiovascular, y la aparición deneoplasias en el largo plazo”.

Lo que no podremos resolver y debemos acep-tar como una limitación del tratamiento es “ la ca-lidad del órgano implantado, derivada de las con-diciones del donante fallecido que parecen difícil-mente mejorables. En este sentido, evitar el da-ño agudo secundario a la lesión de la isquemiade reperfusión sería probablemente una forma deprevenir el daño crónico, si bien ese potencial be-neficio será muy difícil de investigar en la prácti-ca clínica en régimen de ensayo”

Lo que lo alienta en la práctica diaria es ”man-tener una incidencia aceptable de rechazo agudoen el corto plazo y estabilizar la función renal enpautas de minimización que a su vez mejoren elperfil cardiovascular”

Y lo que lo frustra es “el rechazo humoral agu-do y crónico de difícil tratamiento, y el declive dela función renal atribuido a la llamada nefropatíacrónica del injerto”

Hacia donde vamos? Para Grinyó “ hacia pau-tas de minimización basadas no en aproximacio-nes empíricas, sino en el mejor conocimiento dela etiopatogenia de la disfunción crónica median-te el estudio de biomarcadores, o de test funcio-nales que permitan identificar la contribución defactores inmunes y no inmunes en el daño cróni-co del injerto”.

Prof. Millie SamaniegoPor último, escribimos a la Profesora Millie Sa-

maniego y le hicimos las mismas preguntas.La elegimos para tener una opinión americana

sensible, inteligente y experta. Cuando la conocíera Profesora de la Universidad de Wisconsin. Deorigen panameño, realizó toda su carrera comonefróloga en grandes universidades americanas.Muchos la conocieron cuando la invitamos al úl-timo Congreso Argentino de Trasplante que serealizó en Santa Fé. Actualmente es ProfesoraAsociada de la Universidad de Michigan y Direc-tora Médica de trasplante renal y reno-pancreá-tico de esa Universidad.

Lo que nos queda en lo inmediato para resol-ver es, para la Prof. Samaniego “el manejo de lainmunidad humoral, rechazo por anticuerpos y cé-lulas B, reducir la muerte del paciente con injer-to funcionante e incrementar el acceso a donan-tes vivos a través de Paired Kidney Donation Pro-grams. No podemos dejar de intentar una mejorprevención y tratamiento de la enfermedad renalrecurrente en el transplante”.

Samaniego piensa que lo que nunca podre-mos resolver es “la muerte con injerto funcionan-te. Para prevenir esto debemos trabajar con nues-tros pacientes desde el estadio temprano de la

insuficiencia renal. El xenotransplante, no creoque vaya a ocurrir”

Lo que la alienta en la práctica diaria es “laoportunidad de mejorar la calidad de vida y la so-brevida de mis pacientes”.

Y, hacia donde vamos?,: “Difícil de saber: to-lerancia? Stem-cell therapy?”

ConclusiónVenimos de una verdadera revolución del sa-

ber médico que posibilitó la adquisición de téc-nicas quirúrgicas, conocimientos inmunológicos yfarmacológicos que han permitido llegar en la ac-tualidad a una estimulante realidad: ofrecer a nues-tros pacientes un tratamiento de la falla terminalde uno o varios de sus órganos, con resultados acorto y mediano plazo muy satisfactorios, que nosimpulsan a continuar con entusiasmo el desarro-llo de este tratamiento.

En mi opinión, el desafío para todos es la pre-servación de la función renal, tanto en los que setrasplantan de riñón para que la sobrevida del in-jerto sea mejor, como en los que se tranplantande otros órganos, para preservar su riesgo car-diovascular.

Nos queda por resolver la pérdida a largo pla-zo, tanto por la falla crónica multifactorial de losórganos, como por la muerte con injerto funcio-nante de nuestros pacientes.

Debemos intentar controlar mejor las respues-tas humorales, que tienen un doble efecto nega-tivo: alejan a los pacientes del acceso a un donan-te, y cuando se trasplantan debemos ser someti-dos a tratamientos de riesgo para intentar contro-lar los anticuerpos circulantes en él.

En la Argentina tenemos desafíos locales, co-mo mejorar la realidad social y analizar objetiva-mente el impacto que ella produce en los resul-tados del transplante.

También tenemos margen para crecer en núme-ro de transplante por millón de habitantes. Enca-rar una mejoría en la asistencia de los accidenta-dos en la vía pública (nuestra primera causa demuerte en los jóvenes y una de las mayores delmundo) podría salvar más vidas, y también mejo-rar el número de donantes cadavéricos viables.

¿Hacia dónde vamos?Creo que algún día vamos a poder medir mar-

cadores que nos permitan regular la inmunosu-presión de una manera objetiva por su impactoen el sistema inmune de cada paciente individualy dejar de titular dosis de inmunosupresión entrela toxicidad y el rechazo.

Y, mientras vamos, me impulsa la alegría delos pacientes y sus familias cuando se recuperala función del injerto en el nuevo “dueño”.

Siempre recuerdo lo que me dijo una pacien-



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te cuando le pregunté cómo se sentía, mientras laexaminábamos pocos días después de un trans-plante renal exitoso: “Doctor, se abrió una venta-na que me permite ver la vida de otra manera”

REFERENCIAS1. Carrel A. The operative technique for vascular anastomoses and

transplantation of viscera. Lyon Medicine, 1902; 98:859.2. Medawar PB. The behavior and fate of skin autografts and skin

homografts in rabbits. J Anat. 1944; 78:176-199.3. Dausset J: Iso-leuco –anticorps. Acta Haematol. 1958; 20:156-

166.4. Merrill JP et al: Successful homotransplantation of the kidney

between non-identical twins. N Engl J Med. 1960; 262:1251-1260.

5. Hamburger J et al: Transplantation of a kidney between non-monozygotic twins after irradiation of the receiver. Good func-tion at the fourth month. Presse Med. 1959; 67:1771-1775.

6. Terasaki PI, Marchioro TL, Starzl TE. Histocompatibility Testing.Washington DC: National Academy of Sciences, 1965.

7. Murray JE, Merril JP, Dammin GJ, et al. Study of transplantationimmunity alter total body irradiation: clinical and experimentalinvestigation. Surgery. 1960; 48:272-284.

8. Schwarts R, Dameshek W. The effects of 6-mercaptopurine onhomograft reactions. J Clin Invest. 1960; 39:952-958.

9. Calne RY. The rejection of renal homografts: inhibition in dogsby 6-mercaptopurine. Lancet. 1960; 1:417-418.

10. Murray JE, Merril JP, Harrison JH, et al. Prolonged survival ofhuman kidney homografts by immunosupressive drug therapy.N Engl J Med. 1963; 268:1315-1323.

11. Olyaei AJ et al. : Nephrotoxicity of immunosuppressive drugs:new insights and preventive strategies. Curr Opin Crit Care 2001;7:384-9.

12. Wolfe RA, Sabih VB, Milford EL et al.. Comparison of mortalityin all patients on dialysis, patient on dialysis awaiting transplan-tation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med1999; 341:1725-1730.

13. Hariharan S et al: Post-transplant renal function in the first yearpredicts long-term kidney survival. Kidney Int. 2002; 62:311-318.

14. Meier-Kriesche HU, Baliga R, Kaplan B. Decreased renal func-tion is a strong risk factor for cardiovascular death alter renaltransplantation. Transplantation 2003; 75:1291-1295.

15. Meier-Kriesche H-U et al.: Lack of improvement in renal allo-graft survival despite a marked decrease in acute rejection ra-tes over the most recent era. Am J Transp. 2004; 4:378-383.

16. Hariharan S et al: Improved graft survival after renal transplan-tation in the United States, 1988 to 1996. N Engl J Med. 2000;342:605-612.

17. Meier-Kriesche HU et al: Long term renal allograt survival: havewe made significant progress or is it time to rethink our analyticand therapeutic strategies? Am J Transplant 2004; 4 (8): 1289.

18. Nankivell BJ and Chapman JR: Chronic Allograft Nephropathy:Current concepts and future directions. Transplantation, 2006;81:643-654.

19. Análisis de Horslen S et al Pediatric Transplantation in the Uni-ted Status, 1996-2005. Am J Transplantation. Tomado en www-.medscape.com/viewarticle/556002.

20. Lee CK et al: Chronic renal dysfunction after pediatric hearttransplantation: A 10-year national cohort study. J. Herat LungTransplant.

Prof. Pablo M. RaffaeleJefe de Nefrología, Transplante Renal

y Reno-PancreáticoProfesor de Fisiología y Nefrología

Hospital Universitario [email protected]

Editorial Raffaele Junio 2009 24/6/09 10:37 7


EL TRASPLANTE HOY: ¿De dónde venimos? ¿Dónde estamos ...€¦ · resolver, qué es lo que...

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