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Efecto de los probióticos en los biomarcadores de la enfermedad cardiovascular: implicaciones para dietas

saludables para el corazón.

Douglas B DiRienzo

NUTRITION REVIEWS

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Efecto de los probióticos en los biomarcadores de la enfermedad cardiovascular: implicaciones para dietas saludables para el corazón

Los objetivos de este artículo son revisar los ensayos clínicos que han examinado los efectos de los probióticos en el colesterol de

lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y evaluar el potencial de la ingesta de probióticos como una opción dietética para un cambio terapéutico del estilo de vida (CTEV). Se revisaron veintiséis estudios clínicos y dos metaanálisis. Se observaron reducciones significativas del C-LDL para cuatro cepas de probióticos: Lactobacillus reuteri NCIMB 30242, Enterococcus faecium y la combinación de Lactobacillus acidophilus La5 y Bifidobacterium lactis Bb12. Dos simbióticos, L. acidophilus CHO-220 más inulina y L. acidophilus más fructo-oligosacáridos

también disminuyeron el C-LDL. De los probióticos examinados, se encontró que L. reuteri NCIMB 30242 cumplió mejor con los requerimientos dietéticos al 1) reducir significativamente el C-LDL y el colesterol total, con una robustez similar a aquellas opciones dietéticas de CTEV, 2) mejorar otros factores de riesgo coronario como marcadores inflamatorios y 3) tener un estatus “reconocido generalmente como seguro” (GRAS, del inglés, generally recognized as safe). Basados en estos resultados, el probiótico L. reuteri NCIMB 30242 es un candidato viable para los estudios futuros de dietas de CTEV y como una opción potencial para la inclusión en recomendaciones dietéticas de CTEV.

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte alrededor del mundo y está creciendo rápidamente en países de bajo y mediano ingreso.1 En los Estados Unidos, uno de tres muertes ocurre como resultado de la ECV, siendo la mitad de éstos debidos a la enfermedad coronaria (EC). Los costos estimados asociados con la ECV y el infarto cerebral en los Estados Unidos alcanzaron cerca de los 300 mil millones de dólares americanos en 2008 y se proyectan al triple para 2030.2 La ECV es una enfermedad progresiva que empieza en la niñez y se manifiesta clínicamente en adultos de todas las edades. Varios factores de riesgo modificables han sido identificados; adoptar hábitos de estilo de vida saludables y terapéuticos es una parte importante del manejo del riesgo de ECV y reduce los costos asociados con la enfermedad.3-6 Los hábitos de estilo de vida saludables incluyen mantener un peso corporal saludable, involucrarse en actividades físicas regulares, consumir una dieta saludable, reducir la ingesta de grasas saturadas, ácidos grasos trans y colesterol, evitando el uso de tabaco y sometiéndose a chequeos médicos rutinarios para la presión arterial y colesterol.3-6 A la vez que comparten las mismas características de un

“estilo de vida saludable”, los cambios terapéuticos de estilo de vida (CTEV) para la ECV puede incluir también el consumo regular de alimentos o suplementos específicos clínicamente probados como fitosteroles, fibra soluble y potencialmente ciertos probióticos que han demostrado reducir el colesterol de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL).3,5,7

El C-LDL elevado es un factor de riesgo importante para la ECV y es el objetivo principal de la terapia reductora de lípidos.3,4,8 El C-LDL inicia y promueve la progresión de la ECV incluyendo la formación, crecimiento, desestabilización y ruptura de las placas ateroescleróticas.1,8 Otros factores de riesgo de la ECV incluyen niveles elevados de triglicéridos séricos y lipoproteínas ricas en triglicéridos, bajos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y factores de riesgo no relacionados con lípidos como marcadores para inflamación. Estos factores son importantes pero apuntarles para tratamiento es secundario al C-LDL.3

Afiliaciones: DB DiRienzo es parte de Quadrant Nutrition, LLC, Hendersonville, Carolina del Norte, EE.UU.Correspondencia: DB DiRienzo, 82 Sky Vista Ln., Hendersonville, NC 28792, EE.UU. E-mail: [email protected], teléfono: +1-828-595-9086.

Palabras clave: salud cardiovascular, lipoproteína de baja densidad, probiótico, seguridad, dietas terapéuticas

Douglas B DiRienzoEfecto de los probióticos en los biomarcadores de la enfermedad cardiovascular: implicaciones para dietas saludables para el corazón

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Los beneficios de las estatinas para reducir el C-LDL y reducir el riesgo de ECV están bien documentados.4

Recientemente, el Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration de 2012 reportó que “en individuos con un riesgo a 5 años de eventos vasculares principales menor a 10%, la reducción de cada 1 mmol/L en el C-LDL produce una reducción absoluta en los eventos vasculares principales de 11 por 1000 durante 5 años. Bajo las presentes guías, tales individuos no serían candidatos típicos a terapia reductora de LDL con estatinas”.9 Además, para individuos en terapia con estatinas, el uso combinado de estatinas con intervenciones dietéticas que reduzcan los lípidos puede reducir los requerimientos de estatinas.4 El uso de CTEV seguros, baratos y no farmacológicos, junto con otros hábitos saludables de estilo de vida podrían reducir el C-LDL en individuos de bajo riesgo.4,5,8,10

Los probióticos son “microorganismos vivos que cuando son administrados en cantidades adecuadas confieren un beneficio a la salud del huésped”.11 Los probióticos y alimentos fermentados han jugado roles importantes por miles de años y se consumen de forma segura a gran escala.7,11 El tracto digestivo humano es un gran reservorio que tiene una importante influencia sobre la salud y bienestar humanos, afectando el metabolismo de glucosa y lípidos, la predisposición a la obesidad y las condiciones inflamatorias, entre otros.12-14 Al considerar los efectos clínicos de los probióticos, es importante entender que diferentes cepas de probióticos pueden tener efectos clínicos únicos.Se han desarrollado guías para la evaluación y prueba de los probióticos para el uso en alimentos.15 Los siguientes tres factores son consideraciones importantes en la investigación clínica de probióticos: 1) identificación, caracterización y mantenimiento apropiados de las cepas probióticas; 2) mantenimiento de los probióticos en condiciones de vida durante el curso de un estudio para asegurar que esté preservada la potencia; y 3) asegurarse que los probióticos arriben vivos al sitio de acción. Esta última característica varía para diferentes aplicaciones de probióticos pero resistir al tránsito es a menudo necesario. Se recomienda que se conduzcan al menos dos estudios clínicos independientes doble ciego, controlados con placebo y que el probiótico sea probado para seguridad.

Los niveles bajos de colesterol y la baja incidencia de ECV en las tribus Maasai y Samburu del norte de África, a pesar de las altas ingestas de productos de la dieta y carne llenos de grasa, elevó el interés de la leche fermentada y otros productos en la reducción del colesterol.16,17 Desde ese

Se buscó inicialmente en la literatura usando PubMed (National Library of Medicine, Bethesda, MD), con el término “probióticos” en combinación con los términos “colesterol”, “LDL” y “lípidos sanguíneos”. Se utilizaron los siguientes filtros durante estas búsquedas: humano, ensayo clínico, ECA (estudio clínico aleatorizado) y sin restricción de fecha. Las búsquedas subsecuentes se condujeron utilizando el término “colesterol” junto con los siguientes nombres de probióticos: L. acidophilus, B. longum, L. fermentum, L. paracasei, L. plantarum y L. reuteri. Los mismos filtros citados arriba fueron usados, excluyendo ECA para asegurarse que el término no restrinja abiertamente los resultados de búsqueda iniciales. Usando los mismos filtros nuevamente, se condujo una búsqueda para el término “metaanálisis” combinado con los términos “probióticos” y “colesterol”. Se recuperaron un total de 113 referencias mediante las búsquedas y luego fueron reducidas a 53 estudios originales retirando los duplicados. Se volvieron a contar las referencias enlistadas en artículos de interés obtenidas de las búsquedas de arriba, de revisiones publicadas previamente sobre probióticos y salud o utilizadas durante el desarrollo de esta revisión para identificar otros estudios clínicos relevantes. Los estudios que fueron aleatorizados, controlados con placebo, conducidos en población adulta cuyos puntos finales primarios incluyeron C-LDL y otros lípidos plasmáticos se resumieron e incluyeron en las tablas. Se excluyeron estudios no publicados como reportes completos, tales como abstracts de conferencias o aquellos no publicados en inglés.

entonces, se han conducido numerosos estudios in vitro, animales y clínicos para caracterizar la capacidad de los diferentes probióticos de reducir el C-LDL y reducir el riesgo de ECV. El objetivo de este artículo es el de revisar los estudios clínicos existentes que han examinado los efectos de probióticos en el C-LDL y evaluar el potencial de la ingesta de probióticos como una opción de CTEV dietético para reducir el riesgo de ECV.

Métodos


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Dos metaanálisis examinaron el efecto del consumo de probióticos sobre el ECV. Guo et al.18 condujo un metaanálisis para evaluar las propiedades de reducción de C-LDL y colesterol total (CT) de 10 cepas diferentes de probióticos. El análisis incluyó 13 estudios clínicos aleatorizados, controlados en sujetos con niveles normales y altos de colesterol.19-29 La dosis de probióticos administrada a los sujetos en estos estudios fue de 2 x 107 unidades formadoras de colonias (UFC) por día a 2 x 1013 UFC/día. La duración de la alimentación varió de 4 a 10 semanas, con excepción de un estudio en el cual se usaron periodos de prueba de 2 semanas por dosis. Los resultados de 485 sujetos combinados encontraron que, comparados con placebo, el consumo de probióticos redujo significativamente el C-LDL en 4.9 mg/dL (p < 0.01), CT en 6.4 mg/dL (p < 0.001) y los triglicéridos en 3.95 mg/dL (p < 0.05) pero sin efecto sobre el C-HDL (0.11, g/dL, p > 0.05). Este análisis concluye que los probióticos “tienen efectos benéficos sobre el CT y C-LDL en sujetos con niveles altos, altos limítrofe y normales de colesterol”.18 En este sentido, el uso de probióticos mantiene la promesa de ser un abordaje no farmacológico para ayudar a manejar el riesgo de ECV. Sin embargo, este metaanálisis está limitado por la falta de investigación de los efectos de cepas específicos de probióticos sobre los lípidos sanguíneos. Debido a que los efectos sobre los lípidos sanguíneos podrían ser específicos de cada cepa, podría ser una abordaje más fuerte un metaanálisis de cepa única como aquel conducido por Agerholm-Larsen et al.30 sobre el Enterococcus faecium para examinar la eficacia probiótica para uso terapéutico. Los resultados de este metaanálisis serán discutidos más adelante en esta revisión.

Se resumen los resultados de 26 ensayos aleatorizados, controlados con placebo reportados en la literatura que examinaron los efectos de los probióticos sobre el CT, lipoproteínas y biomarcadores inflamatorios en sujetos administrados un producto lácteo fermentado (tabla 1), una cápsula (Tabla 2) o un simbiótico (Tabla 3). En estos ensayos, se observó una disminución significativa del C-LDL para cuatro cepas de probióticos que fueron comparados versus placebo: L. reuteri NCIMB 30242,31,32

EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS PROBIÓTICOS SOBRE EL C-LDL Y OTROS MARCADORES LIPÍDICOS SANGUÍNEOS PARA ECV

E. faecium,19,21 y la combinación de L. acidophilus La5 y Bifidobacterium lactis Bb12.33 Un simbiótico combina un probiótico y un prebiótico. Dos simbióticos que se encontró que disminuyen el C-LDL incluyeron L. acidophilus CHO-220 más inulina34 y L. acidophilus (2 cepas sin definir) más fructo-oligosacáridos.35

L. reuteri NCIMB 30242

Dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciegos, de brazos paralelos y multicéntricos proveen respaldo para la capacidad de L. reuteri NCIMB 30242 en yogurt y cápsulas de disminuir de forma significativa el C-LDL y el CT comparados con placebo. En el estudio del yogurt, 114 hombres y mujeres hipercolesterolémicos consumieron 250 mL de yogurt que contenía este probiótico (2.8 x 109 UFC/día, microencapsulado) durante 6 semanas y lograron reducciones significativas en el C-LDL de 8.9%, de 4.8% en el CT y de 6.0% en el C-no HDL versus placebo (Tabla 1).36 Las concentraciones séricas de triglicéridos y C-HDL no cambiaron durante el curso del estudio. En el estudio que usó cápsulas, 127 hombres y mujeres hipercolesterolémicos consumieron dos cápsulas (200 mg; 4 x 109 UFC/día) durante 9 semanas y lograron reducciones significativas en el C-LDL de 11.64%, de 9.14% en el CT, 11.30% en el C-no HDL y de 8.41% en la apoB-100 respecto a placebo (Tabla 2).32 Los índices C-LDL/C-HDL y apoB-100/apoA-1 se redujeron en 13.39% y 9.0%, respectivamente, en relación a placebo. Las concentraciones de triglicéridos y C-HDL se mantuvieron sin cambios. En la literatura actual, las cápsulas de L. reuteri NCIMB 30242 son el único probiótico en cápsulas que demostró reducir significativamente el C-LDL.

E. faecium

Un metaanálisis de cinco estudios aleatorizados, controlados con E. faecium en productos lácteos que involucró a cerca de 400 sujetos de ambos géneros y niveles iniciales diferentes de C-LDL encontró una disminución significativa en el C-LDL y CT de 5% (p < 0.05) y 4% (p < 0.05) versus placebo, respectivamente.30 Resultados de


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ensayos aleatorizados, controlados con placebo, doble ciegos (Tablas 1 y 2) fueron mezclados con estudios que demostraron reducción del C-LDL19 o sin efecto.37,38 Un segundo estudio reporta una reducción del C-LDL pero sin un periodo de lavado en el diseño cruzado tanto como inconsistencias en el diseño durante la conducción de este estudio confirmatorio elevan preguntas sobre su validez.21 Richelsen et al.38 encontraron una reducción del C-LDL en los primeros 3 meses del estudio, pero a los 6 meses no hubo diferencias entre los yogurts de prueba y control. Una posible razón fue una caída significativa en la dosis de E. faecium de 108 UFC/mL a 104-5 UFC/mL, lo que ocurrió a los 2 a 3 meses en el estudio. En un estudio que usó cápsulas, 43 hombres y mujeres hipercolesterolémicos consumieron E. faecium M-75 (2 x 109 UFC/día) durante 60 semanas. Se reportaron los cambios en el C-LDL, CT pero no en el C-HDL ni triglicéridos.39

Mezcla de L. acidophilus La5 and B. lactis Bb12

Existen dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciegos, de brazos paralelos que evaluaron los efectos en la reducción del C-LDL del L. acidophilus La5 y B. lactis Bb12 (Tabla 1). Un ensayo consistió de 60 personas con diabetes tipo 2 quienes consumieron 300 g de yogurt por día (1 x 106 UFC) durante 6 semanas y reportó una reducción significativa en el C-LDL y el CT de 7.5% y 4.5%, respectivamente.33 Un ensayo de diseño similar en 59 mujeres normocolesterolémicas quienes consumieron 300 g de yogurt por día (3.9 x 107 UFC) durante 6 semanas no reportó cambios en el C-LDL ni CT.29 En este sentido, una mezcla de L. acidophilus La5 y B. lactis Bb12 podría ser un candidato para una opción terapéutica dietética que ayude a la gente con diabetes tipo 2 a que controlen sus niveles de C-LDL y CT pero se necesita más investigación clínica.

Estudios con simbióticos

Dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciegos con simbióticos demostraron que disminuyen el C-LDL (Tabla 3). El primer estudio fue un estudio de brazos paralelos en 32 hombres y mujeres hipercolesterolémicos y examinó la combinación de L. acidophilus CHO-220 más inulina.34 Los sujetos consumieron cuatro cápsulas por día que contenía 1 x 109 UFC de L. acidophilus CHO-220 y 0.2 g de inulina durante 12 semanas y lograron reducciones en el C-LDL (9.3%) y CT (7.8%) versus placebo, sin cambio en el C-HDL o triglicéridos. La combinación de L. acidophilus (cepas sin definir) más fructo-oligosacáridos fue examinada en 30 hombres normocolesterolémicos en un estudio cruzado.35 Los sujetos consumieron 125 mL de productos lácteos fermentados que contenían 107 - 108 UFC/g de L. acidophilus y 2.5% de una mezcla de fructo-oligosacáridos diariamente durante 3 semanas en el desayuno, almuerzo y merienda. Se lograron reducciones significativas en el C-LDL (5.4%), CT (4-4%) y C-LDL:C-HDL (5.3%), comparado con placebo. No se encontraron diferencias en el C-HDL o triglicéridos. Debido a que el efecto de los simbióticos en los lípidos sanguíneos puede producirse por los probióticos, prebióticos o ambos, es difícil determinar los efectos directos del probiótico usado en estos estudios sobre el C-LDL.


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Los estudios restantes enlistados en las Tablas 1 - 3 no encontraron efecto de los probióticos o simbióticos consumidos sobre el C-LDL o efectos sobre otros lípidos sanguíneos examinados. 20,22–26,28,29,37,38,40–44

Los hallazgos variables de los estudios de arriba pueden deberse a la cepa de probiótico o a la dosis, viabilidad del probiótico durante el curso del estudio y/o diferencias en el diseño experimental. Para fortalecer la ciencia sobre los probióticos, se han desarrollado guías para la industria sobre los principios estadísticos para ensayos clínicos y se recomienda fuertemente su uso en estudios futuros para examinar y confirmar la eficacia de los probióticos sobre el C-LDL u otros puntos finales de salud.45 Por ejemplo, como se manifestó en el punto 2.1.2 de este documento, “un ensayo confirmatorio es un ensayo controlado de forma adecuada en el cual las hipótesis son establecidas de antemano y evaluadas. Como regla, los ensayos confirmatorios son necesarios para proveer una evidencia firme de eficacia o seguridad. En tales ensayos, la hipótesis clave de interés se continúa directamente a partir del objetivo primario del estudio, siempre está predefinida y es la hipótesis la que subsecuentemente se prueba cuando el ensayo está completado. En un ensayo confirmatorio es igualmente importante estimar con la debida precisión el tamaño del efecto atribuible al tratamiento de interés y relacionar estos efectos a su significado clínico. Los ensayos confirmatorios están diseñados para proveer firme evidencia y apoyar las afirmaciones; por lo tanto, la adherencia a los protocolos y procedimientos operativos estándar es de particular importancia…”

Los ensayos clínicos, aleatorizados, controlados, multicéntricos que examinan L. reuteri NCIMB 30242 incluyen un punto final primario predefinido en el protocolo tanto como suficiente poder estadístico para detectar un cambio esperado en el punto final primario. Esto en contraste a otros estudios clínicos publicados de probióticos en los cuales a veces es incierto si estas guías fueron seguidas y, por lo tanto, si se provee una evidencia firme de eficacia.

La investigación de los años 60 indicó la diferencia entre las ratas libres de germen y las convencionales en su capacidad de metabolizar el colesterol. Se encontró que los animales libres de germen que no presentan microflora intestinal presentaban bajas cantidades y diferentes composiciones de esteroides fecales, más alta absorción de

MECANISMO REDUCTOR DE COLESTEROL

colesterol de la dieta y mayor acumulación de colesterol, particularmente en el hígado, indicando el rol de los microbios intestinales en la regulación del colesterol.46-48 Desde entonces, estudios in vitro e in vivo han examinado cómo los microbios intestinales y probióticos podrían afectar el metabolismo del colesterol.

Sin embargo, no se conoce completamente el mecanismo exacto de acción de un limitado número de cepas de probióticos que han demostrado clínicamente en humanos reducir significativamente los niveles de C-LDL versus placebo. Se han propuesto muchos potenciales mecanismos por los cuales los probióticos podrían reducir los niveles de colesterol circulante: 1) unión del colesterol a las superficies celulares y membranas de los probióticos; 2) asimilación de partículas de colesterol en células de probióticos en crecimiento; 3) deconjugación microbiana de la bilis a través de la hidrolasa de sales biliares (HSB), lo que produce en una excreción fecal aumentada de sales biliares deconjugadas con un aumento compensatorio en el uso de colesterol para producir nuevos ácidos biliares; 4) producción de ácidos grasos de cadena corta de la fermentación de carbohidratos, llevando a niveles disminuidos de lípidos sanguíneos y producción reducida de colesterol endógeno por el hígado; y 5) reducción en la absorción de colesterol, quizás a través de la actividad de HSB y deconjugación de la sales biliares en el intestino delgado.31,49,50

Un mayor reconocimiento que la ateroesclerosis involucra un proceso inflamatorio crónico ha creado interés en los biomarcadores inflamatorios de fase aguda arterial, tales como proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y fibrinógeno, como factores de riesgo para la ECV.51-54 L. reuteri NCIMB 30242 demostró reducir la PCR-as en 1.05 mg/L y el fibrinógeno en 14.25% en relación al control, respectivamente.32 Un estudio de E. faecium encontró un aumento significativo en el fibrinógeno de 11.4% versus el control, pero debe notarse que los niveles aumentados de fibrinógeno aun se mantuvieron en el rango normal.23 La elevación persistente del fibrinógeno puede estar asociada con un riesgo aumentado de ateroesclerosis temprana.51 Los autores no pudieron excluir el potencial de una inflamación colónica transitoria causada por las cepas de la bacteria E. faecium como posible razón para el aumento del fibrinógeno en los sujetos. Los estudios que usaron L. acidophilus La5 y B. lactis Bb12 no proveyeron datos sobre biomarcadores inflamatorios.

MARCADORES INFLAMATORIOS


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El National Cholesterol Education Programs Adult Treatment Panel recomienda cambios en la dieta, aumento de ejercicio y otros cambios del estilo de vida para reducir el riesgo de ECV. Además de reducir la ingesta de grasas saturadas, ácidos grasos trans y colesterol, se recomiendan opciones de CTEV de la dieta para reducir el C-LDL como estanoles/esteroles vegetales, proteína de soya y fibra viscosa.

La combinación de esteroles vegetales, fibra viscosa, proteína de soya y nueces además de una dieta baja en grasa saturada ha sido clínicamente probada en un estudio metabólico ambulatorio.62 Luego de 1 mes, los sujetos en esta dieta tuvieron una reducción del C-LDL de 28.6% (p < 0.001), la cual fue similar a la reducción de 30.9% (p < 0.001) lograda por los sujetos que recibieron lovastatina y se adhirieron a la dieta baja en grasa saturada. Ambos

IMPLICACIONES PARA LA SALUD PÚBLICA

Los probióticos podrían atenuar la inflamación de fase aguda, la cual podría modificar el riesgo de enfermedades crónicas como ECV, diabetes tipo 2 y obesidad cambiando la barrera inflamatoria intestinal, alterando las colonias bacterianas presentes en la flora intestinal y/o modulando el tejido linfático asociado al intestino.55 Además, algunos probióticos podrían afectar los procesos inflamatorios por sus acciones en el metabolismo de los ácidos biliares directa o indirectamente a través de sus efectos sobre la microflora intestinal. Más allá, los ácidos biliares funcionan como moléculas de señalización que pueden activar una variedad de receptores nucleares. Estos receptores de bilis, expresados principalmente en tejidos enterohepáticos, pueden afectar la tolerancia la glucosa, gasto de lípidos y energía, la función inmunológica, y de esta manera afectar potencialmente el riesgo de ECV y síndrome metabólico.56,57 Existe un interés en el rol del receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G (TGR5) el cual se expresa también en monocitos humanos.58

Recientemente, la activación del TGR5 ha demostrado inhibir la inflamación de macrófagos, el consumo de LDL oxidado y el desarrollo de ateroesclerosis.59 Los receptores de ácidos biliares y sus acciones han sido revisados por otros.56,57,58 Otros investigadores han sugerido que los probióticos pueden afectar la inflamación a través de la fermentación de subproductos producidos por la leche.61 Mientras ésta sea una posibilidad, no explicaría el efecto de probióticos encapsulados en la inflamación, como los reportados por Jones et al.,32 quien usó L. reuteri NCIMB 30242.

tratamientos produjeron una mayor reducción significativa en el C-LDL (p < 0.005) comparada con una reducción del C-LDL del 8% (p = 0.02) en los sujetos con una dieta control baja en grasa saturada. Estos resultados demostraron un efecto reductor significativo del C-LDL por parte de la dieta de CTEV (con múltiples objetivos dietéticos) que es tan efectiva como una dosis baja de una estatina de primera generación. Un estudio de seguimiento a 1 año en sujetos de vida libre mostró una reducción más modesta del C-LDL del 13%, la cual puede ser atribuible a una baja adherencia con la dieta en condiciones de vida libre.63 Añadir 200 mg/día de L. reuteri NCIMB 30242 a la dieta ha demostrado reducir el C-LDL en 9 - 12% en estudios a corto plazo en individuos hipercolesterolémicos.31,32 Este efecto sobre el C-LDL es similar a aquel de 2 g de fitosterol/estanoles por día64-68 y podría ser mayor que 5 - 10 g de fibra viscosa por día69-74 o 25 g de soya por día.75,76 Todas las opciones terapéuticas dietéticas impiden la absorción de colesterol y/o recirculación enterohepática de colesterol. Los probióticos pueden añadirse a los productos alimenticios como el yogurt y pueden consumirse como cápsulas. De esta manera, puede mejorarse la adherencia a la dieta mediante el uso de probióticos, conduciendo a una mayor disminución del C-LDL.

La importancia de reducir el C-LDL en individuos al reducir los eventos vasculares mayores fue resaltada en la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration.9 Aunque las estatinas son ampliamente prescritas para reducir el colesterol, pueden tener efectos colaterales que previenen su uso continuo en algunos pacientes. Además, algunos individuos no necesitan una marcada reducción del C-LDL o prefieren alternativas no farmacológicas a la terapia con estatinas.77 Las opciones dietéticas de CTEV no siempre se comparan con los potentes efectos de los agentes farmacológicos pero también reducen el C-LDL, a veces de forma marcada y pueden tener menos efectos colaterales que los fármacos. Además, debido a que doblar la dosis de estatina típicamente produce solo una mayor reducción del C-LDL del 6 - 9%, combinar la dieta de CTEV y otras prácticas no farmacológicas de estilo de vida con la terapia reductora de colesterol podría lograr los mayores efectos de reducción del C-LDL.78,79 Los abordajes dietéticos terapéuticos que incluyen probióticos como el L. reuteri NCIMB 30242 pueden estar entre las potenciales opciones para manejar el C-LDL; el uso de dietas que contienen probióticos como complemento a las estatinas debería estudiarse a futuro. Además de una dieta baja en grasa saturada y colesterol, el consumo de probióticos específicos en las cantidades correctas podría producir resultados comparables al efecto reductor de C-LDL de una estatina en dosis baja.


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Además de demostrar beneficios a la salud, las opciones dietéticas terapéuticas como los probióticos deben ser establecidos como seguros para el consumo humano. En los Estados Unidos, la determinación de un nuevo ingrediente alimenticio como “reconocido de forma general como seguro” (GRAS, del inglés, generally recognized as safe) puede obtenerse mediante procedimientos científicos y con la concurrencia de un panel de expertos.

El probiótico L. reuteri NCIMB 30242 fue determinado recientemente como GRAS para uso en una amplia variedad de alimentos a una ingesta total de hasta 1 x 1010 UFC/día.80 Un panel de expertos examinó los datos de los antecedentes de exposición a L. reuteri (antecedentes de exposición en alimentos y como organismo comensal), datos bioinformáticos e in vitro que caracterizaron los fenotipos metabólicos de la cepa y datos sobre la seguridad específica de la cepa provistos mediantes estudios de dosis repetidas en humanos.

L. reuteri se usa comúnmente por la industria de alimentos por sus propiedades de fermentación y es uno de los microorganismos más ampliamente usados para la producción de pan de masa fermentada. Wolf et al.81 demostraron la seguridad y tolerancia de 1 x 1011 UFC/día de L. reuteri en humanos. Varias agencias como la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, la Autoridad Europea de Seguridad de Alimentos y la Administración de Bienes Terapéuticos de Australia han reconocido al L. reuteri para consumo humano.82-84

Además, el uso de L. reuteri en fórmulas infantiles ha demostrado ser seguro y bien tolerado y de apoyo al crecimiento normal.80,85,86

No debe asumirse que las conclusiones sobre la seguridad de una especie de microorganismo pueden aplicarse a todas las cepas de esa especie. En este sentido, Branton et al.87 caracterizaron la cepa de L. reuteri NCIMB 30242 para resistencia antimicrobiana, producción de componentes antimicrobianos, presencia de genes virulentos en el genoma y producción de metabolitos potencialmente dañinos. No encontraron evidencia de características que presenten preocupaciones a la seguridad alimentaria.

L. reuteri NCIMB 30242 también es conocido que es bien tolerado en dos estudios clínicos que investigaron 251 sujetos hipercolesterolémicos pero por demás sanos.36,88

Seguridad

Comparados con los sujetos que consumieron placebo, aquellos que consumieron 2.9 x 109 a 5 x 1010 UFC/día como yogurt o cápsulas durante 6 - 9 semanas no mostraron cambios significativos en la química sanguínea, parámetros hematológicos, peso corporal, índice de masa corporal o signos vitales. Los eventos adversos en los grupos de probiótico y placebo fueron similares.

La FDA ha concluido que una determinación GRAS para L. reuteri NCIMB 30242 (GRN000440) no presenta cuestionamientos de seguridad como se indica en la carta al fabricante.89

El probiótico B. lactis Bb12 (en combinación con Streptococcus thermophilus Th4) ha sido determinado como GRAS para uso en fórmulas infantiles.90

Como fue notado por Ogier y Serror91 y Franz et al.,92 el Streptococcus thermophilus presenta cuestionamientos de seguridad para el consumo humano. Mientras que existen enterococos con una larga historia de uso seguro, otros pueden ser patógenos oportunistas. Franz et al.92 también destacó que los enterococos presentan un potencial reservorio para resistencia antibiótica y genes de virulencia y concluye que ”… los enterococos en los alimentos, como entradas alimentarias y cepas probióticas deberían ser posibles sobre la base de estudios caso por caso estableciendo su inocuidad o al menos la falta de genes de resistencia antibiótica adquirida y probando los factores de virulencia.”

Sin embargo, en un documento borrador guía de la FDA a la industria en relación a la evaluación de seguridad de nuevos ingredientes dietéticos para suplementos dietéticos, se establece que E. faecium (entre otros) no debería usarse como un ingrediente dietético debido a que la FDA considera a todos los miembros de una especie que contienen patógenos humanos como potencialmente dañinos a la salud humana. La FDA cree que existe una ausencia de consenso en relación con las vías científicas válidas para distinguir entre miembros patogénicos y no patogénicos de una única especie (FDA, 2011).93

Hasta diciembre de 2012, no existían avisos sobre el inventario de avisos de GRAS de la FDA en relación al E. faecium.


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Los probióticos se están usando más por consumidores y están siendo recomendados por muchos profesionales de la salud. La ECV permanece como la principal causa de muerte alrededor del mundo y una reducción en el C-LDL permanece como el objetivo primario para intervención.

Las recomendaciones de CTEV que apunten a la reducción del C-LDL incluyen el consumo regular de alimentos o ingredientes alimentarios probados como fitosteroles/estanoles y fibra viscosa soluble. En las últimas décadas, varias cepas de probióticos han sido evaluadas para su capacidad de reducir el C-LDL y otros factores de riesgo para ECV. Los probióticos que se encontraron que reducen el C-LDL al compararlos con placebo incluyen L. reuteri NCIMB 30242 (8.9 – 11.6%) y E. faecium (5%). La capacidad de L. reuteri NCIMB 30242 de reducir los lípidos sanguíneos fue establecida en dos estudios clínicos multicéntricos en los cuales este probiótico fue administrado a los sujetos a través de alimentos o suplementos. El mecanismo de acción propuesto involucra una reducción dela absorción de colesterol como resultado de la deconjugación de las sales biliares en el intestino delgado debido a la actividad de HSB. L. reuteri NCIMB 30242 tiene un estado GRAS el cual fue obtenido a través de procedimientos científicos y confirmado por un panel de expertos sobre su uso como un ingrediente en alimento y bebidas. Sus efectos sobre el C-LDL son similares a los fitosteroles/estanoles.

Un metaanálisis de cinco estudios provee apoyo para la capacidad de E. faecium de reducir el C-LDL y otros lípidos sanguíneos a través de su uso en productos lácteos fermentados. Sin embargo, la FDA ha elevado preocupaciones sobre el uso del E. faecium como un ingrediente alimentario. Resultados contrarios obtenidos de una combinación de L. acidophilus La5 y B. lactis Bb12 indicaron que esta mezcla tiene potencial pero se necesita más investigación. Basados en estos resultados, el probiótico L. reuteri NCIMB 30242 es un candidato viable a considerar en recomendaciones a futuro para estudios de CTEV dietéticos y como una potencial opción para la inclusión en las recomendaciones dietéticas de CTEV. Para fortalecer la ciencia de los probióticos, se han desarrollado guías para la industria sobre principios estadísticos pata estudios clínicos y se anima fuertemente en su uso en futuros estudios para examinar y confirmar la eficacia de probióticos sobre el C-LDL y otros puntos finales de salud.

CONCLUSIÓN Reconocimientos

Una mesa redonda de los principales expertos globales en salud cardiaca, probióticos y nutrición convinieron discutir en persona por una vez el desarrollo de un artículo de revisión científica examinando el nuevo rol de los probióticos en la salud cardiovascular. Antes del sometimiento del manuscrito, el autor invitó a los miembros de la mesa redonda a revisar el manuscrito y proveer sus comentarios. Los miembros de la mesa redonda fueron luego contactados individualmente por conferencia telefónica para revisar sus comentarios y evaluar cuestionamientos por el autor. El autor expresa su aprecio por los comentarios provistos por los expertos. Los revisores expertos fueron: Robert R. Williams, Profesor de nutrición, Profesor de pediatría, Profesor de epidemiología y Director del Instituto de Nutrición Humana, Colegio de Médicos y Cirujanos, Universidad de Columbia, Centro Médico, Nueva York; Jacques Genest, MD FRCP(C), Profesor, Facultad de Medicina, Universidad McGill, Presidente en Medicina de Novartis, Universidad McGill y Director científico, Centro para Medicina Innovativa, Centro de Salud de la Universidad McGill/Royal Victoria Hospital, Montreal; Penny M. Kris-Etherton, PhD, RD y Profesora Distinguida de Nutrición, Departamento de Ciencias Nutricionales, Universidad Penn State, University Park, Pennsylvania; Volker Mai, PhD, Profesor asociado, Departamento de Epidemiología, Colegio de Salud Pública y Health Professions y Colegio de Medicina, Universidad de Florida, Gainesville, Florida; Mary Ellen Sanders, PhD, Consultora, Dairy & Food Culture Technologies, Centennial, Colorado; Mitchell Lawrence Jones, MD, PhD, CSO, Co-Fundador, Micropharma, Montreal; y Christopher John Martoni, PhD, Científico Investigador, Micropharma, Montreal. La mesa redonda fue apoyada por Micropharma.

El autor también expresa su aprecio a Kevin Comeford, PhD, por su asistencia en proveer el soporte de los antecedentes en el desarrollo de este artículo.

Fondos. El autor recibió apoyo para esta revisión de Micropharma, Montreal, Canadá. Cualquier opinión, hallazgo, conclusión o recomendación expresada aquí es del autor.

Declaración de interés. El autor no presenta intereses relevantes para declarar.


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DOSIFICACIÓN

1 cápsula dos veces al día con los alimentos.

PRESENTACIÓN

Frasco por 60 cápsulas

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