XIII Tardes Terapéuticas 2017Departamento Salud de la Ribera

Dantés Tórtola GranerGrup del Medicament SVMFiC

REACCIONES ADVERSAS A ESTATINAS

Conflicto de intereses

Asistencia a:

• 2016-2017: Curso Innovación en Gestión. MSD

• 2016-2017: Taller Continuidad Asistencial desde el punto de vista de la gestión y la organización. ABBVIE

1. Generalidades2. Síntomas musculares3. Diabetes4. Toxicidad hepática5. Ictus hemorrágico6. Función cognitiva y perdida de memoria7. Cáncer8. Insuficiencia renal9. Cataratas10. Interacciones

ÍNDICE

1. Generalidades2. Síntomas musculares3. Diabetes4. Toxicidad hepática5. Ictus hemorrágico6. Función cognitiva y perdida de memoria7. Cáncer8. Insuficiencia renal9. Cataratas10. Interacciones

• Inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-Co-A (HMG-CoA) reductasa.

• Lovastatina introducida en 1987.• Uno de los grupos farmacológicos más prescritos. Son el tratamiento

hipolipemiante de elección para la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes de alto riesgo por sus beneficios demostrados en disminución de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular.

• Las estatinas son fármacos, en general, bastante seguros; sin embargo, un número significativo de pacientes puede experimentar efectos adversos.

• 50-100 pacientes por 10.000 pacientes tratados durante 5 años (Collins, 2016)

Generalidades (1)

AEMPS, 2014

Generalidades (2)

SACYL, 2015

Potencia de las EstatinasTerapia de BAJA intensidad Terapia de MODERADA intensidad Terapia de ALTA intensidadDescenso de cLDL < 30% Descensos de cLDL de 30% a < 50% Descensos de cLDL ≥ 50%

Simvastatina 10 mg Atorvastatina 10-30 mg Atorvastatina 40-80 mg

Pravastatina 10-20 mg Rosuvastatina 5-10 mg Rosuvastatina 20-40 mg

Lovastatina 20 mg Simvastatina 20-40 mg

Pitavastatina 1mg Pravastatina 40-80 mg

Fluvastatina 20-40 mg Lovastatina 40 mg

Fluvastatina 80 mg

Pitavastatina 2-4 mg

JAMA, 2016

Generalidades (3)

1.- Cuando la edad se encuentre entre 40-75 años2.- Tengan uno o más factores de riesgo cardiovascular (dislipemia, DM2, HTA o hábito tabáquico)3.- Un RCV de ECV a los 10 años igual o superior al 10% (recomendación B)

Recomendaciones de la USPSTF 2016

Beneficio absoluto mayor cuanto mayor es el RCV de inicio.

PREVENCIÓN PRIMARIA

SACYL, 2015

TOLERANCIA A LAS ESTATINASUna puntuación más alta indica

mejor tolerabilidad de la estatina

Golder, 2016

Generalidades (4)

• Los efectos secundarios comunicados en los ECA publicados en revistas científicas, comparados con los efectos secundarios de los mismos experimentos (esta revisión no se limita a estatinas) en trabajos no publicados, resultó en diferencias que rondaban entre el 43 y el 100%.

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Síntomas musculares (1)• 1º Mialgia: Molestias musculares sin explicación, frecuentemente descritas como

síntomas “tipo gripe”, con niveles normales de CK. El espectro de quejas incluye: a) dolores musculares; b) rigidez muscular; c) sensibilidad muscular; d) calambres musculares con el ejercicio físico o poco después del mismo (no calambres nocturnos).

• 2º Debilidad muscular: Debilidad muscular no atribuida al dolor y no necesariamente asociada con CK elevada.

• 3º Miositis: Inflamación del músculo (determinada por biopsia muscular y/o resonancia magnético nuclear)

• 4º Mionecrosis: “hiperCKemia” o elevación en suero de la CK un número de veces respecto al nivel de CK sin estatinas, o al normativo ajustado por edad, raza y sexo: a) Leve: CK > 3 veces; b) Moderada: CK ≥ 10 veces; c) Grave: CK ≥ 50 veces.

• 5º Rabdomiolisis clínica: Mionecrosis con mioglobinuria o insuficiencia renal aguda (incremento de la creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl)

Ezquerra Pérez, 2016

Síntomas musculares (2)• Rabdomilisis fatal: Según un informe de farmacovigilancia de

la FDA, la tasa es de 1 caso por cada millón de prescripciones de estatinas. No disponemos de datos para conocer con precisión el porcentaje atribuido a estatinas. Calidad de evidencia muy baja.

• Rabdomilisis NO fatal: Comparando la tasa 0 del grupo de no expuestos a estatinas con la tasa 4,34 del grupo expuesto a monoterapia con estatinas (sin incluir cerivastatina), podríamos encontrar un NND 23.058 (IC 95%, 10.255 a 232.115) en hospitalizaciones por rabdomiolisis por año. La edad media de los pacientes con rabdomiolisis fue 64,6 años (DE 2,7). Calidad de evidencia baja moderada. NND: número necesario a tratar para dañar a 1 paciente

Ezquerra Pérez, 2016

Síntomas musculares (3)• “Miopatía moderada o grave” (cualquier registro en la historia como

miopatía, aumento de CK ≥ 4 veces el LSN, o rabdomiolisis): • En mujeres con puntuación QRISK2 ≥ 15% (riesgo CV medio) se

encontraron un 0,10%/año de eventos en expuestas a estatinas frente a un 0,10%/año en no expuestas a estatinas; RR 2,97 (2,36-3,74); NND 1.587 (1.141 a 2.299) por año.

• En varones con puntuación QRISK2 ≥ 15% se encontraron el 0,22%/año en expuestos a estatinas frente al 0,04% en no expuestos; RR 6,15 (5,19-7,3); NND 540 (441 a 664) por año. Calidad de evidencia moderada.

• LSN: límite superior normal de la población sana de referencia

Ezquerra Pérez, 2016

Síntomas musculares (4)• Mialgia: La refiere alrededor de un 10% de los

usuarios de estatinas (calidad de evidencia baja-moderada). Tras someter a éstos a un ensayo doble ciego con la estatina frente a placebo, la incidencia asociada con estatinas es de alrededor del 3,6-4,75%, y los síntomas aparecen antes con la estatina que con placebo. Calidad de evidencia alta-moderada.

Ezquerra Pérez, 2016

Síntomas musculares (5)

• Debilidad muscular, actividad física, fatiga en el ejercicio: – Colesterol LDL 150-190 mg/dl– Obesos– Varones mayores de 65 años– Calidad de la evidencia moderada

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Estatinas y Diabetes (1)

• 1º En población general, las estatinas aumentan la incidencia de nueva diabetes a menos en un 9-10% frente a placebo, según los datos obtenidos de metaanálisis de ensayos clínicos, que al aplicarlo sobre el riesgo basal de los mismos se traduce en un NNT -920 (-1022 a -511) por año, equivalente a un NNT -219 (-244 a -122) en 4,2 años, cuya calidad de evidencia es moderada. Los estudios observacionales retrospectivos corroboran al alza este aumento de la incidencia, con una calidad de evidencia baja-moderada.

Ezquerra Pérez, 2015

Estatinas y Diabetes (2)

• Las dosis altas de estatinas respecto a las dosis bajas aumentan en un 16% la incidencia de nueva diabetes, según los datos obtenidos de un metaanálisis, que al aplicarlo sobre el riesgo basal del mismo se traduce en un NNT -393 (-899 a -242) por año, equivalente a un NNT -81 (- 186 a -50) en 4,84 años, cuya calidad de evidencia es moderada.

Ezquerra Pérez, 2015

Estatinas y Diabetes (3)• En población femenina, rosuvastatina aumenta la incidencia de nueva

diabetes en un 50% frente a placebo, según los datos obtenidos del ensayo clínico JUPITER, que al aplicarlo sobre el riesgo basal del mismo se traduce en un NNT -181 (-786 a -89) por año, equivalente a un NNT - 96 (-365 a -55) en 1,9 años, cuya calidad de evidencia es moderada.

• El estudio observacional de Culver (sintetizando simva, lova, fluva, atorva y pravastatina) corrobora al alza el aumento de la incidencia en un 48%, con una calidad de evidencia moderada, que al aplicarlo sobre el riesgo basal del mismo se traduce en NNT -214 (-270 a -174) por año, equivalente a un NNT -34 (-43 a -28) en 6,9 años.

Ezquerra Pérez, 2015

Preiss, 2011

Estatinas y Diabetes (4)

• En Prevención Secundaria:• Cuando los resultados se expresaron en valor

absoluto se obtuvo que por cada 3 pacientes en los que se evita un acontecimiento cardiovascular, aparece una diabetes (NNT=155 y NNH=498)

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INFAC, 2015

Toxicidad hepática • El tratamiento con estatinas produce elevaciones

persistentes de las transaminasas en el 0,5-3% de los pacientes (Rosenson)

• Efecto dosis-dependiente, y se produce sobretodo en los primeros 3 meses.

• Se recomienda medir la función hepática antes de empezar el tratamiento con estatinas. Luego actuar según la clínica.

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INFAC, 2015

Ictus hemorrágico

• Algunos estudios previos parecían sugerir que había una relación entre estatinas y IH.

• Metaanálisis de 31 ECA (McKinney) no se asoció hemorragia intracraneal .

• Las estatinas SI produjeron reducción de ACV y de la mortalidad total.

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INFAC, 2015

Función cognitiva

• La estatinas se han asociado con deterioro cognitivo, pérdida de memoria, confusión y olvidos. Estos efectos están recogidos en sus fichas técnicas, son poco frecuentes y parecen resolverse al suspender el tratamiento.

Statins and Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Short- and Long-term

Kristopher J. Swiger, MD, Raoul J. Manalac, MD, Roger S. Blumenthal, MD, Michael J. Blaha, MD, MPH, Seth S. Martin, MD     Correspondence information about the author MD Seth S. Martin     Email the author MD Seth S. MartinDepartment of Medicine, Division of Cardiology, Ciccarone Center for the Prevention of Heart Disease, Johns Hopkins University, Baltimore, MD

         DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2013.07.013  

AbstractObjectiveTo evaluate the effect of statins on short-term cognitive function and the long-term incidence of dementia.Patients and MethodsA systematic search was performed of MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Central Register from their inception to April 25, 2013. Adults with no history of cognitive dysfunction treated with statins were included from high-quality randomized controlled trials and prospective cohort studies after formal bias assessment.ResultsSixteen studies were included in qualitative synthesis and 11 in quantitative synthesis. Short-term trials did not show a consistent effect of statin therapy on cognitive end points. Digit Symbol Substitution Testing (a well-validated measure of cognitive function) was the most common short-term end point, with no significant differences in the mean change from baseline to follow-up between the statin and placebo groups (mean change, 1.65; 95% CI, –0.03 to 3.32; 296 total exposures in 3 trials). Long-term cognition studies included 23,443 patients with a mean exposure duration of 3 to 24.9 years. Three studies found no association between statin use and incident dementia, and 5 found a favorable effect. Pooled results revealed a 29% reduction in incident dementia in statin-treated patients (hazard ratio, 0.71; 95% CI, 0.61-0.82).ConclusionIn patients without baseline cognitive dysfunction, short-term data are most compatible with no adverse effect of statins on cognition, and long-term data may support a beneficial role for statins in the prevention of dementia.

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INFAC, 2015

Cáncer

• El seguimiento a largo plazo (10 años) de los principales estudios que han evaluado la reducción de la morbimortalidad asociada al uso de estatinas (4S, WOSCOPS, HPS) no ha mostrado aumento del riesgo de mortalidad por cáncer.

• No hay evidencia concluyente sobre el aumento o disminución del riesgo de cáncer por estatinas

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Sacyl, 2015

Insuficiencia renal

• El tratamiento debe revisarse.• No ajuste dosis en IR leve-moderada.• En IR crónica ajuste de dosis por riesgo de miopatía y/o

rabdomiolisis.• La dosis debe incrementarse si no se consigue una disminución del

colesterol no HDL y la tasa de filtración glomerular es ≥30 ml/min. Si es <30 el incremento de dosis debe contar con el acuerdo del nefrólogo

• En IR terminal: no ↓morbi-mortalidad CV.

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Cataratas

• Un estudio de casos y controles publicado en 2014 demuestra una asociación estadística significativa.

• Alteraciones en la biosintesis del colesterol a nivel del cristalino.

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SACYL, 2015

Interacciones

• Macrólidos: evitar asociación. Pravastatina o Rosuvastatina pueden ser alternativa.• Antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol,…). Evitar asociación. Pravastatina o Rosuvastatina pueden ser alternativa.• Ciclosporina: no administrar dosis superiores a 10 mg/día de Simvastatina.• Amiodarona o Verapamilo: no administrar a dosis superiores a 20 mg/día de Simvastatina.• Diltiazem: no administrar con dosis superiores a 40 mg/día de Simva.• Fibratos: evitar, salvo fenofibrato.• Acenocumarol: monitorizar INR.

Bibliografía• Efectos adversos de las estatinas INFAC 2015 vol 23 nº 6

http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac/es_cevime/adjuntos/INFAC_Vol_23_6_Efectos_adversos_estatinascast.pdf

• Ezquerra Pérez G, Martín de la Nava MA, Álvarez-Cienfuegos A, Montaño Barrientos A, Baquero Barroso MJ, Rubio Núñez PL, Gómez Santana MC, Gavilán Moral E, Candela Marroquín E, Sánchez Robles GA. Revisión GRADE de estatinas en población con = 90% en prevención primaria cardiovascular. Sección 3: Efectos adversos. II. Miopatías.

• Ezquerra Pérez G, Martín de la Nava MA; Álvarez-Cienfuegos A, Montaño Barrientos A, Baquero Barroso MJ, Rubio Núñez PL, Gómez Santana MC, Gavilán Moral E, Candela Marroquín E, Sánchez Robles GA. Revisión GRADE de estatinas en población con ≥ 90% en prevención primaria cardiovascular. Sección 3: Efectos adversos. I. Diabetes asociadas a estatinas. [Actualizado a 15-ago-2015.] Página web evalmed.es 16-jul-2016. Disponible en: http://evalmedicamento.weebly.com/evaluaciones/revision-grade-de-estatinas-en-poblacion-con-90-en-prevencion-primaria-cardiovascular-seccion-3-efectos-adversos-i-diabetes-asociadas-a-estatinas-actualizado-a-15-ago-2015

• Collins, R et al. Interpretationof the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. The Lancet, 2016 (388) 2532-61

• McKinney JS, Kostis WJ. Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis of 31 randomized controlled trials.Stroke. 2012;43(8):2149-56. Disponible en: http://www.researchgate.net/publication/224965590_Statin_Therapy_and_the_Risk_of_Intracerebral_Hemorrhage_

Preiss D, Seshasai SR, Welsh P,Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose comparedwith moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011; 305(24):2556–2564.

https://www.youtube.com/watch?v=bCROrDk_BlE&t=81s“Cholesterol: le grand bluff”

SACYLITE, nº 1, 2015 Estatinas: eficacia, seguridad y individualización del tratamiento

Bibliografía

Gracias