Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinas · intolerancia a estatinas, en monoterapia o...

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinas

Dr. Manuel Anguita SánchezHospital Reina Sofía, Córdoba

TenerifeFebrero 2016

Abordaje integral del paciente con alto riesgo CVNecesidades clínicas no cubiertas con las estatinas

Atherosclerosis. 1991 Dec;91 Suppl:S3‐9.

A multicenter double‐blind study comparing lovastatin and gemfibrozil in the treatment of primary hypercholesterolemia.

Vallés F1, Anguita M, Anglada J, Aguirre C, Fabiani F, Plaza L, Soriguer F, Azanza JR, Barcina C.

AbstractThe efficacy and tolerability of lovastatin and gemfibrozil were compared in a randomized double‐blind12‐week study including 182 patients with primary hypercholesterolemia, from 7 hospitals in Spain.Inclusion criteria were total‐cholesterol of at least 250 mg/dl and triglycerides less than 350 mg/dl.Patients were stratified in two groups: group 1, cholesterol less than 300 mg/dl, and group II,cholesterol equal to or more than 300 mg/dl. Patients were randomized to gemfibrozil (600 mg b.i.d.) orlovastatin (20 mg q.p.m., group I and 40 mg q.p.m., group II). If after 6 weeks of treatment cholesterolremained above 200 mg/dl, lovastatin does were doubled. In group I, lovastatin decreased cholesterolby 20%, LDL‐C by 28%, and triglycerides by 17%, and increased HDL‐C by 8%. In group II the resultswere: ‐26%, ‐33%, ‐19% and +6% respectively. The corresponding results with gemfibrozil were: ‐8%, ‐9%, ‐28% and +14% (group I); and ‐13%, ‐14%, ‐33% and +9% (group II). In both groups, lovastatin wasmore effective in reducing cholesterol and LDL‐C (P less than 0.001) and gemfibrozil in reducingtriglycerides (P less than 0.05 group I and P less than 0.01 group II). Both drugs were well tolerated.Thus, lovastatin and gemfibrozil are effective lipid‐lowering agents; lovastatin has morepronounced effects in patients with hypercholesterolemia.

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasUn poco de historia

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasUn poco de historia

MODIFICABLES

Dieta aterogénicaHipertensión arterial

DiabetesHiperlipidemia

ObesidadInactividad física

Tabaquismo

NO MODIFICABLES

EdadSexo

Antecedentes familiares

1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002;106:3143–3421.

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasFactores de riesgo cardiovascular

• Retención de lipoproteínas ApoB• Modificación de lipoproteínas

• Respuesta inflamatoria– Reclutamiento de macrófagos– Formación de células

espumosas• Avance de la lesión

– Migración de CML– Formación de la cubierta

fibrosa– Necrosis de macrófagos

Tabas I et al.1

Apo = apolipoproteína; CML = célula muscular lisa.1. Tabas I et al. Circulation. 2007;116:1832–1844. 2. Sherer Y et al. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2:99–106.

Célula espumosa

CrecimientoFactores

Macrófago

Lipoproteínas ApoB en el plasma

Lipoproteínamodificada

Citocinas

Cubierta fibrosa

Necrosis de la placa con cristales

de colesterol

CML

1

1

2

2

3

3

4

4

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasRespuesta aterogénica a la retención de LDL

Robinson 2006: La reducción intensiva del C-LDL podría ser conveniente para los pacientes con riesgo CV alto1

Robinson JG et al.1CV = cardiovascular; CC = cardiopatía coronaria; SM = síndrome metabólico; AGA = alteración de la glucemia en ayunas; ECV = enfermedades CV.1. Robinson JG et al. Am J Cardiol. 2006;98:1405–1408.2. FT Atozet

CC + diabetes

CC + SM o AGA

CC – Sin SM o AGA

Diabetes; sin ECV

Sin diabetes; sin ECV

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

LDL, mg/dl

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Tasa

de

epis

odio

s ca

rdio

vasc

ular

es, %

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasEfecto de la reducción intensiva de LDL

CTT = Cholesterol Treatment Trialists; IC = intervalo de confianza.1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet. 2010;376:1670–1681.2. FT Atozet

Más frente a menos(5 ensayos)

0 20 40

Estatina frente a un control(21 ensayos)

Reducción del riesgo del 22% por 1 mmol/l (39 mg/dl) P<0,0001

0

5

10

15

20

25

30

Red

ucci

ón p

ropo

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tasa

de

epi

sodi

os v

ascu

lare

s (IC

95%

), %

Diferencia media de C-LDLentre grupos de tratamiento, mg/dl

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasEfecto de la reducción de LDL: relación lineal

Comentarios a la guía de práctica clínicasobre dislipidemias de la ESC 2011

Riesgomuy alto•Enfermedadcardiovasculardocumentada(clínicaoimagen)•Diabetesdetipo2•Diabetesdetipo1conlesiónorgánica•IRC(FGe <60ml/min/1,73m2)•RiesgocalculadoSCORE>10%Riesgo alto•UnFRfrancamentepatológico•RiesgocalculadoSCOREentre5%y10%Riesgomoderado•RiesgocalculadoSCOREentre1%y5%(refinarconotros)Riesgo bajo•RiesgocalculadoSCORE<1% DirectricesESC/EAS,2011

Riesgo cardiovascular: categorías

Rev Esp Cardiol. 2011;64(12):1168.e1-e60

Objetivos de controlGuía de la ESC/EAS sobre el manejo de las dislipemias

Tipo de paciente Objetivo Recomendación Estudios en los que se basan

Riesgo muy

elevado

<70 mg/dL

(1,8 mmol/L)I (A)

- Meta-análisis de Cholesterol Treatment

Trialists’ (CTT) Collaboration

- IDEAL

- TNT

Riesgo elevado<100 mg/dL

(2,5 mmol/L)IIa (A)

- Meta-análisis de Cholesterol Treatment

Trialists’ (CTT) Collaboration

- Meta-análisis BMJ 2009;338:b2376

- Meta-análisis J Am Coll Cardiol 2008;52:

1769–178

Riesgo moderado<115 mg/dL

(3,0 mmol/L)IIa (C) ?

Riesgo bajo ? ? ?

Objetivos de controlGuía de la ESC/EAS sobre el manejo de las dislipemias


Guías ESC/EAS 2011:Objetivos en el paciente de alto riesgo CV

Una reducción del c-LDL a un nivel < 70 mg/dL o de al menos un 50% proporciona los mejores beneficios en reducción de eventos cardiovasculares

Para los pacientes de muy alto riesgo el objetivo de c-LDL es < 70 mg/dL o una reducción ≥ 50% desde el valor basal. 50%


Ventajas de los nuevos objetivos terapéuticos• Sencillez: la elevación del colesterol total y el c-LDL es la dislipemia más importante a efectos pronósticos y de la que más datos epidemiológicos, patológicos y terapéuticos hay disponibles.

•Objetivo principal: colesterol LDL.

• Objetivos claros: una reducción absoluta del c-LDL hasta valores por debajo de 70 mg/dl o una reducción relativa de al menos un 50% respecto de las cifras iniciales proporciona el mejor beneficio en términos de prevención de la ECV.

• Pacientes muy alto riesgo: c-LDL <70 mg/dL• Pacientes alto riesgo: c-LDL <100 mg/dL. • No son objetivos opcionales como en las directrices del NCEP-ATP III revisadas, lo que simplifica el manejo de los pacientes.• Desaparece la diferenciación que había en directrices previas de concentraciones umbral para iniciar tratamiento no farmacológico o farmacológico y concentraciones objetivo recomendables y especiales.

Tratamiento farmacológico de la Hipercolesterolemia

Familia Recomendación

Estatinas: a la dosis más alta recomendada o tolerada para alcanzar objetivos I, A

Intolerancia estatinas: considerar secuestradores de ácidos biliares o ácido nicotínico IIa, B

Ezetimibe: también considerarlo en caso de intolerancia a estatinas, en monoterapia o en combinación con secuestradores de sales biliares o ácido nicotínico

IIb, C

Si no se alcanzan los objetivos considerar combinación de estatina con ezetimibe, secuestradores de sales biliares o ácido nicotínico

IIb, C

Estudio Población de pacientes Intervención Beneficio en cuanto a resultados

ASCOT1

Hipertensión; edad de 40–79 años; C TOTAL ≤ 6,5 mmol/l (~251 mg/dl);

y al menos otros 3 factores de riesgo CV; N = 10.305

Atorva 10 mg frente al placebo;

mediana de 3,3 años

36% de reducción de IM no mortales y CC mortales;

P = 0,0005

CARDS2

Diabetes de tipo 2; edad de 40–75 años; C-LDL ≤ 4,14 mmol/l (~160 mg/dl);

TG ≤ 6,8 mmol/l (~602 mg/dl); al menos 1 factor de riesgo adicional;

N = 2838


mediana de 3,9 años

Reducción del 37% de episodios CV mayores(IM, muerte por CC aguda, AI, parada cardiaca

reanimable, revascularización coronaria o ictus); P = 0,001

TNT3CC estable clínicamente evidente;

edad de 35-75 años C-LDL < 130 mg/dl (~3,4 mmol/l) N = 10.001

Atorva 10 mg frente a Atorva 80

mg; mediana de 4,9 años

Reducción del 22% de episodios CV mayores(muerte por CC, IM no mortal, reanimación tras

parada cardiaca o ictus mortal o no mortal); en el grupo de 80 mg frente al de 10 mg; P < 0,001

MIRACL4

Síndrome coronario agudo (IM sin ondas Q o angina inestable);

edad ≥18 años; N = 3086


16 semanas

Reducción del 16% de episodios isquémicos (muerte, IM no mortal, parada cardiaca con

reanimación o angina pectoris con signos de isquemia miocárdica y necesidad de hospitalización);

P = 0,048

ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; C TOTAL = colesterol total; CV = cardiovascular; Atorva = atorvastatina; IM = infarto de miocardio; CC = cardiopatía coronaria; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; TG = triglicéridos; AI = angina inestable; TNT = Treating to New Targets; MIRACL = Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering.1. Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149–1158. 2. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685–696. 3. LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425–1435.4. Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711–1718. 5. FT Atozet

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasBeneficios de atorvastatina en ensayos clínicos

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinas

Falta de adherencia al tratamiento

Uso inadecuado: dosis, tipo, suspensión extemporánea

Efectos secundarios: intolerancia a las estatinas

Contraindicaciones

Falta de respuesta: resistencia a las estatinas

Falta de respuesta: no consecución de objetivos a pesar de un uso y de un efecto adecuados (?)

DYSIS (2008–2009): Casi la mitad de los pacientes tratados con estatinas se hallaban fuera del objetivo de C-

LDL (según las directrices ESC de 2007)1,a

Riesgo alto = pacientes con ECV preexistente, diabetes o una puntuación ESC ≥ 5%.aPoblación del estudio: 22.063 pacientes ambulantes tratados con estatinas y reclutados en 2954 centros de 11 países europeos y Canadá. Todos los datos se obtuvieron de la exploración clínica y de la historia clínica de visitas ambulatorias únicas entre abril de 2008 y febrero de 2009.

bC-LDL ≥ 3 mmol/l (~116 mg/dl) en los pacientes con puntuación ESC < 5%, C-LDL ≥ 2,5 mmol/l (~97 mg/dl) en los pacientes con puntuación ESC ≥ 5%, diabetes o ECV.DYSIS = Dyslipidemia International Study; ECV = enfermedades cardiovasculares; ESC = European Society of Cardiology. 1. Gitt AK et al. Eur J Prevent Cardiol. 2011;19:221–230.

Todos los pacientes tomaban estatinas

Paci

ente

s fu

era

del o

bjet

ivo

de C

-LD

L,b

%

Todos(n = 21.797)

Riesgo alto(n = 17.583)

Diabetes(n = 4524)

ECV(n = 10.587)

LTAP 2 (2006–2007): muchos pacientes en tratamiento hipolipemiante no alcanzaron sus

objetivos de C-LDL1,a

Tasa

de

éxito

s so

bre

el C

-LD

L, %

Riesgo bajo(n = 2066)

Riesgo moderado(n = 1959)

Riesgo alto/ECV(n = 5930)

Pacientes de bajo riesgo = 0 o 1 factores de riesgo.Pacientes de riesgo moderado = 2 o más factores de riesgo.Pacientes de alto riesgo/con ECV = vasculopatía coronaria o aterosclerótica de otro tipo, o diabetes.Pacientes de muy alto riesgo = CC con 2 o más factores de riesgo (objetivo de C-LDL < 70 mg/dl [1,8 mmol/l]).

aPoblación del estudio: > 10.000 pacientes de 9 países (Estados Unidos, Canadá, México, Brasil, España, Países Bajos, Francia, Taiwán y Corea) entre septiembre de 2006 y abril de 2007; las directrices del 'National Cholesterol EducationProgram Adult Treatment Panel (NCEP ATP) III', de las 'Joint European Societies' de 2003 y del 'Canadian Working Group' de 2003 se utilizaron en sus respectivas áreas geográficas.LTAP = Lipid Treatment Assessment Project; CC = cardiopatía coronaria. 1. Waters DD et al. Circulation. 2009;120:28–34.

Riesgo muy alto(n = 2334)

El 75% de los pacientes tomaban estatinas

LTAP 2 (2006–2007): Muchos pacientes en tratamiento hipolipemiante no habían alcanzado sus objetivos de C-no

HDL1,a

Tasa

de

éxito

s res

pect

o al

C-n

o H

DL

, %

El 79% de los pacientes tomaban estatinas

Pacientes de bajo riesgo = 0 o 1 factores de riesgo.Moderate de riesgo moderado = 2 o más factores de riesgo.Pacientes de alto riesgo/con ECV = vasculopatía coronaria o aterosclerótica de otro tipo, o diabetes.Pacientes de muy alto riesgo = CC con 2 o más factores de riesgo (objetivo de C-LDL < 70 mg/dl [~1,8 mmol/l]).

aPoblación del estudio: 9955 pacientes de 9 países (Estados Unidos, Canadá, México, Brasil, España, Países Bajos, Francia, Taiwán y Corea del Sur) entre septiembre de 2006 y abril de 2007; se emplearon las Guías NCEP ATP III para definir los objetivos de C-no HDL (30 mg/dl [~0,8 mmol/l] por encima del objetivo de C-LDL en cada nivel de riesgo).LTAP = Lipid Treatment Assessment Project; CC = cardiopatía coronaria; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III.1. Santos RD et al. Atherosclerosis. 2012;224:150–153.

Riesgo bajo Riesgo moderado Riesgo alto/ECV Riesgo muy alto

Reducción porcentual de LDL que se requiere para lograr los objetivos

Efecto de diversas estatinas en reduccionporcentual de LDL: Metanálisis

Jones PH et al. Am J Cardiol. 2003;92:152–160.

Estudio de 6 semanas, con grupos paralelos, abierto, aleatorizado y multicéntrico para comparar la eficacia reductora de LDL de rosuvastatina frente a atorvastatina, simvastatina y pravastatina en todo el intervalo de dosis en adultos con hipercolesterolemia (n = 2431; por cada grupo de dosis, n = 156–167), después de una preinclusión con dieta.

Varia

ción

med

ia d

el C

LDL

con

resp

ecto

al v

alor

bas

al s

in

trat

amie

nto,

%

10 mg20 mg40 mg80 mg

-55

-45

-35

-25

-15

–5

–28%–37%

–7%

-6%

-6%

-3%

-5%

-4%

-3%

Atorvastatina RosuvastatinabSimvastatinaa

–20%

-4%–6%

Pravastatina

-46%

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasSTELLAR: reducción de LDL con una estatina en monoterapia

Elevated LDL-C

Hypertri-glyceridemia

Isolated low HDL

Combined dyslipidemia

Statin-intolerance

Presence of CVD or evidence of risk with normal lipid profile

Other

Mea

n %

Ref

erre

d Fr

om S

peci

alis

tReasons for Lipid Management Referral by Lipid Practice Profile

(n=269)

(n=97) (n=172)

A B

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasIntolerancia a las estatinas

Un 32% del grupo activo y del placebo refirieron dolor muscularo debilidad en alguna de las visitas del estudio

A Kashani et al. Circulation 2006; 114: 2788‐97.

Rabdomiolisis CPK ↑ Mialgias ↑ transas Suspensión tratamiento

Estatina Placebo

Estatina

Placebo

Estatina

Placebo

Estatina

Placebo

Estatina

Placebo

Atorvastatina

0,02 0,00 5,1 1,6 0,3 0,3 4,4 3,9

Pravastatina

0,04 0,01 2,3 2,5 2,8 2,9 0,8 0,5 3,6 4,2

Fluvastatina

0,2 0,7 0,4 0,4 0,0 0,6 1,6 0,3 2,7 2,5

Lovastatina 0,4 0,5 1,4 0,6 5,4 4,7 1,2 0,6 11,8 12,3

Rosuvastatina

0,5 0,0 1,6 0,0 2,4 0,5 1,3 1,0 2,5 4,9

Simvastatina

0,2 0,1 0,2 0,1 32 33,1 1,9 1,7 4,8 5,2

TOTAL 0,2 0,1 0,9 0,4 15,4 18,7 1,4 1,1 5,6 6,1

Porcentaje de pacientesSeguimiento medio 17 meses

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasIntolerancia a las estatinas

NHANES 1999-2004.8228 sujetos >40 años a los que se preguntó ¿Durante el último mes ha tenido algún dolor que le durase más de 24 horas? SI indicaban dolor en cuello, espalda, brazos o piernas eran incluidos

C Buettner et al. Am J Med 2012; 125: 176‐82.

P=0,007

P=0,02

NS

Suspensión de las estatinas en la práctica clínica habitual: Estudio de cohortes

H Zhang al. Ann Intern Med 2013; 158: 526‐34.

107.835 tratados con una estatina

18.778 (17,4%) tienenalgún evento relacionado con la estatina

11.124 la suspenden temporalmente

59,2%

6.579 les vuelven aponer una estatina

6.064 la siguen tolerando12 meses después

92,2%Las estatinas fueron suspendidas enel 51,8% de los sujetos sin eventos

relacionados con la estatina

Estudios retrospectivo de pacientes remitidos por mialgias a clínicas de lípidos

WM Mampuya et al. Am Hert J 2013; 166: 597‐603.

1605 sujetos con intolerancia documentada al menos a 2 estatinas distintas, remitidos a la Cleveland Clinic en un periodo de 15 años

1014 (63,2%)estatina diaria

149 (9,3%)estatina días alternos

442 (27,5%)sin estatinas

↓ C-LDL 27,7% ↓ C-LDL 21,3%

↓ C-LDL 8,3%

• La tasa de mialgias es muy alta en la población general. Es probable que las estatinas efectivamente la aumenten.

• 1/30 – 1/50 abandonan el tratamiento con estatinas como consecuencia de efectos adversos, reales o irreales.

• El uso concomitante de otros fármacos es uno de los factores más importantes de riesgo de toxicidad. Dichas interacciones son mayores en el caso de las moléculas que se metabolizan por la isoenzima 3A4 del citocromo p450 (simvastatina, lovastatina y atorvastatina). Sin embargo, la pravastatina, la fluvastatina, pitavastatina y la rosuvastatina se metabolizan por rutas metabólicas más restrictivas e independientes del citocromo p450 y, por lo tanto, presentan menos posibilidades de interacción con otros fármacos

• El riesgo de toxicidad muscular depende también del tipo de estatina y es dosis dependiente. Sin embargo, no existe relación entre el poder hipolipemiante de la estatina y el riesgo de desarrollar miotoxicidad.

• Probablemente más de la mitad de ellos tolerarán una estatina a dosis plena o a dosis intermitente, lo que hace que entre 1/55 a 1/200 tenga una intolerancia permanente a estatinas.

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasIntolerancia a las estatinas: conclusiones

• Asegurarnos de que el paciente precisa una estatina y que comprende la trascendencia de recibirla

• Evaluar la posibilidad de interacciones o contraindicaciones y elegir el tipo de estatina y su dosis en consecuencia.

• Insistir en la importancia de la dieta y otros hábitos higiénicos• Usar acciones basadas en estatinas (reducir dosis, cambio de

estatina, estatina a días alternos, estatina semanal)• Usar otros hipolipemiantes asociados a dosis bajas de

estatinas o en sustitución de ellas, muchas veces en combinación.

• Utilizar estanoles, arroz rojo, psyllium• No utilizar coenzima Q ni vitamina D

SI INTOLERANCIA

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasIntolerancia a las estatinas: medidas a tomar

SJ Khamal‐Bahl et al. Am J Cardiol 2007; 99: 530‐34.

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasTasa de abandono de distintos hipolipemiantes en EEUU (datos administrativos)

Ateroma

Hígado

ColesterolAgrupación (micelas)

NPC1L1 ResiduoReceptores

Expresión de receptores de LDL

Colesterol

HMG-CoA

RQ

Q

Estatinas

Ezetimiba

X

2

1 Reducción del colesterol hepático

2 Aumento de la expresión de receptores de LDL

3 Aumento del aclaramiento plasmático de C-LDL

Juntas, la ezetimiba combinada con una estatina consigue:

C-LDL

NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; HMG-CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril-acetil-coenzima A; RQ = residuo de quilomicrón1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.

1 Colesterol Agrupación

3

Sangre

X

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasLos mecanismos de acción de estatinas y ezetimibe son complementarios

TEMPO: ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg frente a la subida posológica de atorvastatina a 40 mg (diseño del estudio)1

CC = cardiopatía coronaria; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (grupo de expertos del tercer programa nacional de educación sobre el colesterol para el tratamiento de adultos).

1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.

Pacientes con hipercolesterolemia y riesgo moderadamente alto de CC (según los criterios NCEP ATP III)

Atorvastatina 20 mg

Pre-inclusión

Visita 1 Semana 0 Semana 6

Aleatorización(C-LDL 100–160 mg/dl [~2,6–4,1 mmol/l] y triglicéridos ≤ 350 mg/dl [~≤ 4,0 mmol/l])

Periodo doble ciego

Ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n = 98)

Atorvastatina 40 mg (n = 98)

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasAsociación de estatinas y ezetimibe: estudio TEMPO

TEMPO: ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg produjo reducciones adicionales del C-LDL mayores que las obtenidas doblando la dosis de atorvastatina a 40 mg1

Atorvastatina 20 mg subida a 40 mg (n = 92)Ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n = 92)(C-LDL basal medio con tratamiento estatínico = 120 mg/dl, ~3,1 mmol/l)

(C-LDL basal medio con tratamiento estatínico = 118 mg/dl, ~3,1 mmol/l)

-10

-20

-30

0

-40

10C-LDL

–31%

-11%

P < 0,001

Varia

ción

med

ia re

spec

to

al v

alor

bas

al c

on

trat

amie

nto

esta

tínic

o, %

1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.


Ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg(n = 92)

Atorvastatina 40 mg(n = 92)

84%49%

Valor basal medio con estatinas C-LDL: 120 mg/dl (~3,1 mmol/l)

Valor basal medio con estatinas C-LDL: 118 mg/dl (~3,1 mmol/l)

P < 0,001

TEMPO: el porcentaje de pacientes que alcanzaron un C-LDL < 100 mg/dl fue mayor con ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg que duplicando la dosis de

atorvastatina a 40 mg1

La reducción media del C-LDL a partir del valor basal en tratamiento estatínico fue del 31% con ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg y del 11% con atorvastatina 40 mg; p < 0,001. 1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.


Atorvastatina 40 mg

Pre-inclusión

Semana -5 a -4 Semana 0 Semana 6

Periodo doble ciego

Ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg (n = 277)

Atorvastatina 80 mg (n = 279)

EZ-PATH: ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg frente a la subida posológica de atorvastatina a 80 mg (diseño del estudio)1

Pacientes con hipercolesterolemia y riesgo alto de CC (según los criterios NCEP ATP III)

Aleatorización(C-LDL 70–160 mg/dl [~1,8–4,1 mmol/l] y triglicéridos ≤ 350 mg/dl [~4,0 mmol/l])

NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (grupo de expertos del tercer programa nacional de educación sobre el colesterol para el tratamiento de adultos).

1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasAsociación de estatinas y ezetimibe: estudio EZ-PATH

Leiter LA et al.11. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.

EZ-PATH: ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg produjo reducciones adicionales del C-LDL mayores que las obtenidas doblando la dosis de atorvastatina a 80 mg1

C-LDL basal medio con tratamiento estatínico = 89 mg/dl (~2,3 mmol/l)

C-LDL basal medio con tratamiento estatínico = 90 mg/dl (~2,3 mmol/l)

Ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg (n = 277) Atorvastatina 40 mg subida a 80 mg (n = 279)

Varia

ción

med

ia re

spec

to a

l va

lor b

asal

con

trat

amie

nto

esta

tínic

o, %

-10

-20

-30

0

10C-LDL

–27%

-11%

P<0,001


Ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg(n=277)

Atorvastatina 80 mg(n=279)

74%32%

Valor basal medio con estatinasde C-LDL: 89 mg/dl (~2,3 mmol/l)

Valor basal medio con estatinasde C-LDL: 90 mg/dl (~2,3 mmol/l)

P<0,001

La reducción media del C-LDL a partir del valor basal en tratamiento estatínico fue del 27% con ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg y del 11% con atorvastatina 80 mg; P < 0,001)1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.

EZ-PATH: más del doble de pacientes alcanzaron un C-LDL < 70 mg/dl con ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg que doblando la dosis de

atorvastatina hasta 80 mg1

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasAsociación de estatinas y ezetimibe: estudio EZ-PATH

Pacientes de alto riesgoa con hipercolesterolemia y un C-LDL no < 100 mg/dl (~2,6 mmol/l) con atorvastatina 10 mg

PACE: eficacia de ezetimiba/atorvastatina frente a la subida de atorvastatina o el paso a rosuvastatina (diseño del estudio)1

Atorva 20 mg

1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112:1885–1895.

Atorva 20 mg

Rosuva 10 mg Rosuva 20 mg

Atorva 10 mgN = 2646

n = 30

n=240

n=476Semana: -6 -5 Día 1

Atorva 40 mg

n=28

n=124

n=126

n=234

n=20612

Tratamiento doble ciego

Fase II

EZ/atorva 10/10 mgn = 90

Rosuva 10 mgn=468

n=243

Selección PreinclusiónTratamiento doble ciego

Fase IAleatorización

n=1547

6

EZ/atorva 10/10 mg EZ/atorva 10/10 mg

EZ/atorva 10/20 mg

EZ/atorva 10/20 mg

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasAsociación de estatinas y ezetimibe: estudio PACE

Doblar atorvastatina a 20 mg (n=480)

Valor basal medio con estatinas de C-LDL = 120 mg/dl (~3,1 mmol/l)

Cambio a ezetimiba/atorvastatina 10/10 mg

(n=120)Valor basal medio con estatinas

de C-LDL = 121 mg/dl (~3,1 mmol/l)

Fase I del PACE: ezetimiba/atorvastatina 10/10 mg produjo reducciones adicionales del C-LDL mayores que las obtenidas con la duplicación de la dosis de atorvastatina a 20 mg o el paso a rosuvastatina 10 mg1

Cambio a rosuvastatina 10 mg (n=939)

Valor basal medio con estatinasde C-LDL = 121 mg/dl (~3,1 mmol/l)


Varia

ción

med

ia d

e M

CPR

ent

re e

l va

lor b

asal

en

trat

amie

nto

y la

se

man

a 6,

%

-10

-20

-30

0

10C-LDL

–22%

-10%

P<0,001

–13%

P<0,001


Fase I del PACE: ezetimiba/atorvastatina 10/10 mg llevó a alcanzar más objetivos de C-LDL < 70 mg/dl (~1,8 mmol/l) que el doble de dosis

de atorvastatina (20 mg) o el paso a rosuvastatina 10 mg1

Ezetimiba/atorvastatina 10/10 mg(n=119)

C-LDL basal medio con tratamiento: 121 mg/dl (~3,1 mmol/l).

Rosuvastatina 10 mg(n=915)


Atorvastatina 20 mg(n=471)



19%3% 7%

P<0,001

P<0,001



■ Subir atorvastatina a 40 mg (n=124)

Valor basal medio con estatinas

C-LDL = 121 mg/dl(~3,1 mmol/l)

■ Cambio de atorvastatina 20 mg a ezetimiba/atorvastatina

10/20 mg (n=124)Valor basal medio con

estatinas C-LDL = 119 mg/dl

(~3,1 mmol/l)

■ Subir rosuvastatina a 20 mg (n=205)



■ Cambiar de rosuvastatina 10 mg a

ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n=231)



Fase II del PACE: mayor reducción adicional del C-LDL con ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg1

Varia

ción

med

ia d

e M

CPR

ent

re

el v

alor

bas

al e

n tr

atam

ient

o y

la s

eman

a 6,

%

-10

-20

-30

0

10C-LDL

–17%

-7%

-17

P<0,001

–8

P<0,001


Subir atorvastatina a 40 mg (n=123)



Subir rosuvastatina a 20 mg (n=201)



Cambiar de rosuvastatina 10 mg a ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg




Cambiar de atorvastatina 20 mg a ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg



Fase II del PACE: mayor logro del objetivo de C-LDL < 70 mg/dl con ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg1

P < 0,01

18%

P<0,001

3%15%

1%


IMPROVE-IT: First large trial evaluating clinical efficacy of combination EZ/Simva vs. simvastatin (i.e., the addition of ezetimibe to statin therapy):

Does lowering LDL-C with the non-statin agent ezetimibe reduce cardiac events?

“Is (Even) Lower (Even) Better?”(estimated mean LDL-C ~50 vs. 65mg/dL)

Safety of ezetimibe

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasAsociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT


Patients stabilized post ACS ≤ 10 days:LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx)

Standard Medical & Interventional Therapy

Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg

Simvastatin 40 mg

Follow-up Visit Day 30, every 4 months

Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events)

Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA,coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke

N=18,144

Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79(adapted per

FDA label 2011)

*3.2mM **2.6mM

Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

90% power to detect ~9% difference


1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hsCRPSimva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3Δ in mg/dL -16.7 -19.3 -16.7 +0.6 -0.5

Median Time avg69.5 vs. 53.7 mg/dL


Simva — 34.7% 2742 events

EZ/Simva — 32.7% 2572 events

HR 0.936 CI (0.887, 0.988)p=0.016

Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke

7-year event rates

NNT= 50


HR Simva* EZ/Simva* p-valueAll-cause death 0.99 15.3 15.4 0.782

CVD 1.00 6.8 6.9 0.997

CHD 0.96 5.8 5.7 0.499

MI 0.87 14.8 13.1 0.002

Stroke 0.86 4.8 4.2 0.052

Ischemic stroke 0.79 4.1 3.4 0.008

Cor revasc ≥ 30d 0.95 23.4 21.8 0.107

UA 1.06 1.9 2.1 0.618

CVD/MI/stroke 0.90 22.2 20.4 0.003

Ezetimibe/Simva Better

Simva Better

0.6 1.0 1.4 *7-year event rates (%)


Simva† EZ/Simva†

Male 34.9 33.3Female 34.0 31.0

Age < 65 years 30.8 29.9Age ≥ 65 years 39.9 36.4

No diabetes 30.8 30.2Diabetes 45.5 40.0

Prior LLT 43.4 40.7No prior LLT 30.0 28.6

LDL-C > 95 mg/dl 31.2 29.6LDL-C ≤ 95 mg/dl 38.4 36.0

Ezetimibe/Simva Better

Simva Better

0.7 1.0 1.3 †7-yearevent rates

*

*p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05


CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81.

IMPROVE-IT


Simva n=9077

%

EZ/Simvan=9067

% p

ALT and/or AST≥3x ULN 2.3 2.5 0.43

Cholecystectomy 1.5 1.5 0.96

Gallbladder-related AEs 3.5 3.1 0.10

Rhabdomyolysis* 0.2 0.1 0.37

Myopathy* 0.1 0.2 0.32

Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* 0.6 0.6 0.64

Cancer* (7-yr KM %) 10.2 10.2 0.57

Efectos adversos

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinasNuevos fármacos: anticuerpos monoclonales anti-PCSK9

From: Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderate- or High-Intensity Statin Therapy on LDL-C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia: The LAPLACE-2 Randomized Clinical Trial

JAMA. 2014;311(18):1870-1883. doi:10.1001/jama.2014.4030



Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular EventsMarc S. Sabatine, for the Open‐Label Study of Long‐Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) InvestigatorsN Engl J Med 2015; 372:1500‐1509

Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular EventsJennifer G. Robinson, for the ODYSSEY LONG TERM InvestigatorsN Engl J Med 2015; 372:1489‐1499

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinas¡¡¡ Muchas posibilidades !!!

Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinas · intolerancia a estatinas, en monoterapia o...

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