Dra. Graciela Fuente Especialista en Diabetes y Nutrición ... · Dra. Graciela Fuente Especialista...

Dra. Graciela FuenteEspecialista en Diabetes y Nutrición

Jefa de la Unidad de Nutrición del Hospital Carlos DuránEx-directora de la Escuela de Graduados en Diabetología de la SAD

Neuropatia diabetica OK 10/3/06 10:28 AM

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Dra. Graciela Fuente

Indice

Definición e historia........................................................................................................................ 3Epidemiología.................................................................................................................................... 4Etiopatogenia .................................................................................................................................... 5

1) Alteraciones metabólicas .............................................................................................. 52) Glicación no enzimática de las proteínas ................................................................ 63) Alteraciones vasculares ................................................................................................. 64) Otros mecanismos ........................................................................................................... 7

Criterios de clasificación ................................................................................................................ 8Neuropatías focales.............................................................................................................. 8Mononeuropatía motora proximal .................................................................................... 9Polineuropatía bilateral distal y simétrica .................................................................... 9Neuropatía autonómica....................................................................................................... 11Neuropatía autonómica cardíaca (NAC).......................................................................... 12Neuropatía del aparato digestivo..................................................................................... 13Neuropatía genitourinaria .................................................................................................. 14Disfunción sexual.................................................................................................................. 15Alteraciones de la sudoración ........................................................................................... 15Hipoglucemia asintomática................................................................................................ 16Criterios diagnósticos .......................................................................................................... 17

Evaluación del sistema nervioso autonómico........................................................................... 18Neuropatía autonómica cardíaca...................................................................................... 18Neuropatía del aparato digestivo..................................................................................... 19Neuropatía genitourinaria .................................................................................................. 21

Tratamiento de la neuropatía diabética ..................................................................................... 22Tratamiento etiológico de la neuropatía diabética................................................................. 23

Antioxidantes......................................................................................................................... 23Acido gamma linolénico...................................................................................................... 23Inhibidores de la aldosa reductasa.................................................................................. 23Factores de crecimiento nervioso..................................................................................... 24Aminoguanidina .................................................................................................................... 24Ruboxistarurina ..................................................................................................................... 25

Tratamiento sintomático de la neuropatía diabética ............................................................. 25Tratamiento del dolor .......................................................................................................... 25

Tratamiento de la neuropatía autonómica diabética.............................................................. 28Neuropatía autonómica cardíaca...................................................................................... 28Neuropatía del aparato digestivo..................................................................................... 29Neuropatía genitourinaria .................................................................................................. 31

Conclusiones ...................................................................................................................................... 32Bibliografía ........................................................................................................................................ 34


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Separata 2006, Vol. 14, Nº 10.

En el síndrome de la diabetes mellitus tardía, la neuropatía diabética es la menoscomprendida de las manifestaciones.

Sven Eric Faberger (1959).

El sustancial incremento de la prevalencia de la diabetes mellitus (DM) al que estamosasistiendo y que proyecta la existencia de más de 300 millones de personas con diabetes pa-ra el año 2025, expone al aumento en el número de pacientes que serán afectados por lascomplicaciones crónicas de esta enfermedad, en especial si no se implementan medidas queintenten prevenir el desarrollo de las mismas. La comunidad médica, tanto como el resto delequipo de salud, debe prepararse para enfrentar la demanda que significarán más enfermoscon discapacidades severas que resultan de las lesiones micro y macroangiopáticas caracte-rísticas de la DM.

Dentro de las primeras, la afectación de la retina, el riñón y el sistema nervioso, si-guen siendo paradigmas del compromiso resultante de la hiperglucemia sostenida en suje-tos predispuestos para el desarrollo de lesión.

La neuropatía diabética (ND) constituye la más frecuente y problemática de las com-plicaciones crónicas de la DM, responsable de provocar un exceso de morbilidad y mortali-dad y determinar enormes costos económicos, familiares y sociales, para quien la padece.Es el objetivo de esta actualización, analizar los aspectos fisiopatológicos, criterios diag-nósticos y las herramientas terapéuticas disponibles en la actualidad, así como tambiénnuevos fármacos en desarrollo; todo lo precedente permitira, en su conjunto, contar conmayores elementos de juicio para enfrentar esta complicación de la DM que tanto aflige alque la padece.

Definición e historia

La epidemiología y la historia natural de la ND se encuentran bajo la incertidumbreque produce la confusión en la definición y medición de este desorden1. No obstante estasituación, se puede definir a la ND como una enfermedad demostrable, clínicamente eviden-te o no, que ocurre en el marco de esta enfermedad, no presentando otras causas que la jus-tifiquen2. Debe ser entendida como un desorden heterogéneo que comprende un amplio ran-


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go de anormalidades que incluyen manifestaciones somáticas y/o autonómicas del sistemanervioso periférico. Puede presentarse como un conjunto de síndromes clínicos que afectandistintas zonas del sistema nervioso de manera individual o combinada.

Esta complicación de la DM es la principal responsable de las admisiones hospitala-rias de los pacientes diabéticos y es la causa del 50 a 75% de la totalidad de las amputa-ciones no traumáticas, constituyéndose en una enorme carga tanto para el paciente comopara los sistemas de salud3.

Los síntomas de la ND han sido reconocidos desde la antigüedad; en el año 1798 JohnRollo realizó la primera descripción, enunciando la sintomatología típica de neuropatía (do-lores y parestesias en los miembros inferiores) en pacientes con DM. En 1884, Marchal deCalvi asoció la existencia de dolor en las piernas con pérdida de la sensibilidad periférica4.En 1929 Woltman y Wilder realizaron las primeras descripciones histopatológicas, demos-trando la presencia de lesiones en los grandes vasos, a las que atribuyeron las alteracionesencontradas en los nervios periféricos. Fue Faberger quien 30 años más tarde, en 1959, de-mostró la existencia de lesiones en la microcirculación y las relacionó con la ND5. Años mástarde, nuevas evidencias permitieron concluir que las teorías postuladas por los autores pre-cedentes, no alcanzaban a explicar en su totalidad los hallazgos anatómicos y clínicos, porlo que se continuó la investigación en este campo apasionante de las complicaciones neu-ropáticas de la DM.

Epidemiología

No es sencillo determinar la prevalencia y la incidencia de la ND; las cifras varían se-gún las poblaciones estudiadas, por lo que las estimaciones difieren considerablemente enla bibliografía actual; esto es consecuencia de la ausencia de un criterio uniforme en la se-lección de los pacientes y en los procedimientos diagnósticos de los distintos estudios rea-lizados. Por este motivo, los índices de prevalencia son muy variables para las formas sub-clínicas de neuropatía, siendo la frecuencia para la neuropatía clínica entre el 50 y el 100%6.Los estudios que mencionan una prevalencia del 100% se basan todos en exámenes electro-fisiológicos. En el trabajo clásico de Pirart, donde se siguieron 4.400 pacientes, el 50% pre-sentaba signos objetivos de neuropatía definidos por la ausencia de reflejos y alteracionesen la sensibilidad vibratoria, luego de 25 años de diabetes7. Es evidente, por otro lado, queen la medida en que se implementan nuevos métodos instrumentales para su diagnóstico laprevalencia aumenta notablemente. Es notorio que se coincide en dos aspectos: en cuantose prolonga el tiempo de evolución de la DM y se empeora el grado de control glucémico,mayor es la frecuencia de la ND, estableciéndose una asociación entre antigüedad de enfer-medad y mayor hiperglucemia, con incremento de afectación nerviosa.


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Etiopatogenia

A pesar de que la patogenia de la ND no ha sido aclarada totalmente, se acepta quees multicausal, siendo esta complicación la resultante de varios mecanismos combinados quefinalmente determinan su presencia. A pesar de la continua investigación en este campo dela diabetología, todavía no se puede definir cuál es el elemento preponderante que desen-cadena y/o perpetúa las alteraciones inicialmente funcionales y posteriormente anatómicasde la ND8. A continuación se describirán los mecanismos actualmente reconocidos como in-volucrados en la ND.

1) Alteraciones metabólicas

Existen numerosos estudios clínicos que aportan peso suficiente al concepto de la re-lación entre el pobre control glucémico y la predisposición al desarrollo de las complicacio-nes tardías de la diabetes. Desde la publicación de los resultados finales del Diabetes Con-trol and Complication Trial, se acepta sin dudas que la hiperglucemia es la raíz metabólicaque favorece la aparición de las complicaciones crónicas9.

Diabetes mellitus es sinónimo de hiperglucemia sostenida, tanto de ayunas como post-prandial, y esta situación favorece, entre otras cosas, un incremento de la actividad de lavía metabólica de los polioles, que en condiciones fisiológicas no presenta relevancia fisio-patológica. La puesta en marcha de esta vía accesoria provoca la conversión de glucosa ensorbitol, interviniendo en este paso metabólico la enzima aldosa reductasa 2. Posteriormen-te este polialcohol es reoxidado a fructosa, por medio de la enzima sorbitoldeshidrogenasa(figura 1).

Figura 1. Vía de los polioles.

Es relevante destacar que la enzima limitante de este proceso es la aldosa reductasa;la misma está presente en todos los tejidos de los mamíferos. Existe suficiente evidencia ex-perimental acerca de la acumulación de sorbitol y de fructosa en células nerviosas de ani-


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males y seres humanos; la acción perjudicial de este acúmulo estaría provocada por el des-plazamiento que el sorbitol produce a nivel endoneural del mioinositol, con la consiguientedisminución de éste, determinando una serie de efectos. El mioinositol es fundamental pa-ra la conducción de los impulsos nerviosos, así como también para el intercambio axónicode Na, K y Ca. Además, el mioinositol es un substrato para la síntesis del fosfomioinositol yde otros fosfoinositidos de la membrana que modulan la actividad de la bomba Na-K Atpa-sa, la que es responsable del metabolismo energético del nervio. La menor actividad de lamisma contribuye a disminuir todavía más la captación del mioinositol10.

En los distintos tejidos, la depleción de mioinositol, a través de una reducción delfosfatidilinositol, lleva a una disminución de la actividad de la Na-K ATPasa y a un incre-mento del Na intracelular. Otro aspecto que debe tenerse en cuenta, es que existe un dañodirecto producido por la fructosa a través del aumento de la glicación no enzimática de lasproteínas estructurales del nervio.

Estos hechos descriptos, determinan alteraciones en el nervio que en principio sonfuncionales y luego estructurales; las mismas favorecen la reducción de la velocidad de con-ducción nerviosa (VCN), siendo éste un parámetro cuantificable que permite la investigaciónelectrofisiológica de nervios sensitivos, motores y mixtos.

2) Glicación no enzimática de las proteínas

Otro de los procesos involucrados en la génesis de la ND es la glicación no enzimáti-ca de las proteínas; ésta es la resultante de la unión de la glucosa y otras hexosas a los gru-pos amino de las proteínas estructurales y circulantes. Este fenómeno es inicialmente rever-sible, y está en relación directa con el nivel glucémico, así como también con la duraciónde la hiperglucemia. La glicación ocurre en todas las proteínas, adquiriendo relevancia en la estructura nerviosa,la mielina. Cuando ésta se glica, permite que la reconozcan los macrófagos, los que a travésde receptores específicos para la misma, provocan posteriormente un proceso de desmieli-nización segmentaria; ésta es una de las lesiones más características de la neuropatía dia-bética. La glicación no enzimática también puede ser responsable de las alteraciones en eltransporte axonal, por afectar a proteínas endoneurales como la tubulina8.

3) Alteraciones vasculares

La afectación microvascular es otro de los mecanismos postulados en la etiopatoge-nia de la ND; existen evidencias clínicas e histológicas que demuestran las alteraciones mi-croangiopáticas de los vasos del endoneurio, habiéndose descripto por ejemplo, engrosa-miento de la membrana basal de los vasa nervorum. Además, las alteraciones reológicas, pro-vocadas por el aumento de la viscosidad de la sangre, la mayor agregabilidad y la menor de-


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formabilidad de los glóbulos rojos, junto con un aumento de la agregación y adhesividadplaquetaria, incrementan la resistencia vascular, favorecen la disminución del flujo capilary, en definitiva, provocan un estado de hipoxia neural crónica. Sumándose a lo anterior, hayfenómenos de isquemia que se ven favorecidos por la vasoconstricción que resulta de la dis-minución del óxido nítrico que, a su vez, es acentuada por los radicales libres. Por otro la-do, la actividad incrementada de la Protein Kinasa C, especialmente en su isoforma beta, através de las alteraciones microvasculares, tiene participación en la ND. Veves ha demostra-do que el menor aporte de oxígeno al nervio se asocia a una VCN alterada, hecho que pue-de revertirse con el aumento de la oxigenación11.

4) Otros mecanismos

Se cree que las alteraciones en la producción de factores de crecimiento nervioso, asícomo también la formación de complejos autoinmunes (especialmente relacionados a la neu-ropatía autonómica) y factores genéticos están involucrados en la génesis de la ND3. Ade-más se ha mencionado que la disminución de ácidos grasos como el gamma linolénico, tam-bién colabora en la producción de la ND (figura 2).

Figura 2. Mecanismos etiopatogénicos de la neuropatía diabética.


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En la medida en que la enfermedad avanza, la lesión anatómica se torna irreversibley la disminución del número de fibras nerviosas se constituye en la característica histológi-ca final. No se conoce con exactitud cuándo ocurre el punto de no retorno, pero se aceptaque inicialmente se producen alteraciones funcionales que, en un determinado momento dela evolución, se transforman en lesiones estructurales, las que, desde el punto de vista ana-tomopatológico, se pueden agrupar en tres tipos:

1. Axonales, con atrofia de los filetes nerviosos mielinizados y desmielinizados.2. Nodales, con engrosamiento de los nodos y paranodos, a los que se agrega poste-

riormente la desunión axoglial.3. Mielínicas, caracterizadas por la desmielinización segmentaria.

Debe recordarse que la ND es un proceso multifactorial donde la hiperglucemia juegaun papel fundamental dando comienzo a las lesiones que se traducen, como resultado de laevolución de la enfermedad, en la disminución de la VCN.

Criterios de clasificación

No existe hasta el presente una única clasificación global de esta complicación, cons-tituyéndose en uno de los mayores problemas en el campo de la investigación de la ND y suimpacto clínico. Esto se debe a que la misma no es una entidad simple, sino que está com-puesta por diferentes síndromes, cada uno de los cuales comprende un amplio rango de ma-nifestaciones clínicas y subclínicas.

Con criterio didáctico se puede dividir a la ND en dos entidades mayores:1. Neuropatía somática. 2. Neuropatía autonómica.

Dentro de la Neuropatía Somática, también denominada neuropatía diabética perifé-rica (NDP), se analizarán los siguientes síndromes neurológicos:

Neuropatías focales

Las lesiones más características están representadas por las mononeuropatías de lospares craneanos y la neuropatía troncal. Si bien no son específicas de la diabetes, se suelenpresentar especialmente en aquellos pacientes con mal control metabólico y, ocasionalmen-te, son la primera manifestación de la enfermedad.

De los pares craneales, las afectaciones del motor ocular común, motor ocular exter-no y del patético, son las que se observan más comúnmente; la parálisis facial es también


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bastante frecuente. Estas lesiones tienden a ser recidivantes y pueden dejar secuelas. Se ca-racterizan por presentarse de manera abrupta y el paciente puede referir cefalea o dolor ocu-lar. El análisis histopatológico demuestra afectación de los vasos intraneurales, con desmie-linización pero sin gran afectación axonal12. La presencia de parálisis de los pares cranea-les debe hacer pensar en la posibilidad de DM, siendo necesario investigar el metabolismohidrocarbonato en los pacientes afectados, y justificándose incluso la realización de unaprueba de sobrecarga oral con glucosa para evaluar la respuesta glucémica a las 2 horas.

La neuropatía troncal, o radiculopatía toracoabdominal es menos frecuente que la mo-noneuropatía de los pares craneales y se caracteriza por su aparición brusca; se caracterizapor el dolor y las disestesias que acompañan al cuadro. Puede presentarse en individuos deambos sexos, habitualmente con muchos años de evolución de la enfermedad y generalmen-te con mal control de la misma; es frecuente, además, la pérdida de peso. Los estudios elec-trofisiológicos revelan fenómenos de denervación; el cuadro puede evolucionar muy lenta-mente, requiriendo de manera imprescindible el estricto ajuste del tratamiento de la diabe-tes con insulina, así como la administración de analgésicos potentes12.

Mononeuropatía motora proximal

Este cuadro fue descripto inicialmente por Garland en 1959, y también se conoce conel nombre de amiotrofia diabética, se caracteriza por severo compromiso muscular, con pér-dida de fuerzas y puede presentar afectación sensitiva. Se conocen dos formas clínicas di-ferentes: la neuropatía motora proximal asimétrica y la neuropatía motora proximal simé-trica, de lenta evolución y que compromete específicamente la cintura escapular o la cin-tura pelviana; para poder realizar un diagnóstico de certeza se debe llegar a la biopsia demúsculo13.

Polineuropatía bilateral distal y simétrica

Esta es la forma clínica más frecuente de observar en los pacientes diabéticos; algu-nos autores han intentado dividirla en formas predominantemente motoras o sensitivas, pe-ro habitualmente el compromiso es mixto.

La sintomatología referida por los pacientes incluye una serie de síntomas como di-sestesias, parestesias, sensación de quemazón distal o de pinchazos, debilidad muscular yfundamentalmente dolor. En los casos de neuropatía hiperalgésica, la intensidad del mismopuede ser de una magnitud tan importante que llega a invalidar al paciente, afectando suactividad cotidiana y la de su entorno personal y familiar, produciendo un profundo impac-to en la calidad de vida (figura 3).


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Figura 3. Polineuropatía bilateral, distal y simétrica. Influencia sobre la calidad de vida.Modificado de Ziegler Dan, Congreso Europeo de Diabetes (2005).

Inicialmente el dolor se ubica en los extremos distales de los miembros inferiores,afectando un área en forma de bota o escarpín, con exacerbaciones nocturnas; el enfermolo describe como quemante o fulgurante, calmando algunas veces al apoyar los pies sobresuperficies frías. El mecanismo del dolor en la neuropatía diabética no se conoce con exac-titud; el proceso de la generación del dolor neuropático se aleja del principio de la “campa-na de alarma” donde es una respuesta corporal a un estímulo noxioso percibido o recibido,manteniendo en este caso un rol protector. Por el contrario, el dolor neuropático a menudose presenta como un síntoma crónico y persistente, sin una causa biológica manifiesta, conperíodos de exacerbación y con difícil manejo. Una de las explicaciones que se proponen esla de una respuesta incrementada de las fibras nociceptivas que se encuentran anormalmen-te excitables; también se menciona la pérdida de la inhibición segmentaria de las fibras mie-linizadas gruesas y de las fibras finas amielínicas C14.

Las lesiones motoras de la polineuropatía simétrica y distal en general se suman aldaño sensitivo y pueden comprometer los cuatro miembros, adquiriendo mayor relevancia enlas extremidades inferiores. Es aquí donde la hipotrofia o atrofia muscular determina la im-posibilidad de mantener la arquitectura y funcionalidad normales del pie. Se inicia entonces,progresivamente una modificación de las líneas de fuerza, con la aparición de puntos de hi-perapoyo, especialmente en la cabeza del primer y quinto metatarsianos, acompañado porla posición anómala de las falanges, éstas adoptan una forma angular, favoreciendo, en con-junto, la aparición de hiperqueratosis, dedos en martillo, úlceras por roce y posteriores in-


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fecciones. Todas estas alteraciones constituyen las lesiones iniciales de los pies de los pa-cientes diabéticos12, que pueden evolucionar hacia las úlceras neuropáticas que conllevanel riesgo de la amputación y el pie neuroartropático de Charcot. Esta última entidad impli-ca la pérdida de la osteoarquitectura normal del pie, pudiendo afectar a una o ambas extre-midades, transformándola en la “bolsa de huesos” característica del Charcot.

Pie de Charcot

Neuropatía autonómica

La neuropatía autonómica diabética (NAD), es la causa más común de compromiso au-tonómico, aunque las formas sintomáticas son raras y se presentan en menos del 5% de lospacientes. Dado que el sistema nervioso autonómico (SNA) está compuesto por fibras amie-línicas y de pequeño diámetro, su compromiso es precoz en la evolución de la enfermedad15,debiendo mantenerse el concepto de la necesidad de buscar la afectación autonómica al mis-mo tiempo que el compromiso somático, sospechando la presencia de ambas.

La NAD fue reconocida como una entidad clínica luego de la descripción hecha porJordan en 193616, y la clásica revisión de Rundles en 194517. La alteración del SNA produ-cida por la DM abarca el compromiso de las funciones motoras, sensitivas y reflejas que afec-tan particularmente a los sistemas cardiovascular, gastrointestinal y urogenital; además seproducen modificaciones de los mecanismos termoregulatorios vasomotores, así como en lafunción refleja pupilar y el control endócrino. En general se considera que no es convenien-te clasificar las lesiones como primariamente simpáticas o parasimpáticas, ya que probable-mente ambos tipos de fibras tengan una afectación simultánea18.

La prevalencia de las lesiones autonómicas es variable, debiendo considerarse el au-mento de la misma con la edad del paciente y la antigüedad de la enfermedad; la forma de

Ulceraneuropática


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presentación más común es la asintomática, aconsejándose investigar su presencia precoz-mente, para permitir el diagnóstico en etapas tempranas, ya que cuando el cuadro es mani-fiesto, generalmente las lesiones son avanzadas e irreversibles, afectando profundamente alpaciente. La relación entre la presencia de NAD y afectación de la calidad de vida es indis-cutible, sumándose a las discapacidades producidas por la neuropatía somática (figura 4).

Figura 4. Disminución de la calidad de vida.

Con un criterio pedagógico es útil clasificar el compromiso autonómico de acuerdo alaparato o sistema afectado. Así consideramos:

Neuropatía autonómica cardíaca (NAC)

La denervación cardiovascular produce alteraciones en la regulación de la frecuenciacardíaca, de la presión arterial y de la dinámica vascular, lo que favorece una de las altera-ciones clínicas más típicas de la NAC que es la hipotensión ortostática, la que resulta de lalesión de las fibras eferentes que controlan el tono vascular. Se puede definir como la caí-da de la presión arterial sistólica de 30 o más mm de Hg., con el cambio de la posición acos-tado a la posición supina, sin taquicardia compensadora19. Los síntomas frecuentementemencionados por los pacientes incluyen debilidad postural, alteraciones visuales, sensaciónde desmayo y síncope; debe aclarársele a los pacientes que en muchas oportunidades se in-terpretan estos síntomas erróneamente (como si fuera una hipoglucemia), tomándose con-ductas que no son las adecuadas para su solución.

De las alteraciones de la frecuencia cardíaca, dos anormalidades han sido considera-das características de los diabéticos con neuropatía autonómica: la falta de variabilidad de


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la frecuencia cardíaca frente a diferentes estímulos y la taquicardia de reposo. El primero deestos signos es el sello típico y el más temprano indicador de la NAC debiéndose investigarpor medio de la batería de exámenes de función autonómica descriptos por Ewing20. Con res-pecto a la existencia de taquicardia de reposo (más de 90 latidos por minuto) debe acom-pañarse de la pérdida de la bradicardia fisiológica del sueño, para ser considerado como unsigno de NAC.

Los pacientes diabéticos con compromiso autonómico cardíaco, pueden presentar pro-longación del segmento QT, el que se asocia con mayor riesgo de muerte súbita21. La pro-babilidad de sufrir infarto indoloro también está incrementada, habiéndose demostrado enanálisis histopatológicos engrosamiento, fragmentación y descenso del número de fibras delos plexos subepicárdicos, sugiriéndose que la lesión de los nervios aferentes que conducenlos estímulos sensitivos podría ser responsable de la ausencia de dolor22.

Es importante destacar que la importancia de la NAC se debe fundamentalmente al ex-ceso de riesgo de morbimortalidad de los pacientes que la padecen, existiendo amplia evi-dencia de la íntima relación entre el sistema nervioso autonómico cardíaco y el desarrollode arritmias y muerte súbita23.

Neuropatía del aparato digestivo

El compromiso del tubo digestivo es tan frecuente como el de otros aparatos y se ca-racteriza por trastornos de la motilidad que clínicamente se expresan de manera variable, in-cluyendo uno o más de los siguientes aspectos: alteraciones de la motilidad esofágica, ato-nía gástrica e intestinal y biliar, constipación, diarrea, incontinencia fecal, todos ellos fre-cuentemente asociados a neuropatía periférica y/o visceral en otros sistemas24.

A nivel del esófago se han observado alteraciones funcionales con disminución o abo-lición de las ondas peristálticas primarias, aparición de ondas segmentarias anormales y dis-minución de la presión del esfinter esofágico inferior y del superior y de la faringe, que seproducen por afectación de fibras simpáticas y parasimpáticas de la musculatura lisa de laporción distal de este órgano25.

El compromiso del SNA del estómago en los pacientes diabéticos se puede manifestarpor trastornos de la motilidad, ritmo evacuatorio y secreción gástrica. Las alteraciones de lamotilidad están caracterizadas por retardo de la evacuación, la que fue descripta por prime-ra vez por Rundles en 1945, como parte de un cuadro de neuropatía autonómica generaliza-da y fue denominada como gastroparesia diabeticorum en 1958 por Kassander26.

La gastroparesia se caracteriza por retención de los alimentos por más de 100 minu-tos en el estómago, e hipotonía gástrica y es probablemente una manifestación irreversiblede neuropatía27; el vaciamiento de los sólidos está sustancialmente prolongado, en tanto elíndice de vaciamiento de los líquidos a menudo está dentro del rango normal.

La retención de los alimentos en la cámara gástrica tiene relevancia clínica, ya quepuede ser la causa de hipoglucemias no explicadas, sobre todo en los diabéticos tipo 1; en


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los diabéticos tipo 2, la gastroparesia puede retardar la absorción de los hipoglucemiantesorales, favoreciendo la hiperglucemia28 (figura 5).

Figura 5. Gastroparesia diabética. Efectos clínicos.

Con respecto al compromiso del intestino el mismo está representado por dos entida-des bien diferenciadas: la constipación y la diarrea neurogénica29. La constipación puede al-ternar con diarrea, la que se caracteriza por ser un síndrome diarreico alto, de tipo intermi-tente con deposiciones líquidas, principalmente nocturnas, que afecta más a los pacientesde sexo masculino; es bastante frecuente que se acompañe de incontinencia anal, el apeti-to puede estar conservado y el tránsito intestinal no se encuentra acelerado. La primera des-cripción fue realizada por Sheridan en el año 194630; en la mayoría de los casos se asociacon alteraciones de la evacuación gástrica, constituyendo la denominada gastroenteropatíadiabética, que tiene profundo impacto en la vida de relación del paciente.

Como parte del cuadro de disfunción autonómica gastrointestinal, también ha sidomencionada la disfunción de la vesícula biliar (colecistopatía diabética), atribuyéndose aneuropatía vagal, dadas las semejanzas con la vagotomía bilateral31.

Neuropatía genitourinaria

El compromiso del aparato genitourinario ocurre con frecuencia en los pacientes conDM. Este aspecto adquiere gran importancia, ya que se relaciona de manera directa con lacalidad de vida de los mismos. La afectación de la vejiga (vejiga neurogénica) se caracteri-za por la ausencia de sensación de repleción de este órgano, que ocurre por pérdida de lasensibilidad a la distensión del músculo detrusor. Esto se traduce clinicamente por la faltade deseo miccional y un incremento de la capacidad de la vejiga.


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Se desconoce la prevalencia cierta, ya que muchos de estos pacientes son asintomáti-cos32, pero se mencionan cifras de hasta un 45%. El riesgo asociado a esta alteración estádado por la mayor frecuencia de infecciones urinarias que se producen por la existencia deresiduo miccional. Los estudios morfológicos e histoquímicos han mostrado daño de los ner-vios que inervan la pared de la vejiga y una marcada reducción en la actividad de la colines-terasa33. Un dato relevante es que la mayoría de los hombres con vejiga neurogénica presen-tan además disfunción sexual; esta situación se debe a que las metámeras comprometidas in-cluyen también los centros de la erección y la defecación, ubicados en los segmentos sacrosS2, S3 y S4, habiendo sido confirmado este hecho por Ellenberg hace varios años34.

Disfunción sexual

La disfunción sexual en los hombres diabéticos es una de las características clínicasmás frecuentes de la neuropatía autonómica; la misma consiste en alteraciones en la erec-ción y/o eyaculación. Otros factores etiológicos, además de la DM, pueden estar involucra-dos, como por ejemplo la impotencia de origen psicológico, que se agrega al cuadro orgáni-co de base. No obstante esta aclaración, la etiología neurológica de la disfunción sexual quepresenta un elevado porcentaje de hombres diabéticos es innegable: Faerman y colaborado-res35 han descripto anormalidades histológicas de los nervios de los cuerpos cavernosos y másrecientemente se ha demostrado disminución de la VCN en el nervio dorsal del pene en dia-béticos con alteración de la función sexual36. La impotencia es una de las primeras manifes-taciones clínicas de la NAD; la alteración que más se observa es la dificultad de tipo eréctil,existiendo una progresión gradual del cuadro; debe establecerse el diagnóstico diferencial en-tre la impotencia funcional y la orgánica; en la primera, son importantes los factores psico-lógicos, la utilización de alcohol y de fármacos como los beta bloqueantes, las benzodiaze-pinas, diuréticos, etc. Los hombres diabéticos pueden presentar, además, eyaculación retró-grada, la que se pone en evidencia por el hallazgo de espermatozoides en la orina.

Cabe mencionar en esta área, que también la mujer diabética puede tener comprome-tida su función sexual; lamentablemente, se ha brindado escasa atención a dilucidar el efec-to de la NAD sobre este aspecto. En el caso de interrogar y detectar la disfunción sexual fe-menina, es frecuente que se la considere como una alteración psicológica. En nuestro me-dio los estudios de Jadzinsky y col.37 han demostrado una disminución de la lubricación va-ginal evidenciada por dispareunia, hallándose relación entre esta situación y la presencia devejiga neurogénica.

Alteraciones de la sudoración

Un signo inequívoco de NAD es la disminución o la ausencia de la sudoración de lospies, o en casos más extremos de la mitad inferior del cuerpo; fue descripta a fines del si-


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glo XIX y Goodman la bautizó como anhidrosis diabética recién en 196638. Se caracteriza porla falta de tolerancia a las altas temperaturas, con un aumento compensador de la sudora-ción en cuello y tronco, mientras que la mitad inferior no transpira. Esta alteración se con-sidera que es el resultado de la lesión de las fibras simpáticas eferentes del arco reflejo y supresencia implica que estos pacientes han sufrido una autosimpaticectomía, careciendo deéxito por lo tanto, la simpaticectomía quirúrgica que se suele proponer para mejorar el flu-jo sanguíneo en los miembros inferiores12.

Hipoglucemia asintomática

En condiciones normales la progresiva caída de la glucemia produce una respuesta pa-rasimpática asintomática, seguida por una respuesta simpática con manifestaciones fácil-mente reconocibles por el paciente, debidas a la estimulación adrenérgica. Estos mecanis-mos pueden estar abolidos en los pacientes diabéticos con neuropatía autonómica; de estamanera, pierden la posibilidad de reconocer el comienzo de la hipoglucemia; también pue-de estar involucrada la inadecuada respuesta de las hormonas de contrarregulación por elmismo compromiso parasimpático/simpático, contribuyendo a una más rápida pérdida de laconciencia.

Tabla 1. Características clínicas de la neuropatía autonómica.

CardiovascularTaquicardia de reposoHipotensión ortostáticaInfarto de miocardio silenteMuerte súbita

GastrointestinalGastroparesiaConstipaciónDiarrea neurogénicaDisfunción vesicular

GenitourinariaVejiga neurogénicaDisfunción sexual

Trastornos de la sudoración

Falta de reconocimiento de la hipoglucemia


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Criterios diagnósticos

El documento de consenso de neuropatía diabética de la Sociedad Argentina de Dia-betes y la Sociedad Argentina de Neurología39 establece que para el diagnóstico de la neu-ropatía diabética se requiere de:

• La realización de una anamnesis profunda que permita la investigación de síntomas.• Un examen físico completo que detecte signos.• La implementación de tests electrofisiológicos.• La evaluación de umbrales sensoriales y del SNA.

Con respecto a la NDP, los síntomas que deben investigarse específicamente son lapresencia de dolor, de parestesias y disestesias, así como se debe interrogar acerca de la dis-

Examen del pie.


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minución inespecífica de la fuerza muscular, especialmente a nivel distal. Para la detecciónde los signos de ND debe evaluarse la función motora, investigándose el tono y la fuerzamuscular; la búsqueda de los reflejos osteotendinosos (patelar y aquileano) es indispensa-ble. También se deben explorar la sensibilidad termoalgésica, táctil y palestésica. La utili-zación del filamento de 10 g, así como también el diapasón, permite tener elementos de jui-cio clínico de valor. El compromiso de la inervación autonómica se evidencia en la presen-cia de sequedad y coloración roja de la piel, el aumento de la temperatura (provocada porlas comunicaciones arteriovenosas); suele observarse, además, ausencia de vello y alteracio-nes tróficas de la piel y las uñas.

La evaluación electrofisiológica se realiza midiendo la velocidad de conducción ner-viosa, recomendándose el estudio de 6 nervios, 2 de ellos sensitivos; la presencia de altera-ciones en 2 o más de los nervios estudiados asevera el diagnóstico de ND.

Para la determinación de los umbrales sensoriales es necesario valorar el umbral vi-bratorio, el térmico y el táctil.

Evaluación del sistema nervioso autonómico

Neuropatía autonómica cardíaca

Para el diagnóstico de NAC se aconseja realizar una serie de mediciones y pruebas quepermitan inferir la existencia de este compromiso; la primera y más sencilla es la mediciónde la frecuencia cardíaca. Se la debe evaluar luego de haber mantenido al paciente en repo-so durante 5 a 10 minutos; un valor igual o mayor a 90 latidos por minuto es signo de ta-quicardia y puede orientar a la presencia de compromiso vagal; siempre deben descartarseotras causas que la provoquen (fiebre, hipertiroidismo). Los otros estudios que se recomien-da realizar son los tests autonómicos que evidencian el compromiso simpático vagal, y quefueran descriptos por Ewing y col.40. Estos exámenes permiten investigar la variabilidad dela frecuencia cardíaca en respuesta a distintos estímulos como son el cambio de decúbito,la maniobra de Valsalva y la respiración profunda. Sus resultados se obtienen del análisis delos espacios R-R del electrocardiograma. Para poner de manifiesto el daño simpático se rea-liza la búsqueda de hipotensión ortostática y la maniobra de “hand-grip” o apretón manual.

Los valores normales de estos tests son los siguientes:

Maniobra de Valsalva: = o > 1.21Respiración profunda: = o > 15 latidosCambio de decúbito: = o > 1.04Hipotensión postural: caída de la tensión arterial sistólica menor a 30 mm de HgHand-grip: ascenso de la tensión arterial diastólica igual o mayor a 15 mm de Hg(ver figura 6).


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Figura 6. Valores de las pruebas autonómicas cardiovasculares.

La medición del segmento QT también es de utilidad en la evaluación de la funciónautonómica cardíaca, ya que existe evidencia de la relación entre muerte súbita y la longi-tud de este segmento, el que es considerado indicador de la repolarización cardíaca; su re-gulación depende del sistema nervioso simpático; el valor normal del QT es = o < a 440 mi-lisegundos12.

Otro examen que aporta datos de valor es el análisis espectral de la frecuencia cardía-ca; el mismo se obtiene por medio de un sistema computarizado, y permite determinar larelación de la actividad simpática/parasimpática del corazón en condiciones de reposo, ob-teniéndose información sobre el estado autonómico cardíaco (figura 7).


El diagnóstico del compromiso del aparato digestivo debe apuntar a demostrar las al-teraciones de la motilidad que lo caracterizan. Es importante aclarar que la sintomatologíapuede ser escasa y frecuentemente inespecífica, altamente variable y por razones que no sonclaras, intermitente41. Debe interrogarse sobre la existencia de sensación de plenitud post-prandial, hipoglucemias no relacionadas con los horarios de las comidas, constipación o dia-rrea. A nivel del esófago el estudio radiográfico contrastado puede mostrar dilatación leve,ondas peristálticas primarias reducidas y tránsito prolongado. La manometría intraluminalque es más sensible, en un estudio en pacientes diabéticos con neuropatía periférica y sig-nos de neuropatía autonómica, demostró disminución de la velocidad de propagación de las


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ondas peristálticas, disminución de la presión de las mismas y presencia de ondas segmen-tarias o en asa42. Estudios neuropatológicos del esófago han evidenciado cambios degene-rativos en los troncos nerviosos de los plexos esofágicos y en la proximidad de los ganglioscelíacos43. Jadzinsky halló engrosamientos arrosariados y vacuolados, e hiperargentofilia,demostrando que los trastornos funcionales del esófago en los diabéticos pueden deberse alesiones de los plexos intramurales del órgano42.

Figura 7. Análisis espectral.

El diagnóstico de la gastroparesia puede realizarse por varios métodos, entre los cua-les se incluyen: seriada esofagogastroduodenal con comida baritada, manometría, escinti-grafía, endoscopía digestiva alta y electrogastrografía27 (figura 8).

La escintigrafía es quizás el estudio más valioso para detectar los trastornos del va-ciamiento gástrico; se realiza usando alimentos sólidos y líquidos marcados con radioisóto-pos, efectuando rastreos con gamma cámara. Se puede detectar el tiempo medio de vacia-


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miento medio de los líquidos que normalmente no debe pasar de 10 minutos; el de los só-lidos suele ser más lento, no debiendo sobrepasar los 100 minutos28.

El diagnóstico de la diarrea neurogénica se realiza generalmente por exclusión deotras patologías, siendo de utilidad el interrogatorio, ya que suelen existir antecedentes delcompromiso autonómico de otros órganos o sistemas. La radiología simple es inespecífica yen los estudios contrastados se observa tránsito prolongado con variaciones en la luz intes-tinal, con segmentos dilatados y engrosamiento de la mucosa intestinal. Es fundamental quese implementen los estudios que permitan descartar procesos infecciosos o síndromes demalabsorción que pueden presentarse en los pacientes con diabetes, antes de confirmar ladiarrea de origen neurogénico.

Figura 8. Electrogastrografía.


Desde el punto de vista clínico hay una prueba sencilla que es de utilidad para el diag-nóstico de vejiga neurogénica y es conocer el volumen de la primera micción matinal, ya quecifras mayores a 400 ml hacen sospechar la presencia de esta alteración y justifican estudioscomplementarios; los más utilizados son la ecografía vesical y la cistotonometría que permi-te medir las presiones intravesicales e intrauretrales. La flujometría urinaria y la medición delos potenciales de los nervios uretrales y de los esfínteres completan el diagnóstico12.

Cuando existe vejiga neurogénica es frecuente que coincida con la presencia de dis-función sexual, por lo que es fundamental interrogar al respecto. En el caso de sospecharsealteraciones orgánicas se pueden realizar los siguientes estudios que orientan hacia la etio-logía de la disfunción eréctil: test de tumescencia peneana, estudio Doppler y las inyeccio-nes de sustancias vasoactivas como la fentolamina y la papaverina, que permiten verificarsi el compromiso es predominantemente vascular. La medición de la velocidad de conduc-ción nerviosa determina si la lesión es neuropática. Hasta la fecha, la neuropatía autonómi-


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ca ha sido considerada el mayor componente orgánico en la disfunción sexual producida porla DM44. En lo que respecta a la alteración de la función sexual femenina, en la actualidadno se cuenta con una sistemática de estudio, pero es lógico inferir su presencia en aquellasmujeres que presentan vejiga neurogénica y otros estigmas de neuropatía autonómica, de-biéndose interrogar sobre la existencia de dispareunia, especialmente en mujeres premeno-páusicas39.

Tratamiento de la neuropatía diabética

No existe dentro de la diabetología ningún tratamiento que pueda implementarse sintomar como condición previa la optimización del control glucémico, Tanto el médico comoel paciente deben tener en claro que deben conseguirse hemoglobinas glicosiladas (HbA1c)inferiores a 6.5%, debiendo además, ser mantenida en el tiempo para conseguir resultadospositivos45-46.

Valores glucémicos dentro del objetivo tanto en ayunas como 2 horas postprandio, sonla base de cualquier otro tratamiento que se implemente. El tratamiento indicado es habi-tualmente la insulinoterapia intensificada, que permita obtener las cifras glucémicas másnormales posibles, que eviten o retracen la progresión de la ND.

Junto a un mejor perfil glucémico, en la actualidad se cuenta con una serie de medi-camentos que se emplean en el tratamiento de la ND y que actúan sobre mecanismos etio-patogénicos de esta complicación, o de manera sintomática; muchas de las drogas se en-cuentran todavía en fase experimental, o han demostrado utilidad en estudios con animalesy no en los seres humanos (figura 9).

Figura 9. Interrelación control glucémico/tratamiento de la neuropatía diabética.


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Tratamiento etiológico de la neuropatía diabética

Antioxidantes

La administración de antioxidantes fisiológicos, como el glutathion, N-acetylcisteína,probucol, vitaminas E y C, beta caroteno y ácido alfa lipoico, resultó en la prevención de lasanormalidades neurovasculares asociadas con la ND experimental, aportando una base de po-tencial terapéutico de valor en los pacientes diabéticos.

De todos los antioxidantes, el que se emplea en la práctica clínica con buenas res-puestas es el ácido alfa lipoico, que es un poderoso barredor lipofílico de radicales libres47,que in vivo es convertido en dihidrolipoato, pudiendo actuar conjuntamente con el alfa to-coferol, como un quelante de metales48; el ácido alfa lipoico, también conocido como ácidotióctico, se utiliza en la actualidad como una medicación con efectos positivos sobre la ND.Los estudios realizados tanto en pacientes con neuropatía periférica49, como en NAC50 handemostrado la utilidad de este compuesto, que se utiliza en dosis de 600 mg/día por víaoral, no solo como tratamiento etiológico de la ND, sino también como tratamiento sinto-mático de esta complicación. La dosis máxima que puede indicarse es de 1800 mg/día. Losefectos colaterales que se presentan están relacionados con el aparato digestivo, no habién-dose descripto toxicidad hepática.

Acido gamma linolénico

El ácido gamma linolénico (AGL) es el principio activo de diversos aceites vegetales,encontrándose por ejemplo en el aceite de prímula; su suplementación puede ser de valoren la tratamiento de la ND. El aporte del AGL tiene por objeto reemplazar el déficit de for-mación del mismo debido a la disminución de la actividad de la enzima delta 6 desaturasaque se ha observado en los diabéticos. Su acción se ejerce a través de la producción de pros-taglandina E1, la que ejerce un efecto vasodilatador y actúa además disminuyendo la rigi-dez de los eritrocitos, lo que en conjunto favorece el aumento del flujo sanguíneo y por en-de el transporte de oxígeno51.

En un estudio multicéntrico realizado en Inglaterra y Finlandia, donde se evaluó elAGL contra placebo, se observó mejoría estadísticamente significativa para todos los pará-metros estudiados, tanto electrofisiológicos como clínicos52.

La dosis a administrar es de 480 mg/día, debiendo ingerirse 12 cápsulas, lo que encierta forma puede comprometer la aceptación del tratamiento por parte del paciente.

Inhibidores de la aldosa reductasa

Los inhibidores de la aldosa reductasa (IAR), se han usado desde hace tiempo con elobjeto de disminuir la actividad de la vía de los polioles, El primer inhibidor no citotóxicode la aldosa reductasa, fue descubierto en 196753, observándose que no era efectivo cuan-


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do se administraba por vía oral, pero sí por vía tópica en el saco conjuntival. La evidenciaclínica más importante de la relación de la vía de los polioles con la neuropatía, han sidolos resultados obtenidos con un IAR de origen hidantoínico: el sorbinil que fue sintetizadoen 197854. Este compuesto fue ensayado en animales y en hombres diabéticos y demostróuna mejoría de los aspectos bioquímicos, funcionales y estructurales del nervio, pero ha si-do desactivado para uso clínico por sus efectos tóxicos a las dosis terapéutica. En 1993 San-tiago y col. pusieron en evidencia la eficacia clínica del tolrestat en la neuropatía humana55,habiendo sido utilizado en la práctica clínica hasta el año 1996, en que fue suspendida sucirculación por la posibilidad de producir alteraciones hepáticas severas. Otros IAR que hansido empleados con resultados positivos son el epalrestat56 y el ponalrestat57. En la actua-lidad se están desarrollando nuevas drogas dentro de la familia de los IAR, como el fidares-tat, el que cuenta con menor potencial tóxico y mayor efecto inhibitorio de la enzima aldo-sa reductasa, por lo que esta avenida terapéutica no puede considerarse cerrada.

Factores de crecimiento nervioso

Recientes avances en el tratamiento de neuropatías inducidas por drogas con agentesneurotróficos (neurotrofinas recombinantes) han elevado el interés en el rol potencial de es-tas sustancias en el tratamiento de la ND.

El agente neurotrófico prototipo es el nerve growth factor (NGF) que es producido porneuronas autonómicas y sensitivas. El transporte retrógrado del NGF a los cuerpos neurona-les es requerido para el normal crecimiento, mantenimiento y regeneración del sistema ner-vioso periférico. El déficit del NGF ha sido extensamente estudiado en modelos experimen-tales, observándose que tiene dos efectos principales: una disminución en la expresión delmismo en el músculo esquelético y la piel y la alteración de los receptores que capturan alNGF y lo llevan a la neurona58. No solo en neuropatía experimental se ha demostrado la dis-minución del NGF; el estudio clínico realizado por Anand, indica que niveles reducidos deNGF también están presentes en los pacientes diabéticos59. Un estudio publicado en el año2000 evaluó la eficacia y seguridad del NGF recombinante humano en pacientes diabéticoscon neuropatía, informándose que a pesar de que la administración fue segura y con pocosefectos adversos, no se observaron beneficios significativos60.

El tratamiento con estos factores de crecimiento requiere la inyección de una proteí-na exógena que puede tener influencias sobre neuronas que no son disfuncionales; además,debe mencionarse la hiperalgesia local y la alodinia causadas por la relativamente elevadaconcentración del NGF en el sitio de inyección61. Actualmente esta área de tratamiento dela ND parece haber sido relegada.

Aminoguanidina

Esta droga, que aún no es utilizada en el manejo clínico de la ND, es capaz de inhi-bir la glicación no enzimática de las proteínas. La aminoguanidina no afecta el momento


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inicial de la glicación, sino que inhibe la formación de los productos finales de este proce-so; también ha sido demostrado que previene la reducción del flujo endoneural en ratas dia-béticas62. Los estudios en animales realizados por Cameron y Cotter, mostraron mejoría enla velocidad de conducción nerviosa sensitiva y motora de los nervios ciático y safeno63.

Ruboxistaurina

Dado que la actividad incrementada de la protein kinasa C (PKC) puede tener un rolimportante en la etiología de las complicaciones microvasculares, se está investigando si lainhibición de la isoforma beta de esta kinasa puede ser efectiva. Estudios de fase 3 mues-tran que la ruboxistaurina (LY333531) mejora la velocidad de conducción nerviosa y otrosdéficits neurovasculares64.

Tratamiento sintomático de la neuropatía diabética

Tratamiento del dolor

El dolor puede ser una de las manifestaciones más perturbadoras de la ND; aunque sutratamiento es a menudo dificultoso, se cuenta en la actualidad con una variedad de medi-caciones que ofrecen algún grado de alivio. En todos los pacientes con sintomatología do-lorosa, es condición fundamental obtener como primera medida un control glucémico estric-to. Dentro de las herramientas terapéuticas se mencionan:

• Analgésicos y antiinflamatorios no esteroides (AINES): Desde el ibuprofeno hasta elketorolac, pasando por los derivados de la morfina, todos deben ser utilizados conprecaución en el paciente diabético, por las numerosas interacciones que presen-tan. Además debe tenerse en cuenta la posibilidad de la nefritis intersticial produ-cida por los AINE, las interacciones medicamentosas, la posibilidad de efecto he-patotóxico y las lesiones gástricas, además del riesgo de adicción cuando se utili-zan opiáceos. Cuando el paciente se encuentra muy sintomático el agregado dedextropropoxifeno más paracetamol suele producirle algún grado de alivio65.

• Antidepresivos: en casos más severos, los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina,imipramina y nortriptilina) administrados en forma independiente o en combina-ción con flufenazina66-67 han demostrado efectividad en ensayos controlados do-ble ciego, siendo este efecto beneficioso independiente de su acción antidepresi-va, pudiendo ser debido tanto a la inhibición de la recaptación neuronal de nora-drenalina y serotonina68 y/o a un efecto directo sobre receptores opioides.Con esta familia de drogas debe tenerse especial cuidado en los pacientes diabé-ticos con antecedentes de glaucoma, vejiga neurogénica o neuropatía autonómica


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cardíaca39, donde probablemente a través de su actividad anticolinérgica disminu-yen la variabilidad de la frecuencia cardíaca y pueden prolongar el segmento QT.La fluoxetina y la paroxetina pueden utilizarse con menores riesgos en los pacien-tes con corazón parcial o totalmente denervado, ya que estas últimas drogas nomodifican la función autonómica cardíaca, aunque lamentablemente proveen ungrado de analgesia menor que los antidepresivos clásicos. - Nuevos fármacos antidepresivos: También se observaron buenos resultados con lavenlafaxina y la duloxetina. Esta última droga ha sido recientemente aprobada porla Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la neuropatía dolo-rosa; se caracteriza por producir una inhibición selectiva de la recaptación de no-radrenalina y serotonina, manteniendo estos neurotransmisores en el espacio in-tersináptico. Un estudio controlado, publicado en este año, demostró la eficaciade la duloxetina en dosis de 60 y 120 mg/día en pacientes diabéticos tipo 1 y ti-po 2 con neuropatía diabética dolorosa. Los efectos colaterales más frecuentesfueron la somnolencia y la inestabilidad. No se observó hipertensión arterial y ade-más no hubo modificaciones en la duración del segmento QT69.

• Anticonvulsivantes: dentro de este grupo se mencionan a la carbamacepina y la deox-carbazepina, que administradas en forma progresiva en dosis de 200 a 600 mg/día,han demostrado ser de utilidad. También se utiliza el clonazepam hasta 4 mg/día,el que aporta al efecto analgésico una acción sedante39. El gabapentin en dosis de400 mg a 3 g/día ha demostrado ser otra posibilidad terapéutica en el dolor de laND; un estudio realizado por Backonja y col. evaluó los efectos de esta droga en165 pacientes diabéticos, demostrando que la monoterapia con gabapentin fue efi-caz para el tratamiento del dolor y la interferencia en el sueño comparado con pla-cebo. Los efectos colaterales más frecuentemente mencionados, fueron mareos ysomnolencia70.

• Nuevos anticonvulsivantes: la pregabalina es un análogo químico del GABA, pero esinactivo en los receptores de este neurotransmisor; la droga está siendo investiga-da como analgésico, anticonvulsivante, para el tratamiento de la ansiedad y los de-sórdenes del humor. Es un ligando de la subunidad 2 de los canales de calcio vol-taje dependiente y ha demostrado efectos beneficiosos en el dolor neuropático endosis de 300 a 600 mg/d. Los efectos colaterales más frecuentes son la somnolien-cia, el edema y el aumento de peso.

• Antiarritmicos: la lidocaína en dosis de 3 a 5 mg/kg en perfusión endovenosa, pue-de ser utilizada, debiéndose cumplir con un monitoreo cardiológico estricto37; elmexiletine (análogo oral de la lidocaína), también ha mostrado mejoría en los sín-tomas de ND; la dosis óptima para el tratamiento de la ND es menor que la reco-mendada para su actividad antiarrítmica (600 a 800 mg/día). Esto es importante,


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dado que numerosos efectos colaterales son dosis dependientes71, mencionándoseentre los más frecuente las náuseas y el temblor. El mecanismo de acción de estasdrogas no se conoce en su totalidad, habiéndose propuesto que actúan tanto a ni-vel central como periférico72. La capacidad del mexiletine de bloquear los canalesde sodio y de esta forma inhibir la hiperexcitabilidad de las fibras mielinícas yamielínicas, características del dolor neuropático, podría explicar los efectos bene-ficiosos sobre la sintomatología de la ND73. Dejgaard y col. han demostrado que laadministración de lidocaína resulta en un incremento en el umbral del reflejo no-ciceptivo, indicando actividad de la misma a un nivel espinal o supraespinal74; es-te mismo autor halló un incremento en los niveles plasmáticos de péptidos opioi-des endógenos (betaendorfina y dinorfina) después de una infusión de lidocaína75.Este efecto podría contribuir a la mejoría del dolor con la administración de lido-caína o mexiletine.

• Capsaicina: la aplicación tópica de capsaicina, que es una sustancia contenida envarias especies de los ajíes capsicum, produce desensibilización a noxas térmicasy químicas y a estímulos mecánicos con una modalidad dosis dependiente. En unestudio multicéntrico en el que participaron 277 diabéticos con polineuropatía pe-riférica dolorosa y/o radiculopatía, se observó diferencias estadísticamente signi-ficativas a favor del grupo al que se aplicaba la droga, concluyéndose que la cap-saicina tópica al 0.075% es efectiva en la reducción del dolor de la ND76; los efec-tos colaterales mencionados en este estudio multicéntrico fueron sensación dequemazón, estornudos y tos, erupción cutánea y eritema. No obstante estos resul-tados, el tratamiento a largo plazo con esta medicación ha sido cuestionado porotros autores, sobre las bases de su potencial neurotoxicidad77.

• Otros fármacos: drogas como los gangliósidos, fenitoína, cianocobalamina, acetilcarnitina y la suplementación dietaria con mioinositol, no han mostrado efectosconvincentes39. Los opiáceos en general no son muy efectivos78 y son raramenteutilizados por sus propiedades adictivas.

• Tratamiento no farmacológico del dolor: las terapéuticas no farmacológicas queexisten para el tratamiento del dolor comprenden la estimulación nerviosa trans-cutánea, la estimulación percutánea y la acupuntura. Se piensa que el modo de ac-ción de estas modalidades terapéuticas está relacionado con la estimulación de laliberación de opioides endógenos a nivel de la médula espinal. Los resultados in-formados son variables39.

En el tratamiento de los pacientes diabéticos con neuropatía dolorosa, puede con-cluirse que es de suma importancia optimizar el control metabólico con regímenes de trata-miento intensificado; en consideración de la intervención farmacológica, los analgésicos


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simples deberían ser intentados en primera instancia; en el próximo paso los antidepresivostricíclicos serían las drogas de elección (considerando siempre las contraindicaciones espe-cíficas de este grupo), siendo de interés los nuevos fármacos aprobados para la neuropatíadolorosa. El mexiletine, la carbamazepina o el gabapentin y los inhibidores de la recapta-ción de serotonina, deberían intentarse a continuación. El diazepam es la droga de elecciónen los pacientes con calambres79.

La asociación de fármacos es muchas veces indispensable, debiendo implementarseuna polifarmacia racional, teniendo en mente la necesidad de mejorar la calidad de vida delpaciente, disminuyendo el dolor que lo aqueja80 (figura 10).

Figura 10. Combinación de fármacos. Modificado de Gilron et al.80

Tratamiento de la neuropatía autonómica diabética

El tratamiento de la NAD es a menudo sintomático ya que no existe una terapéuticacorrectiva una vez que el daño ha ocurrido. Debido a los numerosos cuadros clínicos que con-forman esta forma de ND, se analizarán las terapéuticas disponibles para cada uno de ellos.

Neuropatía autonómica cardíaca

No existe un tratamiento medicamentoso específico para esta situación, no obstantees de utilidad recomendar a los pacientes que no realicen ejercicios isométricos o la manio-bra de Valsalva; en el año 1997 fue comunicado que el ácido alfa lipoico produjo mejoría enla variabilidad de la frecuencia cardíaca50. Los pacientes que presentan NAC, no deben reci-


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bir algunas drogas como pindolol, clonidina ni bloqueantes alfa 1 y 2, ya que pueden em-peorar el cuadro de disfunción autonómica23, asimismo se debe ser muy cauteloso con la ad-ministración de fármacos que puedan favorecer las arritmias cardíacas (cisapride).

La hipotensión ortostática es el más común y molesto de los síntomas de la NAC; sutratamiento farmacológico es dificultoso, ya que puede provocar retención hídrica e hiper-tensión supina. En principio deben implementarse medidas no farmacológicas que favorez-can el retorno venoso, como por ejemplo el uso de medias elásticas, la suplementación concloruro de sodio, la elevación de la cabecera de la cama para corregir la natriuresis noctur-na, la hipotensión matinal y reducir la hipertensión supina; también es de utilidad enseñaral paciente que evite los cambios posturales bruscos. Las medidas farmacológicas que hanmostrado alguna efectividad en ensayos clínicos incluyen los corticoides (fludrocortisona)81

actuando a través de la retención de sodio y el incremento de la resistencia vascular; la in-dometacina82 actuaría a través de la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, por elincremento endógeno de noradrenalina y angiotensina II en las terminales nerviosas, y porsu propiedad de retener sodio. El midodrine83 es un agente simpaticomimético alfa, que ac-túa directamente sobre los receptores alfa agonistas causando vasoconstricción de las arte-riolas y los vasos venosos de capacitancia, con escasa estimulación cardíaca y del sistemanervioso central; sus efectos colaterales incluyen cefalea, prurito, sudoración, sequedad deboca, piloerección y disuria.

Otros fármacos que pueden utilizarse para el tratamiento de la hipotensión ortostáti-ca incluyen la metoclopramida84, y el octeotride (análogo de la somatostatina)85. La cafeí-na también puede ser de utilidad86.

Como recomendación para el tratamiento de esta complicación autonómica, el médi-co debería siempre evaluar la existencia de un disbalance o depleción de volumen y si ésteexiste, corregirlo con las indicaciones. Como medida general, los agentes psicotrópicos, losdiuréticos y otras drogas que agravan la hipotensión ortostática deben ser suspendidos; enlos pacientes insulinodependientes se debe determinar si la insulina exacerba la hipoten-sión87; al mismo tiempo se deben implementar las medidas no farmacológicas y finalmentesi la situación lo requiere, comenzar con la medicación disponible.


Los aspectos terapéuticos a considerar en el compromiso del tubo digestivo son losrelacionados con la gastroparesia y la diarrea neurogénica. El tratamiento de la gastropare-sia diabética es difícil y muchas veces resulta frustrante; se debe implementar: ajuste delcontrol glucémico, medidas dietoterápicas específicas, medicamentos que aceleren el vacia-miento gástrico y, en casos severos, procedimientos quirúrgicos. El compromiso del estóma-go por la DM es frecuentemente una condición crónica y recurrente; el 80% de los pacien-tes sintomáticos requieren tratamiento de mantenimiento proquinético y antiemético y un20% requiere soporte nutricional26. Los pacientes con síntomas severos deben ser hospita-lizados para controlar la hiperglucemia con insulinoterapia intensificada (ya que la normo-


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glucemia mejora el vaciamiento gástrico) y alcanzar una repleción adecuada de fluídos yelectrolitos. En los casos graves el tratamiento se inicia con infusión de glucosa e insulinaintravenosa y frecuentes monitoreos de la glucemia. Cuando los vómitos y las náuseas hancesado, el paciente reasume la alimentación oral.

Las principales modalidades de las modificaciones dietarias consisten en comidas depequeño volumen y frecuentes (6 a 8 comidas diarias), con bajo contenido en grasas y fi-bra, ya que enlentecen el vaciamiento gástrico y pueden facilitar la formación de bezoares.La acción de la insulina corriente es de mucha utilidad cuando se administra inmediatamen-te antes de la comida, o directamente siguiendo a la comida. La inyección en sitios anató-micos donde la absorción es más lenta puede ser de utilidad26.

En lo que respecta a la terapéutica medicamentosa existen varias opciones farmaco-lógicas que incluyen drogas colinérgicas, antagonistas dopaminérgicos, agonistas de los re-ceptores de la motilina y, bajo experimentación, antagonistas de la colecistoquinina. Losagonistas colinérgicos como el betanecol (análogo de la acetilcolina), incrementan la acti-vidad motora gástrica y el vaciamiento gástrico, pero sus resultados clínicos han sido de-cepcionantes y sus efectos colaterales son numerosos, como por ejemplo la hipercontracti-lidad de la vejiga e hipersalivación.

La metoclopramida es uno de los fármacos utilizados; actúa en el tracto gastrointes-tinal a través de mecanismos neurales, estimulando fibras colinérgicas y antagonizando fi-bras dopaminérgicas, por lo que requiere de la presencia de mecanismos muscarínicos coli-nérgicos posganglionares intactos, lo que puede explicar la pobre respuesta observada enmuchos pacientes diabéticos88. La metoclopramida acelera el vaciamiento gástrico, inhibe larelajación del fundus y coordina la motilidad gástrica, pilórica y duodenal en una modalidadpropulsiva. Además, es también un potente antiemético ya que inhibe los receptores dopa-minérgicos en la zona gatillo del vómito. El tratamiento durante largo tiempo con esta dro-ga presenta algunos riesgos, apareciendo efectos neurológicos tales como sedación, sínto-mas extrapiramidales (temblor y disquinesia) y además, efectos neuroendocrinos como in-cremento en la secreción láctea y amenorrea en mujeres, mediados por hiperprolactinemia89.

Otra droga de utilidad es la domperidona; al igual que la metoclopramida es un po-tente antagonista dopaminérgico periférico, pero carece de actividad colinérgica y dado queno atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades significativas, los efectos colatera-les son raros. El cisapride es un agente procinético que estimula la motilidad gastrointesti-nal por medio de la liberación de acetilcolina en los plexos mientéricos, estimulando a losreceptores muscarínicos; incrementa el índice de vaciamiento gástrico de comidas sólidas ylíquidas y posee escasos efectos colaterales, pero debe tenerse en cuenta que este fármacopuede favorecer la aparición de arritmias cardíacas por prolongar el segmento QT.

Otras drogas que se mencionan para el tratamiento de la gastroparesia diabética sonla eritromicina y los macrólidos relacionados, los que se unen al receptor de la motilina yactúan como agonistas acelerando el vaciamiento de sólidos y líquidos; estas acciones favo-rables se ven contrarrestadas por la presencia de otros síntomas gastrointestinales, tales co-mo náuseas, distensión, calambres abdominales y diarrea, los cuales junto con las erupcio-nes cutáneas y las manifestaciones alérgicas limitan las posibilidades de usar la droga.


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Las opciones terapéuticas también incluyen al odansetron (un antagonista altamenteespecífico de los receptores de la 5HT3), el octeotride (análogo de la somatostatina) y lanaloxona (antagonista de los receptores opiáceos). Para el futuro se prevee el uso de anta-gonistas de los receptores de la colecistoquinina y asimismo, existe la posibilidad de un nue-vo agonista del receptor de la motilina basado en una estructura semejante a los macróli-dos26.

La cirugía también ha sido mencionada como una alternativa terapéutica en los casosmás severos y resistentes al tratamiento medicamentoso. Varios métodos han sido descrip-tos, incluyendo la piloroplastia, la gastrectomía Billroth 1 y la gastroyeyunostomía; los re-sultados de la cirugía no son siempre satisfactorios, por lo que este tipo de intervención de-be quedar como último recurso88.

Con respecto a la diarrea neurogénica, la severidad y la naturaleza intermitente de sussíntomas hacen su tratamiento muy dificultoso, constituyéndose en un desafío para el mé-dico y el paciente. Además de obtener un estricto control metabólico con dieta e insulina,se pueden utilizar fármacos como la codeína, loperamida y anticolinérgicos, pero habitual-mente con resultados poco satisfactorios.

El uso de antibióticos de amplio espectro ha sido preconizado sugiriéndose hacerlocon prudencia; la ampicilina y la tetraciclina pueden ser de utilidad aunque en forma tran-sitoria, no pudiendo afirmarse si la mejoría es por el tratamiento o por la intermitencia na-tural de la diarrea90. Otros fármacos que se han utilizado como alternativa para el tratamien-to de la diarrea incluyen a la colestiramina, la clonidina y la lidamidina. La colestiramina esun quelante de las sales biliares que interfiere con la absorción del hierro, la vitamina B 12,vitaminas liposolubles y grasas; su uso en la diarrea ha mostrado mejoría de hasta el 80%en períodos cortos, disminuyendo su efecto a plazos mayores; el mecanismo de acción esdiscutido, pudiendo ejercer una acción adherente de toxinas bacterianas, mientras que so-bre su efecto en la motilidad intestinal existen controversias, puesto que algunos estudiosrevelan que acelera el tránsito y otros que lo retardan91. La lidamidina es considerada unagente eficaz ya que se observan buenos resultados por la estimulación de los receptores al-fa 2 adrenérgicos, actúa mejorando la absorción de líquidos y electrolitos y disminuyendo lamotilidad intestinal; el inconveniente que presenta es que en altas dosis puede disminuir lapresión arterial y/o elevar los niveles de glucemia92. También se está usando la clonidinacon buenos resultados, su mecanismo de acción es similar al de la lidamidina y además pa-rece mejorar el tono del esfínter anal. Se debe ser cuidadoso en la elección del paciente atratar teniendo en cuenta la posibilidad de existencia de denervación cardíaca, donde no esaconsejable el uso de esta droga.


Con respecto a la vejiga neurogénica, el principal objetivo del tratamiento debe apun-tar a la mejoría del vaciamiento vesical y reducir el riesgo de infección del tracto urinario. Alpaciente que presente una vejiga groseramente distendida debe realizársele un drenaje con


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catéter, lo que puede mejorar la contractilidad vesical; luego se debe conseguir la reeducaciónmiccional instruyendo al enfermo para que realice micciones con programación horaria, en lu-gar de esperar la sensación consciente de la distensión de la vejiga. Los agentes colinérgicoscomo el betanecol pueden facilitar el vaciamiento vesical, pero ha habido pocos estudios con-trolados que confirmen su eficacia93. Si no se consigue mejorar la micción, la autocateteriza-ción intermitente puede ser necesaria, debiéndose considerar en estos casos el aumento delas infecciones urinarias, las que se tratan de manera similar a la de los no diabéticos.

La disfunción sexual masculina de etiología neurológica no responde a las drogas quepueden ser de utilidad en impotencias de otro origen. La solución a este problema es difícily requiere el apoyo de la pareja del paciente; una posibilidad de tratamiento se basa en laimplantación de prótesis intracavernosas, las que pueden ser semirrígidas o inflables, obte-niéndose buenos resultados. El empleo de sustancias vasoactivas inyectadas en los cuerposcavernosos también es de utilidad, aunque los inconvenientes que produce su uso reiteradopueden ser difíciles de resolver, existiendo un abandono elevado de este tratamiento.

La aplicación de prostaglandinas por medio de supositorios intrauretrales ha demos-trado su efectividad y constituye un método menos invasivo, bien aceptado por los pacien-tes39. Desde hace varios años se viene observando que la utilización por vía oral del silde-nafil en dosis de 25 a 100 mg/día, ha mejorado notablemente el pronóstico del 60% de loshombres diabéticos con disfunción sexual Esta droga actúa a través de la inhibición de lafosfodiesterasa 5, lo que evita la degradación del GMPc, favoreciendo de esta manera la ac-tividad vasodilatadora del óxido nítrico94.

La disfunción sexual femenina no tiene un tratamiento específico; puede disminuirsela falta de lubricación vaginal con la aplicación de sustancias en crema que modifican la se-quedad de la vagina, mejorando la dispareunia que pueden presentar estas mujeres.

En conclusión, en lo que respecta al tratamiento farmacológico de la neuropatía dia-bética, sea cual sea la manifestación somática o autonómica en la que estemos intervinien-do, siempre se intentará la utilización racional de las drogas indicadas, apuntando a una me-joría tanto de la función nerviosa como de la calidad de vida del paciente (figura 11).

Conclusiones

La ND es una complicación muy frecuente e incapacitante de la diabetes mellitus, conuna etiopatogenia que es solo parcialmente comprendida, y donde las consecuencias meta-bólicas de la hiperglucemia intraneural, la glicación de las proteínas del nervio, el flujo san-guíneo alterado, el estres oxidativo incrementado, los fenómenos de autoinmunidad, y la de-privación de los factores de crecimiento, parecen estar todos involucrados en una mayor omenor extensión. La sintomatología es diversa, con una expresión clínica variable que com-prende desde la presencia mínima de manifestaciones hasta extremos de una intensidad tal,que modifican profundamente la calidad de vida de los pacientes. Si bien los estudios indi-


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can que el ajustado control metabólico puede retardar la aparición y/o progresión de la ND,la dificultad para obtener la normoglucemia justifica la elevada prevalencia de esta altera-ción. Finalmente es de destacar que los métodos diagnósticos actuales son cada vez mássensibles y específicos, lo que favorece su detección en etapas tempranas. Con respecto ala terapéutica, se cuenta con múltiples fármacos con distintos modos de acción, que permi-ten actuar sobre los mecanismos etiopatogénicos o de manera sintomática, aliviando encierto grado la pesada carga que significa esta complicación tardía de la diabetes mellitus.

Figura 11. Tratamiento farmacológico de la neuropatía diabética.


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