Dr. José OteguiDr. José Otegui

Prof. Agdo. de FisiopatologíaProf. Agdo. de Fisiopatología

Hospital de Clínicas, Facultad de MedicinaHospital de Clínicas, Facultad de Medicina

Universidad de la República, MontevideoUniversidad de la República, Montevideo

ESTÍMULOS AGRESIVOSESTÍMULOS AGRESIVOS(Eventos “estresantes”, (Eventos “estresantes”, “estresores”) “estresores”)

Cualquier estímulo que amenace alterar el Cualquier estímulo que amenace alterar el equilibrio fisiológico (homeostasis)equilibrio fisiológico (homeostasis)

Físicos (traumatismos)Físicos (traumatismos) Biológicos (infecciones) Biológicos (infecciones) Químicos (intoxicaciones)Químicos (intoxicaciones) Ambientales (desastres naturales)Ambientales (desastres naturales) Sociales (violencia física o psicológica, Sociales (violencia física o psicológica,

carencias)carencias) Diversos (enfermedades crónicas, cáncer)Diversos (enfermedades crónicas, cáncer)

CONSECUENCIAS DE LA AGRESIÓNCONSECUENCIAS DE LA AGRESIÓN

Dependen de:Dependen de:- Intensidad del agente agresorIntensidad del agente agresor- Capacidad de reacción del organismo agredidoCapacidad de reacción del organismo agredido

Resultados:Resultados:- Muerte del organismoMuerte del organismo- Supervivencia en base a la puesta en marcha Supervivencia en base a la puesta en marcha

de diversos tipos de reacción o respuesta a la de diversos tipos de reacción o respuesta a la agresiónagresión

CAUSAS DE MUERTE ENCAUSAS DE MUERTE ENTODO EL MUNDO TODO EL MUNDO

DURANTE EL AÑO 2002DURANTE EL AÑO 2002Estadísticas de la OMSEstadísticas de la OMS

10 %ACV

5.5 millones

13%Enfermedades

Coronarias7.2 millones

12%Cáncer

7.1 millones

9%Traumas

5.2 millones

7%Infecciones

Respiratorias3.7 millones

5%HIV/SIDA

2.8 millones5%

Enfermedad pulmonarobstructiva crónica

2.7 millones

4%Causas perinatales

2.5 millones

3%Enfermedades diarreicas

1.8 millones

3%Tuberculosis1.6 millones

2%Malaria

1.2 millones

TotalTotalMuertesMuertes

57 millones57 millones

27%Otras causas15.6 millones

TIPOS DE REACCIÓNTIPOS DE REACCIÓN

1 REACCIÓN INESPECÍFICA:REACCIÓN INESPECÍFICA:

Celular:Celular: - ADAPTACIONES CELULARES - ADAPTACIONES CELULARES

Tisular:Tisular: - INFLAMACIÓN - INFLAMACIÓN

General:General: - EVITACIÓN (Voluntaria o por Dolor) - EVITACIÓN (Voluntaria o por Dolor)

- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)

- REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (“ESTRÉS”)(“ESTRÉS”)

2 REACCIÓN ESPECÍFICA:REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE - RESPUESTA INMUNE

SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICOSIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO

- Mecanismo de defensa- Mecanismo de defensa

- Motivo de manifestaciones clínicas- Motivo de manifestaciones clínicas

- A menudo se convierten en nocivos- A menudo se convierten en nocivos

- Sin reacción no hay enfermedad- Sin reacción no hay enfermedad

EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIÓNDE REACCIÓN

1 REACCIÓN INESPECÍFICA:REACCIÓN INESPECÍFICA:

Celular:Celular: - LESIÓN CELULAR - LESIÓN CELULAR

Tisular:Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA - INFLAMACIÓN CRÓNICA

General:General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS . POR EL ESTRÉS . - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE- EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA GENERALIZADAGENERALIZADA 2 REACCIÓN ESPECÍFICA:REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE

ESTRÉSESTRÉS

““RESPUESTA INESPECÍFICA DEL RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE”A LA QUE SE LO SOMETE”

““LOS FACTORES PRODUCTORES DE LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO”BIOLÓGICO”

H. Selye (1970): H. Selye (1970): The evolution of stress The evolution of stress concept.concept.

Am. Sci., 61: 692-699Am. Sci., 61: 692-699

REACCIÓN (ESTRÉS)REACCIÓN (ESTRÉS)

Sindrome general de adaptación, estrés: alerta generalSindrome general de adaptación, estrés: alerta general La respuesta de estrés incluye una serie de cambios La respuesta de estrés incluye una serie de cambios

fisiológicos y conductuales que aumentan la chance de fisiológicos y conductuales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis. Este proceso activo mediante el amenaza a su homeostasis. Este proceso activo mediante el cual el cuerpo responde a los eventos cotidianos para cual el cuerpo responde a los eventos cotidianos para mantener la homeostasis se denomina “alostasis” mantener la homeostasis se denomina “alostasis”

Privilegia sistemas de supervivenciaPrivilegia sistemas de supervivencia Muchas veces es perjudicial: elevación crónica de los Muchas veces es perjudicial: elevación crónica de los

mediadores químicos de esta respuesta (mediadores químicos de esta respuesta (“carga alostática”)“carga alostática”)

- puede favorecer enfermedades muy comunes- puede favorecer enfermedades muy comunes

Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrinaRespuesta psico-neuro-inmuno-endocrina

REACCIÓNREACCIÓN ANTE ANTE LA AGRESIÓNLA AGRESIÓN

AGRESIÓN AGRESIÓN AMENAZA AMENAZA

ESTÍMULO REALESTÍMULO REAL REACCIÓN REACCIÓN ESTRÉSESTRÉS

ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativafisiológica adaptativa

DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos efectos desfavorables debidos a la desfavorables debidos a la persistencia persistencia inadecuada de la inadecuada de la respuesta inicial intensarespuesta inicial intensa

AGRESIÓN AGRESIÓN AMENAZA AMENAZA

ESTÍMULO REALESTÍMULO REAL REACCIÓN REACCIÓN ESTRÉSESTRÉS

ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativafisiológica adaptativa

DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos efectos desfavorables debidos a la desfavorables debidos a la persistencia persistencia inadecuada de la inadecuada de la respuesta inicial intensarespuesta inicial intensa

ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICAALOSTÁTICAMc Ewen, NEJM (1998) 338: 171-179Mc Ewen, NEJM (1998) 338: 171-179

Estresores ambientales(trabajo, hogar, vecindario)

Eventos vitales principales Trauma, abuso

Diferenciasindividuales

(genes, desarrollo, experiencia)

Estrés percibido

(Amenaza,desamparo,vigilancia) Respuestas

conductuales

(lucha o huída;conducta personal- dieta,fumar, beber, ejercicio)

Respuestasfisiológicas

Alostasis Adaptación

Carga alostática

Protección

Daño

REACCIÓN NORMAL ANTE UNREACCIÓN NORMAL ANTE UNEVENTO ESTRESANTEEVENTO ESTRESANTE

1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA) (ALOSTÁTICA)

2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADOAMENAZA HA PASADO

REACCIÓNREACCIÓN“NORMAL” “NORMAL”

Mc Ewen, NEJM Mc Ewen, NEJM (1998),(1998),338: 171-179338: 171-179

REACCIÓNREACCIÓN“NORMAL” “NORMAL”

Mc Ewen, NEJM Mc Ewen, NEJM (1998),(1998),338: 171-179338: 171-179

++

REACCIÓN REACCIÓN ALTERADA: ALTERADA: DISTRÉS, DISTRÉS, CARGA CARGA ALOSTÁTICAALOSTÁTICA

Mc Ewen, NEJM Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-(1998), 338: 171-179179

REACCIÓN REACCIÓN ALTERADA: ALTERADA: DISTRÉS, DISTRÉS, CARGA CARGA ALOSTÁTICAALOSTÁTICA

Mc Ewen, NEJM Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-(1998), 338: 171-179179

Normal

Estrés

Actividad Recuperación

Tiempo

Carga alostática

“Golpes” repetidos

Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal

Tiempo

Falta de adaptación

Tiempo

Respuesta prolongada Respuesta inadecuada

No recuperación

Tiempo Tiempo

Res

pu

esta

F

isio

lóg

ica

Res

pu

esta

Fis

ioló

gic

a

Res

pu

e sta

Fis

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gi c

a

Res

pu

est a

Fis

i oló

gi c

a

Res

pu

est a

Fis

i oló

gic

a

MEDIADORES DE LA RESPUESTA MEDIADORES DE LA RESPUESTA DE ESTRÉSDE ESTRÉS

Hormonas del eje HHAHormonas del eje HHA Catecolaminas y otras monoaminas Catecolaminas y otras monoaminas NeuropéptidosNeuropéptidos SNASNA Citoquinas pro y anti inflamatoriasCitoquinas pro y anti inflamatorias

LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN CONJUNTO DE RESPUESTAS UN CONJUNTO DE RESPUESTAS

RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICORESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO

CONDUCTUALESCONDUCTUALES SNCSNC SNASNA

RESPUESTAS NEUROENDOCRINASRESPUESTAS NEUROENDOCRINAS

RESPUESTAS INMUNITARIASRESPUESTAS INMUNITARIAS

LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN CONJUNTO DE RESPUESTASUN CONJUNTO DE RESPUESTAS

CAMBIOS CONDUCTUALESCAMBIOS CONDUCTUALES

- Incremento del alerta (- Incremento del alerta ( tono simpático) tono simpático)

- Aumenta capacidad cognitiva- Aumenta capacidad cognitiva

- Euforia- Euforia - Analgesia (- Analgesia ( opioides endógenos) opioides endógenos) - Depresión (- Depresión ( serotonina) serotonina)

CAMBIOS CARDIOVASCULARESCAMBIOS CARDIOVASCULARES

- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica

- - Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular

- - F Respiratoria y metabolismo intermediario F Respiratoria y metabolismo intermediario

INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción,

crecimiento, inmunidad crecimiento, inmunidad

- - conductas alimentaria y sexual: anorexia, cambios en el patrón de conductas alimentaria y sexual: anorexia, cambios en el patrón de

sueño (citocinas, s/t IL-1)sueño (citocinas, s/t IL-1)

PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉSPATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS

Diversidad de estímulos estresantesDiversidad de estímulos estresantes

Activación de diferentes vías (según estímulo):Activación de diferentes vías (según estímulo): - estrés psicológico: - estrés psicológico: circuito límbico circuito límbico - dolor: - dolor: vías somatosensoriales vías somatosensoriales - citocinas: - citocinas: directamente directamente

Convergencia a nivel hipotalámico: eje HHA (pincipal Convergencia a nivel hipotalámico: eje HHA (pincipal efector y regulador)efector y regulador)

Otras estructuras importantes:Otras estructuras importantes: Neuronas NA del tallo encefálicoNeuronas NA del tallo encefálico Circuitos adrenomedulares simpáticosCircuitos adrenomedulares simpáticos Sistema parasimpáticoSistema parasimpático

ESQUEMA DEL EJE ESQUEMA DEL EJE HHAHHA

Smith S M , Wylie W VSmith S M , Wylie W VDialogues Clin Dialogues Clin NeurosciNeurosci. 2006;8:383-. 2006;8:383-395.395.

LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS RECEPTORESSUS RECEPTORES

CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricosperiféricos- Regulador primario de la liberación de ACTH- Regulador primario de la liberación de ACTH- Involucrado en regulación de: SNA, memoria, aprendizaje, - Involucrado en regulación de: SNA, memoria, aprendizaje, conductas conductas relacionadas con alimentación y reproducciónrelacionadas con alimentación y reproducción

Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 (estrescopinas)Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 (estrescopinas)Receptores: clase B de familia de receptores acoplados Receptores: clase B de familia de receptores acoplados

a prot Ga prot G CRFR1CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis : altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis

anterior. anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRFPrincipal mediador de propiedades NE de CRF CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricosCRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos

- CRF liga con mayor afinidad a CRFR1- CRF liga con mayor afinidad a CRFR1

- Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2- Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2

- Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2- Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2

EFECTOS FUNCIONALES DEL CRFEFECTOS FUNCIONALES DEL CRF

CRF hipotalámico: activación eje HHACRF hipotalámico: activación eje HHA CRF extrahipotalámico: CRF extrahipotalámico:

- amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo- amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo

- corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa- corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa

- inhibe funciones neurovegetativas- inhibe funciones neurovegetativas

→ → Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría persistente de actividad CRF cerebralpersistente de actividad CRF cerebral

- intensa contribución a carga alostática psicobiológica- intensa contribución a carga alostática psicobiológica

- resistencia psicobiológica se relacionaría con la - resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al estrés intensoestrés intenso

CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticasCRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas

Patrones de respuesta neuroquímicos al estrés agudo.Patrones de respuesta neuroquímicos al estrés agudo. De: Charney D S, De: Charney D S, Am J Psychiatry Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216 2004; 161: 195-216

VASOPRESINA (AVP) Y SUS VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORESRECEPTORES

Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamohipotálamo

Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmóticaAVP: regulan homeostasis osmótica

Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH: liberan AVP en la circulación porta HH: - potencia los efectos de CRF sobre la liberación de - potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTHACTH- efecto mediado por receptores V- efecto mediado por receptores V1b1b en células en células corticotrofas hipofisariascorticotrofas hipofisarias→ → expresión de AVP en neuronas parvocelulares y expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores Vdensidad de receptores V1b1b en células corticotropas en células corticotropas hipofisarias hipofisarias significativamente en estrés crónico significativamente en estrés crónico

PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉSPATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS

NeurotransmisoresNeurotransmisores HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMO (NPV) (NPV)

CRFCRF

HIPÓFISIS HIPÓFISIS Proopiomelanocortina Proopiomelanocortina AVPAVP - - ACTH ACTH esteroides SR esteroides SR - - endorfina endorfina

- melanocortinas - melanocortinas GH y PRLGH y PRL TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNATRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA catecolaminas catecolaminas

ACTH Y CORTISOLACTH Y CORTISOL

ACTH: induce esteroidogénesisACTH: induce esteroidogénesis- activa receptores MC2-R en células parenquimatosas - activa receptores MC2-R en células parenquimatosas

de zona fasciculada de corteza adrenalde zona fasciculada de corteza adrenal Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y

conductualesconductuales- - activación, vigilancia, focalización de atención, configuración activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de de memoria relacionada con emocionesmemoria relacionada con emociones- efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza - efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontalprefrontal

- - Receptor glucocorticoide Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de(GR): proteína citosólica de

amplia distribución en cerebro y tej. periféricosamplia distribución en cerebro y tej. periféricos

Fundamental que el Fundamental que el de cortisol inducido por el estrés se de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativocontrole por un sistema de autorregulación negativo

REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHAREGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA

Papel prominente de glucocorticoides (GlC): 2 Papel prominente de glucocorticoides (GlC): 2 mecanismosmecanismos1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden responden al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampoNPV y del hipocampo

2) sistema rápido (no genómico)2) sistema rápido (no genómico)

Regulación independiente de GlC: proteínas CRF Regulación independiente de GlC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRFmodulan efectos NE de CRF

REGULACIÓN NEURAL DEL HHAREGULACIÓN NEURAL DEL HHA

Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales:regiones cerebrales:1) Centros CA del tallo cerebral (1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleuslocus coeruleus-NA, NST): papel -NA, NST): papel importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRFimportante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRF2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la 2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la sangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRFsangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRF3) Hipotálamo: 3) Hipotálamo:

- neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores- neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores- centros alimentarios (n. arcuato): tanto los estados de balance - centros alimentarios (n. arcuato): tanto los estados de balance

energético + como – pueden activar el eje HHAenergético + como – pueden activar el eje HHA4) Sistema límbico: 4) Sistema límbico:

hipocampo, corteza prefrontal y amígdalahipocampo, corteza prefrontal y amígdala

sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionalesemocionales

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(SISTEMA LÍMBICO)(SISTEMA LÍMBICO)

HIPOCAMPO: importante rol en HIPOCAMPO: importante rol en terminarterminar respuesta al estrés respuesta al estrés

- estimulación: - estimulación: actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GlC actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GlC

efecto mediado por proyecciones GABAefecto mediado por proyecciones GABA

- lesión: - lesión: expresión de CRF y liberación de ACTH y GlC expresión de CRF y liberación de ACTH y GlC

CORTEZA PREFRONTAL: efectos CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitoriosinhibitorios sobre eje HHA sobre eje HHA

- estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GlC- estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GlC

AMÍGDALA: AMÍGDALA: activaactiva al eje HHA al eje HHA

- estimulación: - estimulación: síntesis y liberación de GlC síntesis y liberación de GlC

- GlC - GlC expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores estresores

- núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA- núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA

responden a modalidades de estrés diferentes:responden a modalidades de estrés diferentes:

. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales

. Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos . Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(SISTEMA (SISTEMA LOCUS COERULEUS LOCUS COERULEUS - NA)- NA)

Activado por estresores externos e internosActivado por estresores externos e internos Estimula al eje HAA y al SNSEstimula al eje HAA y al SNS Inhibe SNPS y funciones vegetativasInhibe SNPS y funciones vegetativas Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdalaProyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e

inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdalainhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala

- posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones - posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativasnegativas

- si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, - si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos recuerdos desagradables, supresión inmune y desagradables, supresión inmune y enfermedades CVenfermedades CV

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(NEUROPÉPTIDOS)(NEUROPÉPTIDOS)

Neuropéptido Y, Galanina:Neuropéptido Y, Galanina:

- efectos - efectos contrarreguladorescontrarreguladores sobre sistemas CRF y sobre sistemas CRF y locus locus coeruleuscoeruleus - NA - NA

(galanina se relaciona más con sistema (galanina se relaciona más con sistema locus coeruleuslocus coeruleus - NA)- NA)

- - efectos ansiolíticos; afectan memoria del miedoefectos ansiolíticos; afectan memoria del miedo

- la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés - la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría aumentaría la vulnerabilidad al TEPT y la depresiónla vulnerabilidad al TEPT y la depresión

Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre el estrés dependería del equilibrio entre

neurotransmisión NAneurotransmisión NA neuropéptido Y/galaninaneuropéptido Y/galanina

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(DOPAMINA, SEROTONINA)(DOPAMINA, SEROTONINA)

DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbensaccumbens))- niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen favorecen disfunción cognitiva y depresióndisfunción cognitiva y depresión- niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y - niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedomiedo

SEROTONINA: estrés intenso produce SEROTONINA: estrés intenso produce metabolismo y efectos metabolismo y efectos mixtosmixtos

- estimulación de receptores 5-HT- estimulación de receptores 5-HT2A2A es ansiógena es ansiógena

- estimulación de receptores 5-HT- estimulación de receptores 5-HT1A1A es ansiolítica es ansiolítica

- la expresión de los receptores 5-HT- la expresión de los receptores 5-HT1A 1A puede ser inhibida por puede ser inhibida por GCGC

Estrés temprano Estrés temprano niveles CRH/cortisol y niveles CRH/cortisol y receptores 5-HTreceptores 5-HT1A 1A

favoreciendo ansiedad y depresiónfavoreciendo ansiedad y depresión

Circuitos neurales relacionados con la recompensa, el condicionamiento del miedo y la conducta social.Circuitos neurales relacionados con la recompensa, el condicionamiento del miedo y la conducta social.De: Charney D S, De: Charney D S, Am J Psychiatry Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216 2004; 161: 195-216

Recompensa

Condicionamiento del miedo

Conducta social

Estrés persistente

+

-

FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHAFUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA

HipotálamoHipotálamo

CRHCRH

++

HipófisisHipófisis

ACTHACTH

++

SuprarrenalSuprarrenal

Unión del cortisol a Unión del cortisol a globulina transportadoraglobulina transportadora

Acción normal en los tejidosAcción normal en los tejidos

<< ——

Feedback normalFeedback normal

——<

CortisolCortisol

FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTEESTRÉS PERSISTENTE

FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTEESTRÉS PERSISTENTE

++ Hipotálamo Hipotálamo

CRHCRH

++ ++

HipófisisHipófisis

ACTHACTH

++ ++

SuprarrenalSuprarrenal

cortisol libre circulantecortisol libre circulante cortisol libre circulantecortisol libre circulante

Acción aumentada en los tejidosAcción aumentada en los tejidos

<< ——

<<——

EstrésEstrés CitocinasCitocinas

Feedback reducidoFeedback reducido

Citocinas, activación local deCitocinas, activación local decorticosteroides +corticosteroides +

CONSECUENCIAS DE LA CONSECUENCIAS DE LA PERSISTENCIA DE LA REACCIÓN DE PERSISTENCIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉSESTRÉS

AUMENTAN: AUMENTAN: CortisolCortisol Actividad simpáticaActividad simpática Citoquinas proinflamatoriasCitoquinas proinflamatorias

DISMINUYE:DISMINUYE: Actividad parasimpáticaActividad parasimpática

FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉSFISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS

CAMBIOS CONDUCTUALESCAMBIOS CONDUCTUALES

- Incremento del alerta (- Incremento del alerta ( tono simpático) tono simpático)

- Aumenta capacidad cognitiva- Aumenta capacidad cognitiva

- Euforia- Euforia - Analgesia (- Analgesia ( opioides endógenos) opioides endógenos) - Depresión (- Depresión ( serotonina) serotonina)

CAMBIOS CARDIOVASCULARESCAMBIOS CARDIOVASCULARES

- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica

- - Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular

- - F Respiratoria y metabolismo intermediario F Respiratoria y metabolismo intermediario

INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción,

crecimiento, inmunidad crecimiento, inmunidad - - conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)

FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉSFISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS

CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALESCAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares- Aumento de hormonas contrainsulares - - Cortisol: • Cortisol: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculoasegura provisión de glucosa al SNC y al músculo

• • estimula síntesis hepática de RFAestimula síntesis hepática de RFA • • actividad anti-inflamatoriaactividad anti-inflamatoria

- - Apetito: Apetito: grelina, grelina, leptina (sobrepeso, obesidad) leptina (sobrepeso, obesidad)

- Depresión gonadotropa- Depresión gonadotropa - - ADH (Sindrome SIADH) ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA - Activación SRAA

ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADAACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA

- Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas- Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas

FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNEEFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE

LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOREFECTO INMUNODEPRESOR

LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-) ACTIVAN LA ) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTHSECRECIÓN DE ACTH

FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNEEFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE

EL EFECTO INMUNODEPRESOR NO DEPENDE SÓLO DE LOS EL EFECTO INMUNODEPRESOR NO DEPENDE SÓLO DE LOS CAMBIOS HORMONALESCAMBIOS HORMONALES

LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOSLINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS

Contacto con terminaciones NA y fibras que contienen Contacto con terminaciones NA y fibras que contienen neuropéptidosneuropéptidos

Receptores Receptores y y adrenérgicos adrenérgicos

En general producen En general producen inhibicióninhibición de la proliferación y de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentesactividad de las células inmunocompetentes

La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongadolas situaciones de estrés prolongado

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNESISTEMA INMUNE

ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME

LA INMUNIDAD CELULARLA INMUNIDAD CELULAR- - severidad de enfermedades infecciosas severidad de enfermedades infecciosas comunescomunes- favorece reactivación de infecciones latentes - favorece reactivación de infecciones latentes

(herpes,tuberculosis) e incidencia de (herpes,tuberculosis) e incidencia de nuevas nuevas infecciones infecciones

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNEINMUNE

LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULARCELULAR

OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORESOTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES- Redistribución y marginación de linfocitos y - Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagosmacrófagos

(mediada en parte por GlC)(mediada en parte por GlC)

ESTRÉS Y REACCIÓN DE FASE AGUDAESTRÉS Y REACCIÓN DE FASE AGUDA

ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍAESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA- - IL-1, TNF- IL-1, TNF-, IL-6, IL-6 IL-6 IL-6 inductor principal de la RFAinductor principal de la RFA

FIEBREFIEBRE

GRANULOCITOSISGRANULOCITOSIS

AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL

HÍGADO (HÍGADO (Reactantes de fase aguda)Reactantes de fase aguda)

Su síntesis es estimulada por citocinas Su síntesis es estimulada por citocinas “ “inflamatorias” (s/t IL-6)inflamatorias” (s/t IL-6)

Marcadores inespecíficos de la inflamación:Marcadores inespecíficos de la inflamación: -- PCR PCR - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) VES VES

CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSOCITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO

Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-) ) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)

Se han identificado receptores en hipotálamo e Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampohipocampo

ORIGENORIGEN

- Células inmunes activadas que atraviesan BHE- Células inmunes activadas que atraviesan BHE

- Células de la glía- Células de la glía

- Neuronas del hipotálamo e hipocampo- Neuronas del hipotálamo e hipocampo

(se ha comprobado que estímulos estresantes (se ha comprobado que estímulos estresantes producción de citocinas por neuronas y glía)producción de citocinas por neuronas y glía)

EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSONERVIOSO

BENEFICIOSOSBENEFICIOSOSConcentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentesestresantes intermitentes

expresión de CRH-RNAm expresión de CRH-RNAm CRH CRH ACTH ACTH Cortisol Cortisol Efectos de retroalimentación negativos del cortisol Efectos de retroalimentación negativos del cortisol

sobre:sobre:- eje HHA- eje HHA- neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores - neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de citocinasde citocinas

Mantención de concentraciones homeostáticas de Mantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinashormonas y citocinas

IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF

EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSONERVIOSO

PERJUDICIALESPERJUDICIALES IL-1, IL-6, TNF IL-1, IL-6, TNF anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal

(síndrome de repercusión general, demencia)(síndrome de repercusión general, demencia) IL-1 IL-1 somatostatina somatostatina GHRH y GH GHRH y GH

(contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños inmunodeprimidos)niños inmunodeprimidos)

IL-1 IL-1 GnRH GnRH (contribuye a amenorrea y (contribuye a amenorrea y de espermatogénesis en situaciones de de espermatogénesis en situaciones de estrés prolongado)estrés prolongado)

IL-1 y TNF-IL-1 y TNF- TRH TRH TSHTSH Tiroides (directamente) Tiroides (directamente)

(agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral (agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)directo)

EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉSEFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARESENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio- Hipertensión arterial, infarto de miocardio

ENFERMEDADES DIGESTIVASENFERMEDADES DIGESTIVAS

- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa- Colon irritable, colitis ulcerosa

ENFERMEDADES INFECCIOSASENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones - Reactivación de infecciones

ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICASENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión- Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones- Adicciones - Trastorno de estrés postraumático- Trastorno de estrés postraumático

EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO (vivir (vivir “estresado”“estresado”) SOBRE EL CEREBRO) SOBRE EL CEREBRO

LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS

ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONASESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS

- Atrofia en hipocampo y corteza prefrontal (memoria, atención - Atrofia en hipocampo y corteza prefrontal (memoria, atención

selectiva, funciones ejecutivas)selectiva, funciones ejecutivas)

- Hipertrofia en amígdala (miedo, ansiedad, agresividad)- Hipertrofia en amígdala (miedo, ansiedad, agresividad)

CITOCINAS PROINFLAMATORIAS (CITOCINAS PROINFLAMATORIAS ( niveles cerebrales de niveles cerebrales de

RNAm IL-1): RNAm IL-1): estrés oxidativo en hipocampo estrés oxidativo en hipocampo

NIVELES DE GLUCÓGENO NIVELES DE GLUCÓGENO

NEUROGÉNESIS NEUROGÉNESIS

ALTERACIONES DE LA MEMORIA Y CAPACIDAD COGNITIVAALTERACIONES DE LA MEMORIA Y CAPACIDAD COGNITIVA

EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBROEL CEREBRO

APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE

ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO

- Pérdida de neuronas piramidales- Pérdida de neuronas piramidales- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1

Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC yMecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en

los procesos plásticos como en los destructivos de laslos procesos plásticos como en los destructivos de las

neuronas hipocámpicasneuronas hipocámpicas

EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPOHIPOCAMPO

CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉSCAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS

REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS)REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS)

- a partir de células de lámina subgranular del DG- a partir de células de lámina subgranular del DG

- favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- depresivos, aprendizaje depresivos, aprendizaje

- muchos estresores crónicos pueden suprimirla- muchos estresores crónicos pueden suprimirla

REMODELACIÓN DE DENDRITASREMODELACIÓN DE DENDRITAS

- mediada por esteroides adrenales y AAE- mediada por esteroides adrenales y AAE

NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRONEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO

• En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempohasta hace poco tiempo

• Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanosmamíferos, incluyendo a los humanos

EN EL CEREBRO ADULTO LAS EN EL CEREBRO ADULTO LAS NEURONAS NUEVAS SE GENERAN NEURONAS NUEVAS SE GENERAN

PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES:PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES:

• Zona subventricularZona subventricular

• Zona subgranular del gyrus dentado delZona subgranular del gyrus dentado del hipocampohipocampo

SISTEMA DG-CA3

HIPOCAMPO: Sistema DG-CA3HIPOCAMPO: Sistema DG-CA3 Rol en la memoria de secuencias de eventosRol en la memoria de secuencias de eventos Muy vulnerable al dañoMuy vulnerable al daño Alta plasticidad estructural adaptativa:Alta plasticidad estructural adaptativa:

- DG continúa produciendo neuronas en la vida adulta - DG continúa produciendo neuronas en la vida adulta (9000 neuronas/día con vida media de 28 días)(9000 neuronas/día con vida media de 28 días)- Células CA3 pueden experimentar remodelación - Células CA3 pueden experimentar remodelación reversible de sus dendritas en el estrés crónicoreversible de sus dendritas en el estrés crónico

Moduladores de neurogénesis en DG: Moduladores de neurogénesis en DG: - GlC, IGF-1, antidepresivos, ejercicio, aprendizaje- GlC, IGF-1, antidepresivos, ejercicio, aprendizaje- Estrés puede suprimirla (mediado por AA vía rNMDA)- Estrés puede suprimirla (mediado por AA vía rNMDA)

Estrés puede retraer dendritas en CA3; mediado por:Estrés puede retraer dendritas en CA3; mediado por:- GlC en interacción s/t con glutamato- GlC en interacción s/t con glutamato- CRF a través de tPA- CRF a través de tPA

EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE EL EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE EL HIPOCAMPOHIPOCAMPO

AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPOAFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO- Funciones cognitivas - Funciones cognitivas - Memoria verbal y de “contexto”: - Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el puede exacerbar el

estrésestrés - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puedetambién puede exacerbar estrésexacerbar estrés

MECANISMOSMECANISMOS- Alta concentración de receptores de cortisol- Alta concentración de receptores de cortisol- - Cortisol Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo

temporal que temporal que contribuyencontribuyen a memoria de corto plazo a memoria de corto plazo- Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3 - Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3

mediada por GC y AAEmediada por GC y AAE Efectos reversibles si el estrés es breve. Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causarPueden causar

muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se prolonga durante mesesprolonga durante meses

Efectos acentuados por mala regulación de la glucosaEfectos acentuados por mala regulación de la glucosa

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPOHIPOCAMPO

CONDICIONADOS POR - CONDICIONADOS POR - GRADOGRADO DE ESTRÉS DE ESTRÉS

- - DURACIÓNDURACIÓN DEL ESTRÉS DEL ESTRÉS

NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LOLO

PATOLÓGICO:PATOLÓGICO:

- Motivación, Vigilia, Emoción- Motivación, Vigilia, Emoción

- LTP, LTD, Modificaciones plásticas- LTP, LTD, Modificaciones plásticas

- Cambios morfológicos reversibles- Cambios morfológicos reversibles

- Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis- Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis

EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE LA CORTEZA PREFRONTAL Y LA AMÍGDALALA CORTEZA PREFRONTAL Y LA AMÍGDALA

Corteza prefrontal: Corteza prefrontal: dendritas dendritas Amígdala: hiperactividadAmígdala: hiperactividad

- - dendritas en estrés agudo (requiere tPA dendritas en estrés agudo (requiere tPA para para activar plasticidad)activar plasticidad)

- - miedo y agresividad miedo y agresividad

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBROEFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO

ESTRÉSESTRÉS

CortisolCortisol

Tono Excitatorio Tono Excitatorio Factores de Factores de Factores de Factores de Crecimiento TranscripciónCrecimiento Transcripción____________________________________________________________________________________________________

Radicales Libres Radicales Libres Neurogénesis Neurogénesis Toxicidad del Ca Gyrus DentadoToxicidad del Ca Gyrus Dentado Disfunción Mitocondrial Disfunción Mitocondrial Placas seniles, Atrofia, ApoptosisPlacas seniles, Atrofia, Apoptosis

B E McEwen:B E McEwen:Dialogues Clin Dialogues Clin NeurosciNeurosci. 2006; 8:367-. 2006; 8:367-381.381.

Relación entre el volumen del hipocampo y los días de depresión noRelación entre el volumen del hipocampo y los días de depresión noTratada en 38 mujeres con depresión recurrenteTratada en 38 mujeres con depresión recurrenteAm J PsychiatryAm J Psychiatry 160:1516-1518, 2003

INFLUENCIAS DE LA ACTITUD, LA INFLUENCIAS DE LA ACTITUD, LA AUTO-ESTIMA Y EL SOPORTE AUTO-ESTIMA Y EL SOPORTE SOCIAL SOCIAL Positivas: - menor producción de cortisolPositivas: - menor producción de cortisol

- mayor actividad parasimpática- mayor actividad parasimpática

- menos activación de sistemas en - menos activación de sistemas en cascadacascada

Negativas: - mayor y recurrente aumento del Negativas: - mayor y recurrente aumento del cortisolcortisol

- menor volumen del hipocampo- menor volumen del hipocampo