Detoxificacion y Excrecion de Xenobioticos en El Organismo

Detoxificación y Excreción de Xenobióticos del organismo 2013

DEDICATORIA

INTRODUCCIÓN

“Facultad de farmacia y biquimica.”Página 1

Dedicamos este trabajo de investigación a nuestros padres, a quien le debemos todo lo que tenemos en esta vida.

A Dios gracias a él tenemos esos padres maravilloso los cuales nos apoyan en nuestras derrotas y celebran nuestro triunfo


DETOXIFICACIÓN Y EXCRECIÓN DE XENOBIÓTICOS DEL ORGANISMO

¿QUE SON LOS XENOBIÓTICOS?

Compuestos creados por el hombre mediante síntesis química y que contienen estructuras que no

están presentes (o son muy raras) en la naturaleza (especialmente grupos Cl-,

SO42- y NO3-). Estos compuestos en general muy estables y apolares, tienden a acumularse en los tejidos de los seres vivos. Tardan largo tiempo en degradarse en los sistemas naturales y pueden actuar como contaminantes, y



generalmente ejercen algún tipo de efecto sobre los seres vivos. Pudiendo producir una gran variedad de efectos biológicos, incluyendo respuestas farmacológicas, toxicidad, reacciones inmunológicas y cáncer.Entre los que podemos encontrar a los Fármacos, Aditivos alimenticios, Contaminantes ambientales, Carcinógenos químicos, Insecticidas y otros. Siendo los principales xenobióticos de importancia médica los fármacos, carcinógenos químicos y varios compuesto.Gran parte de estos compuestos está sujeto a metabolismo (alteración química) en el cuerpo humano, para poder ser excretados siendo el hígado el órgano principal en que esto ocurre; en ocasiones, un xenobiótico puede excretarse sin cambio.

ACCIONES DE LOS XENOBIÓTICOS EN EL ORGANISMO DIANA DE LOS XENOBIÓTICOS

Los xenobióticos pueden tener dos tipos de acciones en el organismo:

Específicas: están mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el organismo.

Inespecíficas: no están mediados por receptores o por dianas, sino por sus características físico-químicas.

La mayor parte de los fármacos ejercen acciones que son específicas, es decir, que el fármaco actúa sobre algún sistema del organismo, los mecanismos son muy variados, tanto como las funciones celulares, pudiendo abrir canales iónicos de receptores.

MEDIADORES ENDÓGENOS

La mayor parte de los fármacos modifican funciones propias del organismo, aumentando o disminuyendo la frecuencia cardiaca, la presión arterial es decir, actúan sobre receptores que modifican o modulan el efecto de determinadas sustancias que fabrica el organismo de manera natural, se denominan mediadores endógenos y son hormonas, neurotransmisores, factores locales.

Neurotransmisores: aseguran la comunicación entre neuronas que pueden estar en el SNC o SNP, también la comunicación entre las células musculares y las neuronas, la característica es que las células están muy próximas, denominando sinapsis al especio entre las células. Son neurotransmisores la acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, serotonina,…

Hormonas: intervienen cuatro tipos de comunicación:


http://es.wikipedia.org/wiki/H%C3%ADgado

http://es.wikipedia.org/wiki/Metabolismo

http://es.wikipedia.org/wiki/Carcin%C3%B3geno

http://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmaco


Transmisión endocrina: hay unas células que liberan una hormona a la sangre y estas hormonas actúan sobre células alejadas de la liberadora. A este grupo pertenece la insulina.

Transmisión neurocrina: la hormona la libera una neurona, se trata de hormonas del hipotálamo y que liberan hormonas en la neurohipofisis. A este grupo pertenecen la oxitocina y la vasopresina.

Transmisión paracrina o autocrina: en la paracrina la célula que libera la hormona está muy próxima a la célula diana, la autocrina es la misma célula que libera la hormona que actúa sobre si misma como diana. A este grupo pertenece la histamina.

Factores locales: son las hormonas de la transmisión paracrina y autocrina.

DIANAS DE LOS MEDIADORES

Actúan sobre receptores celulares específicos, que son proteínas presentes las membranas celulares. También hay receptores intracelulares citosolicos o nucleares.

Reconocimiento: el mediador se une con el receptor, pudiendo cambiar la conformación del receptor, produciéndose una:

Transducción: transducción de la señal, que son todos los fenómenos bioquímicos que desencadena el reconocimiento, produciéndose una:

Respuesta: cuando el receptor se une con el mediador se produce la respuesta, pudiéndose producir un cambio en la permeabilidad de la membrana para un determinado ión, una actuación sobre enzimas, aumentar o disminuir la síntesis de una proteína…

Hay dos tipos de fármacos:

Fármacos que producen una actuación del receptor: actúan de forma similar a como actúan los mediadores endógenos, es lo que llaman fármacos-agonistas.

Fármacos que producen una inactivación del receptor: si no lo inactivan, bloquean la recepción, se denominan fármacos agonistas.

Hay algunos fármacos que no actúan sobre receptores propiamente dichos.

LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS



Sobre receptores.

Sobre enzimas: hay fármacos que actúan sobre enzimas que pueden modificar funciones biológicas. Inhibidores enzimáticos ! ibuprofeno, aines, imaos.

Sobre bombas iónicas: son proteínas de membrana que sacan un ión por otro. Omeprazol.

Sobre moléculas transportadoras: situadas generalmente en la membrana celular. Fluoxetina (prozac)

CICLO INTRAORGÁNICO DE LOS XENOBIÓTICOS

Se conoce como ciclo intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos desde que ingresan en el organismo hasta que se eliminan: absorción, distribución, metabolismo, excreción.

Paso de barreras biológicas

Características de la membrana celular: en su estructura posee una matriz lipídica con proteínas, las cuales pueden tener funciones tales como transporte, receptores, función estructural,… atendiendo a la disposición de las proteínas en la membrana, tendremos proteínas periféricas y proteínas transmembrana que tienen dominio

extracelular, transmembrana e intracelular, por ejemplo casi todos los receptores.

Mecanismo de transporte

Difusión pasiva: a través de la membrana a favor de gradiente de concentración. Puede influir el peso molecular y el mas limitante es la polaridad. Las apolares pasa mejor, pero casi todos los xenobióticos son ácidos o bases débiles, así que también influye el pH. Es el mecanismo mas importante de difusión de los xenobióticos transmembrana, sobre todo los suministrados por vía enteral y los inhalados.



Filtración: es el paso de sustancias a través de poros, siendo el factor mas limitante es el peso de las moléculas. En el interior de los poros suele haber carga positiva, por lo que pasan mejor a su través las que tienen carga negativa o nula. Es importante en la filtración glomerular. Va a ir siempre a favor de gradiente.

Difusión facilitada: la sustancia pasa con un transportador. Es un proceso saturable, por lo que puede dar lugar a fenómenos de competición, siendo más fácil para el que tenga mayor concentración. No consume energía. Importante para la reabsorción y excreción del túbulo renal, también por el paso de la barrera hematoencefálica.

Transporte activo: consume energía procedente del ATP, ya que es un proceso en contra de gradiente. Se puede parar, inhibiendo la síntesis de ATP.

Transporte por paso de pares de iones: utilizado por los xenobióticos que suelen ser electrolitos fuertes muy ionizados, formando un par iónico con alguna sustancia de la membrana.

Pinocitosis: la membrana forma una invaginación, rodea al fármaco que se libera posteriormente al interior celular.

ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Cuando administramos bien voluntaria o involuntariamente un xenobiótico, lo primero que ha de ocurrir es que se absorba, es decir, la llegada del xenobiótico a la sangre (puede ocurrir a través de la piel, aparato digestivo, respiratorio,….), una vez en la sangre puede metabolizarse, pero la mayor parte va a distribuirse, pudiendo quedar muy restringido a algunos tejidos o que sea una distribución muy homogénea, pero siempre en equilibrio entre la concentración de la sangre y los tejidos. Dentro del tejido podrá metabolizarse.

El principal órgano metabolizador de los xenobióticos es el hígado.

El riñón filtra la sangre para excretar sustancias, pudiendo excretar el xenobiótico tal cual o los metabolitos resultantes. La mayor parte de los xenobióticos se excretan por la orina, pero hay otras vías de excreción como son la bilis, el sudor, la respiración.

ABSORCIÓN

Cuando se administra un xenobiótico, su concentración plasmática es igual a 0, subiendo su concentración a medida que pasa el tiempo, hasta que se alcanza una concentración máxima y a partir de esa concentración máxima ira disminuyendo de manera gradual debido a la metabolización, hasta que llega a desaparecer del plasma.



Concentración mínima eficaz (CME): es la concertación mínima a partir de la cual vamos a tener un efecto farmacológico.

Concentración mínima tóxica (CMT): es la concertación mínima a partir de la cual vamos a tener efectos nocivos o tóxicos.

Para conseguir un efecto farmacológico, deberá mantenerse la concentración del fármaco entre estos dos valores, a esto se le conoce como intervalo de seguridad.

Hay factores, entre ellos los alimentos, que aumentan o disminuyen estos valores. Cuanto más grande sea el intervalo de seguridad, el fármaco será más efectivo.

Cualquier xenobiótico o alimento que aumente la excreción o el metabolismo de un fármaco o xenobiótico, bajará la concentración mínima eficaz.

En caso contrario, cualquier xenobiótico o alimento que disminuya la excreción o el metabolismo de un fármaco o xenobiótico, aumentara la concentración mínima tóxica.

La absorción de los fármacos va a depender de la vía por la que llega al organismo:

Parenteral, intravenosa: no hay absorción, ya que se introduce el xenobiótico directamente a la sangre, por tanto se puede decir que se trata de una absorción del 100%.

Parenteral, extravascular. Endotelios capilares: los capilares del músculo o la piel son vasos pequeños que tienen pocas capas, la absorción es bastante rápida y buena, salvo las formas de absorción retardadas.

Oral. Epitelio gástrico, intestinal y cólico: es una capa de células mucho más gruesas, encontrando muchos xenobióticos que son inestables en medio acido, degradándose con facilidad.

Sublingual y bucal. Epitelios bucales: es una absorción rápida para sustancias liposolubles.

Nasal, son fármacos que se depositan en la mucosa nasal. Epitelio nasal.

Ocular: epitelio de la cornea y conjuntiva.

Transpulmonar: junto con la oral es la mas importante, no es importante para la aplicación de fármacos pero si para contaminantes. Epitelio del tracto respiratorio y de los alvéolos.

Rectal. Epitelio rectal. Es una absorción mala, estando cada vez más en desuso.

Dérmica o cutánea: epidermis (piel), siendo los fármacos liposolubles los mejores que se absorben en este medio.

Tipo de estrato Vía de administración Lugar de absorción

Parenteral, intravenosa No hay absorción.

Subcelular Parenteral, extravascular Endotelios capilares.



Unicelular

Oral Epitelio gástrico, intestinal y cólico.

Sublingual y bucalEpitelios bucales.

Nasal. Epitelio nasal

OcularEpitelio de la

cornea y conjuntiva.

Tranpulmonar.

Epitelio del tracto

respiratorio y de los alvéolos.

Rectal Epitelio rectal.

Pluricelular Dérmica o cutánea Epidermis (piel).

CLASIFICACIÓN DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Enterales: oral, sublingual (restringida para fármacos liposolubles) y rectal (sobre todo utilizada en niños para fármacos irritantes de la mucosa gástrica).

Tópicos: piel, oftálmica y óptica, estas vías se utilizan para administrar fármacos cuya acción va a ser local. Dentro de este grupo también encontramos la vía transdérmica (con la idea de acción sistémica, como la aplicación de hormonas (THS), opiáceos (fentanilo utilizado en pacientes con cáncer) y la nicotina, es decir sustancias liposolubles).

Mucosas se utiliza esta vía cuando se quieren efectos locales en la mucosa: nasal, inhalatoria, vaginal (antifúngicos), vesica.

Parenteral (con absorción): intradérmica, subcutánea, intramuscular, SNC (epidural, subcoracoidea), intraarticular, intraósea, intracardiaca, intrapleural.

Parenteral (sin absorción): intravenosa e intraarterial.

Biodisponibilidad: es el porcentaje de la dosis administrada que llega intacta al torrente circulatorio.

Bd= absorción no intravenosa · 100/ absorción intravenosa

La biodisponibilidad es muy dependiente de la vía de administración, en primer lugar la mayor biodisponibilidad la presenta la vía intravenosa, debido a su modo de administración, a continuación la vía intramuscular y sublingual, seguidas por la oral y por último la rectal.



Además de la vía de administración, la preparación farmacéutica también influye en la absorción, las soluciones en general tienen una absorción mejor, a continuación las cápsulas y por último los comprimidos.

VÍA ORAL

Es en la que mayor interacciones fármaco-alimentos, se van a encontrar.

Los factores que influyen por vía oral son:

El pH: que se va modificando a lo largo del tubo digestivo, encontrando los valores más bajos en el estómago, aumentando a lo largo del intestino. El pH actúa de dos maneras:

El pH condiciona el grado de ionización, de manera que los xenobióticos que sean ácidos débiles se absorberán mejor en el estómago, caso contrario a los xenobióticos que sean bases débiles que se absorberán mejor en el intestino.

El pH podría alterar la estabilidad de determinadas sustancias, por ejemplo la ampicilina se degrada en el estómago (es un antibiótico similar a la amoxicilina, que a su vez es mas estable en medio ácido, luego no se degrada), la eritromicina es otro antibiótico que es estable en medio ácido.

Hay fármacos que se activan en medios ácidos como es por ejemplo el omeprazol, que se trata de un prefármaco, pues es un metabolismo el que actúa.

El vaciado gástrico: va a limitar el grado de absorción y la velocidad de absorción de los fármacos que se absorben en el intestino, si se produce un retraso en el vaciado, al permaneces mas tiempo en el estómago. Si se acelera el vaciado gástrico, ocurrirá lo contrario, ya que pasaran al intestino con mayor rapidez.

Motilidad intestinal: sobre todo es importante para los fármacos que se absorben en el intestino, lo que disminuye la motilidad intestinal aumenta la absorción del fármaco, la influencia de la dieta es importante sobre todo en dietas ricas en fibras.

Alimentos: van a hacer que el fármaco permanezca más o menos tiempo en el estómago, influyendo en su absorción. Hay alimentos que limitan la absorción de los fármacos, por ejemplo el calcio de los lácteos va a formar con las tetraciclinas (antibióticos) unos complejos insolubles, si se administran estas tetraciclinas con lácteos, se reduce su absorción en un 10%, también alimentos que compiten con los mecanismo de transporte en la absorción de algunos fármacos. Alimentos o condimentos que aumenta la secreción gástrica, haciendo que los fármacos inestables en medio acido se degraden con mas facilidad.

Metabolismo presistémico: se debe al metabolismo debido a distintas causas que pueden sufrir los fármacos antes de absorberse. Importante el metabolismo intestinal, ya que en las paredes hay muchos enzimas que participan en la degradación de los xenobióticos, como el citocromo P-450,



tres familias de enzimas isoformas una de las cuales CYP3A4 es muy importante en el metabolismo de los fármacos, interviniendo en el 20-30% de los fármacos. El zumo de pomelo inhibe el CYP3A4, pudiendo causar toxicidad.

Primer paso hepático: una parte de la dosis se metaboliza en el hígado, antes de pasar a la circulación sistémica.

Microflora bacteriana: digoxina y vitamina k, los antibióticos destruyen la flora bacteriana y pueden interferir e la producción de vitamina K.

Interacciones con alimentos: los zumos de frutas pueden disminuir la absorción de algunos antibióticos como la penicilina y derivados (amoxicilina). La leche disminuye la absorción de las tetraciclinas. Algunos fármacos se absorben mejor en presencia de grasas como el fármaco antimicótico griseofulvina.

Como norma general es indistinto tomar fármacos y alimentos, pero depende.

Los fármacos muy liposolubles mejor en grasas, los aines excepto el paracetamol mejor con comida.

Algunos fármacos disminuyen la absorción de algunos nutrientes como las resinas de intercambio iónico como la colestiramina porque pueden disminuir la absorción de vitaminas liposolubles sobre todo la vitamina D de la dieta.

DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS

La absorción no se hace de forma homogénea a todos los tejidos, estando condicionada a unos factores como son:

Características físico-químicas: pH, grado de ionización. Los fármacos pequeños y liposolubles se distribuyen mejor porque pueden atravesar fácilmente las barreras.

Unión a proteínas plasmáticas: los fármacos en la sangre viajan unidos sobre todo a proteínas como la albúmina. A mayor unión menor absorción.

Flujo sanguíneo de los tejidos: tejidos muy vascularizados facilitan la llegada del fármaco.

Existencia de tropismo (igualdad, afinidad). Liposolubles a grasas.

Existencia de barreras especiales: hematoencefálica, placentaria.

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Fundamentalmente suelen unirse a las proteínas albúmina, glicoproteína ácida y lipoproteínas. La más importante es la albúmina.

La unión fármaco-albúmina suele ser de gran afinidad, uniéndose en regiones específicas de la albúmina y no son necesarias altas concentraciones del fármaco para unirse.



Hay tres grupos de fármacos cuya unión a la albúmina es muy importante: anticoagulantes, AINES, benzodiacepinas (ansiolíticos).

La glicoproteína ácida oscila su concentración en sangre muchísimo, en procesos inflamatorios aumenta en 100. Los fármacos que se unen suelen ser básicos. Está muy alterada en embarazo.

La albúmina es muy específica, por tanto puede existir competitividad, interfiriendo entre varios fármacos o fármacos y alimentos.

FLUJO SANGUÍNEO

Los tejidos más vascularizados son el hígado y el riñón, después el corazón y el cerebro (pero poco debido a la barrera hematoencefálica), músculo esquelético en reposo y por último la piel, el hueso y el tejido adiposo.

Barreras que separan el sistema nervios de la sangre:

Hematoencefálica: separa el sistema nervioso de la sangre, es la menos permeable que hay en el organismo, pasaran bien pequeñas sustancias y sustancias liposolubles o que tengan un transportador especifico. La mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles y tienen un peso medio-alto, por lo que no pasaran por la barrera. En ocasiones han de suministrarse vía punzón, en infecciones del sistema nervioso.

Plexo coroideo: separa sangre que del líquido cefalorraquídeo, es más permeable que la primera ya que está formada por una capa de células epiteliales, sin dejar poros entre ellas.

Placentaria: aparece en el 4º mes, pone en contacto la sangre fetal con la sangre materna, es mucho más permeable que la hematoencefálica, auque pasan bien fármacos liposolubles, también el resto de los fármacos.

Volumen de distribución: es el volumen en el que se disuelve un fármaco cuando se ha alcanzado el equilibrio de distribución. Cuanto más alto sea más se queda en el plasma.

Volumen de distribución = dosis administrada (mg) / [ ] plasmática (mg/ml)

METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

La eliminación de un xenobiótico consta de dos procesos que pueden ocurrir de forma secuencial o de forma simultánea. Hay fármacos que se eliminan directamente sin la necesidad de metabolizarlos.

La mayor parte de los xenobióticos por su tamaño, son sustancias que se podrán filtrar en el riñón, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener un carácter apolar se reabsorberán en el túbulo. El metabolismo tiene como objetivo producir sustancias polares que puedan excretarse con mayor



facilidad, para ello el organismo dispone de sistemas enzimáticos que están especializados en la metabolización de sustancias exógenas, estos sistemas también metabolizan sustancias endógenas como sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A.

El metabolismo de los xenobióticos es un proceso que va atener lugar en dos fases.

REACCIONES DE FASE I

Son lo que se llama comúnmente como reacciones de funcionalización, lo que hacen es transformar desde el punto de vista químico a una sustancia para que pueda sufrir otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque también hay reacciones de reducción y de hidrólisis.

Oxidación: el 80 % de los xenobióticos van a sufrir oxidación, va a tener lugar sobre todo en el hígado, aunque también en la mucosa intestinal, en el riñón y en el pulmón. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de enzimas conocidas como citocromo p-450.

Reducción: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimáticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxígeno.

Hidrólisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar péptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptídicos, siendo más inespecíficas que el resto.

Citocromo

Todos los enzimas de esta familia son homoproteínas que cuando se combinan, cuando están reducidas absorben a 450 mn.

Son enzimas que se encuentran en el retículo endoplasmático liso y su mecanismo de acción es el siguiente: en primer lugar la molécula de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+, atrapándose el sustrato al citocromo férrico, formándose el complejo citocromo-xenobiótico reducido. Un electrón es transferido al átomo Fe, pasando éste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a través de NADPH. El complejo al combinarse con oxígeno, se forma un complejo citocromo-xenobiótico-oxígeno, que sufrirá una segunda reducción por acción del NADPH. Este intermediario pierde una molécula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que directamente oxida el sustrato, por último el fármaco se libera oxidado, quedando de nuevo el citocromo en forma de Fe3+.

El citocromo p-450 engloba varias familias. Hay muchos citocromos P, pero en el metabolismo de los xenobióticos encontramos a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3).

Dentro de Cada familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro de las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con número. Cuando se habla del metabolismo de un xenobiótico que se realiza a través del citocromo p, la enzima se denomina con el número de familia, subfamilia y la isoforma:

CYP2C9



Todas son proteínas caracterizadas químicamente, funcional y estructuralmente.

Familia Subfamilia Isoforma

1A

B

1,2

1

Familia 1: son pocos los fármacos que se metabolizan por estas enzimas, es importante en el metabolismo de hidrocarburos, de contaminantes ambientales y algunos tóxicos. Cafeína y teofilina.

Familia 2: es más importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase B y C (CYP2C9), metabolizan varios xenobióticos.

Los fármacos no tienen especificidad fármaco-enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es enzimas preferentes.

Esta familia presenta polimorfismos genéticos, en diferentes individuos encontramos la misa enzima con diferencias estructurales pequeñas, con funcionalidad diferente, por tanto el metabolismo de los fármacos también será diferente.

Es importante sobre todo en fármacos con margen de seguridad pequeños.


2

A

B

C

D

E

F

G

6,7,13

6

8,9,18,19

6

1

1

1

Familia 3: es cuantitativamente más importante en el metabolismo de los fármacos, hay dos isoenzimas que participan en el metabolismo de más del 50% de los fármacos la CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los xenobióticos se metaboliza por estas familias en alguna fase.

Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de competición. Si a un individuo se le aplican dos fármacos y uno tiene mucha afinidad por la enzima lo que hará es inhibir la enzima.

Las fumarocumarinas son compuestos presentes en el zumo de pomelo que inhibe al citopcromo p-450 dando lugar a una inhibición irreversible del CYP3A4.



Nos encontramos con fármacos y contaminantes ambientales que actúan como inductores de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo la acción de los fármacos.


3 A 3,4,5,7

REACCIONES DE FASE II

Son conocidas también como reacciones de conjugación, su objetivo es obtener sustancias mas polares para facilitar la excreción por orina o por bilis. Son reacciones hepáticas de enzimas citoplásmicas, aunque hay enzimas que también se encuentran en el retículo. Tiene lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse reacción de fase II sin necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y solubles en agua eliminándose bien por la orina y bilis.

Glucurunosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren ácido glucurónico a algún metabolito procedente de la fase I, pero también pueden actuar sobre xenobióticos y sustancias endógenas que no han sufrido reacción previa. Esteroides (fármacos como hormonas), morfina que no se oxida sin no se conjuga directamente con el ácido glucurónico (morfina 6 glucurónico que es mas activa que la propia morfina. Es una reacción muy rápida).

Gluaction transerasa (GSTs): transfieren glucation (formado por Glu - Cys - Gly) a diferentes sustancias y son importantes en procesos de destoxificación.

Sulfotransferasas y metiltrnsferasas: transfieren grupos sulfato y grupos metilo.

Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo los metabolitos del paracetamol).

EXCRECCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Excreción: es el paso del xenobiótico o de sus metabolitos desde el organismo hacia el exterior a través de los fluidos biológicos, principalmente la orina y la bilis (excreción renal y hepática).

No son las únicas vías, pero si las mas importantes, encontramos otras como la vía gástrica (heces), mamaria, pulmonar, salivar, cutánea, lagrimas, vaginal.

La utilización de una u otra vía dependerá de 3 factores:

1. El peso molecular del fármaco: peso molecular bajo (<200) se eliminará por la orina, mientras que los de peso molecular alto (>200) lo hacen a través de la bilis. La aspirina por ejemplo al tener un peso de 180 KD se excretara por orina.

2. De la presencia de grupos polares: a mayor grupos polares pasa peor por las membranas.

3. De la capacidad del fármaco para ionizarse.



EXCRECCIÓN RENAL

La excreción renal se lleva a cabo por los mismos mecanismos por los que ocurre la filtración glomerular para eliminar la orina.

Difusión pasiva: por diferencia de presión entre los capilares sanguíneos y el interior de la cápsula de bowman. Se filtran casi todas las moléculas con excepción de: las que se encuentran unidas a proteínas plasmáticas y aquellas de peso molecular elevado, que pasan a través de los poros intracelulares presentes en los capilares del glomérulo renal. La aspirina se une a un 99% a proteínas plasmáticas, el 1% restante es el que ejerce su acción y conforme se va eliminado se va desuniendo de las proteínas.

Secreción tubular: pasan directamente de la circulación sanguínea a la luz del túbulo. No se hace por difusión pasiva, si no a través de transportadores, por tanto se trata de transporte activo: OAT (organic anion transporter), OATP (organic ainon transporter protein), MRP (multidrog resistance protein), OCT (organic cation transporter).

El transportador OAT1 lo utilizan los aines o la amoxicilina, el OCT1, el aciclovir.

Dos sustancias que compitan por un transportador van a producir competición, si hay uno con más afinidad que otro, aumenta la concertación plasmática del otro, pudiendo producir toxicidad. Provenecit + amoxicilina: el provenecit tiene mayor afinidad que la amoxicilina, por tanto si se administran juntos se alcanzaran grandes cantidades del provenecit en la orina, encontrando altas concentraciones de amoxicilina en el plasma.

Reabsorción tubular: de los 180 litros del agua filtrada en el riñón, solo se eliminan unos 2 litros. Lo mismo ocurre con los xenobióticos, la mayor parte se elimina por difusión pasiva, el que una sustancia se reabsorba o no depende de:

Liposolubilidad del compuesto: a mayor liposolubilidad, más apolar, por tanto más cantidad se reabsorbe.

pH de la orina: al variar el pH de la orina, varia el grado de ionización, los xenobióticos que sean ácidos débiles se reabsorberán mejor cuando el pH de la orina sea mayor o mas alcalino, las bases se reabsorberán mejor a pH mas bajos.

La orina tiene un pH de 6,3, en función de lo que se ingiera este pH variara, por ejemplo legumbres y verduras son alcalinizantes, por el contrario las carnes son alcalinizantes.

EXCRECCIÓN BILIAR

Por bilis se eliminan:

Fármacos o sus metabolitos de elevado peso molecular.



Fármacos o sus metabolitos que presenten grupos polares o grupos glucoronato o sulfato añadidos durante el metabolismo.

Fármacos sin capacidad de ionizarse con una simetría de grupos lipofilos o hidrófilos que favorecen la secreción biliar.

Compuestos órgano metálicos.

La excreción se realiza a través de transporte activo por medio de transportadores (OATP, MRP), hay fármacos que tiene las dos secreciones, se puede producir simultáneamente en un porcentaje determinado.

EXCRECCIÓN A TRAVÉS DE LA LECHE MATERNA

En principio cualquier medicamento administrado a la madre puede atravesar el endotelio de los capilares sanguíneos hacia las células alveolares o secretoras.

El mecanismo es la difusión pasiva.

El que aparezca un xenobiótico en más o menos concentración depende:

Peso molecular (<200KD).

Del grado de ionización: el pH de la leche es ligeramente más ácido que la sangre, por tanto los básicos pasarán con más facilidad.

De la liposolubilidad del xenobiótico.

De su unión a proteínas plasmáticas.

Pero la biodisponibilidad en el niño no es la misma que en la madre, ya que el xenobiótico ha de sufrir absorción, metabolismo,…

Hipoglucemiantes orales, antineoplasivos, inmunosupresores, cloranfenicol son ejemplos de fármacos prohibidos durante el la lactancia.

Hay fármacos que se permiten y otros que se recomienda vigilar la aparición de efectos secundarios.

Hay otras vías importantes como la pulmonar que se utiliza en la eliminación de fármacos volátiles o el alcohol, la saliva que se utiliza para eliminar teofilina o fenitoina, por eso se pueden coger muestras de saliva para monitorizar la concentración sanguínea de un fármaco.

También encontramos el sudor, semen, aunque son vías secundarias.



PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS RELACIONADOS CON LA EXCRECIÓN

Aclaración renal (clr) de una sustancia: se define como el volumen de plasma del cual se elimina esa sustancia a su paso por el riñón utilizando mecanismos de filtración glomerular, reabsorbiecion tubular y excreción tubular.

Aclaración de creatinina: su valor normal está comprendido entre 100-130ml/min, valores por debajo de este intervalo indican una filtración glomerular insuficiente por parte del glomérulo y valores superiores indica una filtración anormalmente elevada.

INDICE

Dedicatoria --------------------------------------------------------------- 01



Introducción -------------------------------------------------------------- 02

¿Qué son xenobióticos? ---------------------------------------------- 03

Mediadores endógenos ------------------------------------------------ 04

Ciclo interorgánico de los xenobióticos ---------------------------- 05

Absorción ------------------------------------------------------------------ 07

Clasificación de las vías de administración ----------------------- 08

Distribución de los xenobioticos ---------------------------------------10

Metabolismo de los xenobióticos ------------------------------------ 12

Excreción de los xenobóticos ----------------------------------------- 14

Índice ------------------------------------------------------------------------ 18

Bibliografía ----------------------------------------------------------------- 19

BLIBLIOGRAFIA

https://sites.google.com/site/xenobioticos/

http://www.slideshare.net/LIZANDJOR/xenobioticosmetabolism


http://www.slideshare.net/LIZANDJOR/xenobioticosmetabolism

https://sites.google.com/site/xenobioticos/


http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/ToxAlim/ToxAlim_L7d.pdf

http://centrodeartigos.com/articulos-de-todos-los-temas/article_36017.html

http://www.slideshare.net/guest2e9107f/los-xenobioticos-y-los-bpa


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http://centrodeartigos.com/articulos-de-todos-los-temas/article_36017.html

http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/ToxAlim/ToxAlim_L7d.pdf

Detoxificacion y Excrecion de Xenobioticos en El Organismo

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